JPH11240835A - 安定なプロスタグランジンｅ１−含有注射剤組成物 - Google Patents
安定なプロスタグランジンｅ１−含有注射剤組成物Info
- Publication number
- JPH11240835A JPH11240835A JP9316511A JP31651197A JPH11240835A JP H11240835 A JPH11240835 A JP H11240835A JP 9316511 A JP9316511 A JP 9316511A JP 31651197 A JP31651197 A JP 31651197A JP H11240835 A JPH11240835 A JP H11240835A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- prostaglandin
- injection
- solution
- cyclodextrin
- added
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 56
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 56
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 title claims abstract description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 27
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 4
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 title abstract 4
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 14
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 14
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 10
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 claims abstract description 10
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- UOTMYNBWXDUBNX-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6,7-dimethoxyisoquinolin-2-ium;chloride Chemical group Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 UOTMYNBWXDUBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- PPWLAQVKIFDULF-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical group N1C2=NC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 PPWLAQVKIFDULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 10
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 claims description 10
- 229960003207 papaverine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 10
- 229960003056 phentolamine mesylate Drugs 0.000 claims description 10
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 9
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 claims description 6
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 4
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 4
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 claims description 3
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 claims description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 claims 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 51
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 abstract description 16
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 abstract description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 abstract description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 abstract description 2
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 abstract 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 18
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 9
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000005226 corpus cavernosum Anatomy 0.000 description 6
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 5
