JPH0643437B2 - レベカマイシン類似体の安定な溶液およびその製造 - Google Patents
レベカマイシン類似体の安定な溶液およびその製造Info
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- JPH0643437B2 JPH0643437B2 JP2119650A JP11965090A JPH0643437B2 JP H0643437 B2 JPH0643437 B2 JP H0643437B2 JP 2119650 A JP2119650 A JP 2119650A JP 11965090 A JP11965090 A JP 11965090A JP H0643437 B2 JPH0643437 B2 JP H0643437B2
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は抗腫瘍性化合物、８−Ｎ−（ジエチルアミノエ
チル）レベカマイシンの安定な溶液およびそれを形成す
る好ましい方法を指向する。
チル）レベカマイシンの安定な溶液およびそれを形成す
る好ましい方法を指向する。
発明の背景 カネコ（Kaneko）ほかの米国特許第4,785,085号は式： （式中、ｎは２であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれエチ
ルである。） を有する８−Ｎ−（ジエチルアミノエチル）レベカマイ
シンを含むレベカマイシン類似体を開示している。その
化合物はカネコ（Kaneko）ほかの米国特許第4,785,085
号中に６−（２−ジエチルアミノエチル）レベカマイシ
ンとして示され、その製造は該特許の実施例１中に記載
され、実験動物系中の腫瘍の増殖の抑制に対するその有
効性は該特許の表３中に示されている。しかし、該化合
物は注射可能な水溶液を形成するように水に加えたとき
十分に水溶性でない。むしろそれは懸濁液を形成する。
ルである。） を有する８−Ｎ−（ジエチルアミノエチル）レベカマイ
シンを含むレベカマイシン類似体を開示している。その
化合物はカネコ（Kaneko）ほかの米国特許第4,785,085
号中に６−（２−ジエチルアミノエチル）レベカマイシ
ンとして示され、その製造は該特許の実施例１中に記載
され、実験動物系中の腫瘍の増殖の抑制に対するその有
効性は該特許の表３中に示されている。しかし、該化合
物は注射可能な水溶液を形成するように水に加えたとき
十分に水溶性でない。むしろそれは懸濁液を形成する。
レベカマイシン類似体の溶解度を増加させる酸付加塩お
よび塩基性塩を形成する技術はカネコ（Kaneko）ほかの
９欄、９〜４１行に示唆されている。８−Ｎ−（ジエチ
ルアミノエチル）レベカマイシンの塩酸塩の製造はカネ
コ（Kaneko）ほかの実施例２中に記載され、そこに６−
（２−ジエチルアミノエチル）レベカマイシン塩酸塩と
して示され、実験動物系中の腫瘍の増殖の抑制に対する
その有効性は該特許の表３中に示されている。
よび塩基性塩を形成する技術はカネコ（Kaneko）ほかの
９欄、９〜４１行に示唆されている。８−Ｎ−（ジエチ
ルアミノエチル）レベカマイシンの塩酸塩の製造はカネ
コ（Kaneko）ほかの実施例２中に記載され、そこに６−
（２−ジエチルアミノエチル）レベカマイシン塩酸塩と
して示され、実験動物系中の腫瘍の増殖の抑制に対する
その有効性は該特許の表３中に示されている。
塩酸塩を含む８−Ｎ−（ジエチルアミノエチル）レベカ
マイシンの酸付加塩に関して遭遇する問題は遊離塩基と
反応した酸１モル当量を含む結晶性酸付加塩が、薬学的
剤形として使用またはそれに希釈する十分な濃度に水に
加えると十分に貯蔵安定である水溶液を形成しないこと
である。むしろ、長期研究は薬学的組成物に対して許容
できると思われる期間、すなわち室温で少くとも２年、
よりも短かい期間中に異常な物理的不安定性を示した。
