JPH064607B2 - タキソ−ルおよび１０−デアセチルタキソ−ルの製造方法 - Google Patents

タキソ−ルおよび１０−デアセチルタキソ−ルの製造方法

Info

Publication number
JPH064607B2
JPH064607B2 JP62176070A JP17607087A JPH064607B2 JP H064607 B2 JPH064607 B2 JP H064607B2 JP 62176070 A JP62176070 A JP 62176070A JP 17607087 A JP17607087 A JP 17607087A JP H064607 B2 JPH064607 B2 JP H064607B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
taxol
formula
product
iii
trichloroethoxycarbonyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP62176070A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS6330478A (ja
Inventor
ミシエル・コラン
ダニエル・グナール
フランソワーズ・ゲリト−ボエジユラン
ピエール・ポテイエ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rhone Poulenc Sante SA
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Sante SA filed Critical Rhone Poulenc Sante SA
Publication of JPS6330478A publication Critical patent/JPS6330478A/ja
Publication of JPH064607B2 publication Critical patent/JPH064607B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、それぞれバッカチン(baccatin)IIIおよび１
０−デアセチルバッカチン(deacetylbaccatin)IIIから
タキソール(taxol)および１０−デアセチルタキソール
を製造する方法に関する。
一般式： のタキサン(taxan)誘導体のうちで、タキソールはＲが
アセチルを表わし、そしてＲ1が（２’Ｒ，３’Ｓ）−
［−ＯＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）ＮＨ−ＣＯＣ6
Ｈ5］基を表わすものであり、１０−デアセチルタキソ
ールはＲが水素を表わし、そしてＲ1が（２’Ｒ，３’
Ｓ）−［−ＯＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）ＮＨＣＯ
Ｃ6Ｈ5］基を表わすものであり、バッカチンIIIはＲが
アセチルを表わし、そしてＲ1がヒドロキシを表わすも
のであり、そして１０−デアセチルバッカチンIIIはＲ
が水素を表わし、そしてＲ1がヒドロキシを表わすもの
である。
タキソール、１０−デアセチルタキソールおよびバッカ
チンIIIは、イチイ(Taxus)の異なる種の幹の樹皮から多
少困難を伴なつて抽出することができ、そして収量は一
般に低く、タキソールの場合において１００mg／kg程度
である。しかしながら、バッカチンIIIは木材中に比較
的大量に存在する。
１０−デアセチルバッカチンIIIはイチイの葉からより
容易にかつより優れた収量（３００mg／kg葉）で抽出さ
れる。
タキソールおよび１０−デアセチルタキソールはツブリ
ン(tubulin)の重合を生体外で促進しそして、同時に、
寒さまたはカルシウムイオンにより誘発される微小管(m
icrotubule)類の解重合を阻害することが知られてお
り、バッカチンIIIおよび１０−デアセチルバッカチンI
IIはこれらの性質を弱く示すだけであり、それゆえ治療
的に使用できる抗腫瘍剤を構成しない。
本発明は、バッカチンIIIおよび１０−デアセチルバッ
カチンIIIを、それぞれ、顕著な抗腫瘍活性を有するタ
キソールおよび１０−デアセチルタキソールの共有する
方法を提供する。
バッカチンIIIまたは１０−デアセチルバッカチンIIIの
一般式： 式中、 Ｒ’はアセチルまたは２，２，２−トリクロロエトキシ
カルボニル基を表わし、そしてＲ1はエトキシカルボニ
ルまたはパラトルエンスルホニル基を表わす、 の生成物への転化は、ことにＶ．セニルヒ(Senilh)ら、
Ｃ．Ｒ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、２９９、シリーズＩＩ、
NO.１５、ｐ．１０３９−１０４３（１９８４）から知
られている。しかしながら、これらの生成物の複雑さお
よび不安定性を考慮すると、現在まで、置換基Ｒ1をタ
キソールおよび１０−デアセチルタキソール中に存在す
るベンゾイル基で置換することは不可能であった。
タキソールまたは１０−デアセチルタキソール、および
それらの２’Ｓ，３’Ｒ異性体類を製造する本発明の方
法は、ハロトリアルキルシランを、 式： 式中、 Ｒ’はアセチルまたは２，２，２−トリクロロエトキシ
カルボニルを表わす、 の化合物と有機溶媒中で反応させて、式： 式中、Ｒ’は上に定義した通りである、 の生成物を生成し、そして前記生成物を塩化ベンゾイル
と酸受容体の存在下に反応させて、式： 式中、Ｒ’は上に定義した通りである、 の生成物を生成し、次いでこの生成物を亜鉛と酢酸中で
反応させてタキソール（出発物質中のＲ’がアセチルで
あるとき）または１０−デアセチルタキソール（出発物
質中のＲ’が２，２，２−トリクロロエトキシカルボニ
ルであるとき）を生成することからなる。
本発明の発見は、一部分、式IIIの化合物を、ハロト
リアルキルシラン、例えば、ヨウドトリメチルシランと
の反応により、有機溶媒、例えば、アセトニトリル中で
０℃付近の温度において操作することによってＲ’が上
に定義した通りである式ＩＶの生成物に転化できるとい
う発見に基づく。
次いで、式ＩＶの生成物を、塩化ベンゾイルと２０℃付
近の温度において酸受容体、例えば、ピリジンの存在下
に反応させることによって、Ｒ’が上に定義した通りで
ある式Ｖの生成物に転化する。
一般式Ｖの生成物は、１またはそれより多い２，２，２
−トリクロロエトキシカルボニルを水素原子で、例え
ば、酢酸の存在下に亜鉛を使用して、置換することによ
ってタキソールまたは１０−デアセチルタキソールに転
化する。
本発明の方法によって得られるタキソールおよび１０−
デアセチルタキソールは、物理化学的方法、例えば、ク
ロマトグラフィーによって精製することができる。
式IIIの出発物質は、立体異性体（２’Ｓ，３’Ｒおよ
び２’Ｒ，３’Ｓ）の形態で存在することができ、それ
らからタキソール（２’Ｒ，３’Ｓ）、１０−デアセチ
ルタキソール（２’Ｒ，３’Ｓ）、タキソールおよび１
０−デアセチルタキソールの２’Ｓ，３’Ｒ異性体を調
製できる。
次の実施例により、本発明を例示する。
実施例１ アセトニトリル（５cc）中のＲ’が２，２，２−トリク
ロロエトキシカルボニル基を表わす式IIIの生成物（１
７０mg）の生成物の溶液に、アルゴン雰囲気中で０℃の
温度においてヨウドトリメチルシラン（０．０２５cc）
を添加する。出発物質が消失したとき、メタノールを添
加し、そしてこの混合物を濃縮乾固する。得られたシリ
カを厚い層のクロマトグラフィーにより精製し、塩化メ
チレン：メタノール（９５：５容量）混合物で溶離す
る。これによりＲ’が２，２，２−トリクロロエトキシ
カルボニル基を表わす式ＩＶの生成物が得られ、（収率
＝７５％）、その特性は次の通りである： 赤外スペクトル： 特性吸収帯、３６７０、３４００、２９５０、１７６５
および１７３５cm-1および プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、２００ＭH
z、シフト、ppm）：１．１８（ｓ、３Ｈ）；１．２５
（ｓ、３Ｈ）；１．８５（ｓ、３Ｈ）；２．０１（ｓ、
３Ｈ）；２．３１（ｓ、３Ｈ）；２．５６（ｍ、１
Ｈ）；３．８９（ｄ、Ｊ＝７、１Ｈ）；４．１６および