- 206010057672 Male sexual dysfunction Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000006903 response to temperature Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- BMHCMWOSEOFUFU-HZTJSMSYSA-M sodium;7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-[(e,3s)-3-hydroxyoct-1-enyl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate Chemical compound [Na+].CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC([O-])=O BMHCMWOSEOFUFU-HZTJSMSYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 本発明は、プロスタグランジンＥ1を含有す
る安定した注射剤組成物を提供する。 【解決手段】 本発明はプロスタグランジンＥ1をクエ
ン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液に溶解し、無菌濾過し
て凍結乾燥してなる、長期間の保管にもプロスタグラン
ジンＥ1が安定に維持される安定な注射剤組成物に関す
る。
る安定した注射剤組成物を提供する。 【解決手段】 本発明はプロスタグランジンＥ1をクエ
ン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液に溶解し、無菌濾過し
て凍結乾燥してなる、長期間の保管にもプロスタグラン
ジンＥ1が安定に維持される安定な注射剤組成物に関す
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、プロスタグランジ
ンＥ1を含有する安定な注射剤組成物に関するものであ
る。更に具体的に、本発明はプロスタグランジンＥ1を
クエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液に溶解し、無菌濾
過して凍結乾燥して製造し、長期間保管してもプロスタ
グランジンＥ1が安定に維持される安定した注射剤組成
物に関する。
ンＥ1を含有する安定な注射剤組成物に関するものであ
る。更に具体的に、本発明はプロスタグランジンＥ1を
クエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液に溶解し、無菌濾
過して凍結乾燥して製造し、長期間保管してもプロスタ
グランジンＥ1が安定に維持される安定した注射剤組成
物に関する。
【０００２】
【従来の技術】プロスタグランジンＥ1は血管拡張剤と
してよく知られている薬物であって、臨床的には勃起不
全症等のような男性性機能障害の治療、妊娠末期の陣痛
誘発、陣痛促進及び分娩促進等のために広く使用されて
いる。しかし、この薬物は液状において非常に不安定で
あるので注射液剤に製造する時には長期間の保管が難し
く、更に注射剤の投与時に痛みがひどいという短所があ
った。
してよく知られている薬物であって、臨床的には勃起不
全症等のような男性性機能障害の治療、妊娠末期の陣痛
誘発、陣痛促進及び分娩促進等のために広く使用されて
いる。しかし、この薬物は液状において非常に不安定で
あるので注射液剤に製造する時には長期間の保管が難し
く、更に注射剤の投与時に痛みがひどいという短所があ
った。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明者らは
プロスタグランジンＥ1のかかる短所を解消した安定な
注射剤を製造するために、種々の安定化剤を使用してブ
ロスタグランジンを注射剤に剤型化して実験した結果、
下記のような構成で注射剤を製造することによって、上
記のような目的が達成され安定したプロスタグランジン
Ｅ1注射剤組成物が提供できることを見出し、本発明を
完成するに至った。
プロスタグランジンＥ1のかかる短所を解消した安定な
注射剤を製造するために、種々の安定化剤を使用してブ
ロスタグランジンを注射剤に剤型化して実験した結果、
下記のような構成で注射剤を製造することによって、上
記のような目的が達成され安定したプロスタグランジン
Ｅ1注射剤組成物が提供できることを見出し、本発明を
完成するに至った。
【０００４】本発明はプロスタグランジンＥ1をクエン
酸ナトリウム／クエン酸緩衝液に溶解し、無菌濾過して
凍結乾燥することによって製造される安定な注射剤組成
物に関するものである。更に具体的には、本発明の安定
したプロスタグランジンＥ1注射剤は、プロスタグラン
ジンＥ1をクエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液（ｐＨ
４．０）に溶解し、無菌濾過してバイアル（ｖｉａ
ｌ）内で凍結乾燥することによって製造することができ
る。
酸ナトリウム／クエン酸緩衝液に溶解し、無菌濾過して
凍結乾燥することによって製造される安定な注射剤組成
物に関するものである。更に具体的には、本発明の安定
したプロスタグランジンＥ1注射剤は、プロスタグラン
ジンＥ1をクエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液（ｐＨ
４．０）に溶解し、無菌濾過してバイアル（ｖｉａ
ｌ）内で凍結乾燥することによって製造することができ
る。
【０００５】
【課題を解決するための手段】また、本発明の注射剤組
成物の主成分であるプロスタグランジンＥ1は更に安定
した製剤を得るために、シクロデキストリン、例えばα
−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、また
はジメチル−β−シクロデキストリン、カルポキシメチ
ル−エチル−β−シクロデキストリン（ＣＭＥ−β−Ｃ
Ｄ）等又はこれらの誘導体に包接する形態で使用するこ
ともできる。プロスタグランジンＥ1をシクロデキスト
リンと包接する場合、シクロデキストリンはプロスタグ
ランジンＥ1１重量部に対し、１０〜５０重量部の比
で、好ましくは３０〜３５重量部の比で使用するのが好
適である。プロスタグランジンＥ1は温度に対して非常
に不安定で包接化反応中に加温することができないの
で、シクロデキストリンをプロスタグランジンＥ1１重
量部に対し、１０重量部未満の量で使用する場合には包
接化反応は困難であり、５０重量部を超過する量を使用
する場合には製造原価が上昇するだけでなく、溶媒（緩
衝液、蒸溜水等）の使用量が増加して凍結時間が長くな
るので、シクロデキストリンの量を上記範囲内で調節す
るのが好ましい。
成物の主成分であるプロスタグランジンＥ1は更に安定
した製剤を得るために、シクロデキストリン、例えばα
−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、また
はジメチル−β−シクロデキストリン、カルポキシメチ
ル−エチル−β−シクロデキストリン（ＣＭＥ−β−Ｃ
Ｄ）等又はこれらの誘導体に包接する形態で使用するこ
ともできる。プロスタグランジンＥ1をシクロデキスト
リンと包接する場合、シクロデキストリンはプロスタグ
ランジンＥ1１重量部に対し、１０〜５０重量部の比
で、好ましくは３０〜３５重量部の比で使用するのが好
適である。プロスタグランジンＥ1は温度に対して非常
に不安定で包接化反応中に加温することができないの
で、シクロデキストリンをプロスタグランジンＥ1１重
量部に対し、１０重量部未満の量で使用する場合には包
