JPH0647532B2 - 歯槽骨吸収の治療 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は温血動物の歯槽骨吸収の予防又は抑制方法に関
するものである。

歯根膜の病気とは歯肉及び歯を収容しているその下の歯
槽骨を攻撃する病気を述べるのに使用される広い意味の
言葉である。現在歯根膜の病気は最も困難で費用のかか
る歯科の問題である。２つの最も一般的な歯根膜の病気
は慢性歯肉炎、即ち歯肉の炎症及び慢性的な歯根膜の破
壊、これは歯槽骨の進行的吸収を生じ歯の移動及び進行
してしまった段階での歯の抜けを生じる、である。歯根
膜の病気は究極的には歯の上及び歯肉の下に蓄積した細
菌によって生じることが知られている。又慢性的な破壊
的歯根膜の病気の過程は主要な炎症及び免疫病理学的要
因を有し、このことは細菌に対する個々人の応答が防御
的と言うよりは破壊的かもしれないと言うことを示して
いるかもしれない。

発明が解決しようとする問題点 慢性的破壊的歯根膜の病気の予防及び治療法は過去２０
年間で僅かしか変化がなく、主として良好な口の衛生の
確立、歯肉下の歯石の除去、オーバーハング充填物、軟
質組織、及び骨内ポケット、咬合の外傷、の除去、及び
患者によって容易に保たれる歯根膜環境の確立からなっ
ていた。この療法は長くて費用のかかるものであるのみ
ならず、決して本当に終わるものではない。歯根膜の手
術は度々繰り返されなくてはならず、重要なことは歯槽
骨の損失を止め自然の歯生を保つことに関するそのよう
な治療の長期間効果を明らかに実証する良いデータがな
い。

現在の療法をもっと効果的にし人々により受け入れられ
るようにするために、明らかに我々の現在のやり方の幾
らかにとって代わりそしてこれに加わる、又はこれらを
補充する新しい療法がただただ必要である。抜歯に伴う
歯槽骨の損失又は吸収は歯科に於ける別の由々しい問題
であり（引用）これに対し満足な予防的処置法は今日ま
で利用できるものはない。

従来の技術 J.Periodontal Res.16,6599-665(1981)R.C.Williams,e
t.alに報告されているように、ウイリアム等はビーグル
犬で１２か月に亘るテトラサイクリンの投与が歯槽骨の
損失の速度を減少させるのに効果があることを実証し
た。またアールエスフェルドマンらによるJ.Clin.Perid
ontal.10,131-136(1983)中に報告された遡及的研究はア
スピリン又はアスピリンとインドメタシンとの両方の慢
性的摂取が歯槽骨の損失を抑制することを示唆してい
る。歯根膜の病気に関連する歯の吸収に対するインドメ
タシンの効果を報告する他の引用には、M.Weaks-Dybvi
g,et al.,J.of Periodontal Research 17,90-100(198
2));S.Nyman,et al.,J.Periodontol.50,450-461(197
9)；及びJ.J.Lasfargues,et al.,J.of Periodontal Res
earch 18,110-117(1983)が含まれる。I.M.Waite,et a
l.,J.of Periodontal Research 16,100-108(1981)は非
ステロイド抗炎症薬を受けている患者の歯根膜の状態を
報告している。ヨーロッパ特許出願EP 068,563号は骨の
生産と骨の吸収の間のバランスを変える化合物を記載し
ているが、これらの化合物が歯根膜の病気の処置に有用
であるという示唆はされていない。

問題を解決する手段 本発明は歯槽骨の吸収の阻止及び予防を必要とする患者
に歯槽骨の吸収の阻止及び予防をするための方法を提供
するものであり、そのような患者にフルルビプロフェン
(flurbiprofen)又はこれらの化合物の製薬上受け入れら
れる塩又は低級アルキルＣ1-6エステルを歯槽骨吸収を
予防又は阻止するのに有効な量で投与することかるな
る。

より詳しくは、本発明は歯槽骨の吸収の阻止及び予防を
必要とする患者に歯槽骨の吸収の阻止及び予防をするた
めの方法を提供するものであり、そのような患者に非抗
炎症量であって歯槽骨吸収を予防又は阻止するのに有効
な量のフルルビプロフェンを投与することかるなる。

本発明はこの新規な方法を実施するのに有用な組成物と
して特許請求されるものである。

イブプロフェンはα−メチル−４−（２−メチルプロピ
ル）ベンゼン酢酸（構造式Ｉ）であって米国特許3,228,
831に記載されている。

フルルビプロフェンは２−フルオロ−α−メチル［１、
１′−ビフエニル］−４−酢酸（構造式IIであって米国
特許3,755,427に記載のように調製される。

フルルビプロフェンは既知の抗炎症剤であって、解熱及
び抗炎症活性を有し、関節リウマチ及び動脈硬化症の症
状を有する患者に有用であることが示されている。

本発明方法は歯槽骨の吸収の阻止及び予防をするためフ
ルルビプロフェン又はこれらの化合物の製薬上受け入れ
られる塩又は低級アルキルＣ1-6エステルを投与するこ
とかるなる。本発明の実施に有用なフルルビプロフェン
の製薬上受け入れられる塩はアルカリ金属塩、例えばカ
リウム又はナトリウム塩、アルカリ土類塩例えばカルシ
ウム又はマグネシウム、又はアミン塩例えばｔ−ブチル
アミンである。本発明の実施に有用なフルルビプロフェ
ン低級アルキルＣ1-4エステルにはメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第三ブチル、
ペンチル、等のエステルが含まれる。本発明の方法を実
施するにあたり、フルルビプロフェン又はこれらの塩又
はエステルは経口的、局所的、又は頬内に処置されるべ
き患者に投与されるが、患者は任意の動物、例えば犬、
猫、馬、種々の牛、鼠、はつかねずみ、又は人間であ
る。化合物は静脈内に投与されたときは歯槽骨の損失を
予防又は阻止するのに効果的であるが、これは明らかに
投与方法としては好ましいものではない。しかし化合物
を直接歯茎に注射するか又は皮下に移植することは、歯
槽骨の損失の阻止又は予防を達成するのにフルルビプロ
フェンを投与する効果的な手段を表わす。化合物を皮膚
を通して投与することも出来る。経口投与の適した形は
錠剤、カプセル、丸薬、粉剤、か粒、溶液又は懸濁液を
含む。滅菌水溶液又は懸濁液も本発明の方法を実施する
のに注射に適したものである。適した局所投与形はゲ
ル、ペースト、又は化合物を含んでいる接着パッチを含
む。頬内処方の適したものは緩慢溶解錠剤、トローチ、
チユウインガム、ゲル、ペースト又は粉末例えばガムに
適用されるものを含み、義歯接着剤も含む。驚くべきこ
とにフルルビプロフェンの非常に低い非抗炎症量が歯槽
骨吸収の予防又は治療に効果がある。

フルルビプロフェンの歯槽骨吸収を予防又は阻止するの
に有効な量は１日当たり0.05〜６mg/kg好ましくは一日
当たり１〜４mg/kgである。例えば一日に50mg２回の単
位投与形は予防又は阻止適している。

本発明に有用な組成は慣用の製薬担体を使用して処方さ
れる。例えば、典型的に固体投与形はステアリン酸又は
ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、乳糖、しょ
糖、コーンスターチ等の充填物、又は多分アルギン酸等
の崩壊剤を含有する。注射出来る溶液又は懸濁液は水又
は必要に応じて表面活性剤を含有する油等の滅菌液を含
有出来る。本発明の方法を実施するのに有用な組成物の
代表的な例は以下に記載される。

本発明の方法は歯槽骨の損失又は吸収の予防又は阻止の
為のものである。歯槽骨の損失は慢性的な破壊的歯根膜
炎と関連したものでありうる。従って、本発明は本質的
に、これに関連している歯槽骨吸収が阻止又は予防され
るという点に於いて慢性的な破壊的歯根膜炎の処置法を
提供するものである。歯槽骨の損失又は吸収は抜歯、例
えば劇的には全部の抜歯で例証されるものと関連するも
のでありるる。本発明の方法は抜歯に続く歯茎の明瞭な
収縮を予防又は阻止するのに有用である。

処置されるべき患者は歯槽骨の吸収の兆候を有するもの
である。そのような患者は患者の歯肉組織の症状に証拠
ずけられる歯根膜炎を有する者を含む。歯根膜炎を持つ
患者の歯肉ははっきりした赤み及び浮腫、腫よう、及び
自然の出血傾向にあるひどい炎症によって特徴づけられ
る。更に歯肉下の歯石及び歯肉ポケット内の軟らかい沈
着物の蓄積の存在はより進んだ段階の特徴であり、勿論
歯を失うことはひどい歯槽骨の損失である。更に処置さ
れるべき患者は抜歯された歯が１又は２個あるか又は例
えば根管治療によってひどく変わっているような者であ
る。より一般的な報告は歯根膜の病気は米国で35才以上
の人口で特有のものであて、従ってこの年齢層の個人は
本明細書に記載の発明から恩恵を受ける。

本発明の有用性は一般的にJ.Periodontal Res.16,659-6
65(1981)に記載されるようにビーグル犬のモデルを使っ
て18ケ月の研究で実証された。18ケ月の研究の研究期間
はベースラインデータの集められる６ケ月期間と12ケ月
処置期間を含む。６匹の犬の２個の群を各々対照及び試
験群として役立てた。処置期間の初めに各犬の半分の口
は慣用の外科的歯根膜処置に続く普通のブラシでの歯磨
き及び予防法を受けた。処置期間を通じて各試験群の犬
は１日当たり0.2mg/kg化合物での処置を受けた最初の４
日を除いて、経口的に１日0.02mg/kgのフルルビプロフ
ェンを受けた。対照群は試験化合物を受けなかった。各
群について歯槽骨の損失は3,6,9および12ケ月の間隔で
ラジオグラフによって決定した。結果を以下の表Ｉに記
載するが、フルルビプロフェンが12ケ月期間で骨の損失
率を劇的に減少又は阻止しているのを示している。

次の実施例は本発明を実施するのに有用な例示的組成物
を提供するが、但し抗炎症量のものは参考例である。各
実施例中でフルルビプロフェンを使用した。

実施例１ うがい薬組成物 フルルビプロフェン 5.00ｇ メチルパラベン 0.75ｇ プロピルパラベン 0.25ｇ サッカリン 1.50ｇ アスクルビン酸 1.00ｇ オレンジ油調味料 1.00ｇ ＦＤＣオレンジ染料 0.75ｇ しょ糖 200.00ｇ 脱イオン水 1000.00mlにする十分量 サッカリン、アスコルビン酸、オレンジ調味料、染料及
びパラベン類を脱イオン水600mlに溶解する。フルルビ
プロフェンをしょ糖と混合し、混合物を水溶液中に分散
させる。活性成分ml当たり５mg又は茶さじ一杯当たり25
mgを含んでいる組成物1000mlを作るのに十分な脱イオン
水を加える。

実施例２ チュユウインガム 夫々薬１グラムの重さの錠剤様の形の被覆していないチ
クルゴムチューインガムの片を被覆法に対する出発物質
として使用する。シロップ（８０％しょ糖溶液）と通常
の被覆用の平なべを使ってしょ糖の被覆を先ず塗る。微
粉にした高度に水素処理したヒマシ油をしょ糖で被覆し
た出発物質上にふりかける。第二の被覆段階は微粉化し
たフルルビプロフェンとベンゾカイン（１０：１）の無
水エタノール中の分散液の適用である。各片上にフルル
ビプロフェン10mgとベンゾカイン１mgが沈着する迄次々
適用する。その後、水素処理したヒマシ油の第２のふり
かけを適用する。最終の仕上げ被覆は調味料と染料を含
有しているしょ糖溶液について適用する。ろうの研磨被
覆を加えるのが有利である。

上記のチユーインガム組成物は局所治療の為フルルビプ
ロフェンの遅い放出を与えるように口の中で噛まれる。

実施例３ 練歯磨 フルルビプロフェン 10.0% マグネシウムアルミニウム シリケート 1.0% 燐酸二カルシウム 47.0% ナトリウムカルボキシ メチルセルロース 0.5% ハツカ調味料 4.0% ナトリウムラウリル サルフェート 2.0% 安息香酸 0.1% 水 35.4% 全ての成分を徐々にかき混ぜながら水中に加え、次いで
混合物をローラーミルを通す。

実施例４ 硬質ゼラチンカプセル 夫々のカプセルがフルルビプロフェン50mgを含有してい
る経口用の1000個の２片硬質ゼラチンカプセルを次のも
のからつくる。

フルルビプロフェン 50ｇ 乳糖 100ｇ コーンスターチ 20ｇ 滑石 20ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ フルルビプロフェン（空気微粉化機で微粉砕したもの）
を他の微粉化成分に加え、十分混合し、次いで通常の方
法でカプセル化する。上記の手順を使って上で使われた
50ｇの代わりにフルルビプロフェン25，75及び100ｇを
使うことによって25，75及び100mgの量でフルルビプロ
フェンを含有しているカプセルを同様にしてつくる。

実施例５ 軟質ゼラチンカプセル 先ず材料をカプセル化可能にするためにコーンオイル0.
5ml中にフルルビプロフェン化合物を懸濁させ、次いで
上記の方法でカプセル化することによって、夫々フルル
ビプロフェン25mg（空気微粉化機で微粉砕したもの）を
含有している経口用の１片軟質カプセルをつくる。

実施例６ 錠剤 夫々フルルビプロフェン100mgを含有している1000個の
錠剤を次のものからつくる。

微粉化フルルビプロフェン 100ｇ 乳糖 75ｇ コーンスターチ 50ｇ ステアリン酸マグネシウム ４ｇ 軽質液体ワセリン ５ｇ フルルビプロフェン（空気微粉化機で微粉砕したもの）
を他の成分に加え、次いで十分混合してスラッグにす
る。スラッグを第10番ふるいを通すことによって砕く。
生じた粒を次いで圧縮して錠剤にし、各錠剤はフルルビ
プロフェン100mgを含んでいる。

上記の手順を使って上で使われた100ｇの代わりにフル
ルビプロフェン25及び50ｇを使うことによって25及び50
mgの量でフルルビプロフェンを含有している錠剤を同様
にしてつくる。

実施例７ 経口懸濁液 各茶さじ一杯（５ml）投与量中にフルルビプロフェンナ
トリウム塩100mgを含んでいる経口用の水性懸濁液1000m
lを次の種類及び量の成分からつくる。

フルルビプロフェンナトリウム塩 （微粉化したもの） 20ｇ くえん酸 ２ｇ 安息香酸 １ｇ しょ糖 400ｇ セルロース（微結晶質のもの） 10ｇ レモン油 ２ｇ ポリソルベート８０ ５ｇ 脱イオン水 1000mlにする十分量 くえん酸、安息香酸、しょ糖、セルロース、レモン油及
びポリソルベート８０を懸濁液850mlを作るのに十分な
水中に分散させる。フルルビプロフェンナトリウム塩
（空気微粉化機で微粉砕したもの）を均一に分布するま
でシロップ中にかき混ぜる。1000mlを作るのに十分な水
を加える。

実施例８ １ｌ中にフルルビプロフェンナトリウム塩150mgを含ん
でいる非経口（静脈内）注射用の滅菌水溶液を次の種類
及び量の成分からつくる。

フルルビプロフェンナトリウム塩 150ｇ 注射用水 1000mlにする十分量 滅菌溶液に滅菌フルルビプロフェンナトリウム塩を加
え、シールされた滅菌容器中に充填する。

実施例９ 口の局所用ペースト 微粉化されたフルルビプロフ ェン、アルミニウム塩 10.0％ ナトリウルカルボキシ メチルセルロース 3.0％ ペクチン 3.0％ ゼラチン 3.0％ ナトリウムサッカリン 0.5％ ボリソルベート８０ 0.5％ 楼んぼフレーバ 0.1％ 水 79.9％ 水を50℃に加熱し、かき混ぜながらポリソルベート８０
と全ての他の成分を加える。コロイドミルを通過させ次
いで冷えるまでかき混ぜる。

実施例１０ 持続放出錠剤 次の処方は本発明を実施するのに有用な100mgの持続放
出処方の代表的なものである。100mgの持続放出処方剤
は例えば１日２回の投与の為に活性成分を含んでいる他
の適量単位形の代わりに使用され得る。

(a)フルルビプロフェン磨砕物 100.0mg (b)乳糖USP（含水ボルテッド）95.5mg (c)予備ゲル化された澱粉NF 10.5mg (d)純水USP 十分量 (e)メトセルＫ15Ｍプレミアム 95.0mg (f)コロイダルシリコン ダイオキサイドNF 1.0mg (g)ステアリン酸マグネシウムNF 2.5mg (h)ヒドロキシプロピルメチル セルロース2910 USP 15 CPS 10.0mg (i)フィルムコートコンセント レート ホワイトFC-100-PC 2.0mg (j)純水 USP 適当量加える 成分(a)〜(d)を配合し、造粒し、湿式ふるい分けし、乾
燥し、次いで成分(e)〜(g)と混合し、成分(h)〜(j)で被
覆する。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】フルルビプロフェン又はこれらの製薬上受
   け入れられる塩又は低級アルキルＣ_１−６エステルから
   なる群から選ばれる化合物の、非抗炎症量でかつ歯槽骨
   吸収を予防又は抑制するのに有効な量、及び製薬上受け
   入れられる担体を含む歯槽骨吸収を予防又は抑制するの
   に有用な組成物。
2. 【請求項２】経口投与に適した特許請求の範囲第１項に
   記載の組成物。
3. 【請求項３】非抗炎症量でかつ歯槽骨吸収を予防又は抑
   制するのに有効な量が１日体重キログラム当たり0.02〜
   0.2mgである特許請求の範囲第２項に記載の組成物。
4. 【請求項４】局所投与に適した特許請求の範囲第１項に
   記載の組成物。
5. 【請求項５】頬内投与に適した特許請求の範囲第１項に
   記載の組成物。
6. 【請求項６】有効存量が10mgである請求項５に記載の組
   成物。