４．３４（２ｄ、Ｊ＝９、２Ｈ）；４．４１（広いｓ、
２Ｈ）；４．６３および４．９４（２ｄ、Ｊ＝１２、２
Ｈ）；４．８１（ｓ、２Ｈ）；４．９６（ｄ、Ｊ＝９、
１Ｈ）；５．５８（ｍ、１Ｈ）；５．６９（ｄ、Ｊ＝
７、１Ｈ）、６．１９（ｍ、１Ｈ）；６．２１（ｔ、Ｊ
＝９、１Ｈ）；６．２８（ｓ、１Ｈ）；７．４７（５
Ｈ）；７．５７、７．６９および８．１８（５Ｈ）。
塩化ベンゾイル（１当量）を、ピリジン（２cc）中の上
で得られた生成物（３０mg）の溶液に添加する。出発物
質が消失するまで、この反応混合物を周囲温度において
撹拌する。加水分解後、過しそして溶媒を蒸発する
と、Ｒ’が２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル
基を表わす式Ｖの生成物が定量的収率で得られ、その特
性は次の通りである： 赤外スペクトル： 特性吸収帯、３５６０、３４４０、２９５０、１７６
５、１７４０、１７３０および１６６５cm-1および プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、２００ＭH
z、シフト、ppm）：１．１９（ｓ、３Ｈ）；１．２６
（ｓ、３Ｈ）；１．８８（ｓ、３Ｈ）；１．９０（ｓ、
３Ｈ）；２．４２（ｓ、３Ｈ）；３．９３（ｄ、Ｊ＝
７、１Ｈ）；４．２３および４．２７（２ｄ、Ｊ＝９、
２Ｈ）；４．６３および４．９４（２ｄ、Ｊ＝９、２
Ｈ）；４．８０（ｓ、２Ｈ）；４．８３（ｄ、Ｊ＝２、
１Ｈ）；４．９９（ｄ、Ｊ＝７、１Ｈ）；５．８４（d
d、Ｊ＝９およびｊ−２、１Ｈ）；６．２８（ｓおよび
ｔ、２Ｈ）；７．０９（ｄ、Ｊ＝９、１Ｈ）；７．４１
−８．，１７（１５Ｈ）。
上で得られた生成物を酢酸中に溶解し、そして亜鉛粉末
を添加する。この反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、
次いで過しそして濃縮乾固する。残留物を水で取り、
次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を濃縮乾固する。
１０−デアセチルタキソールがこれにより得られ、その
特性は文献［Ｖ．セニルヒ(Senilh)ら、J.Nat.Prod.４
７、１３１−１３７（１９８４）］に記載されている特
性と同一である。
Ｒ’が２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基を
表わす式ＩＩＩの出発物質は、次のようして製造でき
る： アセトニトリル（２０cc）中のtert−ブチルＮ−クロロ
カルバメートのナトリウム塩（０．５ｇ）および硝酸銀
（１ｇ）の溶液を、５分間激しく撹拌する。次いで、te
rt−ブタノール中の四酸化オスミウムの溶液（０．１モ
ル／lの溶液）（０．２cc）、式： の生成物（２ｇ）および水（０．１６cc）を添加する。
２０℃付近の温度において光の不存在下に２０時間撹拌
した後、tert−ブチルＮ−クロロカルバメートのナトリ
ウム塩（０．５ｇ）、四酸化オスミウム溶液（０．１c
c）および水（０．０６cc）を添加する。４８時間激し
く撹拌した後、この反応混合物をセライト(Celite)を通
して過する。液をアセトニトリルで洗浄し、そして
液を濃縮乾固する。得られる生成物をシリカ［メルク
(Merck)７７３６シリカ］のクロマトグラフィーによっ
て精製し、エタン：ヘキサン（５０：５０容量）混合物
で溶離し、そしてわずかの加圧下に操作する。式(III)
の未反応生成物（９００mg）およびオキシアミン化生成
物がこのようにして単離され、そして後者を厚い層のク
ロマトグラフィーにより精製および分離し、塩化メチレ
ン：メタノール（９８：２容量）混合物で溶離する。
これにより次のものが得られる： (1)Ｒ’が２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル
基を表わす式ＩＩＩの生成物（２’Ｒ，３’Ｓ）（２９
５mg）、その特性は次の通りである： 比旋光度： ▲［α］23 D▼＝−３８．４° （ｃ＝１、クロロホルム） 紫外線スペクトル： λmax＝２３１nm（１５１５０） λmax＝２７５nm（１２０００） λmax＝２８３nm（１０３５） 赤外スペクトル： 特性吸収帯、３５８０、３４４０、２９６０および１７
３０cm-1 プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、４００ＭH
z、シフト、ppm）：１．２１（ｓ、３Ｈ）；１．２７
（ｓ、３Ｈ）；１．３６（ｓ、９Ｈ）；１．８６（ｓ、
３Ｈ）；１．９６（ｓ、３Ｈ）；２．３９（ｓ、３
Ｈ）；２．６２（ｍ、１Ｈ）；３．９０（ｄ、Ｊ＝７、
１Ｈ）；４．１７および４．３２（２ｄ、Ｊ＝１２、２
Ｈ）；４．７７（ｓ、２Ｈ）；４．９６（ｄ、Ｊ＝９、
１Ｈ）；５．２７（dd、Ｊ＝９およびＪ＝３、１Ｈ）；
５．４２（ｄ、Ｊ＝９、１Ｈ）；５．５５（ｍ、１
Ｈ）；５．６９（ｄ、Ｊ＝７、１Ｈ）；６．２１（ｔ、
Ｊ＝９、１Ｈ）；６．２３（ｓ、１Ｈ）；７．３９（５
Ｈ）；７．５１、７．６２および８．０９（５Ｈ）。
(2)Ｒ’が２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル
基を表わす式ＩＩＩの生成物（２’Ｓ，３’Ｒ）（２５
０mg）、その特性は次の通りである： 比旋光度： ▲［α］23 D▼＝−４３．５° （ｃ＝１、クロロホルム） 紫外線スペクトル： λmax＝２３１nm（１５３００） λmax＝２７５nm（１０３５） λmax＝２８３nm（９０５） 赤外スペクトル： 特性吸収帯、３４００、３０００、１７７０および１７
３０cm-1 プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、４００Ｍ
Ｈｚ、シフト、ppm）：１．１８（ｓ、３Ｈ）；１．２
３（ｓ、３Ｈ）；１．４０（ｓ、９Ｈ）；１．８６
（ｓ、３Ｈ）；２．０８（ｓ、３Ｈ）；２．２４（ｓ、
３Ｈ）；２．６４（ｍ、１Ｈ）；３．９８（ｄ、Ｊ＝
７、１Ｈ）；４．１７および４．３２（ｄ、Ｊ＝９、２
Ｈ）；４．４８）ｄ、Ｊ＝３、１Ｈ）；４．６０および
４．９０（２ｄ、Ｊ＝１２、２Ｈ）；４．７８（ｓ、２
Ｈ）；４．９７（ｄ、Ｊ＝９、１Ｈ）；５．２２（dd、
Ｊ＝９およびＪ＝３、１Ｈ）；５．３２（ｄ、Ｊ＝９、
１Ｈ）；５．５８（ｍ、１Ｈ）；５．７０（ｄ、Ｊ＝
７、１Ｈ）；６．０７（ｔ、Ｊ＝９、１Ｈ）；６．２７
（ｓ、１Ｈ）；７．３３−７．４５（５Ｈ）；７．４
８、７．６１および８．０４（５Ｈ）。
式ＶＩの出発物質は、次の方法の１つよって製造でき
る： １）塩化オキサリル（１１．９２cc）を、無水トルエン
中の桂皮酸（９．８４ｇ：６６．５ミリモル）の溶液に
添加する。この反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、次
いで過剰の塩化オキサリルを蒸留により除去する。得ら
れる塩化シンナモイルを無水トルエン（３００cc）中に
取り、そして式： の生成物（１２ｇ）およびシアン化銀（７．９ｇ）を添
加する。この反応混合物を激しく撹拌しながら１１０℃
に１０時間加熱する。冷却後、反応混合物を過し、そ
して沈殿物を酢酸エチルで洗浄する。一緒にした液を
氷冷水中に注ぐ。抽出を酢酸エチルで実施する。一緒に
した有機相を濃縮乾固し、次いでエーテル（２００cc）
で取る。アンモニアの水蒸気をこの溶液中に、生成した
桂皮酸アンモニウムが沈殿するまで、通過させる。過
後、エーテル溶液を濃縮し、そして残留物をシリカ［メ
ルク(Merck)７７３６シリカ］のクロマトグラフィーに
かけ、塩化メチレンで加圧下に溶離する。これにより、
Ｒ’が２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルを表
わす一般式(III)の生成物（７．６ｇ）が得られ（収率
＝５５％）、その特性は次の通りである： 比旋光度： ▲［α］23 D▼＝−５６° （ｃ＝０．５６７、クロロホルム） 紫外線スペクトル： λmax＝２１７nm（２６８００） λmax＝２２２nm（２６９００） λmax＝２３２nm（１６１００） λmax＝２７６nm（２３６００） 赤外スペクトル： 特性吸収帯、３４２０、１７６０、１７２５、１７１０
および１６３５cm-1。
プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、４００Ｍ