接化反応は困難であり、５０重量部を超過する量を使用
する場合には製造原価が上昇するだけでなく、溶媒（緩
衝液、蒸溜水等）の使用量が増加して凍結時間が長くな
るので、シクロデキストリンの量を上記範囲内で調節す
るのが好ましい。
【０００６】本発明の注射剤組成物においてクエン酸ナ
トリウム／クエン酸緩衝液は、注射剤組成物のｐＨが約
４．０で作るに必要な量が使用され、一般的にはプロス
タグランジン１重量部に対し１３０，０００−２００，
０００容量部、好ましくは１６０，０００−１８０，０
００容量部の比で使用するのが好適である。本発明の注
射剤組成物には、更に注射時の痛みを緩和する目的で、
必要によりベンジルアルコール、クロロブタノール等の
通常の無痛化剤を添加することもできる。これ以外に
も、本発明の組成物には、更に注射剤の製造に通常的に
使用される薬剤学的に許容される添加剤、例えば等張化
剤、保存剤、凍結乾燥用賦形剤（例：マンニトール、ラ
クトース等の糖類）等を添加することもできる。上記の
ような構成から製造される本発明のプロスタグランジン
Ｅ1注射剤は、従来のプロスタグランジン注射剤に比べ
て長期間の保管にも有効成分の変質や分解がなく、長期
間安定に使用することができる利点がある。
トリウム／クエン酸緩衝液は、注射剤組成物のｐＨが約
４．０で作るに必要な量が使用され、一般的にはプロス
タグランジン１重量部に対し１３０，０００−２００，
０００容量部、好ましくは１６０，０００−１８０，０
００容量部の比で使用するのが好適である。本発明の注
射剤組成物には、更に注射時の痛みを緩和する目的で、
必要によりベンジルアルコール、クロロブタノール等の
通常の無痛化剤を添加することもできる。これ以外に
も、本発明の組成物には、更に注射剤の製造に通常的に
使用される薬剤学的に許容される添加剤、例えば等張化
剤、保存剤、凍結乾燥用賦形剤（例：マンニトール、ラ
クトース等の糖類）等を添加することもできる。上記の
ような構成から製造される本発明のプロスタグランジン
Ｅ1注射剤は、従来のプロスタグランジン注射剤に比べ
て長期間の保管にも有効成分の変質や分解がなく、長期
間安定に使用することができる利点がある。
【０００７】本発明によるプロスタグランジンＥ1注射
剤組成物は、プロスタグランジンＥ1の薬理作用である
血管拡張作用を基礎とした臨床的分野で使用できるが、
特に勃起不全症等の男性性機能障害の治療のために使用
することができる。本発明のプロスタグランジンＥ1注
射剤組成物を男性性機能障害の治療のための目的で使用
する時、効力の増強のためにプロスタグランジンＥ1以
外に更にパパべリン及びフェントールアミンを本発明の
組成物に含有させることもできる。この場合に、パパべ
リンとフェントールアミンは注射用液剤においての溶解
度等を考慮して、それぞれ塩の形態、特に塩酸パパベリ
ンやフェントールアミンメシレートの形態で使用するの
が好ましい。本発明の組成物において、パパべリンやフ
ェントールアミンはプロスタグランジンＥ1と混合して
凍結乾燥して組成するか、または別途に注射用蒸溜水に
溶解して保存しておいて注射時にプロスタグランジンＥ
1と配合して使用することもできる。本発明のプロスタ
グランジンＥ1が含有された凍結乾燥した組成物は製造
後にバイアル（Ｖｉａｌ）に充填して置き、プレフィル
ド注射器（ｐｒｅ−ｆｉｌｌｅｄ ｓｙｒｉｎｇｅ）、
アンプル等に充填された追加の薬剤成分、無痛化剤、添
加剤等を含有する注射用蒸溜水のような液剤成分で注射
直前に溶解させ使用するのが好ましい。
剤組成物は、プロスタグランジンＥ1の薬理作用である
血管拡張作用を基礎とした臨床的分野で使用できるが、
特に勃起不全症等の男性性機能障害の治療のために使用
することができる。本発明のプロスタグランジンＥ1注
射剤組成物を男性性機能障害の治療のための目的で使用
する時、効力の増強のためにプロスタグランジンＥ1以
外に更にパパべリン及びフェントールアミンを本発明の
組成物に含有させることもできる。この場合に、パパべ
リンとフェントールアミンは注射用液剤においての溶解
度等を考慮して、それぞれ塩の形態、特に塩酸パパベリ
ンやフェントールアミンメシレートの形態で使用するの
が好ましい。本発明の組成物において、パパべリンやフ
ェントールアミンはプロスタグランジンＥ1と混合して
凍結乾燥して組成するか、または別途に注射用蒸溜水に
溶解して保存しておいて注射時にプロスタグランジンＥ
1と配合して使用することもできる。本発明のプロスタ
グランジンＥ1が含有された凍結乾燥した組成物は製造
後にバイアル（Ｖｉａｌ）に充填して置き、プレフィル
ド注射器（ｐｒｅ−ｆｉｌｌｅｄ ｓｙｒｉｎｇｅ）、
アンプル等に充填された追加の薬剤成分、無痛化剤、添
加剤等を含有する注射用蒸溜水のような液剤成分で注射
直前に溶解させ使用するのが好ましい。
【０００８】
【実施例】以下の実施例及び実験例によって、本発明を
更に具体的に説明するが、本発明がこれらの実施例によ
って何ら制限されるものではない。
更に具体的に説明するが、本発明がこれらの実施例によ
って何ら制限されるものではない。
【０００９】実施例１ １．第１液の調剤：プロスタグランジンＥ1５ｍｇをク
エン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液（０．０１Ｍ、ｐＨ
４．０）２００ｍｌに加えて攪拌して溶解した後、こ
の溶液２３．５ｍｌを正確に取ってマンニトール３．５
３ｇを加えて攪拌して溶解した。生成された溶液の液量
を上記と同様の緩衝液を用いて１００ｍｌに調整した
後、０．２μｍメンブランフィルターを介して濾過し、
滅菌したバイアルに１ｍｌずつ充填し凍結乾燥した。凍
結乾燥の完了後に滅菌した窒素気体をバイアル内に充填
した後、密封した。 ２．第２液の調剤：塩酸パパベリン１．７６ｇとフェン
トールアミンメシレート５８．８ｍｌを注射用蒸溜水に
加えて攪拌して溶解した後、生成された溶液にベンジル
アルコール１ｇを加えて注射用蒸溜水で溶液の液量を１
００ｍｌに調整して０．２μｍメンブランフィルターを
介して濾過した後、滅菌したプレフィルド注射器に１ｍ
ｌずつ充填した。本注射剤は、注射直前に第２液を、凍
結乾燥して製造された第１液のバイアルに入れて凍結乾
燥物を溶解した後、適正容量を陰茎海綿体（ｃｏｒｐｏ
ｒａ ｃａｖｅｒｎｏｓｕｍ ｐｅｎｉｓ）内に投与さ
れる。
エン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液（０．０１Ｍ、ｐＨ
４．０）２００ｍｌに加えて攪拌して溶解した後、こ
の溶液２３．５ｍｌを正確に取ってマンニトール３．５
３ｇを加えて攪拌して溶解した。生成された溶液の液量
を上記と同様の緩衝液を用いて１００ｍｌに調整した
後、０．２μｍメンブランフィルターを介して濾過し、
滅菌したバイアルに１ｍｌずつ充填し凍結乾燥した。凍
結乾燥の完了後に滅菌した窒素気体をバイアル内に充填
した後、密封した。 ２．第２液の調剤：塩酸パパベリン１．７６ｇとフェン
トールアミンメシレート５８．８ｍｌを注射用蒸溜水に
加えて攪拌して溶解した後、生成された溶液にベンジル
アルコール１ｇを加えて注射用蒸溜水で溶液の液量を１
００ｍｌに調整して０．２μｍメンブランフィルターを
介して濾過した後、滅菌したプレフィルド注射器に１ｍ