これらの意外な物理的不安定性にはゲル化、沈殿、濁り
および、結晶性塩の溶液を注射可能溶液としての実際の
使用またはそれを与えるための水により希釈に対し不適
当にする液晶相の形成が含まれる。
マイシンの酸付加塩に関して遭遇する問題は遊離塩基と
反応した酸１モル当量を含む結晶性酸付加塩が、薬学的
剤形として使用またはそれに希釈する十分な濃度に水に
加えると十分に貯蔵安定である水溶液を形成しないこと
である。むしろ、長期研究は薬学的組成物に対して許容
できると思われる期間、すなわち室温で少くとも２年、
よりも短かい期間中に異常な物理的不安定性を示した。
これらの意外な物理的不安定性にはゲル化、沈殿、濁り
および、結晶性塩の溶液を注射可能溶液としての実際の
使用またはそれを与えるための水により希釈に対し不適
当にする液晶相の形成が含まれる。
この目的は室温で少くとも２年の期間中実質的に化学的
および物理的に安定である注射または注射のための希釈
に対する８−Ｎ−（ジエチルアミノエチル）レベカマイ
シンの水溶液を提供することである。
および物理的に安定である注射または注射のための希釈
に対する８−Ｎ−（ジエチルアミノエチル）レベカマイ
シンの水溶液を提供することである。
「安定」という語は以下に、他の方法で限定されないと
き、光から（例えば不透明物質による光の遮蔽により、
または溶液のアンバーガラス容器中の収容により）保護
したときに室温で少くとも２年の期間中実質的に化学的
および物理的に安定であることを意味する。「実質的に
化学的に安定」という語は、分析が、初めに溶解した８
−Ｎ−（ジエチルアミノエチル）レベカマイシンの少く
とも９５重量％がなお溶液中に存在することを示すこと
を意味する。「実質的に物理的に安定」という語はゲ
ル、沈殿、濁りまたは液晶相、あるいは溶液を注射に適
合しなくする他の粒状物質の形成が実質的にないことを
意味する。
き、光から（例えば不透明物質による光の遮蔽により、
または溶液のアンバーガラス容器中の収容により）保護
したときに室温で少くとも２年の期間中実質的に化学的
および物理的に安定であることを意味する。「実質的に
化学的に安定」という語は、分析が、初めに溶解した８
−Ｎ−（ジエチルアミノエチル）レベカマイシンの少く
とも９５重量％がなお溶液中に存在することを示すこと
を意味する。「実質的に物理的に安定」という語はゲ
ル、沈殿、濁りまたは液晶相、あるいは溶液を注射に適
合しなくする他の粒状物質の形成が実質的にないことを
意味する。
発明の概要 水中の有用な濃度の８−Ｎ−（ジエチルアミノエチル）
レベカマイシンとともに一定量の特定の酸の使用が前記
濃度の８−Ｎ−（ジエチルアミノエチル）レベカマイシ
ンの安定な水溶液を与えることが見出された。酸はその
１モル当量が８−Ｎ−（ジエチルアミノエチル）レベカ
マイシンを可溶化する薬学的に許容できる酸である。酸
は４未満のpHを与えるために前記モル等価を越える量で
使用される。モル当量量で使用された酸は本発明の利点
を与えない。例えば、水溶液中に配合された結晶性酸付
加塩自体は安定な溶液を与えない。
レベカマイシンとともに一定量の特定の酸の使用が前記
濃度の８−Ｎ−（ジエチルアミノエチル）レベカマイシ
ンの安定な水溶液を与えることが見出された。酸はその
１モル当量が８−Ｎ−（ジエチルアミノエチル）レベカ
マイシンを可溶化する薬学的に許容できる酸である。酸
は４未満のpHを与えるために前記モル等価を越える量で
使用される。モル当量量で使用された酸は本発明の利点
を与えない。例えば、水溶液中に配合された結晶性酸付
加塩自体は安定な溶液を与えない。
室温で安定であることのほかに、この溶液は低温例えば
輸送中または貯蔵の間に遭遇する冷凍温度または寒冷条
件における溶解度を増進した。
輸送中または貯蔵の間に遭遇する冷凍温度または寒冷条
件における溶解度を増進した。
この安定な溶液は実質的に、 (a)水、 (b)５０mg/ml・水までの濃度における有効投与量の８−
Ｎ−（ジエチルアミノエチル）レベカマイシン、および (c)モル等価の存在が成分(b)を可溶化する酸であって、
前記モル等価を越えて存在して３〜４の範囲内の安定化
pHを与える薬学的に許容できる酸、 からなる。
Ｎ−（ジエチルアミノエチル）レベカマイシン、および (c)モル等価の存在が成分(b)を可溶化する酸であって、
前記モル等価を越えて存在して３〜４の範囲内の安定化
pHを与える薬学的に許容できる酸、 からなる。
「有効投与量」という語はこゝにそれ自体または希釈後
に投与されるときの抗腫瘍有効量を意味するために使用
される。
に投与されるときの抗腫瘍有効量を意味するために使用
される。
「モル当量（molar equivalent）」または「モル等価
（molar equivalence）」という語は８−Ｎ−（ジエチ
ルアミノエチル）レベカマイシン1.0モルに対し酸1.0モ
ル当量が塩基を完全に中和するために必要であることを
意味する。従って、二塩基酸例えば酒石酸では1.0モル
の８−Ｎ−（ジエチルアミノエチル）レベカマイシンが
酸１モル当量として0.5モルの酸を必要とし、モル等価
を越える酸を与えるために0.5モルより多い酸を必要と
する。
（molar equivalence）」という語は８−Ｎ−（ジエチ
ルアミノエチル）レベカマイシン1.0モルに対し酸1.0モ
ル当量が塩基を完全に中和するために必要であることを
意味する。従って、二塩基酸例えば酒石酸では1.0モル
の８−Ｎ−（ジエチルアミノエチル）レベカマイシンが
酸１モル当量として0.5モルの酸を必要とし、モル等価
を越える酸を与えるために0.5モルより多い酸を必要と
する。
前記の安定な水溶液を調製する好ましい方法は、 (a)少くとも１mg/ml・水溶液の濃度における水中の８−
Ｎ−（ジエチルアミノエチル）レベカマイシンの懸濁液
を形成する段階、 (b)モル等価の存在が段階(a)において形成された懸濁液
中に存在する８−Ｎ−（ジエチルアミノエチル）レベカ
マイシンを可溶化する薬学的に許容できる酸を前記モル
等価を越える量に加えて３〜４の範囲内の安定化pHを与
える段階、を含む。
Ｎ−（ジエチルアミノエチル）レベカマイシンの懸濁液
を形成する段階、 (b)モル等価の存在が段階(a)において形成された懸濁液
中に存在する８−Ｎ−（ジエチルアミノエチル）レベカ
マイシンを可溶化する薬学的に許容できる酸を前記モル
等価を越える量に加えて３〜４の範囲内の安定化pHを与
える段階、を含む。
詳細な説明 次に、初めに安定な溶液について説明する。
水成分は注射可能な溶液の調製に適する例えば注射用
水、ＵＳＰ、であるべきである。
水、ＵＳＰ、であるべきである。
８−Ｎ−（ジエチルアミノエチル）レベカマイシンは通
常少くとも0.1mg/ml・水の濃度、しばしば少くとも１mg
/ml・水の濃度、または少くとも５mg/ml・水の濃度で存
在すべきであり、この濃度が抗腫瘍有効注射可能濃度の
範囲を与えるかまたはそれに希釈できるからである。上
限は酸成分(c)の可溶化効果により許される上限であ
り、８−Ｎ−（ジエチルアミノエチル）レベカマイシン
とモル当量の前記酸との酸付加塩の溶解度により決定さ
れる。８−Ｎ−（ジエチルアミノエチル）レベカマイシ
ンの濃度は溶液が冷蔵条件、通常２〜８℃、にさらされ
たときに結晶化が起こるようなものであってはならな
い。５０mg/mlの一般的上限は毒性試験から明らかにさ
れる薬物に対する最高意図用量以上であるように選ば
れ、有効投与量への希釈を可能とする。
常少くとも0.1mg/ml・水の濃度、しばしば少くとも１mg
/ml・水の濃度、または少くとも５mg/ml・水の濃度で存
在すべきであり、この濃度が抗腫瘍有効注射可能濃度の
範囲を与えるかまたはそれに希釈できるからである。上
限は酸成分(c)の可溶化効果により許される上限であ
り、８−Ｎ−（ジエチルアミノエチル）レベカマイシン
とモル当量の前記酸との酸付加塩の溶解度により決定さ
れる。８−Ｎ−（ジエチルアミノエチル）レベカマイシ
ンの濃度は溶液が冷蔵条件、通常２〜８℃、にさらされ
たときに結晶化が起こるようなものであってはならな
い。５０mg/mlの一般的上限は毒性試験から明らかにさ
れる薬物に対する最高意図用量以上であるように選ば
れ、有効投与量への希釈を可能とする。
前記のように、酸成分(c)は薬学的に許容できるもので
なければならない。これは酸成分(c)が遊離塩基の毒性
に有意に寄与しないものでなければならないことを意味
する。
なければならない。これは酸成分(c)が遊離塩基の毒性
に有意に寄与しないものでなければならないことを意味
する。
酸成分(c)は、好ましくはその酸付加塩（遊離塩基とモ
ル当量の酸とから形成された）が室温で２５mg/mlより
高い水中溶解度を有するするものである。この溶解度基
準を満たす薬学的に許容できる酸成分(c)には、例えば
Ｌ−（＋）−酒石酸、Ｄ，Ｌ−リンゴ酸、Ｌ−（−）−
リンゴ酸、クエン酸、Ｌ−（＋）−乳酸、ラクトビオン
酸、メタンスルホン酸、リン酸、ピログルタミン酸、コ
ハク酸および硫酸が含まれる。これらの中で最も好まし
い酸はＬ−（＋）−酒石酸である。
ル当量の酸とから形成された）が室温で２５mg/mlより
高い水中溶解度を有するするものである。この溶解度基
準を満たす薬学的に許容できる酸成分(c)には、例えば
Ｌ−（＋）−酒石酸、Ｄ，Ｌ−リンゴ酸、Ｌ−（−）−
リンゴ酸、クエン酸、Ｌ−（＋）−乳酸、ラクトビオン
酸、メタンスルホン酸、リン酸、ピログルタミン酸、コ
ハク酸および硫酸が含まれる。これらの中で最も好まし
い酸はＬ−（＋）−酒石酸である。
前記のように、酸成分(c)は成分(b)とのモル等価を越え
て存在して約３〜約４の範囲内のpHを与える。約４の上
限は安定な（すなわち物理的に安定な）溶液を与えるた
めに満たされねばならない。約３のpH未満の配合物が安
定であるけれども、そのような酸性pHは生理学的受容性
に対して望ましくない。好ましくは成分(c)は８−Ｎ−
（ジエチルアミノエチル）レベカマイシンの濃度が約１
０〜約２５mg/ml・水溶液であるときに約3.0〜3.6の範
囲内のpHを与えるように存在する。
て存在して約３〜約４の範囲内のpHを与える。約４の上
限は安定な（すなわち物理的に安定な）溶液を与えるた
めに満たされねばならない。約３のpH未満の配合物が安
定であるけれども、そのような酸性pHは生理学的受容性
に対して望ましくない。好ましくは成分(c)は８−Ｎ−
（ジエチルアミノエチル）レベカマイシンの濃度が約１
０〜約２５mg/ml・水溶液であるときに約3.0〜3.6の範
囲内のpHを与えるように存在する。
最も好ましくは、酒石酸が成分(c)として、８−Ｎ−
（ジエチルアミノエチル）レベカマイシンと等モル量で
使用される。８−Ｎ−（ジエチルアミノエチル）レベカ
マイシンが２５mg/ml・水溶液の濃度で存在する場合に
これが3.2のpHを与える。よく知られているように、こ
の組成物の水による希釈は中性の方へ溶液pHの上昇を生
ずる。純度の差が同一濃度の活性にもかゝわらず小さい
pH変動を生ずることに注意すべきである。
（ジエチルアミノエチル）レベカマイシンと等モル量で
使用される。８−Ｎ−（ジエチルアミノエチル）レベカ
マイシンが２５mg/ml・水溶液の濃度で存在する場合に
これが3.2のpHを与える。よく知られているように、こ
の組成物の水による希釈は中性の方へ溶液pHの上昇を生
ずる。純度の差が同一濃度の活性にもかゝわらず小さい
pH変動を生ずることに注意すべきである。
前記のように、この溶液を調製する好ましい方法は水中
の８−Ｎ−（ジエチルアミノエチル）レベカマイシンの
懸濁液を形成し、次いで酸成分を加えて必要なpHを与え
ることである。これは次いで、例えば室温で５〜１５時
間かくはんされる。わずかの濁りは濾過により容易に除
去される。
の８−Ｎ−（ジエチルアミノエチル）レベカマイシンの
懸濁液を形成し、次いで酸成分を加えて必要なpHを与え
ることである。これは次いで、例えば室温で５〜１５時
間かくはんされる。わずかの濁りは濾過により容易に除
去される。
あるいは、この溶液を、初めに酸を水に、次いで８−Ｎ
−（ジエチルアミノエチル）レベカマイシン活性成分を
加えることにより、または酸および活性成分を容器に加
え、次いで水を加えることにより調製することができ
る。
−（ジエチルアミノエチル）レベカマイシン活性成分を
加えることにより、または酸および活性成分を容器に加
え、次いで水を加えることにより調製することができ
る。
公知の方法例えば加熱、強いかくはん、音波処理などを
用いて溶解の速度を増進させることができる。
用いて溶解の速度を増進させることができる。
この溶液はまた酸付加塩〔８−Ｎ−（ジエチルアミノエ
チル）レベカマイシンの必要な初期溶解度が与えられる
ように酸から形成した〕を水に加え、次いで酸付加塩中
に存在すると同様の酸または成分(c)に対する基準を満
たす他の酸を用いてpHを３〜４の範囲に調整することに
より容易に調製される。
チル）レベカマイシンの必要な初期溶解度が与えられる
ように酸から形成した〕を水に加え、次いで酸付加塩中
に存在すると同様の酸または成分(c)に対する基準を満
たす他の酸を用いてpHを３〜４の範囲に調整することに
より容易に調製される。
悪性腫瘍に冒された哺乳動物宿主、例えば実験動物宿主
の治療に対する治療使用において、本発明の溶液は腫瘍
の増殖の抑制に有効な量、すなわち腫瘍増殖抑制投薬量
で投与すべきである。一般に、腫瘍増殖抑制量は約0.1
〜約１００mg/kg・動物体重毎日の範囲内であろう。化
合物の実際の好ましい投与量が治療される動物の容態、
腫瘍の場所、腫瘍の型、および投与の経路の要件により
広く変動することを理解すべきである。抗腫瘍剤の作用
を修飾する多くの因子が、例えば年令、体重および性、
食事、投与の時間、排出の速度、宿主の状態並びに疾患
の重さを含めて本発明に関連する当業者により考慮され
よう。一定の組の条件に対する最適投与（または適用）
レートは普通の投与量決定試験を用いて当業者により容
易に確認されることができる。
の治療に対する治療使用において、本発明の溶液は腫瘍
の増殖の抑制に有効な量、すなわち腫瘍増殖抑制投薬量
で投与すべきである。一般に、腫瘍増殖抑制量は約0.1
〜約１００mg/kg・動物体重毎日の範囲内であろう。化
合物の実際の好ましい投与量が治療される動物の容態、
腫瘍の場所、腫瘍の型、および投与の経路の要件により
広く変動することを理解すべきである。抗腫瘍剤の作用
を修飾する多くの因子が、例えば年令、体重および性、
食事、投与の時間、排出の速度、宿主の状態並びに疾患
の重さを含めて本発明に関連する当業者により考慮され
よう。一定の組の条件に対する最適投与（または適用）
レートは普通の投与量決定試験を用いて当業者により容
易に確認されることができる。
この溶液は、注射可能量が必要な投与量を与えればそれ
自体を注射に使用でき、または注射可能量が過度に高い
投与量を与えれば注射のために希釈することができる。
希釈は米国局方注射用水、生理食塩水、５％デキストロ
ース溶液などで容易に行なわれる。
自体を注射に使用でき、または注射可能量が過度に高い
投与量を与えれば注射のために希釈することができる。
希釈は米国局方注射用水、生理食塩水、５％デキストロ
ース溶液などで容易に行なわれる。
注射可能濃度は通常遊離塩基毎ml・水に関して0.1〜５
０mg/mlの範囲内である。
０mg/mlの範囲内である。
次の実施例は本発明の代表的態様を示すために与えら
れ、範囲の制限を解すべきではない。
れ、範囲の制限を解すべきではない。
実施例Ｉ １２mg/ml（遊離塩基毎ml・水）溶液を遊離塩基すなわ
ち８−Ｎ−（ジエチルアミノエチル）レベカマイシン
（96.2％純度）249.2mg、Ｌ−（＋）−酒石酸54.0mgお
よび注射用無菌水２０mlから次のように調製した：遊離
塩基を水中に懸濁させた。次いで酸を加えた。次に光か
ら保護するためにアルミニウム箔で包んだフリントガラ
スバイアル中でかくはんを室温で一夜行なった。生じた
わずかに濁った溶液を次に0.2ミクロンアクロディスク
（Acrodisc）ＣＲフィルターに通して濾過すると透明黄
色溶液が生じた。配合は遊離塩基対酸１：１モル比に相
当する。濾過した溶液のpHは3.6であった。
ち８−Ｎ−（ジエチルアミノエチル）レベカマイシン
（96.2％純度）249.2mg、Ｌ−（＋）−酒石酸54.0mgお
よび注射用無菌水２０mlから次のように調製した：遊離
塩基を水中に懸濁させた。次いで酸を加えた。次に光か
ら保護するためにアルミニウム箔で包んだフリントガラ
スバイアル中でかくはんを室温で一夜行なった。生じた
わずかに濁った溶液を次に0.2ミクロンアクロディスク
（Acrodisc）ＣＲフィルターに通して濾過すると透明黄
色溶液が生じた。配合は遊離塩基対酸１：１モル比に相
当する。濾過した溶液のpHは3.6であった。
遊離塩基520.15mgおよび酒石酸112.6mgを用いたことを
除いて前記と同様に溶液を作ると、２５mg/ml（遊離塩
基毎ml・水）を含み、遊離塩基および酒石酸１：１のモ
ル比で含み、3.2のpHを有する溶液が調製される。
除いて前記と同様に溶液を作ると、２５mg/ml（遊離塩
基毎ml・水）を含み、遊離塩基および酒石酸１：１のモ
ル比で含み、3.2のpHを有する溶液が調製される。
実施例II １０mg/ml（遊離塩基毎ml・水）溶液を８−Ｎ−（ジエ
チルアミノエチル）レベカマイシン（９６％純度）10.4
0ｇ、Ｌ−（＋）−酒石酸2.26ｇおよびＵＳＰ注射用無
菌水適量１０００mlまでから次のように調製した：８−
Ｎ−（ジエチルアミノエチル）レベカマイシンを注射用
水の一部（必要量の９０％）中に懸濁させた。次いでＬ
−（＋）−酒石酸を加え、懸濁液を一夜かくはんすると
わずかに濁った溶液が形成された。次いで注射用水を１
０００mlまで適量加え、溶液をゲルマン・カプセル・フ
ィルター（Gelman Capsule Filter）（Ｐ／Ｎ１２１２
０）を通して窒素圧下に無菌的に濾過し、無菌受器中に
捕集した。溶液をＵＳＰＩ型フリントガラスアンプル中
へ無菌的に満たした（１０ml／アンプル）。アンプルを
無菌窒素ガスでフラッシュし、密封した。溶液は遊離塩
基および酒石酸を１：１のモル比で含み、3.5のpHを有
した。
チルアミノエチル）レベカマイシン（９６％純度）10.4
0ｇ、Ｌ−（＋）−酒石酸2.26ｇおよびＵＳＰ注射用無
菌水適量１０００mlまでから次のように調製した：８−
Ｎ−（ジエチルアミノエチル）レベカマイシンを注射用
水の一部（必要量の９０％）中に懸濁させた。次いでＬ
−（＋）−酒石酸を加え、懸濁液を一夜かくはんすると
わずかに濁った溶液が形成された。次いで注射用水を１
０００mlまで適量加え、溶液をゲルマン・カプセル・フ
ィルター（Gelman Capsule Filter）（Ｐ／Ｎ１２１２
０）を通して窒素圧下に無菌的に濾過し、無菌受器中に
捕集した。溶液をＵＳＰＩ型フリントガラスアンプル中
へ無菌的に満たした（１０ml／アンプル）。アンプルを
無菌窒素ガスでフラッシュし、密封した。溶液は遊離塩
基および酒石酸を１：１のモル比で含み、3.5のpHを有
した。
５６℃までの温度における４時間貯蔵による試験は物理
的または化学的変化を与えず、２〜３０℃で光から保護
して貯蔵したときに少くとも２年の推定貯蔵寿命を示し
た。
的または化学的変化を与えず、２〜３０℃で光から保護
して貯蔵したときに少くとも２年の推定貯蔵寿命を示し
た。
静脈内注入による投与のために得られた溶液を、例えば
１mg遊離塩基毎ml・水に米国局方注射用水または５％デ
キストロース溶液で希釈することができる。希釈した溶
液は通常室光条件下で２４時間物理的に安定であると認
められた。
１mg遊離塩基毎ml・水に米国局方注射用水または５％デ
キストロース溶液で希釈することができる。希釈した溶
液は通常室光条件下で２４時間物理的に安定であると認
められた。
実施例III ８−Ｎ−（ジエチルアミノエチル）レベカマイシン２５
mg毎ml・水を含む溶液を次に示すように酸および酸対塩
基のモル比で調製した。これを光から保護して５６℃で
４時間貯蔵し、次の結果が得られた： 前記は物理的安定性の取得におけるpHの臨界性を示す。
前記試験における結果の物理的変化なしは２〜３０℃で
光から保護して貯蔵したときに少くとも２年間の物理的
安定性を予想させる。
mg毎ml・水を含む溶液を次に示すように酸および酸対塩
基のモル比で調製した。これを光から保護して５６℃で
４時間貯蔵し、次の結果が得られた： 前記は物理的安定性の取得におけるpHの臨界性を示す。
前記試験における結果の物理的変化なしは２〜３０℃で
光から保護して貯蔵したときに少くとも２年間の物理的
安定性を予想させる。
前記溶液はまた１週間の間５回〜２０℃と室温との間の
サイクリングによる凍結／解凍試験で試験した。前記の
物理的に安定であると認められた溶液はまたこの試験で
物理的に安定であり、前記溶液が有害な結果なく冷却ま
たは凍結さえさせることができることを示した。
サイクリングによる凍結／解凍試験で試験した。前記の
物理的に安定であると認められた溶液はまたこの試験で
物理的に安定であり、前記溶液が有害な結果なく冷却ま
たは凍結さえさせることができることを示した。
実施例IV 酒石酸で調製した８−Ｎ−（ジエチルアミノエチル）レ
ベカマイシンをカンサー・ケモセラピー・レポート（Ca
ncer Chemother.Repts），３，１〜１０３（１９７２）
中のゲラン（Geran）ほかの報告に従って移植マウス白
血病Ｐ−３８８に対する抗腫瘍活性について試験した。
スクリーニング操作には１×１０６腹水細胞で腹腔内に
感染させたＣＤＦ１めすマウス（１８〜２２グラム）に
対する試験化合物の腹腔内（ＩＰ）、および１×１０６
腹水細胞で静脈内に感染したＣＤＦ１めすマウス（１８
〜２２グラム）に対する静脈内（ＩＶ）の投与が含まれ
た。薬物療法は第１日（移植の日）に開始し、５連続日
に対する毎日１注射からなった。２５mgの遊離塩基毎ml
・水の濃度および遊離塩基と１：１モル比の酒石酸で８
−Ｎ−（ジエチルアミノエチル）レベカマイシンの溶液
を用い、ＩＰ注射に対し0.5mlおよびＩＶ注射に対し0.2
ml 中に含まれるように投与量を希釈により調製し、下
記に「発明」として示される。下記の結果中、ＭＳＴは
中央生存時間を日数で表わし：％Ｔ／Ｃは対照動物の中
央生存時間で割った試験動物の中央生存時間×１００で
あり；ＡＷＣは第５日における平均体重変化、グラム単
位である。マイトマイシンＣが比較のために含まれる。
ＩＰ試験に対する結果は次のとおりであった： ＩＶ試験に対する結果は次のとおりであった： 上記は本発明の酒石酸含有溶液が抗腫瘍活性を有するこ
とを示す。
ベカマイシンをカンサー・ケモセラピー・レポート（Ca
ncer Chemother.Repts），３，１〜１０３（１９７２）
中のゲラン（Geran）ほかの報告に従って移植マウス白
血病Ｐ−３８８に対する抗腫瘍活性について試験した。
スクリーニング操作には１×１０６腹水細胞で腹腔内に
感染させたＣＤＦ１めすマウス（１８〜２２グラム）に
対する試験化合物の腹腔内（ＩＰ）、および１×１０６
腹水細胞で静脈内に感染したＣＤＦ１めすマウス（１８
〜２２グラム）に対する静脈内（ＩＶ）の投与が含まれ
た。薬物療法は第１日（移植の日）に開始し、５連続日
に対する毎日１注射からなった。２５mgの遊離塩基毎ml
・水の濃度および遊離塩基と１：１モル比の酒石酸で８
−Ｎ−（ジエチルアミノエチル）レベカマイシンの溶液
を用い、ＩＰ注射に対し0.5mlおよびＩＶ注射に対し0.2
ml 中に含まれるように投与量を希釈により調製し、下
記に「発明」として示される。下記の結果中、ＭＳＴは
中央生存時間を日数で表わし：％Ｔ／Ｃは対照動物の中
央生存時間で割った試験動物の中央生存時間×１００で
あり；ＡＷＣは第５日における平均体重変化、グラム単
位である。マイトマイシンＣが比較のために含まれる。
ＩＰ試験に対する結果は次のとおりであった： ＩＶ試験に対する結果は次のとおりであった： 上記は本発明の酒石酸含有溶液が抗腫瘍活性を有するこ
とを示す。
変形は当業者に明らかであろう。従って本発明の範囲は
特許請求の範囲により限定されるものである。
特許請求の範囲により限定されるものである。
フロントページの続き (72)発明者 ジョセフ ビー ボガーダス アメリカ合衆国 ニューヨーク州 13104 マンリウス ペンストック ウェイ 8239 (56)参考文献 特開 昭63−198695（ＪＰ，Ａ)
Claims (15)
- 【請求項１】実質的に (a)水、 (b)５０mg/ml・水までの濃度における有効投与量の８−
Ｎ−（ジエチルアミノエチル）レベカマイシン、 (c)モル等価の存在が成分(b)を可溶化する酸であって、
前記モル等価を越えて存在して３〜４の範囲内の安定化
pHを与える薬学的に許容できる酸、 からなる安定な溶液。 - 【請求項２】酸が3.0〜3.6の範囲内のpHを与えるように
添加される、請求項(1)記載の安定な溶液。 - 【請求項３】酸が、その８−Ｎ−（ジエチルアミノエチ
ル）レベカマイシンとの酸付加塩が室温で２５mg/mlよ
り大きい水中溶解度を有するような酸である、請求項
(2)記載の安定な溶液。 - 【請求項４】酸がＬ−（＋）−酒石酸、Ｄ，Ｌ−リンゴ
酸、Ｌ−（−）−リンゴ酸、クエン酸、Ｌ−（＋）−乳
酸、ラクトビオン酸、メタンスルホン酸、リン酸、ピロ
グルタミン酸、コハク酸および硫酸からなる群から選ば
れる、請求項(3)記載の安定な溶液。 - 【請求項５】酸がＬ−（＋）−酒石酸、Ｌ−（−）−リ
ンゴ酸、リン酸、Ｌ−（＋）−乳酸、コハク酸およびラ
クトビオン酸からなる群から選ばれる、請求項(4)記載
の安定な溶液。 - 【請求項６】酸がＬ−（＋）−酒石酸である、請求項
(5)記載の安定な溶液。 - 【請求項７】Ｌ−（＋）−酒石酸および８−Ｎ−（ジエ
チルアミノエチル）レベカマイシンが等モル量で存在す
る、請求項(6)記載の安定な溶液。 - 【請求項８】８−Ｎ−（ジエチルアミノエチル）レベカ
マイシンが１０mg/ml・水の濃度で存在する、請求項(7)
記載の安定な溶液。 - 【請求項９】８−Ｎ−（ジエチルアミノエチル）レベカ
マイシンが２５mg/ml・水の濃度で存在する、請求項(7)
記載の安定な溶液。 - 【請求項１０】８−Ｎ−（ジエチルアミノエチル）レベ
カマイシンの安定な水溶液を調製する方法であって、 (a)少くとも１mg/ml・水の濃度における水中の８−Ｎ−
（ジエチルアミノエチル）レベカマイシンの懸濁液を形
成する段階、 (b)モル等価の存在が段階(a)において形成された懸濁液
中に存在する８−Ｎ−（ジエチルアミノエチル）レベカ
マイシンを可溶化する薬学的に許容できる酸を前記モル
等価を越える量に加えて３〜４の範囲内の安定化pHを与
える段階、 を含む方法。 - 【請求項１１】段階(b)において酸が3.0〜3.6のpH範囲
を与えるように添加される、請求項(10)記載の方法。 - 【請求項１２】酸がＬ−（＋）−酒石酸である、請求項
(11)記載の方法。 - 【請求項１３】酸が８−Ｎ−（ジエチルアミノエチル）
レベカマイシンに等モル量に添加される、請求項(12)記
載の方法。 - 【請求項１４】段階(a)における８−Ｎ−（ジエチルア
ミノエチル）レベカマイシンの濃度が１０mg/mlであ
る、請求項(13)記載の方法。 - 【請求項１５】段階(a)における８−Ｎ−（ジエチルア
ミノエチル）レベカマイシンの濃度が２５mg/mlであ
る、請求項(13)記載の方法。
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