Ｈｚ、シフト、ppm）：５．７３（ｄ、Ｊ＝７、Ｃ
2Ｈ）；３．９９（ｄ、Ｊ＝７、Ｃ3Ｈ）；５．０２
（ｄ、Ｊ＝９、Ｃ5Ｈ）；１．８８および２．６８
（ｍ、２×Ｃ6Ｈ）；５／６２（ｍ、Ｃ7Ｈ）；６．３０
（ｓ、Ｃ10Ｈ）；６．２１（ｔ、Ｊ＝８、Ｃ13Ｈ）；
２．４８（ｍ、Ｃ14Ｈ2）；１．２９（ｓ、Ｃ16Ｈ3）；
１．２３（ｓ、Ｃ17Ｈ3）；２．１ ６（ｓ、Ｃ18Ｈ3）；１．８８（ｓ、Ｃ19 Ｈ3）；４．
２０および４．３４（ｄ、Ｊ＝９、２×Ｃ20Ｈ）；７．
４５、７．６０および８．０７（ベンゾエート）；６．
５３（ｄ、Ｊ＝１６、Ｃ3、Ｈ）；７．８９（ｄ、Ｊ＝
１６、 Ｃ3、Ｈ）；７．４５（４Ｈ）；４．６２〜４．９３
（ｄ、Ｊ＝１２）；４．７９（ｓ、２Ｈ）。
質量スペクトル（化学的イオン化）m/z：１０２３（Ｍ
Ｈ+）、１００５、８３１、８１３、６８３、６６５、
４９１、４３１、３６９、３０９、２９１、１４９、１
３１および１２３。
２）桂皮酸（３５．５２ｇ；２４０ミリモル）、無水ト
ルエン（１リットル）、ジシクロヘキシルカーボジイミ
ド）４９．４４ｇ；２４０ミリモル）、式IIIの生成物
（５３．５ｇ；６０ミリモル）およびジメチルアミノピ
リジン（７．３２ｇ；６０ミリモル）を、撹拌機および
温度計を装備する２リツトルの３首丸底フラスコに、ア
ルゴン雰囲気中で導入する。この混合物をアルゴン雰囲
気中で７０℃に加熱する。０℃に４時間冷却した後、形
成した沈殿物を過により分離し、次いで冷トルエン
（１００cc）で洗浄する。
液を濃縮乾固し、次いでそれを塩化メチレン（１リツ
トル）で取る。この塩化メチレン溶液を水性３％(w/v)
塩酸溶液（３×１５０cc）で洗浄する。有機相を濃縮
後、残留物（９２ｇをエチルエーテル（５００cc）で取
る。この溶液を０℃付近の温度に４８時間放置する。形
成した沈殿物を過により分離し、そして０℃において
エチルエーテルで洗浄する。液を凝縮乾固する。生成
物（８９ｇ）がこれにより得られ、これをシリカ［メル
ク(Merck)７７３４シリカ］（２．７kg）のクロマトグ
ラフィーにかけ、トルエン：メタノール（９５：５容
量）混合物で溶離する。これにより、Ｒ’が２，２，２
−トリクロロエトキシカルボニルを表わす一般式(III)
の生成物（５８g）が得られる（収率９４．６％）。
式ＶＩＩの出発物質は、次のようにして製造できる： 無水ピリジン（４８０cc）中の１０−デアセチルバッカ
チンIII（３０g；５５ミリモル）の溶液を、アルゴン雰
囲気中で３℃に冷却する。２，２，２−トリクロロエチ
ルクロロホルメート（２５．５cc；１８４ミリモル）を
３分かけて添加する。この反応混合物を２０℃で３分間
撹拌し、次いで２８℃で６分間撹拌する。次いでこの溶
液を氷浴で冷却し、次いで氷冷水（１リットル）中に急
速に注ぐ。水相を塩化メチレン（合計１リツトル）で３
回抽出する。濃縮後、ピリジンを１，２−ジクロロメタ
ンで抽出しつくすことにより除去する。得られた粗生成
物（６１．９ｇ）をシリカ［メルク(Merck)７７３６シ
リカ；１／２kg］のクロマトグラフィーにより精製し、
塩化メチレン：メタノール（９９：１容量）混合物で溶
離する。
これにより、式ＶＩＩの生成物（４５．６ｇ）が得られ
（収率＝９３％）、その特性は次の通りである： 融点：２３３−２３４℃。
比旋光度： ▲［α］23 D▼＝−５８° （ｃ＝０．４６５、クロロホルム） 紫外線スペクトル： λmax＝２３２ｎｍ（１９０００） λmax＝２７６ｎｍ（９９０） λmax＝２８３ｎｍ（８１０） 赤外スペクトル： 特性吸収帯、３４２０、１７６５、１７３０および１７
２０cm-1 プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、４００ＭH
z、シフト、ppm）：１．１２（ｓ、３Ｈ）；１．１６
（ｓ、３Ｈ）；１．８５（ｓ、３Ｈ）；２．１６（ｓ、
３Ｈ）；２．３９（ｍ、２Ｈ）；２．０５および２．６
５（２ｍ、２Ｈ）；４．００（ｄ、Ｊ＝７、１Ｈ）；
４．１８および４．３５（２ｄ、Ｊ＝９、２Ｈ）；４．
６３および４．９２（２ｄ、Ｊ＝１２、２Ｈ）；４．７
６および４．８０（２ｄ、Ｊ＝１２、２Ｈ）；４．９２
（ｔ、Ｊ＝９、１Ｈ）；５．００（ｄ、Ｊ＝９、１
Ｈ）；５．６１（ｍ、１Ｈ）；５．６６（ｄ、Ｊ＝７、
１Ｈ）；６．３０（ｓ、１Ｈ）；７．５０、７．６４お
よび８．１３（２ｔおよび１ｄ、Ｊ＝７、５Ｈ）。
質量スペクトル（ＦＡＢ）m/z： ８９３（ＭＨ+）、８７５、７０１、６８３、５７９、
３８７、３２７、３０９および１２３。
１０−デアセチルバッカチンIIIは次のようにして得る
ことができる： 乾燥しないイチイ(Taxus baccata)Ｌの葉の粉砕物（１
００kg）を、回転装置内で９５°のアルコール（その真
のアルコール分は、葉の中に水が含有されているため、
８０〜８５°に変化する）を加速したパーコレーション
に付す。最初の冷浸をアルコール（３００リットル）で
実施し、引続く冷浸（４×２００リットル）を蒸留によ
り回収したアルコールで実施し、そのアルコールのレベ
ルは８５°に維持する。各パーコレーションは１０時間
続け、そして２０℃付近の温度において実施する。ポン
プで溶剤を循環させることによつて、混合を確実にす
る。
各エタノール相を減圧（５０−６０mmHg；５．４kPa）
濃縮する。水分が高し各操作からの濃縮物（ほぼ７０リ
ットル）を一緒に、そして再び濃縮して２０リツトルに
して残留アルコールを除去する。
抽出物は、蒸発乾固せず、水性媒質（２０リツトル）中
に固体の懸濁物の形態で残る。それを塩化メチレンで取
る（合計１００リットルの塩化メチレンで９回抽出）。
このようにして得られた塩化メチレン中の溶液（８７リ
ットル）は、乾燥抽出物（２kg）を含有し、５リットル
の体積に濃縮する。
シリカ（１０．３kg）［ゼオシル(Zeosil)：８kg；セラ
イト：２．３kg］を含有する直径２４cmのカラム中で、
クロマトグラフィーを実施する。
順次の溶離は、８〜９リットル／時間の流速で、次の溶
離剤を使用して実施する： 塩化メチレン（１５０リツトル）（分画１）； 塩化メチレン：メタノール（９９．５：０．５容量）混
合物（１５０リットル）（分画２）； 塩化メチレン：メタノール（９９：１容量）混合物（１
７０リットル）（分画３）および 塩化メチレン：メタノール（９８：２容量）混合物（１
３０リットル）（分画４）。
最初の２つの分画を一緒にして、１．７４kgの乾燥抽出
物を得る。第３の分画は３９０ｇの乾燥抽出物を与え
る。第４の分画は２０gの乾燥抽出物を与える。
第３分画（３９０ｇ）は、本質的に１０−デアセチルバ
ッカチンIIIを含有し、シリカのクロマトグラフィーに
かけ、塩化メチレン：メタノール（９９：１容量）混合
物で４リットル／時間の流速において溶離する。これに
より４つの分画が得られ、それらのうちで最も有用なも
の（１５４ｇ）は、濃縮および塩化メチレン中の消化後
に、純粋な１０−デアセチルバッカチンIII（２２ｇ）
を与える。
母液（１３２ｇ）は、シリカのクロマトグラフィーによ
り精製すると、１０−デアセチルバッカチンIII（８
ｇ）を与える。
１０−デアセチルバッカチンIIIの合計の収量は、葉の
１kgにつき３００mgである。
フロントページの続き (72)発明者 ピエール・ポテイエ フランス国75007パリ・アベニユードブル トウイユ 14

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】タキソールまたは１０−デアセチルタキソ
    ール、およびそれらの２’Ｓ，３’Ｒ異性体類を製造す
    る方法であって、ハロトリアルキルシランを、式： 式中、 Ｒ’はアセチルまたは２，２，２−トリクロロエトキシ
    カルボニルを表わす、 の化合物と有機溶媒中で反応させて、式： 式中、Ｒ’は上に定義した通りである、 の生成物を生成し、そして前記生成物を塩化ベンゾイル
    と酸受容体の存在下に反応させて、式： 式中、Ｒ’は上に定義した通りである、 の生成物を生成し、次いでこの生成物を亜鉛と酢酸中で
    反応させてタキソール（出発物質中のＲ’がアセチルで
    あるとき）または１０−デアセチルタキソール（出発物
    質中のＲ’が２，２，２−トリクロロエトキシカルボニ
    ルであるとき）を生成することを特徴とする方法。