ｌずつ充填した。本注射剤は、注射直前に第２液を、凍
結乾燥して製造された第１液のバイアルに入れて凍結乾
燥物を溶解した後、適正容量を陰茎海綿体（ｃｏｒｐｏ
ｒａ ｃａｖｅｒｎｏｓｕｍ ｐｅｎｉｓ）内に投与さ
れる。
【００１０】実施例２ １．第１液の調剤：プロスタグランジンＥ1５ｍｇをク
エン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液（０．０１Ｍ、ｐＨ
４．０）２００ｍｌに加えて攪拌して溶解した後、こ
の溶液２３．５ｍｌを正確に取って塩酸パパベリン１．
７６ｇ、フェントールアミンメシレート５８．８ｍｇ及
びマンニトール３．５３ｇを加えて攪拌して溶解した。
生成された溶液の液量を上記と同様の緩衝液を用いて１
００ｍｌに調整した後、０．２μｍメンブランフィルタ
−を介して濾過し、減菌したバイアルに１ｍｌずつ充填
し凍結乾燥した。凍結乾燥の完了後に滅菌した窒素気体
をバイアル内に充填した後、密封した。 ２．第２液の調剤：注射用蒸溜水にベンジルアルコール
１ｇを加えて溶解した後、注射用蒸溜水で溶液の液量を
１００ｍｌに調整し、０．２μｍメンブランフィルター
を介して濾過した後、滅菌したプレフィルド注射器に１
ｍｌずつ充填した。本注射剤は、注射直前に第２液を、
凍結乾燥して製造された第１液のバイアルに入れて凍結
乾燥物を溶解した後、適正容量を陰茎海綿体内に投与さ
れる。
エン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液（０．０１Ｍ、ｐＨ
４．０）２００ｍｌに加えて攪拌して溶解した後、こ
の溶液２３．５ｍｌを正確に取って塩酸パパベリン１．
７６ｇ、フェントールアミンメシレート５８．８ｍｇ及
びマンニトール３．５３ｇを加えて攪拌して溶解した。
生成された溶液の液量を上記と同様の緩衝液を用いて１
００ｍｌに調整した後、０．２μｍメンブランフィルタ
−を介して濾過し、減菌したバイアルに１ｍｌずつ充填
し凍結乾燥した。凍結乾燥の完了後に滅菌した窒素気体
をバイアル内に充填した後、密封した。 ２．第２液の調剤：注射用蒸溜水にベンジルアルコール
１ｇを加えて溶解した後、注射用蒸溜水で溶液の液量を
１００ｍｌに調整し、０．２μｍメンブランフィルター
を介して濾過した後、滅菌したプレフィルド注射器に１
ｍｌずつ充填した。本注射剤は、注射直前に第２液を、
凍結乾燥して製造された第１液のバイアルに入れて凍結
乾燥物を溶解した後、適正容量を陰茎海綿体内に投与さ
れる。
【００１１】実施例３ １．第１液の調剤：クエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝
液（０．０１Ｍ、ｐＨ ４．０）１００ｍｌにα−シク
ロデキストリン１６２ｍｇを加えて攪拌して溶解した
後、プロスタグランジンＥ1５ｍｇを加えて、室温で約
２０時間攪拌して、プロスタグランジンＥ1をα−シク
ロデキストリンで包接化した。包接化の済んだ溶液１
１．８ｍｌを正確に取ってマンニトール３．５３ｇを加
えて攪拌して溶解した後、生成された溶液の液量を上記
と同様の緩衝液を用いて１００ｍｌに調整した後、０．
２μｍメンブランフィルターを介して濾過し、滅菌した
バイアルに１ｍｌずつ充填し凍結乾燥した。凍結乾燥の
完了後に滅菌した窒素気体をバイアル内に充填した後、
密封した。 ２．第２液の調剤：塩酸パパべリン１．７６ｇとフェン
トールアミンメシレート５８．８ｍｇを注射用蒸溜水に
加えて攪拌して溶解した後、生成された溶液にベンジル
アルコール１ｇを加えて注射用蒸溜水で溶液の液量を１
００ｍｌに調整した後、０．２μｍメンブランフィルタ
ーを介して濾過し、滅菌したプレフィルド注射器に１ｍ
ｌずつ充填した。本注射剤は、注射直前に第２液を、凍
結乾燥して製造された第１液のバイアルに入れて凍結乾
燥物を溶解した後、適正容量を陰茎海綿体内に投与され
る。
液（０．０１Ｍ、ｐＨ ４．０）１００ｍｌにα−シク
ロデキストリン１６２ｍｇを加えて攪拌して溶解した
後、プロスタグランジンＥ1５ｍｇを加えて、室温で約
２０時間攪拌して、プロスタグランジンＥ1をα−シク
ロデキストリンで包接化した。包接化の済んだ溶液１
１．８ｍｌを正確に取ってマンニトール３．５３ｇを加
えて攪拌して溶解した後、生成された溶液の液量を上記
と同様の緩衝液を用いて１００ｍｌに調整した後、０．
２μｍメンブランフィルターを介して濾過し、滅菌した
バイアルに１ｍｌずつ充填し凍結乾燥した。凍結乾燥の
完了後に滅菌した窒素気体をバイアル内に充填した後、
密封した。 ２．第２液の調剤：塩酸パパべリン１．７６ｇとフェン
トールアミンメシレート５８．８ｍｇを注射用蒸溜水に
加えて攪拌して溶解した後、生成された溶液にベンジル
アルコール１ｇを加えて注射用蒸溜水で溶液の液量を１
００ｍｌに調整した後、０．２μｍメンブランフィルタ
ーを介して濾過し、滅菌したプレフィルド注射器に１ｍ
ｌずつ充填した。本注射剤は、注射直前に第２液を、凍
結乾燥して製造された第１液のバイアルに入れて凍結乾
燥物を溶解した後、適正容量を陰茎海綿体内に投与され
る。
【００１２】実施例４ １．第１液の調剤：クエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝
液（０．０１Ｍ、ｐＨ４．０）１００ｍｌにα−シクロ
デキストリン１６２ｍｇを加えて攪拌して溶解した後、
プロスタグランジンＥ1５ｍｇを加え、室温で約２０時
間攪拌して、プロスタグランジンＥ1をα−シクロデキ
ストリンで包接化した。包接化の済んだ溶液１１．８ｍ
ｌを正確に取って塩酸パパベリン１．７６ｇ、フェント
ールアミンメシレート５８．８ｍｇ及びマンニトール
３．５３ｇを加えて攪拌して溶解した。生成された溶液
の液量を上記と同様の緩衝液を用いて１００ｍｌに調整
した後、０．２μｍメンブランフィルターを介して濾過
し、滅菌したバイアルに１ｍｌずつ充填し凍結乾燥し
た。凍結乾燥の完了後に滅菌した窒素気体をバイアル内
に充填した後、密封した。 ２．第２液の調剤：注射用蒸溜水にベンジルアルコール
１ｇを加えて攪拌して溶解した後、注射用蒸溜水で溶液
の液量を１００ｍｌに調整して０．２μｍメンブランフ
ィルターを介して濾過した後、滅菌したプレフィルド注
射器に１ｍｌずつ充填した。本注射剤は、注射直前に第
２液を、凍結乾燥して製造された第１液のバイアルに入
れて凍結乾燥物を溶解した後、適正容量を陰茎海綿体内
に投与される。
液（０．０１Ｍ、ｐＨ４．０）１００ｍｌにα−シクロ
デキストリン１６２ｍｇを加えて攪拌して溶解した後、
プロスタグランジンＥ1５ｍｇを加え、室温で約２０時
間攪拌して、プロスタグランジンＥ1をα−シクロデキ
ストリンで包接化した。包接化の済んだ溶液１１．８ｍ
ｌを正確に取って塩酸パパベリン１．７６ｇ、フェント
ールアミンメシレート５８．８ｍｇ及びマンニトール
３．５３ｇを加えて攪拌して溶解した。生成された溶液
の液量を上記と同様の緩衝液を用いて１００ｍｌに調整
した後、０．２μｍメンブランフィルターを介して濾過
し、滅菌したバイアルに１ｍｌずつ充填し凍結乾燥し
た。凍結乾燥の完了後に滅菌した窒素気体をバイアル内
に充填した後、密封した。 ２．第２液の調剤：注射用蒸溜水にベンジルアルコール
１ｇを加えて攪拌して溶解した後、注射用蒸溜水で溶液
の液量を１００ｍｌに調整して０．２μｍメンブランフ
ィルターを介して濾過した後、滅菌したプレフィルド注
射器に１ｍｌずつ充填した。本注射剤は、注射直前に第
２液を、凍結乾燥して製造された第１液のバイアルに入
れて凍結乾燥物を溶解した後、適正容量を陰茎海綿体内
に投与される。
【００１３】実施例５ １．第１液の調剤：プロスタグランジンＥ1５ｍｇをク
エン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液（０．０１Ｍ、ｐＨ
４．０）２００ｍｌに加えて攪拌して溶解した後、生
成された溶液２３．５ｍｌを正確に取って塩酸パパべリ
ン１．７６ｇ、フェントールアミンメシレート５８．８
ｍｇ及びマンニトール３．５３ｇを加えて攪拌して溶解
した。生成された溶液の液量を上記と同様の緩衝液を用
いて１００ｍｌに調整した後、０．２μｍメンブランフ
ィルターを介して濾過し、滅菌したバイアルに１ｍｌず
つ充填し凍結乾燥した。凍結乾燥の完了後に滅菌した窒
素気体をバイアル内に充填した後、密封した。 ２．第２液の調剤：注射用蒸溜水にクロロブタノール２
ｇを加えて溶解し、注射用蒸溜水で溶液の液量を１００
ｍｌに調整した後、０．２μｍメンブランフィルターを
介して濾過し、滅菌したプレフィルド注射器に１ｍｌず
つ充填した。本注射剤は、注射直前に第２液を、凍結乾
燥して製造された第１液のバイアルに入れて凍結乾燥物
を溶解した後、適正容量を陰茎海綿体内に投与される。
エン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液（０．０１Ｍ、ｐＨ
４．０）２００ｍｌに加えて攪拌して溶解した後、生
成された溶液２３．５ｍｌを正確に取って塩酸パパべリ
ン１．７６ｇ、フェントールアミンメシレート５８．８
ｍｇ及びマンニトール３．５３ｇを加えて攪拌して溶解
した。生成された溶液の液量を上記と同様の緩衝液を用
いて１００ｍｌに調整した後、０．２μｍメンブランフ
ィルターを介して濾過し、滅菌したバイアルに１ｍｌず
つ充填し凍結乾燥した。凍結乾燥の完了後に滅菌した窒
素気体をバイアル内に充填した後、密封した。 ２．第２液の調剤：注射用蒸溜水にクロロブタノール２
ｇを加えて溶解し、注射用蒸溜水で溶液の液量を１００
ｍｌに調整した後、０．２μｍメンブランフィルターを
介して濾過し、滅菌したプレフィルド注射器に１ｍｌず
つ充填した。本注射剤は、注射直前に第２液を、凍結乾
燥して製造された第１液のバイアルに入れて凍結乾燥物
を溶解した後、適正容量を陰茎海綿体内に投与される。
【００１４】比較例１ １．第１液の調剤：プロスタグランジンＥ1５ｍｇを注
射用蒸溜水２００ｍｌに加えて攪拌して溶解した後、生
成された溶液２３．５ｍｌを正確に取って塩酸ババべリ
ン１．７６ｇ、フェントールアミンメシレート５８．８
ｍｇ及びマンニトール３．５３ｇを加えて攪拌して溶解
した。生成された溶液の液量を注射用蒸溜水を用いて１
００ｍｌに調整した後、０．２μｍメンブランフィルタ
ーを介して濾過し、滅菌したバイアルに１ｍｌずつ充填
し凍結乾燥した。凍結乾燥の完了後に滅菌した窒素気体
をバイアル内に充填した後、密封した。 ２．第２液の調剤：注射用蒸溜水にベンジルアルコール
１ｇを加え、注射用蒸溜水を加えて溶液の液量を１００
ｍｌに調整した後、０．２μｍメンブランフィルターを
介して濾過し、滅菌したプレフィルド注射器に１ｍｌず
つ充填した。本注射剤は、注射直前に第２液を、凍結乾
燥して製造された第１液のバイアルに入れて凍結乾燥物
を溶解した後、適正容量を陰茎海綿体内に投与される。
射用蒸溜水２００ｍｌに加えて攪拌して溶解した後、生
成された溶液２３．５ｍｌを正確に取って塩酸ババべリ
ン１．７６ｇ、フェントールアミンメシレート５８．８
ｍｇ及びマンニトール３．５３ｇを加えて攪拌して溶解
した。生成された溶液の液量を注射用蒸溜水を用いて１
００ｍｌに調整した後、０．２μｍメンブランフィルタ
ーを介して濾過し、滅菌したバイアルに１ｍｌずつ充填
し凍結乾燥した。凍結乾燥の完了後に滅菌した窒素気体
をバイアル内に充填した後、密封した。 ２．第２液の調剤：注射用蒸溜水にベンジルアルコール
１ｇを加え、注射用蒸溜水を加えて溶液の液量を１００
ｍｌに調整した後、０．２μｍメンブランフィルターを
介して濾過し、滅菌したプレフィルド注射器に１ｍｌず
つ充填した。本注射剤は、注射直前に第２液を、凍結乾
燥して製造された第１液のバイアルに入れて凍結乾燥物
を溶解した後、適正容量を陰茎海綿体内に投与される。
【００１５】比較例２ プロスタグランジンＥ1５ｍｇをクエン酸ナトリウム／
クエン酸緩衝液（０．０１Ｍ、ｐＨ４．０）２００ｍｌ
に加えて攪拌して溶解した後、生成された溶液２３．５
ｍｌを正確に取って塩酸パパべリン１．７６ｇ及びフェ
ントールアミンメシレート５８．８ｍｇを加えて攪拌し
て溶解した。生成された溶液にベンジルアルコール１ｇ
を加え、溶液の液量を上記と同様の緩衝液を用いて１０
０ｍｌに調製した後、０．２μｍメンブランフィルター
を介して濾過し、滅菌したプレフィルド注射器にｌｍｌ
ずつ充填して注射剤を製造した。
クエン酸緩衝液（０．０１Ｍ、ｐＨ４．０）２００ｍｌ
に加えて攪拌して溶解した後、生成された溶液２３．５
ｍｌを正確に取って塩酸パパべリン１．７６ｇ及びフェ
ントールアミンメシレート５８．８ｍｇを加えて攪拌し
て溶解した。生成された溶液にベンジルアルコール１ｇ
を加え、溶液の液量を上記と同様の緩衝液を用いて１０
０ｍｌに調製した後、０．２μｍメンブランフィルター
を介して濾過し、滅菌したプレフィルド注射器にｌｍｌ
ずつ充填して注射剤を製造した。
【００１６】比較例３ クエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液（０．０１Ｍ、ｐ
Ｈ４．０）１００ｍｌにα−シクロデキストリン１６２
ｍｇを加えて攪拌して溶解した後、生成された溶液にプ
ロスタグランジンＥ1５ｍｇを加えて室温で約２０時間
攪拌して、プロスタグランジンＥ1をα−シクロデキス
トリンで包接化した。包接化の済んだ溶液１１．８ｍｌ
を正確に取って塩酸パパべリン１．７６ｇ及びフェント
ールアミンメシレート５８．８ｍｇを加えて攪拌して溶
解した後、ベンジルアルコール１ｇを加えて生成された
溶液の液量を上記と同様の緩衝液を用いて１００ｍｌに
調整し、０．２μｍメンブランフィルターを介して濾過
し、滅菌したプレフィルド注射器に１ｍｌずつ充填して
注射剤を製造した。
Ｈ４．０）１００ｍｌにα−シクロデキストリン１６２
ｍｇを加えて攪拌して溶解した後、生成された溶液にプ
ロスタグランジンＥ1５ｍｇを加えて室温で約２０時間
攪拌して、プロスタグランジンＥ1をα−シクロデキス
トリンで包接化した。包接化の済んだ溶液１１．８ｍｌ
を正確に取って塩酸パパべリン１．７６ｇ及びフェント
ールアミンメシレート５８．８ｍｇを加えて攪拌して溶
解した後、ベンジルアルコール１ｇを加えて生成された
溶液の液量を上記と同様の緩衝液を用いて１００ｍｌに
調整し、０．２μｍメンブランフィルターを介して濾過
し、滅菌したプレフィルド注射器に１ｍｌずつ充填して
注射剤を製造した。
【００１７】実験例１：安定性試験 本発明の実施例１乃至５において製造された注射剤と比
較例１乃至３の注射剤をそれぞれ常温、４０℃及び６０
℃で保管し、一定期間後に試料を採取して組成物中の各
成分、即ちプロスタグランジンＥ1、塩酸パパべリン及
びフェントールアミンメシレートそれぞれの含量を液体
クロマトグラフィーにより測定した。測定結果は次の表
１に示した。
較例１乃至３の注射剤をそれぞれ常温、４０℃及び６０
℃で保管し、一定期間後に試料を採取して組成物中の各
成分、即ちプロスタグランジンＥ1、塩酸パパべリン及
びフェントールアミンメシレートそれぞれの含量を液体
クロマトグラフィーにより測定した。測定結果は次の表
１に示した。
【００１８】
【表１】
【００１９】上記表１の記載の結果から、プロスタグラ
ンジンＥ1の溶液をクエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝
液を使用してｐＨ４に調整した後に凍結させ製造した実
施例１乃至５の注射剤組成物が、比較例１乃至３の注射
剤らに比べて安定性が非常に向上することが確認でき
る。更に、プロスタグランジンＥ1をα−シクロデキス
トリンと包接して使用したもの（実施例３及び４）は、
安定性が更に向上することも確認できる。
ンジンＥ1の溶液をクエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝
液を使用してｐＨ４に調整した後に凍結させ製造した実
施例１乃至５の注射剤組成物が、比較例１乃至３の注射
剤らに比べて安定性が非常に向上することが確認でき
る。更に、プロスタグランジンＥ1をα−シクロデキス
トリンと包接して使用したもの（実施例３及び４）は、
安定性が更に向上することも確認できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/12 Ａ６１Ｋ 47/12 Ｊ 47/40 47/40 Ｚ (72)発明者 ノ スン キュン 大韓民国 キョンギド アンサン市 イド ン 577−６ (72)発明者 キム ウン ベ 大韓民国 デジョンクァンヨック市 デド ックグ スォクボンドン 187−18
Claims (9)
- 【請求項１】プロスタグランジンＥ1をクエン酸ナトリ
ウム／クエン酸緩衝液に溶解し、無菌濾過して凍結乾燥
したプロスタグランジンＥ1−含有注射剤組成物。 - 【請求項２】プロスタグランジンＥ1がシクロデキスト
リンに包接されたものである請求項１に記載のプロスタ
グランジンＥ1−含有注射剤組成物。 - 【請求項３】シクロデキストリンがα−シクロデキスト
リン、β−シクロデキストリンまたはこれらの誘導体で
ある請求項２に記載のプロスタグランジンＥ1−含有注
射剤組成物。 - 【請求項４】プロスタグランジンＥ1１重量部に対し
て、シクロデキストリンを１０−５０重量部の比で包接
する請求項２に記載のプロスタグランジンＥ1−含有注
射剤組成物。 - 【請求項５】プロスタグランジンＥ1１重量部に対し
て、シクロデキストリンを３０−３５重量部の比で包接
する請求項４に記載のプロスタグランジンＥ1−含有注
射剤組成物。 - 【請求項６】更に無痛化剤としてベンジルアルコールま
たはクロロブタノールを含有する請求項１〜５のいずれ
かに記載のプロスタグランジンＥ1−含有注射剤組成
物。 - 【請求項７】男性機能障害治療のために使用される請求
項１〜６のいずれかに記載のプロスタグランジンＥ1−
含有注射剤組成物。 - 【請求項８】更にパパベリン及びフェントールアミンを
含有する請求項７に記載のプロスタグランジンＥ1−含
有注射剤組成物。 - 【請求項９】パパベリンが塩酸パパベリンで、フェント
ールアミンがフェントールアミンメシレートである請求
項８に記載のプロスタグランジンＥ1−含有注射剤組成
物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR51297 | 1996-10-31 | ||
| KR1019960051297A KR100195348B1 (ko) | 1996-10-31 | 1996-10-31 | 안정한 프로스타글란딘 e1-함유 주사제 조성물 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11240835A true JPH11240835A (ja) | 1999-09-07 |
| JP3140409B2 JP3140409B2 (ja) | 2001-03-05 |
Family
ID=19480455
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP09316511A Expired - Fee Related JP3140409B2 (ja) | 1996-10-31 | 1997-10-31 | 安定なプロスタグランジンｅ１−含有注射剤組成物 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6025396A (ja) |
| JP (1) | JP3140409B2 (ja) |
| KR (1) | KR100195348B1 (ja) |
| CN (1) | CN1182592A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006075690A1 (ja) * | 2005-01-14 | 2006-07-20 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 安定な医薬組成物 |
| JP2013139460A (ja) * | 2005-02-08 | 2013-07-18 | Los Angeles Biomedical Research Inst At Harbor-Ucla Medical Center | 脂肪の減少および皮膚の引き締めのための方法および関連組成物 |
| US8846066B2 (en) | 2004-05-19 | 2014-09-30 | The Regents Of The University Of California | Methods and related compositions for reduction of fat and skin tightening |
| US9186364B2 (en) | 2009-03-03 | 2015-11-17 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Formulations of deoxycholic acid and salts thereof |
| US9737549B2 (en) | 2011-04-05 | 2017-08-22 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Formulations of deoxycholic acid and salts thereof |
| US11344561B2 (en) | 2011-02-18 | 2022-05-31 | Allergan Sales, Llc | Treatment of submental fat |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20020020536A (ko) * | 2000-09-09 | 2002-03-15 | 장우영 | 발기유발제 |
