JPH0647558B2 - 持続性活性体及びその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規な持続性活性体及びその製造方法に関する
ものである。さらに詳しくいえば、本発明は、薬剤を徐
々に放出し、その効果を長時間にわたって持続しうる縮
瞳剤又はタンパク分解酵素阻害剤を包含する持続性活性
体、及びこのものを効率よく製造する方法に関するもの
である。

従来の技術 近年、臨床医療分野においては、長時間にわたって薬剤
を徐々に放出して、その効果を持続しうる活性体が注目
され、これまでこのような持続性活性体やその製造方法
が種々提案されている。しかしながら生体適合性、薬剤
放出性、取扱い性などをすべて十分に満たす持続性活性
体はまだ見い出されていないのが実状である。本発明者
らは、先にポリビニルアルコール含水ゲルに薬剤を含浸
させた持続性活性体の製造方法（特公昭５２−３２９７
１号公報、特公昭５６−２０２８４号公報）、架橋化ポ
リビニルアルコール含水ゲルに眼疾治療薬剤を含有させ
て成る持続性高粘度点眼薬（特公昭５６−４８４８４号
公報）を見い出した。しかしながら、これらの持続性活
性体は生体適合性や薬剤放出性などについては必ずしも
十分に満足しうるものではなかった。

他方、本発明者らにより、ポリビニルアルコールと酸性
多糖類やその変性体とを含む水溶液に、イオン化放射線
を照射することによって、ポリビニルアルコールゲル中
に該酸性多糖類やその変性体を含有する生体適合性の良
好な人工生体組織が得られることが見い出されている
（特公昭５１−１１１３９号公報）。

発明が解決しようとする課題 本発明は優れた生体適合性を有し、かつ長時間にわたっ
て効果を持続しうる上、取扱い性が良好な持続活性体を
提供することを目的としてなされたものである。

課題を解決するための手段 本発明者らは、前記の好ましい性質を有する持続性活性
体を開発すべく鋭意研究を重ねた結果、ムコ多糖類の一
種であるヒアルロン酸やその塩類を包括したポリビニル
アルコール含水ゲルはポリビニルアルコールのみの含水
ゲルに比べて、生体適合性に優れるとともに特定の薬剤
を多量に包含し、長時間にわたって該薬剤を徐々に放出
して、その効果を持続しうる上、取扱性が良好であるこ
とを見い出し、この知見に基づいて本発明を完成するに
至った。

すなわち、本発明は、ヒアルロン酸及びその塩類の中か
ら選ばれた少なくとも１種を包括したポリビニルアルコ
ール含水ゲルに縮瞳剤又はタンパク分解酵素阻害剤を包
含させて成る持続性活性体を提供するものである。

本発明に従えば、前記持続性活性体は、ヒアルロン酸及
びその塩類の中から選ばれたた少なくとも１種を含有す
るポリビニルアルコール水溶液にイオン化放射線を照射
して含水ゲルを形成させたのち、縮瞳剤又はタンパク分
解酵素阻害剤を含有する水溶液に浸せきして、含水ゲル
中に該縮瞳剤又はタンパク分解酵素阻害剤を包含させる
ことにより、製造することができる。

以下、本発明を詳細に説明する。

本発明に用いられるヒアルロン酸はムコ多糖の１種であ
って、吸水性及び生体適合性に優れ、医薬・医用材料や
化粧品材料などとしして注目されている物質である。こ
のヒアルロン酸は従来、鶏の鶏冠や皮膚など、動物の組
織から抽出され、高価なものであったが、近年バイオテ
クノロジーによって、微生物から得られるようになり、
比較的安価に入手することができるようになった。

本発明においてはヒアルロン酸の分子量については特に
制限はなく、通常分子量１００万以上のものが用いられ
る。また、このヒアルロン酸は遊離の形で用いてもよい
し、ナトリウム塩やカリウム塩などの塩の形で用いても
よく、あるいはこれらを混合して用いてもよい。

本発明においてポリビニルアルコール含水ゲルを形成さ
せるのに用いられるポリビニルアルコールについては、
イオン化放射線を照射して架橋化処理する際にその反応
を阻害しないものであればよく、特に制限されず、完全
ケン化、部分ケン化のいずれのものも用いることができ
る。また、重合度についても特に制限はないが、架橋化
処理の際の反応効率の点から平均重合度１０００以上の
ものが好ましい。

本発明においては、前記ヒアルロン酸やその塩類を含有
するポリビニルアルコール水溶液に、イオン化放射線を
照射して含水ゲルを形成させるが、この際用いられる該
ヒアルロン酸やその塩類の濃度については特に制限はな
く、ポリビニルアルコールと共存下に水溶液を形成しう
る濃度であればよいが、一般的にはポリビニルアルコー
ルの濃度と同等若しくはそれ以下の範囲で選ばれる。ま
た、該イオン化放射線としては、γ線、電子線など、い
ずれも用いることが出来るが、ガラス容器の中で均質な
ゲルを形成し得る点からγ線を用いるのが有利である。

本発明においては、ヒアルロン酸やその塩類を含有する
ポリビニルアルコール水溶液に、イオン化放射線を照射
して、ポリビニルアルコール分子間に架橋を形成させ、
三次元網目構造とすることにより、含水ゲルが形成され
る。この含水ゲルの平衡重量膨潤比は、イオン化放射線
の照射量及びヒアルロン酸やその塩類の濃度によって左
右され、イオン化放射線の照射量が多くなるに伴い平衡
重量膨潤比は減少し、一方ヒアルロン酸やその塩類の濃
度が高いほど平衡重量膨潤比は大きくなる。薬剤はこの
ようにして形成された含水ゲルの網目構造中に捕捉さ
れ、この網目を通って徐々に外部に放出される。この薬
剤の捕捉力および放出速度はヒアルロン酸やその塩類の
濃度及びイオン化放射線の照射量（架橋密度）によって
左右され、同一架橋密度においては、ヒアルロン酸やそ
の塩類の濃度が高いほど縮瞳剤やタンパク分解酵素阻害
剤の捕捉力が高く、一方ヒアルロン酸やその塩類の濃度
が同一の場合、架橋密度が高いほど、該薬剤の放出速度
が小さい。したがって、該薬剤の効果の持続性はヒアル
ロン酸やその塩類の濃度及びイオン化放射線の照射量に
よってコントロールすることができる。

本発明においては、前記含水ゲル中に包含される薬剤と
して、縮瞳剤及びタンパク分解酵素阻害剤が用いられ
る。これらの薬剤としては、長時間にわたって変質せ
ず、かつ水溶性のものが好ましく、このようなものとし
ては、縮瞳剤では塩酸ピロカルピン、タンパク分解酵素
阻害剤ではメシル酸ナファモスタッドが好適である。こ
れらの薬剤はヒアルロン酸やその塩類と親和性を有し、
ヒアルロン酸やその塩類を包括するポリビニルアルコー
ル含水ゲルによって多量に捕捉され、本発明の効果がよ
り有効に発揮される。

本発明方法において、該含水ゲル中に前記薬剤を包含さ
せるには、前記のようにして得た含水ゲルをそのまま、
あるいはいったん部分的又は完全に乾燥した後該薬剤を
含有する水溶液に数時間ないし数十時間浸せきすること
によって行われる。この際、薬剤を迅速に捕捉させよう
とする場合、該含水ゲルを凍結乾燥し、前記薬剤を含有
する水溶液に浸せきするのが有利である。この薬剤を含
有する水溶液の濃度については特に制限はなく、飽和濃
度以下、好ましくは０．０５〜５重量％の範囲で適宜選
ばれる。

このようにして、ヒアルロン酸やその塩類を包括したポ
リビニルアルコール含水ゲルに縮瞳剤又はタンパク分解
酵素阻害剤を包含させて成る本発明の持続性活性体を効
率よく製造することができる。

この持続性活性体の製造方法として、前記の本発明以外
の方法、例えば、ヒアルロン酸がその塩類を含有するポ
リビニルアルコール水溶液にあらかじめ縮瞳剤又はタン
パク分解酵素阻害剤を加えておいて、イオン化放射線を
照射することにより、該持続性活性体を製造する方法な
ども場合により用いることができるが、この方法は、使
用する薬剤がイオン化放射線の照射によって、変質や分
解を受けやすい場合には好ましくない。

このようにして得られた本発明の持続性活性体はポリビ
ニルアルコールの含水ゲルに薬剤を包含させたものであ
るため、フィルム状、シート状、ブロック状、顆粒状、
コンタクトレンズ状など任意の形状に成形することがで
きる。

発明の効果 本発明の持続性活性体は、ヒアルロン酸やその塩類を包
括したポリビニルアルコール含水ゲルに、縮瞳剤又はタ
ンパク分解酵素阻害剤を包含させたものであって、該ヒ
アルロン酸やその塩類の作用により、前記薬剤が多量に
包含されるとともに、含水ゲルの三次元網目構造によっ
て、該薬剤が徐々に外部に放出されるため、その効果が
長時間にわたって持続する。又、この効果の持続性は、
含水ゲル中に包括させるヒアルロン酸やその塩類の量及
び含水ゲルの架橋密度によって容易にコントロールする
ことができる。本発明の持続性活性体は、このような優
れた特徴を有することから、眼科領域や臨床医療分野に
おいて極めて有用である。

実施例 次に実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本
発明はこれらの例によってなんら限定されるものではな
い。

なお、含水ゲル中へ包含された薬剤量は、薬剤水溶液中
の薬剤量の減少量から求め、含水ゲルからの水中への薬
剤放出量は、薬剤が放出された水溶液中の薬剤量から求
めた。また、水溶液中の薬剤量は紫外分光光度計を用い
て測定した。

参考例 平均重合度約２０００の完全ケン化ポリビニルアルコー
ル（ＰＶＡ）７重量％を含有する水溶液、及び該ＰＶＡ
７重量％と各濃度の分子量約１２０万のヒアルロン酸ナ
トリウム（ＨＡＮａ）とを含有する水溶液を調製したの
ち、各水溶液５mlをアンプルに入れ、やや減圧下に溶封
し、次いでこれにコバルト６０γ線を種々の線量でもっ
て照射し、含水ゲルを形成させた。

次に、アンプルからこの含水ゲルを取り出し、２３℃の
蒸留水中に投じて膨潤させ、次式に従って平衡重量膨潤
比を求めた。その結果を第１図にグラフで示す。

第１図から分かるように、同一γ線照射量においては、
ヒアルロン酸ナトリウムの濃度が高くなると、平衡重量
膨潤比が大きくなり、一方、同一ヒアルロン酸ナトリウ
ム濃度においては、γ線照射量が多くなると、すなわち
ゲルの架橋密度が高くなると平衡重量膨潤比が小さくな
る。

実施例１ 平均重合度約２０００の完全ケン化ＰＶＡ７重量％を含
有する水溶液、及び該ＰＶＡ７重量％と分子量約１２０
万のヒアルロン酸ナトリウム１重量％とを含有する水溶
液をそれぞれ調製した後、参考例と同様にして、平衡重
量膨潤比約３０の含水ゲルを形成させた。

一方、縮瞳剤の塩酸ピロカルピン、タンパク分解酵素阻
害剤のメシル酸ナファモスッタト［以下フサン（商品
名）という］、抗生物質のクロラムフェニコール及び抗
ビールス剤の５−ヨードデソキシウリジンをそれぞれ５
００ｍｇ／濃度で含有する各水溶液を調製した。次に
前記の各ゲル約０．７ｇを、前記各薬剤水溶液約１．４
ｇ中に、平衡状態に達するまで浸せきして、該薬剤をゲ
ル中に包含させ、持続性活性体を得、その中の薬剤濃度
を求めた。その結果を第２図に示す。

第２図から分かるように、ヒアルロン酸ナトリウムを含
まないＰＶＡのみのゲルでは、ゲル中の薬剤濃度は、い
ずれの薬剤もゲル１当り約４００ｍｇであった。一
方、ＰＶＡ７重量％とヒアルロン酸ナトリウム１重量％
とを含むゲルはフサンと塩酸ピロカルピンを多く含み、
フサンでは４．５倍の１８００ｍｇ／、塩酸ピロカル
ピンでは約２倍の７００ｍｇ／であった。しかし、ク
ロラムフェニコールと５−ヨードデソキシウリジンの濃
度はＰＶＡのみのゲルの場合とほとんど変わらず、これ
らの薬剤とヒアルロン酸ナトリウムの相互作用がほとん
どないことが想定される。

実施例２ 平均重合度約２０００の完全ケン化ＰＶＡ７重量％、及
び該ＰＶＡ７重量％と分子量約１２０万のヒアルロン酸
ナトリウム０．２重量％、０．５重量％、１．０重量％
とを含む水溶液をそれぞれ調製したのち、参考例と同様
にして、平衡重量膨潤比約３０の含水ゲルを形成させ
た。

次に、各ゲル約０．７ｇを濃度５００ｍｇ／のフサン
水溶液約１．４ｇ中に、平衡状態に達するまで浸せきし
て、フサンをゲル中に包含させ、各持続性活性体を得
た。

次に、このようにして得られたフサンを包含する各持続
性活性体を２０ｇの水中に投入し、フサンの放出曲線を
求めた。その結果を第３図にグラフで示す。第３図にお
いて、縦軸はゲル中に包含されたフサン量に対する水中
に放出されたフサン量の割合を、横軸は経過時間を示
す。

第３図から分かるように、ＰＶＡのみのゲルでは浸せき
後極めて短時間で放出は平衡に達し、徐放効果は殆どな
い。一方、ヒアルロン酸ナトリウムを包含したＰＶＡゲ
ルでは、ゲル中に包括されたヒアルロン酸ナトリウムの
量に相関して徐放効果がみられ、ヒアルロン酸ナトリウ
ム１重量％含有ゲルでは６００時間（２５日）後でも、
まだ徐放効果を示した。

実施例３ 平均重合度約２０００の完全ケン化ＰＶＡ７重量％、及
び該ＰＶＡ７重量％と分子量約１２０万のヒアルロン酸
ナトリウム０．５重量％とを含有する水溶液をそれぞれ
調製したのち、次表に示すようにγ線の照射量を変え
て、参考例と同様にして含水ゲルを形成させた。

次に、各ゲル約０．７ｇを、濃度５００ｍｇ／のフサ
ン水溶液約１．４ｇ中に、平衡状態に達するまで浸せき
して、フサンをゲル中に包含させ、各持続性活性体を
得、これに包含されたフサン量を求めた。次に、このよ
うにして得られたフサンを包含する各持続性活性体を２
０ｇの水中に投入し、５日間経過後のフサンの放出量を
求めた。これらの結果を表に示す。

表から分かるようにヒアルロン酸ナトリウム０．５重量
％を含有するゲルは、ＰＶＡのみのゲルに比べて同一照
射量においてフサン包含量がはるかに多く、かつフサン
放出量も著しく少ない。また、ヒアルロン酸ナトリウム
０．５重量％を含有するゲルは、γ線の照射量の増加と
ともに、フサン包含量が増加し、かつフサン放出量が減
少しており、その結果フサン包含量に対するフサン放出
量の割合は、照射量が増加するに伴い急激に小さくな
る。

以上の結果から、ヒアルロン酸やその塩類を包括したポ
リビニルアルコール含水ゲルに、縮瞳剤又はタンパク分
解酵素阻害剤を包含させた本発明の活性体は、該薬剤が
徐々に放出され、長時間にわたって、その効果を持続し
得ることが分かる。

【図面の簡単な説明】

第１図は各濃度のヒアルロン酸ナトリウムを含むポリビ
ニルアルコール含水ゲルにおけるγ線照射量と平衡重量
膨潤比との関係の一例を示すグラフ、第２図はポリビニ
ルアルコールのみの含水ゲル及びヒアルロン酸ナトリウ
ムを含むポリビニルアルコール含水ゲルに包含された各
種薬剤濃度の１例を示すグラフ、第３図は各濃度のヒア
ルロン酸ナトリウムを含むポリビニルアルコール含水ゲ
ルにおける包含された薬剤の水中への放出割合と経過時
間との関係の１例を示すグラフである。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｂ０１Ｊ 13/00 Ｅ 6345−4Ｇ Ｃ０８Ｊ 3/28 9268−4Ｆ Ｃ０８Ｌ 29/04 ＬＧＮ Ｃ 6904−4Ｊ ＬＧＳ Ｂ 6904−4Ｊ ＬＧＷ Ａ 6904−4Ｊ Ｃ０９Ｋ 3/00 １１０ 8517−4Ｈ

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ヒアルロン酸及びその塩類の中から選ばれ
   た少なくとも１種を包括したポリビニルアルコール含水
   ゲルに縮瞳剤を包含させて成る持続性活性体。
2. 【請求項２】縮瞳剤が塩酸ピロカルピンである請求項１
   記載の持続性活性体。
3. 【請求項３】ヒアルロン酸及びその塩類の中から選ばれ
   た少なくとも１種を含有するポリビニルアルコール水溶
   液にイオン化放射線を照射して含水ゲルを形成させたの
   ち、縮瞳剤を含有する水溶液に浸せきして、含水ゲル中
   に該縮瞳剤を包含させることを特徴とする請求項１記載
   の持続性活性体の製造方法。
4. 【請求項４】ヒアルロン酸及びその塩類の中から選ばれ
   た少なくとも１種を包括したポリビニルアルコール含水
   ゲルにタンパク分解酵素阻害剤を包含させてなる持続性
   活性体。
5. 【請求項５】タンパク分解酵素阻害剤がメシル酸ナファ
   モスタットである請求項４記載の持続性活性体。
6. 【請求項６】ヒアルロン酸及びその塩類の中から選ばれ
   た少なくとも１種を含有するポリビニルアルコール水溶
   液にイオン化放射線を照射して含水ゲルを形成させたの
   ち、タンパク分解酵素阻害剤縮瞳剤を含有する水溶液に
   浸せきして、含水ゲル中に該タンパク分解酵素阻害剤を
   包含させることを特徴とする請求項４記載の持続性活性
   体の製造方法。