  2. 【請求項２】ハロトリアルキルシランはヨウドトリメチ
    ルシランである特許請求の範囲第１項記載の方法。
  3. 【請求項３】前記有機溶媒は約０℃の温度において使用
    するアセトニトリルである特許請求の範囲第１または２
    項記載の方法。
  4. 【請求項４】前記酸受容体は約２０℃の温度において使
    用するピリジンである特許請求の範囲第１〜３項のいず
    れかに記載の方法。
JP62176070A 1986-07-17 1987-07-16 タキソ−ルおよび１０−デアセチルタキソ−ルの製造方法 Expired - Fee Related JPH064607B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8610401A FR2601676B1 (fr) 1986-07-17 1986-07-17 Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol
FR8610401 1986-07-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS6330478A JPS6330478A (ja) 1988-02-09
JPH064607B2 true JPH064607B2 (ja) 1994-01-19

Family

ID=9337507

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP62176070A Expired - Fee Related JPH064607B2 (ja) 1986-07-17 1987-07-16 タキソ−ルおよび１０−デアセチルタキソ−ルの製造方法

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4857653A (ja)
EP (1) EP0253739B1 (ja)
JP (1) JPH064607B2 (ja)
AT (1) ATE47137T1 (ja)
AU (1) AU591310B2 (ja)
CA (1) CA1278303C (ja)
DE (1) DE3760739D1 (ja)
ES (1) ES2011297B3 (ja)
FR (1) FR2601676B1 (ja)
GR (1) GR3000032T3 (ja)
ZA (1) ZA875180B (ja)

Families Citing this family (175)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4942184A (en) * 1988-03-07 1990-07-17 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol
FR2629818B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation du taxol
FR2629819B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii
USRE34277E (en) * 1988-04-06 1993-06-08 Centre National De La Recherche Scientifique Process for preparing taxol
US4960790A (en) * 1989-03-09 1990-10-02 University Of Kansas Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof
MY110249A (en) * 1989-05-31 1998-03-31 Univ Florida State Method for preparation of taxol using beta lactam
US5175315A (en) * 1989-05-31 1992-12-29 Florida State University Method for preparation of taxol using β-lactam
US5136060A (en) * 1989-11-14 1992-08-04 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone
US5015744A (en) * 1989-11-14 1991-05-14 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone
FR2658513B1 (fr) * 1990-02-21 1994-02-04 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de l'acide cis-beta-phenylglycidique-(2r,3r).
US5059699A (en) * 1990-08-28 1991-10-22 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Water soluble derivatives of taxol
MX9102128A (es) * 1990-11-23 1992-07-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene
FR2679557B1 (fr) * 1991-07-25 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de derives du taxane, nouveaux derives obtenus et compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP0580759B1 (en) * 1991-04-19 1999-05-26 The University Of Mississippi Methods and compositions for isolating taxanes
CA2072400C (en) 1991-07-05 2003-08-19 Jayaprakash B. Nair Supercritical extraction of taxanes
FR2679558B1 (fr) * 1991-07-25 1993-09-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de la cinnamoyl-13alpha baccatine iii ou desacetyl-10 baccatine iii.
US5739362A (en) * 1991-09-23 1998-04-14 Florida State University Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5284864A (en) * 1991-09-23 1994-02-08 Florida State University Butenyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5250683A (en) * 1991-09-23 1993-10-05 Florida State University Certain substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US6794523B2 (en) 1991-09-23 2004-09-21 Florida State University Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them
US5714513A (en) * 1991-09-23 1998-02-03 Florida State University C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions
US5274124A (en) * 1991-09-23 1993-12-28 Florida State University Metal alkoxides