| US7229630B2 (en) * | 2002-06-20 | 2007-06-12 | Novalar Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized formulations of alpha adrenergic receptor antagonists and the uses thereof |
| CN100360134C (zh) * | 2003-10-29 | 2008-01-09 | 蔡海德 | 一种含有前列地尔的注射剂及其生产工艺 |
| US20080004310A1 (en) * | 2006-06-19 | 2008-01-03 | Applied Pharmacy Services, Inc. | Lyophilized pharmaceutical composition |
| AU2007281094A1 (en) * | 2006-08-02 | 2008-02-07 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Drug carriers, their synthesis, and methods of use thereof |
| ES2762153T3 (es) | 2013-02-01 | 2020-05-22 | Ocuphire Pharma Inc | Soluciones oftálmicas acuosas de fentolamina y usos médicos de las mismas |
| EP2950800B1 (en) | 2013-02-01 | 2020-09-09 | Ocuphire Pharma, Inc. | Methods and compositions for daily ophthalmic administration of phentolamine to improve visual performance |
| CN103908671A (zh) * | 2014-01-21 | 2014-07-09 | 邓学峰 | 一种前列地尔的组合药物 |
| WO2020081562A1 (en) | 2018-10-15 | 2020-04-23 | Ocuphire Pharma, Inc. | Methods and compositions for treatment of glaucoma and related conditions |
| MX2021004708A (es) | 2018-10-26 | 2021-11-03 | Ocuphire Pharma Inc | Metodos y composiciones para tratamiento de presbicia, midriasis y otros trastornos oculares. |
| CN115368310B (zh) | 2021-05-18 | 2025-06-27 | 奥库菲尔医药公司 | 合成甲磺酸酚妥拉明的方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4244122C1 (de) * | 1992-12-24 | 1994-06-01 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Lyophilisierte, wirkstoffhaltige Emulsion zur intravenösen Applikation |
| ATE187071T1 (de) * | 1993-10-27 | 1999-12-15 | Upjohn Co | Stabilisiertes prostaglandin e1 |
| US5646131A (en) * | 1994-02-22 | 1997-07-08 | The Arab Company For Drug Industries And Medical Applicances (Acdima) | Method for solubilizing drugs using cyclodextrins and carboxylic acids |
| US5718917A (en) * | 1995-12-15 | 1998-02-17 | Harvard Scientific Corporation | PGE-1 containing lyophilized liposomes for use in the treatment of erectile dysfunction |
-
1996
- 1996-10-31 KR KR1019960051297A patent/KR100195348B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-10-29 US US08/959,664 patent/US6025396A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-30 CN CN97119985A patent/CN1182592A/zh active Pending
- 1997-10-31 JP JP09316511A patent/JP3140409B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10058561B2 (en) | 2004-05-19 | 2018-08-28 | The Regents Of The University Of California | Methods and related compositions for reduction of fat and skin tightening |
| US8846066B2 (en) | 2004-05-19 | 2014-09-30 | The Regents Of The University Of California | Methods and related compositions for reduction of fat and skin tightening |
| WO2006075690A1 (ja) * | 2005-01-14 | 2006-07-20 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 安定な医薬組成物 |
| JP2013139460A (ja) * | 2005-02-08 | 2013-07-18 | Los Angeles Biomedical Research Inst At Harbor-Ucla Medical Center | 脂肪の減少および皮膚の引き締めのための方法および関連組成物 |
| US9186364B2 (en) | 2009-03-03 | 2015-11-17 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Formulations of deoxycholic acid and salts thereof |
| US9724356B2 (en) | 2009-03-03 | 2017-08-08 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Formulations of deoxycholic acid and salts thereof |
| US10071105B2 (en) | 2009-03-03 | 2018-09-11 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Formulations of deoxycholic acid and salts thereof |
| US10500214B2 (en) | 2009-03-03 | 2019-12-10 | Allergan Sales, Llc | Formulations of deoxycholic acid and salts thereof |
| US11179404B2 (en) | 2009-03-03 | 2021-11-23 | Allergan Sales, Llc | Formulations of deoxycholic acid and salts thereof |
| US11344561B2 (en) | 2011-02-18 | 2022-05-31 | Allergan Sales, Llc | Treatment of submental fat |
| US12161653B2 (en) | 2011-02-18 | 2024-12-10 | Allergan Sales, Llc | Treatment of submental fat |
| US9737549B2 (en) | 2011-04-05 | 2017-08-22 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Formulations of deoxycholic acid and salts thereof |
| US10946030B2 (en) | 2011-04-05 | 2021-03-16 | Allergan Sales, Llc | Formulations of deoxycholic acid and salts thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR100195348B1 (ko) | 1999-06-15 |
| US6025396A (en) | 2000-02-15 |
| CN1182592A (zh) | 1998-05-27 |
| JP3140409B2 (ja) | 2001-03-05 |
| KR19980031737A (ko) | 1998-07-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3140409B2 (ja) | 安定なプロスタグランジンｅ１−含有注射剤組成物 | |
| KR100720886B1 (ko) | 주사용 실로스타졸 수성 제제 | |
| JP2002363097A (ja) | 安定化された凍結乾燥型医薬組成物 | |
| KR100580142B1 (ko) | Lhrh 길항제의 비경구 투여용 약제학적 투여 형태 및 이의 제조방법 | |
| JP2012167132A (ja) | Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン・モノナトリウム塩・４水和物の凍結乾燥製剤 | |
| UA73954C2 (uk) | Водний розчин для внутрішньовенного введення та фармацевтичний розчин, що містять левосимендан | |
| JPH0645551B2 (ja) | インタ−ロイキン−２組成物 | |
| KR101024511B1 (ko) | 올리고펩티드 및 에테르화된 시클로덱스트린을 포함하는액상 제제 | |
| KR101478779B1 (ko) | 재수화시간이 향상된 택산 유도체 함유 동결건조 조성물 및이의 제조방법 | |
| JP3927954B2 (ja) | カンプトテシン誘導体含有水性製剤およびそれを凍結乾燥した医薬組成物 | |
| JP2005522422A (ja) | 医薬組成物 | |
| BG107748A (bg) | Фармацевтичен състав на дронедарон за парентерално приложение | |
| AU2011304917B2 (en) | 5alpha-androstane (alkyl)-3beta,5,6beta-triol injection and preparation method therefor | |
| KR102570011B1 (ko) | 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루우로페닐)술포닐)-4-메톡시-1h-피롤-3-일)-n-메틸메탄아민의 액상 약학적 조성물 | |
| JP2025500453A (ja) | ４－（（２－ヒドロキシ－３－メトキシベンジル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド誘導体を含む非経口水性医薬製剤 | |
| JPS60149530A (ja) | 水性製剤 | |
| KR100725076B1 (ko) | Ｎ-[ｏ-(ｐ-피발로일옥시벤젠술포닐아미노)벤조일]글리신·모노나트륨염·4수화물 함유 용액 및 제제 | |
| US20080004310A1 (en) | Lyophilized pharmaceutical composition | |
| JPWO2002007724A1 (ja) | Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン・モノナトリウム塩・４水和物の凍結乾燥製剤およびその製造方法 | |
| CA3196559A1 (en) | Ophthalmic composition | |
| CA2066532C (en) | Pharmaceutical compositions | |
| JPH07157431A (ja) | 安定なプロスタグランジンｅ製剤 | |
| JP2001163776A (ja) | 安定化された液剤 | |
| JP4475405B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| JP2022549201A (ja) | 皮下注射可能なインスリンおよびグルカゴン製剤ならびに投与方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081215 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091215 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101215 Year of fee payment: 10 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |