JPH0647549B2 - 手術後の癒着を減じる組成物 - Google Patents

手術後の癒着を減じる組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は一般に、哺乳類の腹部または胸部腔における手
術後の癒着を減じる組成物に関する。
（従来の技術） 哺乳類の腹膜または肋膜腔またはこれらにある器官の、
手術した後の癒着の形成／再形成防止に用いるのに適し
た方法および組成物が求められている。
外科、婦人科および産科学、１９７１年９月、第１３３
巻、ｐ．４９７−５０９の「手術後の腹膜内癒着の原因
と防止」と題するエリスの報告書ｐ．５０２−５０９に
よると、癒着防止は、今世紀の初め以来、膨大な量の研
究のテーマであった。エリスによるとこれらの試みは、
腹部を酸素で膨張させたり、あるいは腹部に塩水、パラ
フィン、オリーブオイル、ラノリン、濃縮ブドウ糖溶
液、あらゆる種類の高分子溶液またはシリコーンを満た
すことによって、腸の繊維素で覆われた壁が互いに付く
のを防止することによるものであった。
妊性と不妊性、１９８２年３月、第３１巻、第３号、
ｐ．２９６−３００の「不妊症のための再建手術におけ
る周囲付属器官の癒着の重大性」と題するカスピ、ハル
ペリンおよびブコブスキーの論文ｐ．２９９には、手術
後の癒着形成を妨げる実験的および臨床的努力にもかか
わらず、大きな進歩がこれまでなかったと指摘してい
る。著者等は、酢酸ヒドロコルチゾン、プロメタジンお
よびアンピシリンの混合物を手術後、腹膜内に注入する
ことについて議論している。別の処置法としてはまた、
低分子量デキストラン（糖質コルチコイド）を別のグル
ープの患者に腹膜内注入している。著者は、初期の水供
与(hydrobubation)と組み合わせて糖質コルチコイドを
膜膜内注入することは有用な方法であると思うと結論づ
けている。
産科および婦人科学アメリカンジャーナル、１９８２年
６月１日、ｐ．２９３−３０３の「不妊症腹部検査の前
途：５００例の報告」と題するミュジック(Musich)およ
びベールマン(Behrman)の論文におけるディスカッショ
ンの項のｐ．３００では、患者３５人（以前に卵管形成
したこれらの患者のうち３０人にはひどい癒着があり、
このうちの１／３は手術不可能であると判断されてい
る）についての研究から、手術後に癒着を防止する必要
があることを述べている。
高分子量デキストランは単独でまたはブドウ糖と組み合
わせた形で、手術後の腹膜の癒着の防止に使用されてき
た。デキストランは、通常は２００，０００までの分子
量を有する高分子量粒子を部分加水分解および分別沈殿
することによって、約７５，０００の低分子量に臨床上
規格化されている。デキストランは、鎖状構造を持ちそ
してロイコノストック菌によってしょ糖から製造される
重合体である。妊性と不妊症、１９８０年６月、第３３
巻、第６号、ｐ．６６０−６６２のホルツ、ベーカーお
よびツアイ(Tsai)の論文およ第３４巻、第４号、１９８
０年１０月、ｐ．３９４−３９５のホルツおよびベーカ
ーの論文には、１０％のブドウ糖を含むデキストラン７
０の３２％（水）溶液（ニュージャージー州ピスキャタ
ウェーのファーマシア社からヒスコン(HISKON)の商標名
で販売されている）の癒着減少効果についての結果が報
告されている。ホルツ等はハイドロフローテーション(h
ydroflotation)と呼ばれる、隣接面の簡単な機械的分離
を含む、ヒスコンを利用した腹膜癒着防止作用につい
て、いくつかのメカニズムを仮定している。
プロジェクトコーディネーターのダイツェレガ(diZereg
a)等は、妊性と不妊症、１９８３年１１月、第４０巻、
第５号、ｐ．６１２−６１９の「腹膜内への３２％デキ
ストラン７０の使用による手術後の骨盤癒着の減少：無
作為臨床試験」と題する論文で膨大な研究結果を報告し
ている。著者等は第６１８頁で、デキストランを腹膜内
に使用することは、ヒスコンが、細菌を増殖させたり、
デキストランのアナフィラクトイド潜在力に関係を持つ
という報告されている傾向のような制限を受けると指摘
している。さらに、デキストラン７０が手術後の癒着防
止に有益であるのは、骨盤のより従属的な部位に限られ
ていることが示されている。
産科および婦人科学、第６１巻、第６号、１９８３年６
月、ｐ．７５５−７５７でボーテン(Borten)およびテイ
マー(Taymor)は、「手術後の癒着防止のために使用した
腹膜内のデキストラン７０に対する再発生アナフィラキ
シー反応」と題した論文で報告している。著者等は、腹
膜内に投与したデキストランに対するアナフィラキシー
反応が十分に証明されることを示し、そしてデキストラ
ンの腹膜内投与後のそのような反応を報告している。
生殖医学ジャーナル、１９８７年１月、ｐ．１７−２０
には、「吸収性バリヤーＴＣ−７を使用したウサギの子
宮角モデルにおける癒着の減少」と題したリンスキー(L
insky)の論文がある。著者は、再吸収性繊維バリヤーを
使用すると、手術後の癒着形成が相当減少すること、そ
してバリヤーを最初に配置してから２週間後には、繊維
バリヤー物質が全く残っていなかったことを報告してい
る。
生殖医学ジャーナル、１９８７年１１月第３２巻、第１
１号、ｐ．８１２−８１４でエルスナー(Oelsner)等
は、ウサギの子宮における手術後の癒着防止に対するカ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、３２％デキスト
ラン７０および硫酸コンドロイチンの比較結果を報告し
ている。著者らは、ヒアルロン酸、硫酸ヘパリンおよび
ヘパリンも属するグリコースアミノグリカンと呼ばれる
（以前はムコ多糖と呼ばれた）生化学化合物系の一員と
して記されている硫酸コンドロイチンでの結果がすぐれ
ていると報告している。
エチレンオキシド／プロピレンオキシドブロック共重合
体を、外科用洗浄溶液中に使用される表面活性剤として
使用すること、およびこれらの共重合体の１０％溶液を
傷の局所施用に使用することは、エドリッヒ等のジャー
ナル・オブ・サージカル・リサーチ、第１４巻、第４
号、１９７３年４月、ｐ．２７７−２８４に記載されて
いる。試験結果は、エチレンオキシド：プロピレンオキ
シド比が４：１の共重合体は、エチレンオキシド：プロ
ピレンオキシド比が１：４の共重合体と比べて、共重合
体を塗布した傷にもたらされる炎症反応がより少ないこ
とを示している。そのような共重合体が手術後の癒着の
減少に有用であることについては、エドリッヒ等もまた
どのような従来の技術も示していない。
（本発明の要旨） 哺乳類の腹膜または肋膜腔の器官の手術後の癒着の形成
／再形成を減じるための組成物について説明する。ポリ
オキシアルキレンブロック共重合体よりなる水性および
非水性組成物が共に有用である。非水性組成物には生理
学的に許容される担体液体を含めてもよく、あるいは分
子量５，０００未満の低分子量ポリオキシアルキレンブ
ロック共重合体を、高分子量ポリオキシアルキレンブロ
ック共重合体と組み合わせて含めてもよい。本発明の有
用な組成物中のブロック共重合体の濃度を調整して、特
定のポリオキシアルキレンブロック共重合体のゲル化特
性を有利にすることができる。例えば、特定の上記ブロ
ック共重合体の特定濃度の水溶液は、哺乳類の体温では
透明なゲルを形成するが、周囲温度では液体である。哺
乳類の腹膜または肋膜腔に本発明の組成物を付着させた
後、ポリオキシアルキレンブロック共重合体は接触して
いる組織によって吸収され、そしてブロック共重合体は
やがては代謝されないものの中に、主に尿中に、排泄さ
れる。
ポリオキシアルキレンブロック共重合体は、哺乳類の腹
膜または肋膜腔またはそこにある器官の手術後の癒着の
形成／再形成を減じる手段としての作用をなす他に、外
科的な傷を取り巻く環境を、傷ついた組織の再生速度を
促進する環境にすると考えられる。例えば、ポリオキシ
アルキレンブロック共重合体は、子宮内内視鏡を用いた
診察または手術の間、膨張手段として子宮腔内に注入す
ることができる。このような使用には２つの利点があ
る。まず第一に、特定の水性濃度の好ましい重合体は透
明なゲルを形成するので、これらを使用することは、子
宮腔を目に見えるようにするのに大変適している。第二
に、これらの水溶液は体温では透明なゲルを形成するの
で、子宮腔壁の分離にこれらの水溶液を使用すると、手
術後の癒着の形成が減少したりまたは防止される。任意
に、ポリオキシアルキレンブロック共重合体を、制菌剤
または殺菌剤、繊維素溶解剤および白血球が手術の傷の
部分に移行するのを妨げるのに有効な薬剤と組み合わせ
て用いると有利である。
（発明の詳細な説明） 哺乳類の腹膜または助膜腔またはそこにある器官の手術
後の癒着の形成／再形成を減じるための組成物および方
法について説明する。本明細書において、「腹膜」と
「腹部」腔という語は、「肋膜」と「胸部」腔という語
と同様に、同意語として使用する。少なくとも１種のポ
リオキシアルキレンブロック共重合体よりなる水性およ
び非水性組成物は共に本発明の方法において有用であ
る。これらの組成物には、制菌剤または殺菌剤、白血球
が手術の傷の部分に移行するのを妨げるのに有効な薬剤
および繊維素溶解剤のうちの少なくとも１つを含めても
よい。
好ましい水性組成物は、特定の上記ブロック共重合体の
ゲル化特性が有利なものとなるような濃度で製造する。
本発明の特定のポリオキシアルキレンブロック共重合体
が水性溶液中に好ましくは約１５〜約３０重量％の濃度
で存在する場合、このような組成物は周囲温度以下で液
体組成物となり、生きている哺乳類組織と接触するとゲ
ル組成物に戻る。
また、本発明の有用な組成物には、ゲルを形成しない少
なくとも１種のポリオキシアルキレンブロック共重合体
よりなる水性組成物、並びに生理学的に許容される非水
性担体液体と組み合わせた少なくとも１種のポリオキシ
アルキレンブロック共重合体よりなる非水性組成物が包
含される。生きている哺乳類の組織と接触したときゲル
を形成する本発明の非水性組成物および本発明の水性組
成物は、従来技術で「ハイドロフローテーション」と呼
ばれてきた作用のメカニズムによって、手術後の癒着の
形成／再形成を防止する働きをすると考えられる。
このようにして、腹膜または肋膜腔内に外からの液体を
含めることによって、傷ついた組織が隣接組織と接触す
るのを妨げる。適当な濃度で製造した場合、生きた哺乳
類の組織と接触したときにゲルを形成する、本発明のポ
リオキシアルキレンブロック共重合体から選んだ本発明
のこれらの水性組成物についての、癒着の形成／再形成
を防止する作用のメカニズムは、ハイドロフローテーシ
ョンの他に、正しくは、しっかりした粘着性のゲル被覆
物が隣接する哺乳類組織を離すことによると特徴づける
ことができると考えられる。
本発明のポリオキシアルキレンブロック共重合体組成物
とともに、任意に、保湿剤、殺菌剤、制菌剤、白血球が
手術の傷の部分に移行するのを妨げる薬剤および繊維素
溶解剤のような補助薬のうちの少なくとも１つを使用し
てもよい。この共重合体は、少量の上記補助薬と組み合
わせてこれらよりは多量の量で用いて、傷を負った組織
に施す。有用な保湿剤にはグリセリン、プロピレングリ
コールおよびソルビトールがあるが、これらに限定され
ない。本発明の水性または非水性組成物との混合物の形
で投与することができる有用な殺菌剤には、Ｂ−ラクタ
ム抗生物質、例えばセフォキシチン、ｎ−ホルムアミド
イルチェナマイシンおよび他のチェナマイシン誘導体、
テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ネオマイシ
ン、グラミシジン、バシトラシン、スルホンアミド類；
アミノグリコシド抗生物質、例えばゲンタマイシン、カ
ナマイシン、アミカシン、シソミシンおよびトブラマイ
シン；ナリジキシン酸およびノルフロキサシンのような
類似物およびフルダラナイン／ペンチジドンの抗微生物
剤の組合せ；ニトロフラゾン類等がある。抗ヒスタミン
剤および鬱血除去剤、例えばピリルアミン、コルフェニ
ルアミン、テトラヒドラゾリン、アンタゾリン等も、抗
炎症剤、例えばコルチゾン、ヒドロコルチゾン、ベータ
ーメタゾン、デキサメタゾン、フルオコルトロン、プレ
ドニソロン、トリアムシノロン、インドメタシン、スリ
ンダック、これらの塩および相当する硫化物等と同様
に、混合物の形で使用することができる。
混合物の形で使用しうる好ましい白血球移行防止剤に
は、スルファジアジン銀、アセチルサリチル酸、インド
メタシンおよびナファザトロムがあるが、これらに限定
されない。有用な繊維素溶解剤にはウロキナーゼ、スト
レプトキナーゼ、プラスミノーゲン組織アクティベータ
ー（ＴＲＡ）およびアシル化プラスミンがある。本発明
のブロック共重合体は、式： Ｙ−［（Ａ）ｎ−Ｅ−Ｈ］ｘ （Ｉ） （式中、Ａは酸素／炭素原子比が０．５未満のオキシア
ルキレン部分であり、ｘは少なくとも２であり、Ｙは水
またはｘ個の反応性水素原子を含有する有機化合物から
誘導されるものであり、Ｅは共重合体の少なくとも６０
％を構成するポリオキシアルキレン部分であり、ｎは、
式： Ｙ［（Ａ）ｎ−Ｈ］ｘ （II） の疎水部ベース中間体のヒドロキシル価で測定したＡの
平均分子量が少なくとも約５００〜約９００であるよう
な値であり、共重合体の全体平均分子量は少なくとも
５，０００である） の少なくとも１種のポリオキシアルキレンブロック共重
合体よりなる。
手術後の骨盤癒着は不妊症を伴うことがある。周囲付属
器官の著しい癒着は、前に挙げたミュジクおよびベール
マンによる報告にあるように、腹部検査をすると、以前
に種々の骨盤手術をした説明のない不妊症の患者１０６
人のうちの７２％に見られた。そのような癒着の防止は
従来、低分子量のデキストラン水溶液で治療することに
よるものあった。従来のデキストラン水溶液（すなわ
ち、３２％固形分でのデキストラン７０）の使用には悪
い作用が見られ、そして手術後の骨盤癒着の減少はほと
んどあるいは全く見られなかった。
さらに、従来は、接している傷ついた器官が互いに接触
するのを妨げることによって癒着を防ぐ治療法として、
使用後に再吸収性の酸化セルロース布バリヤー（登録商
標ＴＣ−７でニュージャージー州ニューブラウンズウイ
ックのジョンソン・アンド・ジョンソン・プロダクツ社
から販売されている）が腹膜に使用されてきた。硫酸コ
ンドロイチン溶液もまた、ウサギにおける癒着の防止の
ために腹膜内に使用することが提案されてきた。手術後
の癒着を避けるために提案されたこれらの各方法には不
利な点があり、本発明の組成物を使用すればこれらを解
消できる。
これら全ての治療法の作用メカニズムは、手術で傷つい
た隣接表面を永続的に離し、癒着として特徴づけられる
接触面間の繊維質のバンドが形成されることなく癒やさ
れるものであると考える。例えば、腹膜を傷つけると、
蛋白質の性質を有する漿液性の滲出液が流出する。この
液はその後凝固し、接触面間に繊維質のバンドを生じ、
その後繊維芽細胞増殖によって有機的なものとなり、コ
ラーゲン性癒着を生じる。このプロセスは、手術後の最
初の３日内に始まりそしてかなり進行する。
本発明の組成物中に使用するポリオキシアルキレンブロ
ック共重合体は、粘性の液体、ペーストまたは粒状固体
であってもよい。共重合体がペーストである場合、これ
らは単独で、あるいは任意の保湿剤または分子量５，０
００未満の低分子量ポリオキシアルキレンブロック共重
合体との混合物の形で使用することができる。粒状ブロ
ック共重合体と、上記低分子量ブロック共重合体または
上記粘性液体ブロック共重合体のうちの少なくとも１つ
との混合物も有用である。生理学的に許容される非水性
担体または水も任意に添加することができる。粘性液体
である共重合体を、担保としての水または非水性担体と
組み合わせて使用すると好ましい。
本発明の組成物を担体としての水と組合せて使用する場
合、水溶液は、周囲温度では自由流動性の液体となりそ
して生きている哺乳類組織と接触するとゲル化するブロ
ック共重合体濃度を有するのが好ましい。一般に、有用
な共重合体は前記式Ｉで定義されるものから選ばれる。
一般に、この共重合体は少なくとも約６０重量％、好ま
しくは少なくとも約７０重量％、最も好ましくは少なく
とも約８０重量％のエチレンオキシド（ポリオキシエチ
レン部分）を含むこれらの共重合体から選ばれる。一般
に、上記共重合体は、少なくとも約５，０００の全体平
均分子量を有し、そして通常約１０〜約４０重量％、好
ましくは約１５〜約３０重量％、最も好ましくは約１８
〜約２５重量％の濃度の溶液である場合、哺乳類の体温
でゲルを形成する。
使用する担体の割合は、本発明の組成物の全重量に基づ
いて、約６０〜約９０重量％、好ましくは約７０〜約８
５重量％、最も好ましくは約７５〜約８２重量％であ
る。そのような水溶液中でゲルを形成する有用なポリオ
キシアルキレンブロック共重合体は、プロピレンオキシ
ド、ブチレンオキシドまたはこれらの混合物から誘導し
た疎水性ベース（式ＩおよびIIにおけるＡのような）を
使用して製造することができる。これらのブロック共重
合体および代表的な製法については、米国特許第２，６
７７，７００号、第２，６７４，６１９号および第２，
９７９，５２８号にさらに一般的に記載されている。
通常、本発明の組成物に有用なポリオキシブチレンがベ
ースになったブロック共重合体は、まず１、２−ブチレ
ンオキシドと、１、４−ブチレングリコールまたはプロ
ピレングリコールのような１〜約６個の炭素原子および
少なくとも２個の反応性水素原子を含有する水溶性有機
化合物開始剤とを縮合させて、少なくとも約５００、好
ましくは少なくとも約１，０００、最も好ましくは少な
くとも約１，５００の平均分子量のポリオキシアルキレ
ン重合体疎水部を製造する。その後、この疎水部をエチ
レンオキシド残基でキャップする。これらの化合物を製
造する詳しい方法については、米国特許第２，８２８，
３４５号および英国特許第７２２，７４６号に記載され
ている。
有用なポリオキシブチレンがベースになったブロック共
重合体は、以下の一般式を有するものである： HO(C2H4O)b(C4H8O)a(C2H4O)bH （III） （式中、ａは、（Ｃ４Ｈ８Ｏ）で示される疎水性部ベー
スがヒドロキシル価で測定して少なくとも約５００、好
ましくは少なくとも約１，０００、最も好ましくは少な
くとも約３，０００の分子量を有するような整数であ
り、ポリオキシエチレン鎖が共重合体の少なくとも約６
０％、好ましくは少なくとも７０重量％を構成し、そし
てこの共重合体は少なくとも５，０００、好ましくは少
なくとも約１０，０００、最み好ましくは少なくとも１
５，０００の全体平均分子量を有する）。
この共重合体は、疎水性オキシブチレン基の全てが、反
応性水素原子の先の部位で有機ラジカルに結合した鎖の
状態で存在して、ポリオキシブチレンベース共重合体を
構成するという特徴を有する。親水性オキシエチレン基
はポリオキシブチレンベース重合体をキャプするのに使
用する。
水性ゲル形成に使用しうるポリオキシエチレレン−ポリ
オキシプロピレンブロック共重合体は次式で表すことが
できる。
HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH （IV） （式中、ａは、（Ｃ３Ｈ６Ｏ）で示される疎水性部ベー
スがヒドロキシル価で測定して少なくとも約９００、好
ましくは少なくとも約２，５００、最も好ましくは少な
くとも約４，０００の分子量を有するような整数であ
り、ポリオキシエチレン鎖が共重合体の少なくとも６０
重量％、好ましくは少なくとも約７０重量％を構成し、
そしてこの共重合体は少なくとも約５，０００、好まし
くは少なくとも約１０，０００、最も好ましくは少なく
とも約１５，０００の全体平均分子量を有する）。
使用しうるエチレンジアミンのポリオキシエチレン−ポ
リオキシプロピレンブロック共重合体付加物は次式で表
わしうる： （式中、ａおよびｂは、共重合体が（１）少なくとも約
２，０００、好ましくは少なくとも約３，０００、最も
好ましくは少なくとも約４，５００の疎水性部のベース
分子量を有し、（２）少なくとも６０重量％、好ましく
は少なくとも約７０重量％の親水部含有率および（３）
少なくとも約５，０００、好ましくは少なくも約１０，
０００、最も好ましくは少なくとも約１５，０００の全
体平均分子量を有するような整数である。） 式Ｖの共重合体の疎水性部ベースは、プロピレンオキシ
ドを、エチレンジアミンのアミノ基上の４つの反応性水
素原子の部位での反応に対しプロピレンオキシドを添加
することによって製造する。エチレンオキシド残基は疎
水性部ベースをキャップするために使用する。これらの
親水性部ポリオキシエチレン基は、共重合体の少なくと
も６０重量％、好ましくは少なくとも約７０重量％、最
も好ましくは少なくとも約８０重量％を構成するように
調整する。
ポリオキシアルキレンブロック共重合体のゲルを形成す
る水溶液の製造法は周知である。その溶液の形成には熱
間法または冷間法のいずれかを用いる。冷間法には、ポ
リオキシアルキレンブロック共重合体を水中で約５〜約
１０℃にて溶解する工程がある。溶液を製造し、この系
を室温にすると、ゲルを形成する。ゲルを形成する熱間
法を使用するならば、透明で均質な溶液が得られるま
で、ゆっくり撹拌しながら、約７５〜約８５℃に加熱し
た水に重合体を添加する。室温に冷却すると、透明なゲ
ルが形成される。ポリオキシブチレン疎水性部を含むブ
ロック共重合体ゲルは、低温では液化しないので、上記
熱間法によって製造しなければならない。
ここで使用する「ゲル」という語は、特定量の水を含有
する固体または半固体コロイドであると定義する。水を
含むこのコロイド溶液は、しばしば「ヒドロゾル」と呼
ばれる。
ポリオキシアルキレンブロック共重合体の製造に用いら
れる有機化合物開始剤は一般に、水または有機化合物で
あり、複数の反応性水素原子を含んでいる。上記式Ｉお
よびＩＩにおけるＹは１〜６個の炭素原子を持ちそして
ｘ個の反央性水素原子（ｘは少なくとも２の値である）
を含有する水溶性有機化合物から誘導されるものと定義
する。Ｙが誘導されるその範囲内のものは、プロピレン
グリコール、グリセリン、ペンタエリトッリト、トリメ
チロールプロパン、エチレンジアミンおよびこれらの混
合物等のような水溶性有機化合物である。
オキシプロピレン鎖は任意に、少量のオキシエチレンま
たはオキシブチレン基のうちの少なくとも１つを含有し
ていてもよい。オキシエチレン鎖は任意に、少量のオキ
シプロピレンまたはオキシブチレン基のうちの少なくと
も１つを含有していてもよい。オキシブチレン鎖は任意
に、少量のオキシエチレンまたはオキシプロピレン基の
うちの少なくとも１つわ含有していてもよい。ポリオキ
シアルキレンブロック共重合体の物理的形態は、重合体
の分子量により、粘性液体、ペーストまたは固体粒状物
質である。有用なポリオキシアルキレンブロック共重合
体は一般に、約５，０００〜約５０，０００、好ましく
は約５，０００〜約３５，０００、最も好ましく約１
０，０００〜約２５，０００の全体平均分子量を有す
る。
ポリオキシアルキレンブロック共重合体は、生きている
哺乳類組織に接触するとしっかりした粘着性のゲルを形
成する水溶液として、手術で傷ついた組織へ施すのが好
ましい。ポリオキシアルキレンブロック共重合体が粘性
液体またはペーストである場合、これらの組成物は腹腔
または胸腔内の手術べ傷ついた部分へ希釈することなく
施すことができる。ブロック共重合体がペーストまたは
粒状固体の物理的形態である場合、本明細書で定義する
ような低分子量液体ブロック共重合体および／または担
体液体（溶媒または希釈剤）のいずれかと混和させる必
要があったりあるいはこのようにすることが好ましい。
担体溶媒または希釈剤は、生理学的に許容されるもので
あるように選ばなければならない。水、グリセリンおよ
びソルビトールがブロック共重合体用の溶媒として許容
される。ブロック共重合体用の許容される溶媒として予
想されるものは、エタノール、イソプロパノール、ｎ−
ブチルアルコール、第３ブチルアルコール、シクロヘキ
サノン、ヘキシレングリコール（２−メチル−２、４−
ペンタンジオール）、ブトキシエトキシプロパノール、
ブチルセロソルブ（商標）、ブチルカルビノール（商
標）、テトラヒドロフラン、ポリエチレングリコール
（液体等級）、特定のケトンを有する分子量８００未満
のポリプロピレングリコール、およびプロピレングリコ
ールである。一般に、ブロック共重合体はグリセロール
および鉱油に不溶性であるが、これらの物質は希釈剤と
して単独で、あるいは上記溶媒との混合物（但し、傷つ
いた組織に施す場合、生理学的に許容されるもの）の形
で用いることができる。ブロック共重合体用の上に挙げ
た溶媒のうちのいくつかは、傷ついた組織またはその他
に施す場合、生理学的に許容されないものであるので、
これら全てを本発明に用いることはできない。
以下の実施例は本発明の様々な態様を説明するためのも
のであり、本発明の範囲を限定するものではない。明細
書およ特許請求の範囲で断りがなければ、温度は摂氏℃
であり、部、百分率および割合は重量によるものであ
る。
実施例１ 一般的に式ＩＶで示される構造を有し、ポリオキシプロ
ピレン疎水性部ベースの平均分子量が約４０００、全体
平均分子量が約１１，５００そしてオキシエチレン基を
共重合体全重量の約７０重量％の量で含有するポリオキ
シエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体の
水溶液を作った。この共重合体はプルロニック(PLURONI
C)の商標名でニュージャージー州パルシパニーのBASFか
ら販売されている。水溶液を作るための上記冷間法にし
たがって、前記重合体を冷い蒸留水（４℃）に溶解して
濃度３０重量％の水溶液を作った。さらに詳しい溶液製
造法については、J.Biomed.Mate.Res.、６、５２７、１
９７２の「人工皮膚Ｉ 火傷治療用のプルロニックＦ−
１２７ゲルの製造および性質」に記載がある。ブロック
共重合体は式： で表される。この溶液は４℃で液体であり、そして生き
ている組織に接触すると組織に粘着性のゲルを形成す
る。この溶液を４℃で以下の実験に使用した。
実施例２〜２３ 実施例１の溶液の、手術で傷ついたラットへの効果を測
定するために、以下の試験手順を用いた。体重３００〜
４００ｇのメスのスプラグ−ド−リ−ラット２２匹の腹
壁の左腰部分からペンタバルビタ−ルナトリウム（体重
１kg当たり３０mg）を腹膜内に施すことにより、これら
に麻酔をかけた。腹部表面をポビドン−沃素溶液で洗浄
し、毛を剃った後、中央線のところを５cm垂直に切開す
ることによって開腹した。１cmのセグメントの各子宮角
を漿膜から剥ぎ、そしてその下にある筋肉層を含めて相
対する１cm2の腔壁の腹膜を切除した。血液流停止はな
かった。
その後、実施例１のブロック共重合体溶液を、４℃に
て、子宮角の手術で傷ついた部分、および腹部の一方の
側のみの腔壁腹膜の手術の傷の両方に施した。最初の施
用でゲルを形成した後、ブロック共重合体溶液の第２の
層を施した。手術で傷ついた１cmのセグメントの子宮角
および手術で傷ついた１cm2部分の腔壁腹膜組織を適切
に覆う（腹部の一方の側を）のに必要な量によって、約
０．５〜０．５cm3のブロック共重合体溶液を施した。
同様に手術で傷ついた腹部の残りの側は、処置しないま
まにした。漿膜を剥いだ子宮角部分を、シングル３−０
VICRYL縫合糸で、手術の傷の０．５cmの範囲内で、腹膜
腔壁部分に結合させた。これは、再び腹膜化するまで、
子宮角の傷ついた表面が、確実に、腹膜腔壁部分の手術
の傷に極めて接近した状態にあるようにするために行な
うものである。腹壁は中断した０−０VICRYL縫合糸の単
一層で閉じ、２１日後、各動物を犠牲にして腹部の癒着
の存在について調べた。
得られた結果を以下のように段階づけた： ０＝癒着は観察されなかった １＝手術の傷の部分の２５％が癒着。
２＝主術の傷の部分の５０％が癒着。
３＝手術の傷の部分の１００％が癒着。
生じた癒着の離れにくさを以下のように段階づけた： ０．０＝抵抗なく離れる。
０．５＝癒着の分離に中くらいの力を必要とする。
１．０＝癒着の分離には強い力または切断することが必
要である。
結果についての評価は、各段階の値を加えることによっ
て得た。従って、評価したそれぞれの手術の傷の部分に
ついての結果は０．０〜４．０の範囲であった。このデ
ータをランク合計試験により、また変動分析により分析
した。
各ラットについて左右両側を手術で傷つけ、それらの傷
の部分の片側のみをブロック共重合体で処置したので、
各ラットはそれ自体の対照となる。評価に使用した２２
匹のうちの２０匹のラットは犠牲にする前の２１日間生
きていた。２匹のラットは、腹膜腔および内臓を封じる
ために切開した腹部を閉るのが適切でなく失敗したため
に死んだ。
生き残った２０匹の動物のうち１９匹は腹部の未処置対
照側に癒着が進行した。癒着部分およびび癒着の離れに
くさを含めた未処置対照の場合の合計得点は平均３．２
であった。共重合体溶液で処置した腹部側では、生き残
った２０匹のうち８匹において、ある程度の癒着が見ら
れた。これらの８匹のラットにおける、癒着部分および
癒着の離れにくさを含めたブロック共重合体処置部分に
対する合計得点は平均わずか１．６３であった。癒着を
持たない残り１２匹のブロック共重合体処置側について
の結果は、合計平均得点が０．７にすぎなかった。この
差は、０．００５レベル未満のｐにおいて統計的に有意
である。
実施例２４〜４６ 一般的に式ＩＩＩの構造を有し、ポリオキシブチレン疎
水性部ベースの平均分子量が３，０００そして全体平均
分子量が１０，０００であるポリオキシブチレンをベー
スにしたブロック共重合体の２０重量％水溶液を用い
て、実施例２〜２３の手順を繰り返した。実施例２〜２
３の試験手順に従って、実質的に同様な結果が得られ
た。
実施例４７〜６９ 一般的に式Ｉの構造を有し、ポリオキシプロピレン疎水
性部ベース分子量が２，０００、ポリオキシエチレン含
有率が７０重量％、そして全体平均分子量が５，０００
であるポリオキシブチレン−ポリオキシプロピレンブロ
ック共重合体の３０重量％水溶液を用い、実施例２〜２
３の試験手順を繰り返して、実質的に同じ結果を得た。
実施例７０〜９２ 疎水部分子量が１，５００、全体平均分子量が２，５０
０のエチレンジアミンのポリオキシエチレン−ポリオキ
シプロピレンブロック共重合体付加物であって、親水性
部含有率が６０重量％およ全体平均分子量が５，５００
である共重合体の３０重量％水溶液を用いて、実施例２
〜２３の手順を繰り返した。実質的に同様な結果を得
た。
本発明を特定の具体例を参照して説明してきたが、本発
明の範囲および精神から逸脱することなく変更すること
ができることはこの業界に熟知した人々には明らかなこ
とであり、本発明の説明のために記載した事項の、本発
明の範囲および精神から逸しないあらゆる変更が包含さ
れることは無論のことである。

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】哺乳類の腹膜または肋膜腔組織またはそこ
    にある器官の手術後の癒着の形成／再形成を減じる組成
    物であって、式： Ｙ−［（Ａ）ｎ−Ｅ−Ｈ］ｘ （Ｉ） （式中、Ａは酸素／炭素原子比が０．５未満のポリオキ
    シアルキレン部分であり、ｘは少なくとも２であり、Ｙ
    は水またはｘ個の反応性水素原子を含有する有機化合物
    から誘導されるものであり、Ｅは共重合体の少なくとも
    ６０重量％を構成するポリオキシエチレン部分であり、
    ｎは、式： Ｙ−［（Ａ）ｎ−Ｈ］ｘ （II） の中間体のヒドロキシル価で測定したＡの平均分子量が
    少なくとも５００〜９００であるような値であり、この
    共重合体の全体平均分子量は少なくとも５，０００であ
    る） のポリオキシアルキレンブロック共重合体よりなる上記
    組成物。
  2. 【請求項２】非水性である請求項第１の組成物。
  3. 【請求項３】水性である請求項第１の組成物。
  4. 【請求項４】炭素原子数１〜６の水溶性有機化合物開始
    剤（Ｙ）を使用して前記共重合体を製造する、請求項第
    ２に記載の組成物。
  5. 【請求項５】前記ポリオキシアルキレン部分が、ブチレ
    ンオキシド、プロピレンオキシドおよびこれらの混合物
    よりなる群から選ばれるアルキレンオキシドから誘導さ
    れるものであり、Ｙがプロピレングリコール、グリセリ
    ン、ペンタエリトリット、トリメチロールプロパン、エ
    チレンジアミンおよびこれらの混合物よりなる群から選
    ばれる有機化合物から誘導されるものである、請求項第
    ４に記載の組成物。
  6. 【請求項６】前記組成物が、前記共重合体を可溶化また
    は分散するのに十分な量の生理学的に許容される非水性
    担体を含む、請求項第５に記載の組成物。
  7. 【請求項７】前記共重合体が、少なくとも１０，０００
    の全体平均分子量を有し、そして１０〜４０重量％の濃
    度で水性ゲルを形成するブロック共重合体から選ばれ
    る、請求項第６に記載の組成物。
  8. 【請求項８】前記共重合体が、前記ポリオキシエチレン
    部分が共重合体の少なくとも７０重量％を構成し、Ａの
    平均分子量が少なくとも１，２００であり、そして共重
    合体の全体分子量が少なくとも１０，０００であるポリ
    オキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合
    体である、請求項第７に記載の組成物。
  9. 【請求項９】式IIの中間体が、プロピレングリコールを
    用いて開始することによって製造され、少なくとも１，
    ５００の分子量を有し、そして前記組成物がプロピレン
    グリコール、グリセリンおよびソルビトールから選ばれ
    る少なくとも１種の保湿剤を含む、請求項第８に記載の
    組成物。
  10. 【請求項１０】前記共重合体が式： HO(C2H4O)b(C4H8O)a(C2H4O)bH （III） （式III中、ａは、（Ｃ４Ｈ８Ｏ）で示される疎水性部
    ベースがヒドロキシル価で測定して少なくとも５００の
    分子量を有するような整数であり、ポリオキシエチレン
    鎖が共重合体の少なくとも７０重量％を構成する）、あ
    るいは式： HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)H （IV） （式IV中、ａは、（Ｃ３Ｈ６Ｏ）で示される疎水性部ベ
    ースがヒドロキシル価で測定して少なくとも９００の平
    均分子量を有するような整数であり、ポリオキシエチレ
    ン鎖が共重合体の少なくとも７０重量％を構成する）、
    あるいは式： （式Ｖ中、ａおよびｂは、共重合体が少なくとも８００
    の疎水部分子量、および少なくとも７０％の親水性部含
    有率を有するような整数である） を有する、請求項第８に記載の組成物。
  11. 【請求項１１】前記共重合体が式： を有する、請求項第１０に記載の組成物。
  12. 【請求項１２】炭素原子数１〜６の水溶性有機化合物開
    始剤（Ｙ）を使用して前記共重合体を製造する、請求項
    第３に記載の組成物。
  13. 【請求項１３】前記ポリオキシアルキレン部分が、ブチ
    レンオキシド、プロピレンオキシドおよびこれらの混合
    物よりなる群から選ばれるアルキレンオキシドから誘導
    されるものであり、Ｙがプロピレングリコール、グリセ
    リン、ペンタエリトリット、トリメチロールプロパン、
    エチレンジアミンおよびこれらの混合物よりなる群から
    選ばれる有機化合物から誘導されるものである、請求項
    第１２に記載の組成物。
  14. 【請求項１４】前記組成物が、前記共重合体を可溶化す
    るまたは分散するのに十分な量の生理学的に許容される
    非水性担体を含む、請求項第１３に記載の組成物。
  15. 【請求項１５】前記保湿剤が、組成物の全重量の０．５
    〜１０重量％の量で存在し、そしてポリプロピレングリ
    コール、グリセリンおよびソルビトールのうちの少なく
    とも１つから選ばれる、請求項第１３に記載の組成物。
  16. 【請求項１６】前記共重合体が、前記ポリオキシエチレ
    ン部分が共重合体の少なくとも７０重量％を構成し、Ａ
    の平均分子量が少なくとも１，２００であり、そして共
    重合体の全体平均分子量が少なくとも１０，０００であ
    るポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック
    共重合体である、請求項第１５に記載の組成物。
  17. 【請求項１７】式IIの中間体が、プロピレングリコール
    を用いて開始することによって製造され、少なくとも
    １，５００の分子量を有し、そして前記保湿剤がプロピ
    レングリコールである、請求項第１６に記載の組成物。
  18. 【請求項１８】前記共重合体が式： HO(C2H4O)b(C4H8O)a(C2H4O)bH （III） （式III中、ａは、（Ｃ４Ｈ８Ｏ）で示される疎水性部
    ベースがヒドロキシル価で測定して少なくとも５００の
    分子量を有するような整数であり、ポリオキシエチレン
    鎖が共重合体の少なくとも７０重量％を構成し、そして
    共重合体が少なくとも１５，０００の全体平均分子量を
    有する）、あるいは式： HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH （IV） （式IV中、ａは、（Ｃ３Ｈ６Ｏ）で示される疎水性部ベ
    ースがヒドロキシル価で測定して少なくとも９００の平
    均分子量を有するような整数であり、ポリオキシエチレ
    ン鎖が共重合体の少なくとも７０重量％を構成し、そし
    て共重合体が少なくとも１５，０００の全体平均分子量
    を有する）、あるいは式： （式Ｖ中、ａおよびｂは、共重合体が少なくとも１，５
    ００の疎水性部分子量、少なくとも７０％の親水部含有
    率およ少なくとも１５，０００の全体平均分子量を有す
    るような整数である） を有する、請求項第１７に記載の組成物。
  19. 【請求項１９】前記ポリオキシアルキレンブロック共重
    合体が、前記組成物の全重量の１０〜４０重量％の量で
    存在する、式： の共重合体である、請求項第１８に記載の組成物。
  20. 【請求項２０】前記ポリオキシアルキレンブロック共重
    合体が、前記水性組成物中に１５〜３０重量％の量で存
    在し、そして前記水性組成物は哺乳類組織と接触すると
    ゲルを形成する、請求項１９に記載の組成物。
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