US5430160A (en) * 1991-09-23 1995-07-04 Florida State University Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides
US5710287A (en) * 1991-09-23 1998-01-20 Florida State University Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5728850A (en) * 1991-09-23 1998-03-17 Florida State University Taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5721268A (en) * 1991-09-23 1998-02-24 Florida State University C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
SG46582A1 (en) * 1991-09-23 1998-02-20 Univ Florida State 10-Desacetoxytaxol derivatives
US5489601A (en) * 1991-09-23 1996-02-06 Florida State University Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5654447A (en) * 1991-09-23 1997-08-05 Florida State University Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III
US5229526A (en) * 1991-09-23 1993-07-20 Florida State University Metal alkoxides
US7074945B2 (en) * 1991-09-23 2006-07-11 Florida State University Metal alkoxide taxane derivatives
US5998656A (en) * 1991-09-23 1999-12-07 Florida State University C10 tricyclic taxanes
US6335362B1 (en) 1991-09-23 2002-01-01 Florida State University Taxanes having an alkyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US6018073A (en) * 1991-09-23 2000-01-25 Florida State University Tricyclic taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5227400A (en) * 1991-09-23 1993-07-13 Florida State University Furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US6005138A (en) * 1991-09-23 1999-12-21 Florida State University Tricyclic taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US6495704B1 (en) 1991-09-23 2002-12-17 Florida State University 9-desoxotaxanes and process for the preparation of 9-desoxotaxanes
US5243045A (en) * 1991-09-23 1993-09-07 Florida State University Certain alkoxy substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
ATE349424T1 (de) * 1991-09-23 2007-01-15 Univ Florida State Beta-lactame verwendbar zur herstellung von substituierten isoserinestern mit metallalkoxiden
US5283253A (en) * 1991-09-23 1994-02-01 Florida State University Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
PT1001036E (pt) * 1992-01-15 2005-01-31 Squibb & Sons Inc Processos enzimaticos para o desdobramento de misturas enantiomericas de compostos uteis como intermediarios na preparacao de taxanos
US5294737A (en) * 1992-02-27 1994-03-15 The Research Foundation State University Of New York Process for the production of chiral hydroxy-β-lactams and hydroxyamino acids derived therefrom
US5445809A (en) * 1992-03-03 1995-08-29 Research And Development Institute At Montana State University Production of taxol from the yew tree
US5451392A (en) * 1992-03-03 1995-09-19 The Research And Development Institute At Montana State University Production of taxol
US5200534A (en) * 1992-03-13 1993-04-06 University Of Florida Process for the preparation of taxol and 10-deacetyltaxol
US5254703A (en) * 1992-04-06 1993-10-19 Florida State University Semi-synthesis of taxane derivatives using metal alkoxides and oxazinones
US5352806A (en) * 1992-04-17 1994-10-04 Abbott Laboratories Taxol derivatives
US5364947A (en) * 1992-07-02 1994-11-15 Hauser Chemical Research, Inc. Process for separating cephalomannine from taxol using ozone and water-soluble hydrazines or hydrazides
US5470866A (en) * 1992-08-18 1995-11-28 Virginia Polytechnic Institute And State University Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of n-acyl analogs of taxol
US5319112A (en) * 1992-08-18 1994-06-07 Virgnia Tech Intellectual Properties, Inc. Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of N-acyl analogs of taxol
FR2696462B1 (fr) 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III.
US5411984A (en) * 1992-10-16 1995-05-02 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Water soluble analogs and prodrugs of taxol
FR2697752B1 (fr) * 1992-11-10 1995-04-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane.
US5420337A (en) * 1992-11-12 1995-05-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enzymatic reduction method for the preparation of compounds useful for preparing taxanes
WO1994012172A1 (en) * 1992-12-02 1994-06-09 Thomas Jefferson University Methods of killing protozoal parasites
US5356927A (en) * 1992-12-02 1994-10-18 Thomas Jefferson University Methods of treating plasmodium and babesia parasitic infections
FR2698871B1 (fr) 1992-12-09 1995-02-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
MX9307777A (es) 1992-12-15 1994-07-29 Upjohn Co 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METANO-TAXOLES, USO ANTINEOPLASTICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN.
US5973160A (en) * 1992-12-23 1999-10-26 Poss; Michael A. Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes
RU2136673C1 (ru) * 1992-12-24 1999-09-10 Бристоль-Мейерз Сквибб Компани Фосфонооксиметиловые эфиры таксановых производных, промежуточные соединения, противоопухолевая фармацевтическая композиция, способ ингибирования роста опухоли у млекопитающих
US5688517A (en) * 1993-01-29 1997-11-18 Napro Biotherapeutics, Inc. Method for assessing sensitivity of tumor cells to cephalomannine and 10-deacetyltaxol
CA2155304C (en) * 1993-02-05 2010-07-20 Charles Swindell Syntheses of paclitaxel, analogs and intermediates with variable a-ring side chains
US5948919A (en) * 1993-02-05 1999-09-07 Napro Biotherapeutics, Inc. Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same
PT687260E (pt) * 1993-03-05 2003-07-31 Univ Florida State Processo para a preparacao de 9-desoxotaxanos
US6710191B2 (en) * 1993-03-05 2004-03-23 Florida State University 9β-hydroxytetracyclic taxanes
US5703247A (en) * 1993-03-11 1997-12-30 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. 2-Debenzoyl-2-acyl taxol derivatives and methods for making same
TW467896B (en) 1993-03-19 2001-12-11 Bristol Myers Squibb Co Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes
US5336684A (en) * 1993-04-26 1994-08-09 Hauser Chemical Research, Inc. Oxidation products of cephalomannine
DE69424166T2 (de) * 1993-06-11 2000-10-05 Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo Delta 6, 7-taxolen, antineoplastische verwendung und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen
IL109926A (en) * 1993-06-15 2000-02-29 Bristol Myers Squibb Co Methods for the preparation of taxanes and microorganisms and enzymes utilized therein
US5523219A (en) * 1993-06-15 1996-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Enzymatic hydrolysis method for the preparation of C-10 hydroxyl-bearing taxanes and enzymatic esterification method for the preparation of C-10 acyloxy-bearing
US5516676A (en) * 1993-06-15 1996-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Preparation of C-13 hydroxyl-bearing taxanes using nocardioides or a hydrolase isolated therefrom
US5405972A (en) * 1993-07-20 1995-04-11 Florida State University Synthetic process for the preparation of taxol and other tricyclic and tetracyclic taxanes
US6005120A (en) 1993-07-20 1999-12-21 Florida State University Tricyclic and tetracyclic taxanes
US6441026B1 (en) 1993-11-08 2002-08-27 Aventis Pharma S.A. Antitumor compositions containing taxane derivatives
US5415869A (en) * 1993-11-12 1995-05-16 The Research Foundation Of State University Of New York Taxol formulation
FR2714053B1 (fr) * 1993-12-22 1996-03-08 Pf Medicament Procédé d'extraction et d'isolement de la 10-désacétylbaccatine III.
IL127599A (en) * 1994-01-28 2004-06-01 Upjohn Co Process for preparing isotaxol analogs
US5449790A (en) * 1994-04-06 1995-09-12 Hauser Chemical Research, Inc. Preparation of 10-deacetylbaccatin III and 7-protected-10-deacetylbaccatin III derivatives from 10-deacetyl taxol A, 10-deacetyl taxol B, and 10-deacetyl taxol C
US5508447A (en) * 1994-05-24 1996-04-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Short synthetic route to taxol and taxol derivatives
US5602272A (en) * 1994-06-21 1997-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Reduction and resolution methods for the preparation of compounds useful as intemediates for preparing taxanes
US5677470A (en) * 1994-06-28 1997-10-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Baccatin derivatives and processes for preparing the same
US5629433A (en) * 1994-07-18 1997-05-13 Hauser, Inc. Selective process for the deacylation and deacetylation of taxol and taxanes
US5679807A (en) * 1995-01-30 1997-10-21 Hauser, Inc. Preparation of taxol and docetaxel through primary amines
DE19506885A1 (de) * 1995-02-17 1996-08-22 Schering Ag Neue Borneolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
DE19509697A1 (de) * 1995-03-08 1996-09-12 Schering Ag Neue Borneole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
CA2170661A1 (en) 1995-03-22 1996-09-23 John K. Thottathil Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates
DE19513040A1 (de) * 1995-03-29 1996-10-02 Schering Ag Neue Borneolester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
US5675025A (en) * 1995-06-07 1997-10-07 Napro Biotherapeutics, Inc. Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same
CA2178541C (en) 1995-06-07 2009-11-24 Neal E. Fearnot Implantable medical device
US5760251A (en) * 1995-08-11 1998-06-02 Sepracor, Inc. Taxol process and compounds
FR2743074B1 (fr) * 1995-12-27 1998-03-27 Seripharm Procede de protection selective des derives de la baccatine et son utilisation dans la synthese des taxanes
US5688977A (en) * 1996-02-29 1997-11-18 Napro Biotherapeutics, Inc. Method for docetaxel synthesis
WO1997042181A1 (en) 1996-05-06 1997-11-13 Florida State University 1-deoxy baccatin iii, 1-deoxy taxol and 1-deoxy taxol analogs and method for the preparation thereof
EP0912504B1 (en) * 1996-05-08 2002-09-11 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Oxazolidine ester
US5919815A (en) * 1996-05-22 1999-07-06 Neuromedica, Inc. Taxane compounds and compositions
US5795909A (en) * 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
DK0914116T3 (da) * 1996-05-22 2000-11-20 Protarga Inc Kompositstoffer omfattende konjugater af cis-docosahexaensyre og Taxotere
US6576636B2 (en) 1996-05-22 2003-06-10 Protarga, Inc. Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates
US5750737A (en) * 1996-09-25 1998-05-12 Sisti; Nicholas J. Method for paclitaxel synthesis
CA2288306A1 (en) 1997-04-28 1998-11-05 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Adenovirus-mediated intratumoral delivery of an angiogenesis antagonist for the treatment of tumors
US7288665B1 (en) * 1997-08-18 2007-10-30 Florida State University Process for selective derivatization of taxanes
DE69812395T2 (de) 1997-08-21 2004-02-05 Florida State University, Tallahassee Verfahren zur synthese von taxanen
CA2305399A1 (en) 1997-10-08 1999-04-15 Bio Research Corporation Of Yokohama Taxoid derivatives and process for producing the same
US5917062A (en) * 1997-11-21 1999-06-29 Indena S.P.A Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs
IN192059B (ja) * 1999-02-12 2004-02-14 Council Scient Ind Res
US7235583B1 (en) * 1999-03-09 2007-06-26 Luitpold Pharmaceuticals, Inc., Fatty acid-anticancer conjugates and uses thereof
ATE256117T1 (de) * 1999-05-17 2003-12-15 Bristol Myers Squibb Co Neue umsetzungsbedingungen für die spaltung von silylethern bei der herstellung von paclitaxel (taxol(r)) und paclitaxel -analogen
FR2794771B1 (fr) 1999-06-11 2001-08-10 Aventis Pharma Sa Adenovirus recombinants codant pour le transporteur specifique de l'iode (nis)
US6452024B1 (en) 2000-02-22 2002-09-17 Chaichem Pharmaceuticals International Process for extraction and purification of paclitaxel from natural sources
US20030181473A1 (en) * 2000-02-29 2003-09-25 Palmer Peter Albert Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with taxane compounds
US6638742B1 (en) 2000-07-07 2003-10-28 University Of Portland Methods for obtaining taxanes
CN1240702C (zh) 2000-09-18 2006-02-08 威克斯医药有限公司 高获得率提取替曲朵辛的方法
HUP0302599A3 (en) 2000-09-22 2005-05-30 Bristol Myers Squibb Co Method for reducing toxicity of combined chemotherapic compositions
CN1187355C (zh) 2000-11-22 2005-02-02 南宁枫叶药业有限公司 精制高纯度替曲朵辛的方法
CA2440935A1 (en) 2001-03-13 2002-09-19 Richard Liggins Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof
US20030157170A1 (en) * 2001-03-13 2003-08-21 Richard Liggins Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof
US20020183266A1 (en) * 2001-03-15 2002-12-05 Aventis Pharma, S.A. Combination comprising combretastatin and anticancer agents
EP1423107B1 (en) * 2001-03-23 2012-05-09 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Fatty alcohol drug conjugates
JP2005500988A (ja) * 2001-03-23 2005-01-13 ルイトポルド・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド 脂肪族アミン薬物複合体
EP1392254B1 (en) * 2001-04-20 2007-06-06 The University of British Columbia Micellar drug delivery systems for hydrophobic drugs
US6452025B1 (en) 2001-04-25 2002-09-17 Napro Biotherapeutics, Inc. Three-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel
US6479679B1 (en) 2001-04-25 2002-11-12 Napro Biotherapeutics, Inc. Two-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel
KR20050044621A (ko) * 2001-11-30 2005-05-12 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 파클리탁셀 용매화물
US20030216758A1 (en) * 2001-12-28 2003-11-20 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Coated surgical patches
SI2264172T1 (sl) 2002-04-05 2017-12-29 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Oligomerne spojine za modulacijo izražanja HIF-1alfa
JP2006516548A (ja) 2002-12-30 2006-07-06 アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法
US7713738B2 (en) 2003-02-10 2010-05-11 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds for the modulation of survivin expression
US6759539B1 (en) 2003-02-27 2004-07-06 Chaichem Pharmaceuticals International Process for isolation and purification of paclitaxel from natural sources
BRPI0418104A (pt) 2003-12-23 2007-04-17 Santaris Pharma As compostos oligoméricos para a modulação de bcl-2
WO2005077984A1 (ja) * 2004-02-13 2005-08-25 Osaka Industrial Promotion Organization 有機化合物の製造方法およびそれに用いる抗体
US8003122B2 (en) * 2004-03-31 2011-08-23 Cordis Corporation Device for local and/or regional delivery employing liquid formulations of therapeutic agents
US7989490B2 (en) * 2004-06-02 2011-08-02 Cordis Corporation Injectable formulations of taxanes for cad treatment
US7846940B2 (en) * 2004-03-31 2010-12-07 Cordis Corporation Solution formulations of sirolimus and its analogs for CAD treatment
US9447138B2 (en) 2004-11-09 2016-09-20 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Potent LNA oligonucleotides for the inhibition of HIF-1a expression
MX2007005557A (es) 2004-11-09 2008-02-15 Santaris Pharma As Oligonucleotidos lna y el tratamiento de cancer.
WO2006050734A2 (en) * 2004-11-09 2006-05-18 Santaris Pharma A/S Potent lna oligonucleotides for the inhibition of hif-1a expression
KR101345002B1 (ko) 2005-01-21 2013-12-31 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 제약 화합물
US20070073385A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-29 Cook Incorporated Eluting, implantable medical device
PL217731B1 (pl) 2006-06-01 2014-08-29 Tomasz Byrski Sposób wykrywania genetycznie uwarunkowanej obniżonej odpowiedzi na chemioterapię cytostatykiem taksanowym, zastosowanie mutacji założycielskiej oraz zestawu do wykrywania takiej odpowiedzi
EP2380606B1 (en) 2006-06-30 2018-03-21 Cook Medical Technologies LLC Methods of manufacturing and modifying taxane coatings for implantable medical devices
JP5528806B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
JP5528807B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
US20080241215A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 Robert Falotico Local vascular delivery of probucol alone or in combination with sirolimus to treat restenosis, vulnerable plaque, aaa and stroke
US20090069410A1 (en) * 2007-09-09 2009-03-12 Protia, Llc Deuterium-enriched paclitaxel
US8409601B2 (en) 2008-03-31 2013-04-02 Cordis Corporation Rapamycin coated expandable devices
US8420110B2 (en) 2008-03-31 2013-04-16 Cordis Corporation Drug coated expandable devices
US8273404B2 (en) 2008-05-19 2012-09-25 Cordis Corporation Extraction of solvents from drug containing polymer reservoirs
US8642063B2 (en) 2008-08-22 2014-02-04 Cook Medical Technologies Llc Implantable medical device coatings with biodegradable elastomer and releasable taxane agent
US9198968B2 (en) 2008-09-15 2015-12-01 The Spectranetics Corporation Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens
FR2939665B1 (fr) 2008-12-12 2011-10-07 Sanofi Aventis Combinaison antitumorale associant l'ave8062a et le docetaxel
EP2588490B1 (en) 2010-07-02 2017-02-22 Angiochem Inc. Short and d-amino acid-containing polypeptides for therapeutic conjugates and uses thereof
US20120303115A1 (en) 2011-05-25 2012-11-29 Dadino Ronald C Expandable devices coated with a rapamycin composition
US20120302954A1 (en) 2011-05-25 2012-11-29 Zhao Jonathon Z Expandable devices coated with a paclitaxel composition
SMT201900033T1 (it) 2011-09-08 2019-02-28 Univ New York Virus herpes simplex oncolitico e suoi usi terapeutici
EP2750683B2 (en) 2011-10-03 2021-01-06 Croda International PLC Nanoparticles, process for preparation and use thereof as carrier for amphipatic of hydrophobic molecules in fields of medicine including cancer treatment and food related compounds
WO2013096455A1 (en) 2011-12-20 2013-06-27 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods for diagnosing and treating oncogenic kras-associated cancer
US10138479B2 (en) 2012-05-24 2018-11-27 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Targeting the glutamine to pyruvate pathway for treatment of oncogenic Kras-associated cancer
US9956385B2 (en) 2012-06-28 2018-05-01 The Spectranetics Corporation Post-processing of a medical device to control morphology and mechanical properties
WO2014014518A1 (en) 2012-07-18 2014-01-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods for treating, preventing and predicting risk of developing breast cancer
WO2014149871A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Autologous tumor lysate-loaded dendritic cell vaccine for treatment of liver cancer
US9907846B2 (en) 2013-04-01 2018-03-06 Mx Adjuvac Ab Nanoparticles, composed of sterol and saponin from Quillaja saponaria Molina for use in pharmaceutical compositions
WO2015050844A1 (en) 2013-10-01 2015-04-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of treating cancer with atovaquone-related compounds
WO2015149006A2 (en) 2014-03-27 2015-10-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for modulating ncoa4-mediated autophagic targeting of ferritin
MA39818A (fr) 2014-03-30 2017-02-08 Benevir Biopharm Inc Virus oncolytiques « armés » comprenant un inhibiteur de tap exogène et leurs utilisations thérapeutiques
DK3298021T3 (da) 2015-05-18 2019-08-05 Tolero Pharmaceuticals Inc Alvocidib-prodrugs, der har øget biotilgængelighed
US10967015B2 (en) 2015-06-15 2021-04-06 New York University Method of treatment using oncolytic viruses
EP3352796B1 (en) 2015-09-25 2025-03-05 U.S. Tianyou Capital Corp Drug formulation based on particulates comprising polysaccharide-vitamin conjugate
AU2017233898B2 (en) 2016-03-15 2022-12-15 Oryzon Genomics, S.A. Combinations of LSD1 inhibitors for use in the treatment of solid tumors
EP3478292A1 (en) 2016-06-29 2019-05-08 Eli Lilly and Company Combination of erk1/2 inhibitor compound with gemcitabine or with gemcitabine and nab-paclitaxel for use in treatment of pancreatic cancer
US11279694B2 (en) 2016-11-18 2022-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
JP7196160B2 (ja) 2017-09-12 2022-12-26 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｍｃｌ－１阻害剤アルボシジブを用いた、ｂｃｌ－２阻害剤に対して非感受性である癌の治療レジメン
CA3119807A1 (en) 2018-12-04 2020-06-11 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Cdk9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
EP3669890A1 (en) 2018-12-18 2020-06-24 Croda International PLC Filamentous nanoparticles having vaccine adjuvant effect
WO2020191326A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure

Also Published As

Publication number Publication date
ES2011297B3 (es) 1990-01-01
ZA875180B (en) 1988-03-30
CA1278303C (fr) 1990-12-27
GR3000032T3 (en) 1990-01-31
DE3760739D1 (en) 1989-11-16
AU7567887A (en) 1988-01-21
AU591310B2 (en) 1989-11-30
JPS6330478A (ja) 1988-02-09
FR2601676A1 (fr) 1988-01-22
FR2601676B1 (fr) 1988-09-23
EP0253739B1 (fr) 1989-10-11
US4857653A (en) 1989-08-15
EP0253739A1 (fr) 1988-01-20
ATE47137T1 (de) 1989-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH064607B2 (ja) タキソ−ルおよび１０−デアセチルタキソ−ルの製造方法
JPH0651689B2 (ja) タキソ−ル誘導体類、それらの製造およびそれらを含有する製薬学的組成物
JP3299753B2 (ja) １０−デアセチルバッカチン▲ｉｉｉ▼を得る方法
US5654448A (en) Isolation and purification of paclitaxel from organic matter containing paclitaxel, cephalomannine and other related taxanes
EP0663907B1 (fr) Procede de preparation de derives du taxane
JPH0686441B2 (ja) バカチン１１１および１０―デアセチルバカチン１１１の誘導体を調製する方法
RU2112770C1 (ru) Производные таксана, способ их получения, фармкомпозиция
JP5593342B2 (ja) ドセタキセルの製造方法
RU2188198C2 (ru) Производные таксана
FR2678930A1 (fr) Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii.
US8293930B1 (en) One pot synthesis of taxane derivatives and their conversion to paclitaxel and docetaxel
DE60001265T2 (de) Verfahren zu herstellung von taxanen aus 10-desacetylbaccatin iii
CA2259906A1 (en) Method for acylating 10-deacetylbaccatin iii selectively at the c-10 position
WO2002012216A1 (en) An improved process for the preparation of docetaxel
JP5154546B2 (ja) タキサン誘導体の調製法
CN107365282B (zh) 一种10，13-二支链-紫杉醇的制备方法
KR100467531B1 (ko) 파클리타셀과세팔로마닌의분리와정제
FR2746797A1 (fr) Nouveaux derives du 10-acetyldocetaxel et leur procede de preparation

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees