JPH0645551B2 - インタ−ロイキン−２組成物 - Google Patents
インタ−ロイキン−２組成物Info
- Publication number
- JPH0645551B2 JPH0645551B2 JP61001846A JP184686A JPH0645551B2 JP H0645551 B2 JPH0645551 B2 JP H0645551B2 JP 61001846 A JP61001846 A JP 61001846A JP 184686 A JP184686 A JP 184686A JP H0645551 B2 JPH0645551 B2 JP H0645551B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- solution
- composition
- added
- base
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
- A61K38/2013—IL-2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は医薬として用いられるインターロイキン−２組
成物に関する。
成物に関する。
従来の技術 インターロイキン−２（以下、ＩＬ−２と略す）は、Ｔ
−細胞やＮＫ（ナチユラル・キラー）−細胞を増殖させ
る生理活性を有するタンパク質であり、種々の癌や、免
疫不全症の治療剤として大きな期待が持たれており、最
近では後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ：Aquired Immu
ne Deficiency Syndrome）の治療薬としても大きな期待
が寄せられている。
−細胞やＮＫ（ナチユラル・キラー）−細胞を増殖させ
る生理活性を有するタンパク質であり、種々の癌や、免
疫不全症の治療剤として大きな期待が持たれており、最
近では後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ：Aquired Immu
ne Deficiency Syndrome）の治療薬としても大きな期待
が寄せられている。
ＩＬ−２は通常の保存状態では不安定な物質である為、
様々な安定化方法が試みられている。例えば、ＩＬ−２
に還元性物質を配合する組成物（特開昭６０−２１５６
３１）、ＩＬ−２にヒト血清アルブミン（以下、ＨＳＡ
と略す）を配合し、溶液状態でpH３〜６を示す様に調製
した組成物（特開昭６０−２２２４２４）、生理活性物
質に修飾ゼラチンを配合する組成物（特開昭６０−２２
８４２２）などが開示されている。
様々な安定化方法が試みられている。例えば、ＩＬ−２
に還元性物質を配合する組成物（特開昭６０−２１５６
３１）、ＩＬ−２にヒト血清アルブミン（以下、ＨＳＡ
と略す）を配合し、溶液状態でpH３〜６を示す様に調製
した組成物（特開昭６０−２２２４２４）、生理活性物
質に修飾ゼラチンを配合する組成物（特開昭６０−２２
８４２２）などが開示されている。
発明が解決しようとする問題点 前述の様に、ＩＬ−２の安定化および溶状の改善の為に
様々な方法が試みられているが、ＩＬ−２が水に比較的
難溶性であり、中性付近（pH約７．６）に等電点を有す
るため、中性付近で凝集反応が生じ溶解度が低下する。
従つて、従来の技術では凍結乾燥に至るまでの操作の点
からも、使用の際における再溶解性の点からも、該組成
物を中性付近に調製することが著しく困難であると考え
られていた。
様々な方法が試みられているが、ＩＬ−２が水に比較的
難溶性であり、中性付近（pH約７．６）に等電点を有す
るため、中性付近で凝集反応が生じ溶解度が低下する。
従つて、従来の技術では凍結乾燥に至るまでの操作の点
からも、使用の際における再溶解性の点からも、該組成
物を中性付近に調製することが著しく困難であると考え
られていた。
しかし、注射剤が動・静脈内、筋肉内、皮下、皮内に投
与される事を考慮すれば、生理的pH付近に調整された組
成物が好ましい。例えば、酸性側に調整された組成物を
投与すれば、局所を刺激する度合が高く、注射時疼痛、
注射部位の炎症等の好ましくない局所作用が予想され
る。以下の点に鑑み、本発明者らは、鋭意研究を重ねた
結果、安定であり、かつ生理的pH付近に調整されたＩＬ
−２組成物の製造に成功し、本発明を完成した。
与される事を考慮すれば、生理的pH付近に調整された組
成物が好ましい。例えば、酸性側に調整された組成物を
投与すれば、局所を刺激する度合が高く、注射時疼痛、
注射部位の炎症等の好ましくない局所作用が予想され
る。以下の点に鑑み、本発明者らは、鋭意研究を重ねた
結果、安定であり、かつ生理的pH付近に調整されたＩＬ
−２組成物の製造に成功し、本発明を完成した。
本発明組成物は、凍結乾燥前の溶液状態および、凍結乾
燥後の保存状態でのＩＬ−２安定性は勿論の事、再溶解
時の溶状及び安定性等の全ての点において優れた組成物
である。
燥後の保存状態でのＩＬ−２安定性は勿論の事、再溶解
時の溶状及び安定性等の全ての点において優れた組成物
である。
問題点を解決するための手段 本発明は、血清アルブミン（ＳＡ）を配合し、溶液状態
でpH６．１〜９を示す様に調整したＩＬ−２組成物であ
る。更に詳しくは、ＩＬ−２を含む溶液に塩基を加え
て、一旦pH８〜１１、好ましくはpH９〜１１、更に好ま
しくはpH９．５〜１０．５とした後、速やかに酸を加え
て中和するか、または酸を加えて、一旦pH２〜６、好ま
しくはpH２〜４、更に好ましくはpH２〜３とした後、速
やかに塩基を加えて中和し、溶液状態でpH６．１〜９、
好ましくはpH６．１〜８、更に好ましくはpH６．５〜
７．５を示すように調整したＩＬ−２組成物である。
でpH６．１〜９を示す様に調整したＩＬ−２組成物であ
る。更に詳しくは、ＩＬ−２を含む溶液に塩基を加え
て、一旦pH８〜１１、好ましくはpH９〜１１、更に好ま
しくはpH９．５〜１０．５とした後、速やかに酸を加え
て中和するか、または酸を加えて、一旦pH２〜６、好ま
しくはpH２〜４、更に好ましくはpH２〜３とした後、速
やかに塩基を加えて中和し、溶液状態でpH６．１〜９、
好ましくはpH６．１〜８、更に好ましくはpH６．５〜
７．５を示すように調整したＩＬ−２組成物である。
本発明はまた、ＩＬ−２組成物の製造方法を包含し、こ
の方法は、血清アルブミンおよびＩＬ−２を含む溶液に
塩基を加えてｐＨ８〜１１とした後、速やかに酸を加え
て中和するか、または該溶液に酸を加えてｐＨ２〜６と
した後、速やかに塩基を加えて中和する工程を含む。
の方法は、血清アルブミンおよびＩＬ−２を含む溶液に
塩基を加えてｐＨ８〜１１とした後、速やかに酸を加え
て中和するか、または該溶液に酸を加えてｐＨ２〜６と
した後、速やかに塩基を加えて中和する工程を含む。
本発明では、天然由来のＩＬ−２全てを用いることが出
来るが、特に遺伝子組換えヒトＩＬ−２が好ましく用い
られる。
来るが、特に遺伝子組換えヒトＩＬ−２が好ましく用い
られる。
尚、本発明において用いるＩＬ−２の力価は以下の測定
法により決定した。
法により決定した。
ＣＴＬＬ−２細胞（マウス・ＩＬ−２依存性細胞株）を
用いてＩＬ−２による増殖能を3Ｈ−チミジンの取り込
み量によって測定した。力価は最大取り込み量の５０％
値を示す最高希釈濃度の逆数を求めてジャーカット（Ju
rkat：ヒトＴ−白血球細胞株）由来ＩＬ−２のＢＲＭＰ
標品（Lot. No. ＩＳＤＰ−８４１：ナショナル・キャ
ンサー・インスチチュート（ＮＣＩ）より供与）に基づ
いてジャーカット単位（以下、ＪＵと略す）で表示し
た。特記しない限り、諸実施例では比活性(1.4±0.2)×
１０7ＪＵ/mgのＩＬ−２を用いた。
用いてＩＬ−２による増殖能を3Ｈ−チミジンの取り込
み量によって測定した。力価は最大取り込み量の５０％
値を示す最高希釈濃度の逆数を求めてジャーカット（Ju
rkat：ヒトＴ−白血球細胞株）由来ＩＬ−２のＢＲＭＰ
標品（Lot. No. ＩＳＤＰ−８４１：ナショナル・キャ
ンサー・インスチチュート（ＮＣＩ）より供与）に基づ
いてジャーカット単位（以下、ＪＵと略す）で表示し
た。特記しない限り、諸実施例では比活性(1.4±0.2)×
１０7ＪＵ/mgのＩＬ−２を用いた。
本発明において、ＳＡとは、ウシ血清アルブミン（以
下、ＢＳＡと略す）、ブタ血清アルブミン（以下、ＰＳ
Ａと略す）、ＨＳＡ等に代表される温血動物由来の血清
アルブミンの全てが使用でき、使用目的によつて、その
種類を選択することができる。人体投与用組成物を調製
する際にはＨＳＡを用いるのが好ましい。ＳＡの添加は
ＩＬ−２の活性低下防止や器壁への吸着防止には有用で
あり、ＩＬ−２の１重量部に対して１〜５００重量部、
更に好ましくは１０〜２００重量部を添加する。
下、ＢＳＡと略す）、ブタ血清アルブミン（以下、ＰＳ
Ａと略す）、ＨＳＡ等に代表される温血動物由来の血清
アルブミンの全てが使用でき、使用目的によつて、その
種類を選択することができる。人体投与用組成物を調製
する際にはＨＳＡを用いるのが好ましい。ＳＡの添加は
ＩＬ−２の活性低下防止や器壁への吸着防止には有用で
あり、ＩＬ−２の１重量部に対して１〜５００重量部、
更に好ましくは１０〜２００重量部を添加する。
塩基とは、生理的に許容される塩基は全て用いることが
可能であるが、好ましくは、Ｎ−メチルグルカミン、モ
ノエタノールアミン、ジエタノールアミンおよびトリエ
タノールアミン等に代表されるアルコールアミン類、モ
ノ−、ジ−またはトリ−エチルアミン等に代表されるア
ルキルアミン類、アルギニン、リジン、ヒスチジン等に
代表される塩基性アミン酸類、ならびに炭酸ナトリウム
等の無機塩基類等が用いられ、これらは、単独でも、２
種以上の混合物で用いても良い。とりわけ、Ｎ−メチル
グルカミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミ
ンおよびアルギニンが好ましく、単独または混合物で用
いる。又、炭酸ナトリウム等の無機塩基類を用いる際に
はアミン類やアミド類との併用が好ましい。塩基の添加
量は用いる塩基の種類によって異なるが、一般的にはＩ
Ｌ−２の１重量部に対して１０〜５００重量部、更に好
ましくは５０〜２００重量部を添加する。酸とは、生理
的に許容される酸は全て用いることができ、例えば、酢
酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸等の有機酸類
や、塩酸、リン酸等の無機酸類が例示される。また、こ
れらの薬理学的に許容される塩であつてもよく、単独ま
たは混合物で用いる。とりわけ、クエン酸、酒石酸が好
ましい。酸の添加量は用いる酸の種類によって異なる
が、所望のpHに調整する必要量を添加すればよい。一般
的にはＩＬ−２の１重量部に対して５〜２５０重量部、
更に好ましくは２０〜１００重量部を添加する。
可能であるが、好ましくは、Ｎ−メチルグルカミン、モ
ノエタノールアミン、ジエタノールアミンおよびトリエ
タノールアミン等に代表されるアルコールアミン類、モ
ノ−、ジ−またはトリ−エチルアミン等に代表されるア
ルキルアミン類、アルギニン、リジン、ヒスチジン等に
代表される塩基性アミン酸類、ならびに炭酸ナトリウム
等の無機塩基類等が用いられ、これらは、単独でも、２
種以上の混合物で用いても良い。とりわけ、Ｎ−メチル
グルカミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミ
ンおよびアルギニンが好ましく、単独または混合物で用
いる。又、炭酸ナトリウム等の無機塩基類を用いる際に
はアミン類やアミド類との併用が好ましい。塩基の添加
量は用いる塩基の種類によって異なるが、一般的にはＩ
Ｌ−２の１重量部に対して１０〜５００重量部、更に好
ましくは５０〜２００重量部を添加する。酸とは、生理
的に許容される酸は全て用いることができ、例えば、酢
酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸等の有機酸類
や、塩酸、リン酸等の無機酸類が例示される。また、こ
れらの薬理学的に許容される塩であつてもよく、単独ま
たは混合物で用いる。とりわけ、クエン酸、酒石酸が好
ましい。酸の添加量は用いる酸の種類によって異なる
が、所望のpHに調整する必要量を添加すればよい。一般
的にはＩＬ−２の１重量部に対して５〜２５０重量部、
更に好ましくは２０〜１００重量部を添加する。
尚、本発明においては、糖または糖アルコール類をＩＬ
−２の安定化または溶解補助剤、あるいは賦形剤として
加えることが好ましい。糖類とは単糖類、多糖類または
水溶性グルカン類を意味し、フルクトース、グルコー
ス、マンノース、ソルボース、キシロース、マルトー
ス、ラクトース、シヨ糖、デキストラン、プルラン、デ
キストリン、シクロデキストリン、可溶性デンプン、ヒ
ドロキシエチルデンプン、カルボキシメチルセルロース
−Ｎａなどが例示され、とりわけマルトースが好まし
い。また糖アルコール類とはＣ4〜Ｃ8の糖アルコールが
好ましく、マンニトール、ソルビトール、イノシトー
ル、ズルシトール、キシリトール、アラビトールなどが
例示され、とりわけマンニトールが好ましい、前記の糖
または糖アルコールは単独または混合物で用いることが
できる。添加量は特に限定されるものでは無く、調製液
に溶解可能な量を用いる事ができるが、実用的には約１
０〜約１００mg/mlである。
−２の安定化または溶解補助剤、あるいは賦形剤として
加えることが好ましい。糖類とは単糖類、多糖類または
水溶性グルカン類を意味し、フルクトース、グルコー
ス、マンノース、ソルボース、キシロース、マルトー
ス、ラクトース、シヨ糖、デキストラン、プルラン、デ
キストリン、シクロデキストリン、可溶性デンプン、ヒ
ドロキシエチルデンプン、カルボキシメチルセルロース
−Ｎａなどが例示され、とりわけマルトースが好まし
い。また糖アルコール類とはＣ4〜Ｃ8の糖アルコールが
好ましく、マンニトール、ソルビトール、イノシトー
ル、ズルシトール、キシリトール、アラビトールなどが
例示され、とりわけマンニトールが好ましい、前記の糖
または糖アルコールは単独または混合物で用いることが
できる。添加量は特に限定されるものでは無く、調製液
に溶解可能な量を用いる事ができるが、実用的には約１
０〜約１００mg/mlである。
本発明では、薬液調製時または再溶解時のpH変動を最小
限にするために緩衝剤を用いることが好ましい。生理的
に許容される緩衝剤は全て用いることができ、所望のpH
を保持するのに必要な量を用いればよい。例えば、リン
酸系またはクエン酸系の緩衝液などが例示される。
限にするために緩衝剤を用いることが好ましい。生理的
に許容される緩衝剤は全て用いることができ、所望のpH
を保持するのに必要な量を用いればよい。例えば、リン
酸系またはクエン酸系の緩衝液などが例示される。
また、更に界面活性剤を添加する事も可能である。界面
活性剤の添加により薬液調製時または再溶解時の溶状改
善や、ＩＬ−２の器壁等に対する吸着率を更に低減する
などの効果が得られ、非イオン性界面活性剤が好ましく
用いられる。例えば、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）硬
化ヒマシ油系、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）系
（ＰＥＧ３００，ＰＥＧ４００等）、ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル系界面活性剤等が例示され
る。使用量は調製液１mlに対して約０．１mg〜約１mgが
適当である。
活性剤の添加により薬液調製時または再溶解時の溶状改
善や、ＩＬ−２の器壁等に対する吸着率を更に低減する
などの効果が得られ、非イオン性界面活性剤が好ましく
用いられる。例えば、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）硬
化ヒマシ油系、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）系
（ＰＥＧ３００，ＰＥＧ４００等）、ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル系界面活性剤等が例示され
る。使用量は調製液１mlに対して約０．１mg〜約１mgが
適当である。
本発明組成物調製方法の一例を以下に示す。
ＨＳＡおよびマルトースの必要量を蒸溜水に溶解した溶
液に、ＩＬ−２要すれば更に界面活性剤の適当量を加え
る。次いでジエタノールアミンの適当量を加えてpH約１
０とし、緩衝液を加えた後、速やかにクエン酸を加えて
pH約７とする。残量の蒸留水を加えて液量を調節した
後、無菌濾過、分注、次いで凍結乾燥させる。本操作
中、ＨＳＡは先に全量を用いても良いし、先にＨＳＡの
一部を加え、pH約７に調節後、残部のＨＳＡを加える方
法も採用できる。
液に、ＩＬ−２要すれば更に界面活性剤の適当量を加え
る。次いでジエタノールアミンの適当量を加えてpH約１
０とし、緩衝液を加えた後、速やかにクエン酸を加えて
pH約７とする。残量の蒸留水を加えて液量を調節した
後、無菌濾過、分注、次いで凍結乾燥させる。本操作
中、ＨＳＡは先に全量を用いても良いし、先にＨＳＡの
一部を加え、pH約７に調節後、残部のＨＳＡを加える方
法も採用できる。
また、最終的なpHを約６以上に調節すれば、ＩＬ−２は
安定に保たれ、かつ操作中及び再溶解時の溶状も澄明に
保たれる。従って、本発明目的の為には、特に上限はな
いが、好ましくは最終的なpH調節はpH６．１〜９であ
る。本発明組成物を注射剤として用いる場合には、該組
成物を生理的なpH領域付近に調整することが好ましく、
この場合には最終的なpH調節をpH６．１〜８、更に好ま
しくはpH６．５〜７．５にする。前記の下限より酸性側
では、再溶解時の溶状を澄明に保つことが困難であり、
上限よりアルカリ性側では、組成物の安定性及び溶液の
澄明性は満足されても、皮膚や血管等への刺激性が増
し、必ずしも好ましいものでは無い。この様にして得ら
れた水溶液としてのＩＬ−２組成物は、そのままでも用
いる事が出来るが、好ましくは、以下の方法に従って凍
結乾燥製剤とする。凍結乾燥製剤を所望する場合は、該
水溶液を冷却して約−６０〜約−１０℃、好ましくは約
−４０〜約−２５℃で、急速凍結したのち、要すれば昇
華熱を供給しながら、５〜７２時間0.005〜１mbに保つ
て所定含水量になるまで水分を昇華、除去し、要すれば
窒素など不活性気体または乾燥空気を充填して、密栓す
る方法など、常法を利用するのが好ましい。
安定に保たれ、かつ操作中及び再溶解時の溶状も澄明に
保たれる。従って、本発明目的の為には、特に上限はな
いが、好ましくは最終的なpH調節はpH６．１〜９であ
る。本発明組成物を注射剤として用いる場合には、該組
成物を生理的なpH領域付近に調整することが好ましく、
この場合には最終的なpH調節をpH６．１〜８、更に好ま
しくはpH６．５〜７．５にする。前記の下限より酸性側
では、再溶解時の溶状を澄明に保つことが困難であり、
上限よりアルカリ性側では、組成物の安定性及び溶液の
澄明性は満足されても、皮膚や血管等への刺激性が増
し、必ずしも好ましいものでは無い。この様にして得ら
れた水溶液としてのＩＬ−２組成物は、そのままでも用
いる事が出来るが、好ましくは、以下の方法に従って凍
結乾燥製剤とする。凍結乾燥製剤を所望する場合は、該
水溶液を冷却して約−６０〜約−１０℃、好ましくは約
−４０〜約−２５℃で、急速凍結したのち、要すれば昇
華熱を供給しながら、５〜７２時間0.005〜１mbに保つ
て所定含水量になるまで水分を昇華、除去し、要すれば
窒素など不活性気体または乾燥空気を充填して、密栓す
る方法など、常法を利用するのが好ましい。
発明の効果 本発明は上記のごとく調製して得られた水溶液、得られ
た溶液の凍結製剤および凍結乾燥して得た凍結乾燥製
剤、並びに該凍結乾燥製剤に適当な復元剤を加えて所要
濃度とした溶液製剤を含有する。これらの本発明組成物
は、製造工程及び保存中におけるＩＬ−２の実質的な損
失は少なく、またＩＬ−２比活性の低下は殆ど無かつ
た。更に、凍結乾燥製剤においては再溶解時の溶状が澄
明であり、器壁への吸着が少ない等の優れた特徴を有す
る。のみならず、本発明組成物は生理的pH付近に調整さ
れているので、局所を刺激する度合が低く、注射時疼
痛、注射部位の炎症等の好ましくない局所作用が殆ど無
い。
た溶液の凍結製剤および凍結乾燥して得た凍結乾燥製
剤、並びに該凍結乾燥製剤に適当な復元剤を加えて所要
濃度とした溶液製剤を含有する。これらの本発明組成物
は、製造工程及び保存中におけるＩＬ−２の実質的な損
失は少なく、またＩＬ−２比活性の低下は殆ど無かつ
た。更に、凍結乾燥製剤においては再溶解時の溶状が澄
明であり、器壁への吸着が少ない等の優れた特徴を有す
る。のみならず、本発明組成物は生理的pH付近に調整さ
れているので、局所を刺激する度合が低く、注射時疼
痛、注射部位の炎症等の好ましくない局所作用が殆ど無
い。
作用 本発明組成物の使用方法は特に限定されるものではない
が、非経口的に用いることが好ましい。注射剤として用
いる際には、注射用蒸留水、生理食塩液、適当な点滴用
輸液等に用時溶解して静脈内、筋肉内、皮下または皮内
に投与する。又、当然の事乍ら、本組成物に適当な担
体、賦形剤等を加えて口・鼻・耳腔内投与等の局所投与
用製剤としてもよい。
が、非経口的に用いることが好ましい。注射剤として用
いる際には、注射用蒸留水、生理食塩液、適当な点滴用
輸液等に用時溶解して静脈内、筋肉内、皮下または皮内
に投与する。又、当然の事乍ら、本組成物に適当な担
体、賦形剤等を加えて口・鼻・耳腔内投与等の局所投与
用製剤としてもよい。
以下に諸実施例及び諸実験例によって更に詳しく本発明
を説明するが、本発明を何ら限定するものではない。
を説明するが、本発明を何ら限定するものではない。
実施例 （調製液の一般的製造法）−Ａ法− ＨＳＡの全量または一部を、要すれば糖または糖アルコ
ールとともに蒸留水に溶解した後、ＩＬ−２要すれば更
に界面活性剤を加える。次いで該溶液に塩基を加えてpH
８〜１１とし、緩衝剤を加えた後、酸を加えるか、また
は酸を加えた後、緩衝剤を加えてpH６．１〜９とする。
更に要すれば、残部のＨＳＡを加える。この様にして得
られた調製液は、所望ならば無菌濾過して注射用バイア
ル分注用の無菌調製液としても良い。
ールとともに蒸留水に溶解した後、ＩＬ−２要すれば更
に界面活性剤を加える。次いで該溶液に塩基を加えてpH
８〜１１とし、緩衝剤を加えた後、酸を加えるか、また
は酸を加えた後、緩衝剤を加えてpH６．１〜９とする。
更に要すれば、残部のＨＳＡを加える。この様にして得
られた調製液は、所望ならば無菌濾過して注射用バイア
ル分注用の無菌調製液としても良い。
−Ｂ法− ＨＳＡの全量または一部を、要すれば糖または糖アルコ
ールとともに蒸留水に溶解し後、ＩＬ−２要すれば更に
界面活性剤を加える。次いで該溶液に酸を加えてpH２〜
６とし、緩衝剤を加えた後、塩基を加えるか、または塩
基を加えた後、緩衝剤を加えてpH６．１〜９とする。更
に要すれば、残部のＨＳＡを加える。この様にして得ら
れた調製液は、所望ならば無菌濾過して注射用バイアル
分注用の無菌調製液としても良い。
ールとともに蒸留水に溶解し後、ＩＬ−２要すれば更に
界面活性剤を加える。次いで該溶液に酸を加えてpH２〜
６とし、緩衝剤を加えた後、塩基を加えるか、または塩
基を加えた後、緩衝剤を加えてpH６．１〜９とする。更
に要すれば、残部のＨＳＡを加える。この様にして得ら
れた調製液は、所望ならば無菌濾過して注射用バイアル
分注用の無菌調製液としても良い。
（一般的凍結乾燥法） 該水溶液を冷却して約−６０〜約−１０℃、好ましくは
約−４０〜約−２５℃で、急速凍結したのち、要すれば
昇華熱を供給しながら、５〜７２時間0.005〜１mbに保
つて所定含水量になるまで水分を昇華、除去し、要すれ
ば窒素など不活性気体または乾燥空気を充填して、密栓
する。
約−４０〜約−２５℃で、急速凍結したのち、要すれば
昇華熱を供給しながら、５〜７２時間0.005〜１mbに保
つて所定含水量になるまで水分を昇華、除去し、要すれ
ば窒素など不活性気体または乾燥空気を充填して、密栓
する。
実施例１ １．０mgのＨＳＡ、２５mgのマンニトール及び０．１mg
のＩＬ−２を１mlの注射用蒸留水に溶解した溶液に１０
mgのＮ−メチルグルカミンを加えてpH約１０．１とす
る。次いで０．２Ｍ酒石酸１ナトリウムを加えて該溶液
をpH約７．０に調整する（全量約１．２ml）。
のＩＬ−２を１mlの注射用蒸留水に溶解した溶液に１０
mgのＮ−メチルグルカミンを加えてpH約１０．１とす
る。次いで０．２Ｍ酒石酸１ナトリウムを加えて該溶液
をpH約７．０に調整する（全量約１．２ml）。
得られた溶液を適当なメンブランフイルターを用いて濾
過し、無菌溶液を得る。この溶液をバイアルに注入した
のち、−３５℃以下で充分に凍結させ、品温を−２５℃
以下に保ちながら、一般的凍結乾燥法に従つて凍結乾燥
を行ない、凍結乾燥製剤を得る。
過し、無菌溶液を得る。この溶液をバイアルに注入した
のち、−３５℃以下で充分に凍結させ、品温を−２５℃
以下に保ちながら、一般的凍結乾燥法に従つて凍結乾燥
を行ない、凍結乾燥製剤を得る。
実施例２ ６．２５mgのＨＳＡ及び２５０mgのマルトースを６．５
mlの注射用蒸留水に溶解した溶液に、２５０μｇのＩＬ
−２を溶解する。該溶液に２７mgのジエタノールアミン
を加えてpH約１０．５とする。次いで１．２５mlの０．
２Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（pH６．９）を加えた後
０．１６mlの１０％クエン酸を更に加えてpH約７．０と
し、６．２５mgのＨＳＡを溶解する。注射用蒸留水を加
えて全量を１０mlとし、得られた溶液をメンブランフイ
ルターを用いて濾過し、無菌溶液を得る。無菌溶液の各
２ml宛をバイアルに注入したのち、−３５℃以下で充分
に凍結させ、品温を−２５℃以下に保ちながら、一般的
凍結乾燥法に従つて凍結乾燥を行ない、凍結乾燥製剤を
得る。
mlの注射用蒸留水に溶解した溶液に、２５０μｇのＩＬ
−２を溶解する。該溶液に２７mgのジエタノールアミン
を加えてpH約１０．５とする。次いで１．２５mlの０．
２Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（pH６．９）を加えた後
０．１６mlの１０％クエン酸を更に加えてpH約７．０と
し、６．２５mgのＨＳＡを溶解する。注射用蒸留水を加
えて全量を１０mlとし、得られた溶液をメンブランフイ
ルターを用いて濾過し、無菌溶液を得る。無菌溶液の各
２ml宛をバイアルに注入したのち、−３５℃以下で充分
に凍結させ、品温を−２５℃以下に保ちながら、一般的
凍結乾燥法に従つて凍結乾燥を行ない、凍結乾燥製剤を
得る。
実施例３ ６．２５mgのＨＳＡ及び２５０mgのマルトースを６．５
mlの注射用蒸留水に溶解した溶液に、２５０μｇのＩＬ
−２を溶解する。該溶液に０．１６mlの１０％クエン酸
を加えてpH約２．５とする。次いで３８．５mgのトリエ
タノールアミンを加え、更に１．２５mlの０．２Ｍリン
酸ナトリウム緩衝液（pH６．９）を加えてpH約７．０と
した後、６．２５mgのＨＳＡを溶解する。注射用蒸留水
を加えて全量を１０mlとし、以下、実施例２と同様にし
て凍結乾燥製剤を得る。
mlの注射用蒸留水に溶解した溶液に、２５０μｇのＩＬ
−２を溶解する。該溶液に０．１６mlの１０％クエン酸
を加えてpH約２．５とする。次いで３８．５mgのトリエ
タノールアミンを加え、更に１．２５mlの０．２Ｍリン
酸ナトリウム緩衝液（pH６．９）を加えてpH約７．０と
した後、６．２５mgのＨＳＡを溶解する。注射用蒸留水
を加えて全量を１０mlとし、以下、実施例２と同様にし
て凍結乾燥製剤を得る。
実施例４〜３０ 以下、同様にして下記組成物を製造した。
表１における各成分の量は調製液１．２mlまたは２ml中
に対する添加量を表わし、又○印は調製液を所望のpHに
調製するのに必要な計算量の酸が用いられた事を示す。
に対する添加量を表わし、又○印は調製液を所望のpHに
調製するのに必要な計算量の酸が用いられた事を示す。
試験例１ 対照として、塩基及び酸を用いて中性に調節した溶液に
ＩＬ−２を添加した組成物（Ａ）を調製した。
ＩＬ−２を添加した組成物（Ａ）を調製した。
組成物（Ａ） ６．２５mgのＨＳＡ及び２５０mgマルトースを６．５ml
の注射用蒸留水に溶解した溶液に、２７mgのジエタノー
ルアミンを加えてpH約１０．５とする。次いで１．２５
mlの０．２Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（pH６．９）を加
えた後０．１６mlの１０％クエン酸を更に加えてpH約
７．０とし、６．２５mgのＨＳＡを溶解する。該溶液に
２５０μｇＩＬ−２、次いで注射用蒸留水を加えて全量
を１０mlとした。
の注射用蒸留水に溶解した溶液に、２７mgのジエタノー
ルアミンを加えてpH約１０．５とする。次いで１．２５
mlの０．２Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（pH６．９）を加
えた後０．１６mlの１０％クエン酸を更に加えてpH約
７．０とし、６．２５mgのＨＳＡを溶解する。該溶液に
２５０μｇＩＬ−２、次いで注射用蒸留水を加えて全量
を１０mlとした。
組成物（Ａ）ではＩＬ−２が殆ど溶解せず、実用的では
ない。
ない。
試験例２ 調製液の最終pHが、凍結乾燥組成物の再溶解時溶状に与
える影響を調べる為に、組成物（Ｂ）、（Ｃ）及び
（Ｄ）を調製した。
える影響を調べる為に、組成物（Ｂ）、（Ｃ）及び
（Ｄ）を調製した。
以下の試験例に於て、凍結乾燥組成物の再溶解には１．
０mlの注射用蒸留水を用いた。
０mlの注射用蒸留水を用いた。
組成物（Ｂ） ６．２５mgのＨＳＡ及び２５０mgマルトースを６．５ml
の注射用蒸留水に溶解した溶液に、２５０μｇＩＬ−２
を溶解する。該溶液に２７mgのジエタノールアミンを加
えてpH約１０．１とする。次いで１．２５mlの０．２Ｍ
リン酸ナトリウム緩衝液（pH６．９）を加えた後０．６
７mlの１０％クエン酸を更に加えてpH約４．０とし、
６．２５mgのＨＳＡを溶解する。注射用蒸留水を加えて
全量を１０mlとし、得られた溶液をメンブランフイルタ
ーを用いて濾過し、無菌溶液を得る。無菌溶液の各２ml
宛をバイアルに注入したのち、−３５℃以下で充分に凍
結させ、品温を−２５℃以下に保ちながら、一般的凍結
乾燥法に従つて凍結乾燥を行ない、凍結乾燥組成物
（Ｂ）を得る。
の注射用蒸留水に溶解した溶液に、２５０μｇＩＬ−２
を溶解する。該溶液に２７mgのジエタノールアミンを加
えてpH約１０．１とする。次いで１．２５mlの０．２Ｍ
リン酸ナトリウム緩衝液（pH６．９）を加えた後０．６
７mlの１０％クエン酸を更に加えてpH約４．０とし、
６．２５mgのＨＳＡを溶解する。注射用蒸留水を加えて
全量を１０mlとし、得られた溶液をメンブランフイルタ
ーを用いて濾過し、無菌溶液を得る。無菌溶液の各２ml
宛をバイアルに注入したのち、−３５℃以下で充分に凍
結させ、品温を−２５℃以下に保ちながら、一般的凍結
乾燥法に従つて凍結乾燥を行ない、凍結乾燥組成物
（Ｂ）を得る。
組成物（Ｃ）及び（Ｄ） 組成物（Ｂ）と同様の方法に従ってpH約５．０の調製液
とpH約５．６の調製液とを凍結乾燥して凍結乾燥組成物
（Ｃ）及び（Ｄ）を得る。
とpH約５．６の調製液とを凍結乾燥して凍結乾燥組成物
（Ｃ）及び（Ｄ）を得る。
以上の対照組成物と本発明組成物の再溶解時溶状を比較
した（表２）。尚、表中に於ては本発明組成物を実施例
番号で示す。
した（表２）。尚、表中に於ては本発明組成物を実施例
番号で示す。
表から明らかな様に、調製液の最終pHが６．１以下の組
成物群では凍結乾燥製剤の再溶解時溶状に濁りが生じて
好ましいものでは無かった。
成物群では凍結乾燥製剤の再溶解時溶状に濁りが生じて
好ましいものでは無かった。
試験例３ 本発明凍結乾燥組成物の再溶解時溶状を第３表に示す。
第２〜４表中で用いた記号（−）〜（±）は再溶解溶液
が「澄明」〜「殆ど澄明」であったことを示し、（＋）
〜（+++）は「かすかな濁り」〜「白濁」があったこと
を示す。
が「澄明」〜「殆ど澄明」であったことを示し、（＋）
〜（+++）は「かすかな濁り」〜「白濁」があったこと
を示す。
試験例３ 本発明凍結乾燥組成物の代表的な物につき、加速条件下
で安定性試験を行なった。結果を下記第４表中に示す。
で安定性試験を行なった。結果を下記第４表中に示す。
表中に於て、外観変化とは凍結乾燥組成物の着色、収縮
および固結などの変化の有・無を、溶状とは該組成物を
注射用蒸留水１mlで溶解したときの溶状変化の有・無を
示す。又、活性残存率とは、凍結乾燥直後のＩＬ−２活
性を１００％とした時の値で示す。
および固結などの変化の有・無を、溶状とは該組成物を
注射用蒸留水１mlで溶解したときの溶状変化の有・無を
示す。又、活性残存率とは、凍結乾燥直後のＩＬ−２活
性を１００％とした時の値で示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭60−222424（ＪＰ，Ａ)
Claims (9)
- 【請求項１】血清アルブミンおよびインターロイキン−
２を含む溶液に、塩基を加えてｐＨ８〜１１とした後、
速やかに酸を加えて中和するか、または該溶液に酸を加
えてｐＨ２〜６とした後、速やかに塩基を加えて中和す
ることにより得られるインターロイキン−２組成物。 - 【請求項２】血清アルブミンがヒト血清アルブミンであ
る特許請求の範囲第1項記載の組成物。 - 【請求項３】更に糖および/または糖アルコールを含有
する特許請求の範囲第1項または2項記載の組成物。 - 【請求項４】更に界面活性剤を含有する特許請求の範囲
第3項記載の組成物。 - 【請求項５】塩基が、Ｎ−メチルグルカミン、モノエタ
ノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールア
ミンもしくはアルギニンまたはそれらの混合物であり、
酸が、クエン酸、酒石酸、乳酸もしくはリン酸、または
それらの混合物である特許請求の範囲第1項、2項、3項
または4項記載の組成物。 - 【請求項６】凍結乾燥品である特許請求の範囲第1項、2
項、3項、4項または5項に記載の組成物。 - 【請求項７】溶液状態でｐＨ６．１〜９を示すように調
製された特許請求の範囲第6項記載の組成物。 - 【請求項８】血清アルブミンおよびインターロイキン−
２を含む溶液に塩基を加えてｐＨ８〜１１とした後、速
やかに酸を加えて中和するか、または該溶液に酸を加え
てｐＨ２〜６とした後、速やかに塩基を加えて中和する
工程を含むことを特徴とするインターロイキン−２組成
物の製造方法。 - 【請求項９】血清アルブミンおよびインターロイキン−
２を含む溶液に塩基を加えてｐＨ９〜１１とした後、速
やかに酸を加えて中和するか、または該溶液に酸を加え
てｐＨ２〜４とした後、速やかに塩基を加えて中和する
工程を含むことを特徴とする特許請求の範囲第8項記載
の製造方法。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61001846A JPH0645551B2 (ja) | 1986-01-07 | 1986-01-07 | インタ−ロイキン−２組成物 |
| CA000526570A CA1288340C (en) | 1986-01-07 | 1986-12-31 | Interleukin-2 composition |
| AT87100067T ATE82857T1 (de) | 1986-01-07 | 1987-01-05 | Interleukin-2-zusammensetzungen. |
| EP87100067A EP0229016B1 (en) | 1986-01-07 | 1987-01-05 | Interleukin-2 compositions |
| DE8787100067T DE3782828T2 (de) | 1986-01-07 | 1987-01-05 | Interleukin-2-zusammensetzungen. |
| ES87100067T ES2043609T3 (es) | 1986-01-07 | 1987-01-05 | Composiciones de interleucina-2. |
| DE198787100067T DE229016T1 (de) | 1986-01-07 | 1987-01-05 | Interleukin-2-zusammensetzungen. |
| KR1019870000056A KR960012064B1 (ko) | 1986-01-07 | 1987-01-07 | 인터로이킨-2-조성물의 제조방법 |
| GR930400062T GR3006807T3 (ja) | 1986-01-07 | 1993-01-14 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61001846A JPH0645551B2 (ja) | 1986-01-07 | 1986-01-07 | インタ−ロイキン−２組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62164631A JPS62164631A (ja) | 1987-07-21 |
| JPH0645551B2 true JPH0645551B2 (ja) | 1994-06-15 |
Family
ID=11512913
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61001846A Expired - Lifetime JPH0645551B2 (ja) | 1986-01-07 | 1986-01-07 | インタ−ロイキン−２組成物 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0229016B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0645551B2 (ja) |
| KR (1) | KR960012064B1 (ja) |
| AT (1) | ATE82857T1 (ja) |
| CA (1) | CA1288340C (ja) |
| DE (2) | DE3782828T2 (ja) |
| ES (1) | ES2043609T3 (ja) |
| GR (1) | GR3006807T3 (ja) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4992271A (en) * | 1982-09-23 | 1991-02-12 | Cetus Corporation | Formulation for lipophilic IL-2 proteins |
| DE3621828A1 (de) * | 1986-06-28 | 1988-01-14 | Biotest Pharma Gmbh | Stabilisierung eines fuer therapeutische zwecke, insbesondere beim menschen, bestimmten interleukin-2-praeparates sowie dieses praeparat enthaltende stabilisierte waessrige loesung oder feststoff |
| US5037644A (en) * | 1986-10-27 | 1991-08-06 | Cetus Corporation | Pharmaceutical compositions of recombinant interleukin-2 and formulation processes |
| EP0284249A1 (en) * | 1987-03-13 | 1988-09-28 | Interferon Sciences, Inc. | Lyophilized lymphokine composition |
| JP2799483B2 (ja) * | 1988-03-09 | 1998-09-17 | 大塚製薬株式会社 | インターロイキン−１β組成物の安定化方法 |
| JPH0676332B2 (ja) * | 1988-03-09 | 1994-09-28 | 大塚製薬株式会社 | インターロイキン‐１βの安定化組成物 |
| US5078997A (en) * | 1988-07-13 | 1992-01-07 | Cetus Corporation | Pharmaceutical composition for interleukin-2 containing physiologically compatible stabilizers |
| ZA902663B (en) * | 1989-04-07 | 1991-12-24 | Syntex Inc | Interleukin-1 formulation |
| JP2818834B2 (ja) * | 1991-08-12 | 1998-10-30 | 大塚製薬株式会社 | ＩＬ−１α安定化医薬製剤 |
| FR2684878B1 (fr) * | 1991-12-12 | 1994-02-11 | Roussel Uclaf | Composition pharmaceutique stabilisee d'il2 humaine recombinante non glycosylee sous forme reduite et son procede de preparation. |
| FR2686899B1 (fr) | 1992-01-31 | 1995-09-01 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux polypeptides biologiquement actifs, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| JP3098544B2 (ja) * | 1994-05-06 | 2000-10-16 | 鐘紡株式会社 | サイトカイン活性増強剤およびサイトカインの働きが低下した疾病の治療剤 |
| WO1999018119A1 (en) * | 1997-10-03 | 1999-04-15 | Shionogi & Co., Ltd. | Process for freeze-drying proteins |
| CZ20021186A3 (cs) | 1999-10-04 | 2002-11-13 | Chiron Corporation | Farmaceutické prostředky obsahující stabilizovaný kapalný polypeptid |
| EP2213743A1 (en) | 2000-04-12 | 2010-08-04 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| US6689353B1 (en) * | 2000-06-28 | 2004-02-10 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Stabilized interleukin 2 |
| AU2002364586A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-30 | Delta Biotechnology Limited | Albumin fusion proteins |
| WO2005003296A2 (en) | 2003-01-22 | 2005-01-13 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| DE602004019761D1 (de) | 2003-01-08 | 2009-04-16 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Stabilisierte wässrige zusammensetzungen mit gewebefaktorinhibitor (tfpi) oder gewebefaktorinhibitor-variante |
| DE10348550A1 (de) * | 2003-10-20 | 2005-06-16 | Hexal Biotech Forschungsgmbh | Stabile wässrige G-CSF-haltige Zusammensetzungen |
| CN101837119B (zh) * | 2010-05-19 | 2012-07-04 | 山东东阿阿胶股份有限公司 | 白介素-11半成品溶液的制备方法及其产品 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4462940A (en) * | 1982-09-23 | 1984-07-31 | Cetus Corporation | Process for the recovery of human β-interferon-like polypeptides |
| JPS61500790A (ja) * | 1984-03-28 | 1986-04-24 | シタス コ−ポレイシヨン | 微生物的に製造されたインターロイキン―２を含有する組成物 |
| EP0158487B1 (en) * | 1984-04-09 | 1991-08-28 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stable composition of interleukin-2 |
| JPS60222424A (ja) * | 1985-01-25 | 1985-11-07 | Takeda Chem Ind Ltd | インタ−ロイキン−２組成物 |
| US4816440A (en) * | 1985-09-26 | 1989-03-28 | Cetus Corporation | Stable formulation of biologically active proteins for parenteral injection |
-
1986
- 1986-01-07 JP JP61001846A patent/JPH0645551B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-31 CA CA000526570A patent/CA1288340C/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-01-05 DE DE8787100067T patent/DE3782828T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-05 AT AT87100067T patent/ATE82857T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-01-05 DE DE198787100067T patent/DE229016T1/de active Pending
- 1987-01-05 ES ES87100067T patent/ES2043609T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-05 EP EP87100067A patent/EP0229016B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-07 KR KR1019870000056A patent/KR960012064B1/ko not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-01-14 GR GR930400062T patent/GR3006807T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0229016A2 (en) | 1987-07-15 |
| EP0229016A3 (en) | 1988-10-05 |
| CA1288340C (en) | 1991-09-03 |
| EP0229016B1 (en) | 1992-12-02 |
| DE3782828T2 (de) | 1993-04-29 |
| ES2043609T3 (es) | 1994-01-01 |
| GR3006807T3 (ja) | 1993-06-30 |
| DE229016T1 (de) | 1988-01-14 |
| KR960012064B1 (ko) | 1996-09-12 |
| JPS62164631A (ja) | 1987-07-21 |
| KR870006901A (ko) | 1987-08-13 |
| DE3782828D1 (de) | 1993-01-14 |
| ATE82857T1 (de) | 1992-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0645551B2 (ja) | インタ−ロイキン−２組成物 | |
| JP5936546B2 (ja) | ６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドのメグルミン塩 | |
| JP2006137678A (ja) | インターロイキン−２組成物 | |
| WO2000072873A1 (fr) | Preparations lyophilisees de hgf | |
| JP2005533056A (ja) | 非経口抗真菌生成物 | |
| EP2094308B1 (en) | Stable parenteral formulation containing a rsv inhibitor of a benzodiazepine structure | |
| JP6182262B2 (ja) | 抗がん剤を含む安定な水溶性医薬組成物 | |
| JP2019043969A (ja) | ある含有量のマイトマイシンｃを有する凍結乾燥医薬組成物を製造する方法 | |
| JP4142149B2 (ja) | バンコマイシンの凍結乾燥製剤 | |
| JP3648531B2 (ja) | ファモチジン注射液 | |
| US8481589B2 (en) | Taxoid-based compositions | |
| EP0420964A1 (en) | Lyophilized peptide formulations | |
| JP2010120966A (ja) | 安定化されたタンパク組成物 | |
| JPH11240835A (ja) | 安定なプロスタグランジンｅ１−含有注射剤組成物 | |
| JP3927954B2 (ja) | カンプトテシン誘導体含有水性製剤およびそれを凍結乾燥した医薬組成物 | |
| JPH0558906A (ja) | シクロスポリン点眼製剤 | |
| KR20070084150A (ko) | 세팔로스포린 유도체를 위한 안정화된 동결건조 제형물 | |
| KR100807650B1 (ko) | Ｎ-[ｏ-(ｐ-피발로일옥시벤젠술포닐아미노)벤조일]글리신·모노나트륨염·4수화물의 동결 건조 제제 및 그 제조 방법 | |
| WO2022179490A1 (en) | Pharmaceutical compositions and preparation methods thereof | |
| JP7317804B2 (ja) | ドセタキセル結合体の医薬組成物及び調製方法 | |
| JP2001504475A (ja) | キヌプリスチン及びダルホプリスチンに基づく安定化された製薬学的組成物並びにそれらの製造 | |
| HU199289B (en) | Process for production of liofilized medical compositions containing derivatives of phenil-quinoline-carbonic acid | |
| JPS62223129A (ja) | インタ−ロイキン−２組成物 | |
| JPH05345729A (ja) | カルシトニン類の安定化組成物および安定化法 | |
| JP7720391B2 (ja) | フォスフェニトインナトリウム固体組成物、凍結乾燥法、及びその使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |