JPH0543697B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0543697B2 JPH0543697B2 JP86187653A JP18765386A JPH0543697B2 JP H0543697 B2 JPH0543697 B2 JP H0543697B2 JP 86187653 A JP86187653 A JP 86187653A JP 18765386 A JP18765386 A JP 18765386A JP H0543697 B2 JPH0543697 B2 JP H0543697B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- reference example
- product
- title product
- cyclohexyl
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/14—Angiotensins: Related peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0227—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the (partial) peptide sequence -Phe-His-NH-(X)2-C(=0)-, e.g. Renin-inhibitors with n = 2 - 6; for n > 6 see C07K5/06 - C07K5/10
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/86—Renin inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Polyamides (AREA)
Description
産業上の利用分野
本発明は酵素レニンのアンジオテンシノゲン開
裂活性の阻害に有用な５−アミノ−２，５−二置
換−４−ヒドロキシ吉草酸残基を含む一連の新規
のポリペプチド誘導体の中間体の立体選択的製法
に関する。 従来の技術 タンパク分解酵素レニン（分子量約40000）は
腎臓内で生成されて血中に分泌される。このもの
は生体内において天然の血漿糖タンパクであるア
ンジオテンシノゲンの開裂活性をもつことが知ら
れている。ヒトアンジオテンシノゲンの場合に
は、アンジオテンシノゲンのＮ−末端部位のロイ
シン（10番目）とバリン（11番目）の間の結合で
開裂する： Asp １− Arg ２− Val ３− Tyr ４− Ile ５− His ６− Pro ７− Phe ８− His ９− Leu 10− Val 11− Ile 12− His 13− Ser 14− Glu 15− 上記のレニンによる開裂作用により形成された
Ｎ−末端デカペプチド（アンジオテンシン）は
循環して、体内で分解されてアンジオテンシン
として知られているオクタペプチドになる。アン
ジオテンシンは強力な昇圧物質（すなわち、血
圧の顕著な上昇を引き起こし得る物質）として知
られており、血管の収縮および副腎からのナトリ
ウム保持ホルモンであるアルドステロンの分泌を
引き起こすことにより作用すると考えられてい
る。従つてレニン−アンジオテンシノゲン系はあ
る型の高血圧および鬱血性心不全に発現因子とし
てかかわり合つている。 レニン−アンジオテンシノゲン系の不利益な効
果を軽減する手段の１つは、レニンのアンジオテ
ンシノゲン開裂作用を阻害し得る基質の投与であ
る。このような基質は抗レニン抗体、ペプスタチ
ン、および天然のリン脂質化合物を含めて多数知
られている。欧州特許出願書第77028号は非末端
スタチン（Sta；４−アミノ−３−ヒドロキシ−
６−メチル吉草酸）またはスタチン誘導体を含む
一連のレニン阻害性ポリペプチド化合物を開示し
ている。Staを含めて例示された化合物の大多数
は６個以上のアミノ酸残基をもつ。そこに開示さ
れた少数の短鎖の例としては アセチル−Phe−His−Sta−Leu−Phe−NH2
およびｔ−ブチロキシカルボニル−Phe−His−
Sta−Leu−Phe−NH2が挙げられる。必ずスタ
チンの両側に少なくとも２個のアミノ酸残基があ
る。ジ−またはポリペプチドのスタチル基は必ず
脂溶性アミノ酸（大部分はロイシン）に付加して
いる。（米国特許第4470971および4478826号も参
照せよ。） 欧州特許出願書第45665号および米国特許第
4424207号は式 （式中Ａは例えばｔ−ブトキシカルボニルであ
り、ＢはHisまたは他の塩基性アミノアシル基で
あり、ＤはVal，Ileまたは他の脂溶性アミノアシ
ル残基であり、ＥはTyr，Phe，Hisまたは他の
芳香族アミノアシル残基であり、RaおよびRbは
それぞれイソプロピル、イソブチル、ベンジルま
たは他の脂溶性アミノ酸型側鎖であり、Yaは末
端の酸、エステルまたはアミド型基である）の一
連のレニン阻害性ポリペプチド誘導体を開示して
いる。中央の５−アミノ吉草酸残基を含めて、こ
れらの化合物は必ずヘプタペプチド、すなわちＮ
−テトラペプチジル−５−アミノペンタノイル脂
溶性アミノアシル−芳香族アミノ酸誘導体、であ
る。 問題を解決する手段 我々はある型の新規化合物がレニン阻害剤とし
て特別な価値を持つことを今回見い出した。これ
らの化合物は式 のポリペプチド誘導体またはそれらの医薬として
適当な塩である〔式中、 ｎおよびｍはそれぞれ１または０であり、ｎお
よびｍの合計は少なくとも１であり； Ｗは であり、ここでR5はフエニル、１−ナフチル、
４−ヒドロキシフエニル、４−メトキシフエニ
ル、４−イミダゾリル、プロピルまたはイソプロ
ピルであり； W1は
裂活性の阻害に有用な５−アミノ−２，５−二置
換−４−ヒドロキシ吉草酸残基を含む一連の新規
のポリペプチド誘導体の中間体の立体選択的製法
に関する。 従来の技術 タンパク分解酵素レニン（分子量約40000）は
腎臓内で生成されて血中に分泌される。このもの
は生体内において天然の血漿糖タンパクであるア
ンジオテンシノゲンの開裂活性をもつことが知ら
れている。ヒトアンジオテンシノゲンの場合に
は、アンジオテンシノゲンのＮ−末端部位のロイ
シン（10番目）とバリン（11番目）の間の結合で
開裂する： Asp １− Arg ２− Val ３− Tyr ４− Ile ５− His ６− Pro ７− Phe ８− His ９− Leu 10− Val 11− Ile 12− His 13− Ser 14− Glu 15− 上記のレニンによる開裂作用により形成された
Ｎ−末端デカペプチド（アンジオテンシン）は
循環して、体内で分解されてアンジオテンシン
として知られているオクタペプチドになる。アン
ジオテンシンは強力な昇圧物質（すなわち、血
圧の顕著な上昇を引き起こし得る物質）として知
られており、血管の収縮および副腎からのナトリ
ウム保持ホルモンであるアルドステロンの分泌を
引き起こすことにより作用すると考えられてい
る。従つてレニン−アンジオテンシノゲン系はあ
る型の高血圧および鬱血性心不全に発現因子とし
てかかわり合つている。 レニン−アンジオテンシノゲン系の不利益な効
果を軽減する手段の１つは、レニンのアンジオテ
ンシノゲン開裂作用を阻害し得る基質の投与であ
る。このような基質は抗レニン抗体、ペプスタチ
ン、および天然のリン脂質化合物を含めて多数知
られている。欧州特許出願書第77028号は非末端
スタチン（Sta；４−アミノ−３−ヒドロキシ−
６−メチル吉草酸）またはスタチン誘導体を含む
一連のレニン阻害性ポリペプチド化合物を開示し
ている。Staを含めて例示された化合物の大多数
は６個以上のアミノ酸残基をもつ。そこに開示さ
れた少数の短鎖の例としては アセチル−Phe−His−Sta−Leu−Phe−NH2
およびｔ−ブチロキシカルボニル−Phe−His−
Sta−Leu−Phe−NH2が挙げられる。必ずスタ
チンの両側に少なくとも２個のアミノ酸残基があ
る。ジ−またはポリペプチドのスタチル基は必ず
脂溶性アミノ酸（大部分はロイシン）に付加して
いる。（米国特許第4470971および4478826号も参
照せよ。） 欧州特許出願書第45665号および米国特許第
4424207号は式 （式中Ａは例えばｔ−ブトキシカルボニルであ
り、ＢはHisまたは他の塩基性アミノアシル基で
あり、ＤはVal，Ileまたは他の脂溶性アミノアシ
ル残基であり、ＥはTyr，Phe，Hisまたは他の
芳香族アミノアシル残基であり、RaおよびRbは
それぞれイソプロピル、イソブチル、ベンジルま
たは他の脂溶性アミノ酸型側鎖であり、Yaは末
端の酸、エステルまたはアミド型基である）の一
連のレニン阻害性ポリペプチド誘導体を開示して
いる。中央の５−アミノ吉草酸残基を含めて、こ
れらの化合物は必ずヘプタペプチド、すなわちＮ
−テトラペプチジル−５−アミノペンタノイル脂
溶性アミノアシル−芳香族アミノ酸誘導体、であ
る。 問題を解決する手段 我々はある型の新規化合物がレニン阻害剤とし
て特別な価値を持つことを今回見い出した。これ
らの化合物は式 のポリペプチド誘導体またはそれらの医薬として
適当な塩である〔式中、 ｎおよびｍはそれぞれ１または０であり、ｎお
よびｍの合計は少なくとも１であり； Ｗは であり、ここでR5はフエニル、１−ナフチル、
４−ヒドロキシフエニル、４−メトキシフエニ
ル、４−イミダゾリル、プロピルまたはイソプロ
ピルであり； W1は
【式】または
であり；
W2は
であり、
R6は−NH2、
【式】または−CH2
NH2であり；
ｎが１の場合には、Ｒは水素、分子量500未満
のアミノ保護アシル基、プロリル、ピログルタミ
ル、または上記アミノ保護アシル基により窒素が
保護されたプロリルまたはピログルタミルであ
り；ｎが０の場合には、Ｒはフエノキシアセチル
または２−ベンジル−３−フエニルプロピオニル
（ジベンジルアセチル）であり； R1およびR2は別個には水素、（C1−C6）アルキ
ル、（C1−C6）アルケニル、フエニル、ナフチ
ル、（C4−C7）シクロアルキル、（C4−C7）シク
ロアルケニル、（C7−C9）フエニルアルキル、
（C11−C13）ナフチルアルキル、（C5−C10）（シク
ロアルキル）アルキル、（C5−C10）（シクロアル
ケニル）アルキル、または（C1−C3）アルキル、
（C1−C3）アルコキシ、フルオロまたはクロロか
ら選択された同一または異種の基によつて芳香環
が一または二置換された上記基の１つであり； (a) R3およびR4は、別個には水素、（C1−C6）ア
ルキル、フエニル、ナフチル、（C4−C7）シク
ロアルキル、（C7−C9）フエニルアルキル、
（C11−C13）ナフチルアルキル、（C5−C10）（シ
クロアルキル）アルキルまたはアダマンチルで
あるか、またはR3は水素で、R4が 〔ここでｐおよびｑは別個には０または１〜
６の整数であり； ｒは０または１であり； Ｑは−CH2−、−CH＝CH−、−Ｏ−、−NH
−、−CHOH−または−CO−であり； Ｙはメチル、フエニル、−COOR9、−CONR9
R10、−CONHCOOCH2C6H5、NH2、−
NHCOCH2CH2C6H5、
のアミノ保護アシル基、プロリル、ピログルタミ
ル、または上記アミノ保護アシル基により窒素が
保護されたプロリルまたはピログルタミルであ
り；ｎが０の場合には、Ｒはフエノキシアセチル
または２−ベンジル−３−フエニルプロピオニル
（ジベンジルアセチル）であり； R1およびR2は別個には水素、（C1−C6）アルキ
ル、（C1−C6）アルケニル、フエニル、ナフチ
ル、（C4−C7）シクロアルキル、（C4−C7）シク
ロアルケニル、（C7−C9）フエニルアルキル、
（C11−C13）ナフチルアルキル、（C5−C10）（シク
ロアルキル）アルキル、（C5−C10）（シクロアル
ケニル）アルキル、または（C1−C3）アルキル、
（C1−C3）アルコキシ、フルオロまたはクロロか
ら選択された同一または異種の基によつて芳香環
が一または二置換された上記基の１つであり； (a) R3およびR4は、別個には水素、（C1−C6）ア
ルキル、フエニル、ナフチル、（C4−C7）シク
ロアルキル、（C7−C9）フエニルアルキル、
（C11−C13）ナフチルアルキル、（C5−C10）（シ
クロアルキル）アルキルまたはアダマンチルで
あるか、またはR3は水素で、R4が 〔ここでｐおよびｑは別個には０または１〜
６の整数であり； ｒは０または１であり； Ｑは−CH2−、−CH＝CH−、−Ｏ−、−NH
−、−CHOH−または−CO−であり； Ｙはメチル、フエニル、−COOR9、−CONR9
R10、−CONHCOOCH2C6H5、NH2、−
NHCOCH2CH2C6H5、
【式】または
【式】であり；
R7、R8、R9およびR10は別個には水素、（C1
−C6）アルキル、フエニル、（C4−C7）シクロ
アルキル、（C7−C9）フエニルアルキル、（C5
−C10）（シクロアルキル）アルキルまたはアダ
マンチルである〕かまたは (b) R3またはR4がそれらが付加している窒素と
一緒になつてピロール、インドリン、イソイン
ドリン、ピペリジン、１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン、ペルヒドロアゼピンまたはモ
ルホリン環系を形成するものである〕。 「アミノ保護のアシル基」という表現は、生体
内においてＷ（またはｎ＝０の時のW1）のα−窒
素の位置における反応を実質上阻害し得るアシル
基を意味する。溶解特性への過度の有害作用を防
止するため、Ｒは分子量500以下である。適当な
アミノ保護アシル基の例としては、ｔ−ブチロキ
シカルボニル、ｔ−ブチルアセチル、ベンジルカ
ルボニル、ｔ−ブチルウレイド、（tris−ヒドロ
キシ）−（ｔ−ブチルウレイド）およびフエノキシ
アセチル基のような当事者によく知られたものが
挙げられる。 ｎが１の場合には、好適なＲはｔ−ブトキシカ
ルボニルであり、好適なＷおよびW1はそれぞれ
フエニルアラニルおよびヒスチジルである。ｍが
１の場合には、好適なW2はリジルである。全て
の場合に、好適なR1はシクロヘキシルメチルで
あり、好適なR2は２−メチルプロピル、ベンジ
ル、２−メチルプロペニル、４−クロロベンジ
ル、４−メチルベンジル、４−メトキシベンジ
ル、３，４−ジクロロベンジル、２−クロロベン
ジル、３−クロロベンジルおよびシクロヘキシル
メチルであり、特に好適なのは２−メチルプロピ
ルである。ｍが０でｎが１の場合には、好適な
NR3R4はNH2、NHCH3、Ｎ（CH3）2、NHCH2
C6H5、NH（CH2）3COOH、NH（CH2）4、NH
（CH2）4NHCOCH2C6H5およびテトラヒドロイソ
キノリンである。ｍおよびｎがそれぞれ１の場合
には、好適なNR3R4はフエニルアラニンおよび
スタチンエチルエステルである。 「医薬として許容される塩」という表現は
HCl、HNO3、H2SO4、H3PO4、CH3SO3Ｈ、
pCH3C6H4SO3Ｈ、CH3COOHまたはHOOCCH2
CH2COOH（これらに限定される訳ではない）の
ような酸に塩基性機能を持つ式（）の化合物の
酸付加塩を意味する。化合物（）が一個以上の
塩基性機能を含む場合には、その塩は１当量以上
の酸を随意に含む。また、式（）の化合物が酸
性機能を含む場合には、その表現はアルカリ金属
塩（例、Na、Ｋ）、アルカリ土類金属塩（例、
Ca、Mg）またはアミン塩（例、ジエタノールア
ミン、メグルミン）のような陽イオン塩（これら
に限定される訳ではない）をも意味する。 レニン阻害有効量の式（）の化合物を医薬に
適した担体中に必須の活性成分として含む医薬組
成物および有効量の式（）の化合物を哺乳動物
に投与することにより哺乳動物体内におけるレニ
ンによるアンジオテンシノゲンの開裂を阻害する
ことができる。 式（）の化合物を製造するための中間体とし
て 〔式中 R1およびR2は上で定義されたものであり； W3は で、ここでR14は−NHCO2CH2CH2C6H5、
−C6）アルキル、フエニル、（C4−C7）シクロ
アルキル、（C7−C9）フエニルアルキル、（C5
−C10）（シクロアルキル）アルキルまたはアダ
マンチルである〕かまたは (b) R3またはR4がそれらが付加している窒素と
一緒になつてピロール、インドリン、イソイン
ドリン、ピペリジン、１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン、ペルヒドロアゼピンまたはモ
ルホリン環系を形成するものである〕。 「アミノ保護のアシル基」という表現は、生体
内においてＷ（またはｎ＝０の時のW1）のα−窒
素の位置における反応を実質上阻害し得るアシル
基を意味する。溶解特性への過度の有害作用を防
止するため、Ｒは分子量500以下である。適当な
アミノ保護アシル基の例としては、ｔ−ブチロキ
シカルボニル、ｔ−ブチルアセチル、ベンジルカ
ルボニル、ｔ−ブチルウレイド、（tris−ヒドロ
キシ）−（ｔ−ブチルウレイド）およびフエノキシ
アセチル基のような当事者によく知られたものが
挙げられる。 ｎが１の場合には、好適なＲはｔ−ブトキシカ
ルボニルであり、好適なＷおよびW1はそれぞれ
フエニルアラニルおよびヒスチジルである。ｍが
１の場合には、好適なW2はリジルである。全て
の場合に、好適なR1はシクロヘキシルメチルで
あり、好適なR2は２−メチルプロピル、ベンジ
ル、２−メチルプロペニル、４−クロロベンジ
ル、４−メチルベンジル、４−メトキシベンジ
ル、３，４−ジクロロベンジル、２−クロロベン
ジル、３−クロロベンジルおよびシクロヘキシル
メチルであり、特に好適なのは２−メチルプロピ
ルである。ｍが０でｎが１の場合には、好適な
NR3R4はNH2、NHCH3、Ｎ（CH3）2、NHCH2
C6H5、NH（CH2）3COOH、NH（CH2）4、NH
（CH2）4NHCOCH2C6H5およびテトラヒドロイソ
キノリンである。ｍおよびｎがそれぞれ１の場合
には、好適なNR3R4はフエニルアラニンおよび
スタチンエチルエステルである。 「医薬として許容される塩」という表現は
HCl、HNO3、H2SO4、H3PO4、CH3SO3Ｈ、
pCH3C6H4SO3Ｈ、CH3COOHまたはHOOCCH2
CH2COOH（これらに限定される訳ではない）の
ような酸に塩基性機能を持つ式（）の化合物の
酸付加塩を意味する。化合物（）が一個以上の
塩基性機能を含む場合には、その塩は１当量以上
の酸を随意に含む。また、式（）の化合物が酸
性機能を含む場合には、その表現はアルカリ金属
塩（例、Na、Ｋ）、アルカリ土類金属塩（例、
Ca、Mg）またはアミン塩（例、ジエタノールア
ミン、メグルミン）のような陽イオン塩（これら
に限定される訳ではない）をも意味する。 レニン阻害有効量の式（）の化合物を医薬に
適した担体中に必須の活性成分として含む医薬組
成物および有効量の式（）の化合物を哺乳動物
に投与することにより哺乳動物体内におけるレニ
ンによるアンジオテンシノゲンの開裂を阻害する
ことができる。 式（）の化合物を製造するための中間体とし
て 〔式中 R1およびR2は上で定義されたものであり； W3は で、ここでR14は−NHCO2CH2CH2C6H5、
【式】または−CH2
NHCO2C6H5、であり；
R11は水素またはｔ−ブトキシカルボニルであ
り； (a) R12およびR13は別個には水素、（C1−C6）ア
ルキル、フエニル、ナフチル、（C4−C7）シク
ロアルキル、アダマンチル、（C7−C9）フエニ
ルアルキル、（C11−C13）ナフチルアルキル、
または（C5−C10）（シクロアルキル）アルキル
であるか、またはR12は水素でR13が （ここでｐ，ｑ，ｒおよびＱは上で定義され
たものであり； Y1はメチル、フエニル、−COOR18、−
CONR9R10、−CONHCOOCH2C6H5、−
NHCOCH2C6H5、
り； (a) R12およびR13は別個には水素、（C1−C6）ア
ルキル、フエニル、ナフチル、（C4−C7）シク
ロアルキル、アダマンチル、（C7−C9）フエニ
ルアルキル、（C11−C13）ナフチルアルキル、
または（C5−C10）（シクロアルキル）アルキル
であるか、またはR12は水素でR13が （ここでｐ，ｑ，ｒおよびＱは上で定義され
たものであり； Y1はメチル、フエニル、−COOR18、−
CONR9R10、−CONHCOOCH2C6H5、−
NHCOCH2C6H5、
【式】
または
【式】であり；
R7、R8、R9およびR10は別個には上で定義さ
れたものであり； R18は水素以外のR7の基である）であるか； または (b) R12およびR13はそれらが付加している窒素
と一緒になつてピロール、インドリン、イソイ
ンドリン、ピペリジン、１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン、ペルヒドロアゼピンまたは
モルホリン環系を形成するものである〕の中間
体化合物および式 の中間体化合物がある。 本発明は以下の立体選択的工程を含む方法に関
する： 式 〔式中R16は（C1−C6）アルキル、（C1−C6）
アルケニル、フエニル、ナフチル、（C4−C7）シ
クロアルキル、（C4−C7）シクロアルケニル、
（C7−C9）フエニルアルキル、（C11−C13）ナフチ
ルアルキル、（C5−C10）（シクロアルキル）アル
キル、または（C1−C3）アルキル、（C1−C3）ア
ルコキシ、フルオロまたはクロロから選択された
同一または異種の基により芳香環上が一または二
置換された上記基の１つである〕のアルデヒドを
LiC≡CCOOR15〔式中R15は（C1−C3）アルキル
である〕と−50°〜−80℃で反応不活性溶媒中で
反応させ、主に式 の化合物を形成することを特徴とする工程。 式（）の化合物を得るにはさらに以下の工程
が必要である。 ここでＸはクロロ、ブロモまたは他の求核性の
置換可能な基であり、R1およびR2は上で定義し
たものであるが、R2は水素以外のものであり、
活性化されたアリルまたはベンジル型の基が好適
である；および生成する純粋な従来入手できなか
つた以下の式(D)，(E)，(F)，（Ｇ）および（Ｈ）の
キラール中間体である。好適なＸはブロモであ
る。 式（）の化合物は一般に当事者によく知られ
た方法によつて合成される。化学合成に好適な塩
基性サブユニツトのアミノ酸残基の保護されてい
ないα−アミノ基を、アシル化用に活性化された
カルボキシル基を持ち、それ自身のα−窒素には
適当な保護基が結合したアミノ酸によりアシル化
し、それら２つのアミノ酸残基の間にペプチド結
合を形成し、次に上述の保護基を除去する。この
結合−除去によるサブユニツトの本合成を分子構
造のＣ−末端から開始してＮ−末端まで繰返して
実施しポリペプチドを築き上げる。本発明の化合
物の合成に使用される標準的なα−アミノ酸はα
−アミノ保護およびα−アミノ非保護型の両方と
も（遊離酸、塩またはエステルなどとして）市販
されている。スタチンはＮ−（ｔ−ブチロキシカ
ルボニル）スタチンとして市販されており；更に
スタチンは文献〔例えば米国特許第4397786号お
よびリツチ（Rich），D.H.らによるジヤーナルオ
ブオーガニツクケミストリー（J.Org.Chem），第
43巻，pp3624（1978）参照〕に示された方法によ
りγ−アミノ保護およびγ−アミノ非保護の両方
の型とも（遊離酸またはエステルとして）合成さ
れ得る。必要な場合には、４−アミノ酪酸、４−
アミノ吉草酸、５−（ベンジルオキシカルボニル
アミノ）ペンチルアミンまたは３−（２−アミノ
エトキシ）プロピオン酸エチルのような適当なＮ
−非保護アミノ酸類似物（遊離酸、塩またはエス
テルなど）が最初のカツプリング工程における反
応物として利用される。もし市販されていなかつ
たり既知でない場合には、この化合物は有機化学
で既知の方法により容易に合成される。目的の生
成物が塩基性アミノ酸残基W2（すなわちｍ＝１）
を含む場合、必要な中間体 Ｈ−（W3）−NR12R13（式中W3、R12およびR13
は上で定義されたものである）はα−NH2基が
無水酸性条件（例えば約３−5NHCl／ジオキサ
ンまたは無水トリフルオロ酢酸）下で開裂され得
るｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Boc）のような
加水分解される基により保護され、ω−窒素がベ
ンジルオキシカルボニル（cbz）のような水素化
分解される基により保護されたリジン、オルニチ
ンまたはアルギニンをアミンHNR12R13とカツプ
リングして合成する。好適なカツプリング条件
は、大体当モル量の結合される試薬、当モル量の
ジシクロヘキシルカルボジイミド（または類似の
脱水的カツプリング剤）および１〜２モル当量の
１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを０−50℃
（便利なのは室温）でCH2Cl2のような反応不活性
溶媒中で実施する。反応物が酸性塩の型である場
合には、上記酸を中和するのに十分な量の３級ア
ミン（例、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホ
リン）を使用する。次のカツプリング工程の前
に、塩基性アミノ酸残基W2のα−アミノ基を脱
保護化する。例えばα−ｔ−Boc基は−10°〜40
℃（便利なのは室温）で3.5〜4.5NHCl／ジオキ
サンの作用、または−20°〜20℃（便利なのは０
〜５℃）で無水トリフルオロ酢酸の作用によつて
容易に除去される。 必須の2.5−二置換−４−ヒドロキシ吉草酸残
基は、一般には合成しなければならない。本立体
選択的経路は第一段階において適当なキラリテイ
ーの前駆体（便利なのはＬ−アミノ酸である）か
ら始める： 出発物質である保護化されたＬ−アミノ酸は、
市販のものまたは以下に例示するようなＮ−（ｔ
−ブトキシカルボニル）フエニルアラニンの場合
のように、必要な場合には芳香環の還元を含め
て、よく知られた普通の方法によつて得られる。
低級アルキルエステル（好適なのは、示すような
メチルエステル）は、例えばトルエン中、−50〜
−80℃て水素化イソブチルアルミニウムによりア
ルデヒドに容易に還元される。次にアルデヒドを
LiC≡CCOOR15（通常R15はプロピオール酸エチ
ル由来のエチルである）と、−50〜−80℃で、テ
トラヒドロフランのような反応不活性溶媒中で反
応させる。一般に本工程において一対のジアステ
レオマーが生ずるが、目的のジアステレオマー(C)
が大きく優先する。少量の非目的の異性体は〔比
較的穏やかな条件下、パラジウム触媒（Pb／
BaSO4が好適）というような標準的な接触還元
条件下で実施する〕三重結合の接触還元の後に除
去し、（酢酸存在下、トルエン中で反応して）ラ
クトンを形成するのが好ましい。 次に(E)および(F)に示すような４Ｓ立体化学を持
つ目的のラクトンエピマーを２〜2.5モル当量の
LiN〔CH（CH3）2〕2またはリチウムヘキサメチル
ジシラジド（好適）のような、実質的に過剰量の
低求核性の強塩基の存在下、ハロゲン化物R2Ｘ
（Ｘ＝Cl、BrまたはＩ；好適なのはＸ＝Br）と縮
合させた。ハロゲン化物は二重結合または芳香環
を含むアリリツクまたはベンジリツク型のハロゲ
ン化物（例、２−メチル−２−プロペニルブロミ
ド、ベンジルブロミド）が好適であり、もし飽和
のR2が必要ならば以下のように後で接触還元を
行なう； 再度、トランス（２Ｒ）の立体化学を持つ目的
のジアステレオマーが優先する。（目的のR2基を
生成するために必要な接触還元の前かまたは後
に）クロマトグラフイーで分離する。更に、特に
縮合工程においてR2がベンジル再である場合に
は、接触還元は目的の化合物の全合成が終了する
まで延期し得る。単純なオレフインの接触還元に
好適な触媒はPdまたはRhであり、フエニルのシ
クロヘキシルへの還元にはRhが好適である。 本発明のある好適な実施態様では、特にNR12
R13がNH2、NHCH3、Ｎ（CH3）またはNHCH2
C6H5のような単純なアミンである場合には特に、
ラクトンを以下のように直接その適当なアミンと
反応させる； ラクトンは反応不活性溶媒中低温度（例えば０
〜40℃）で過剰量のNH3、NH2CH3およびNH
（CH3）2のような低分子量でより塩基性のアミン
と円滑に反応する。より妨害されたり弱い塩基性
のアミンとでは、80〜100℃のような高温度で反
応が行なわれ、随意に酢酸触媒存在下の反応が行
なわれる。 より複雑なNR12R13とでは、保護されたラクト
ン（Ｊ）を水性溶媒中希NaOHによつて酸にケ
ン化し、ジメチルホルムアミドのような反応不活
性溶媒中、K2CO3の存在下にベンジルブロミド
を用いてその酸をベンジルエステルに変換し、反
応不活性溶媒中、ピリジニウムｐ−１−シレイト
のような触媒の存在下に３，４−ジヒドロ−2H
−ピランの作用によつてテトラヒドロピラニンエ
ーテルを生成し、最後に酸 に水素化分解して、ラクトンを変換するのが好適
である。次にその酸を上述した（ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドによる）脱水的カツプリング
法、またはやはりよく知られた以下に例示するい
わゆる混合酸無水物法を用いてアミン化合物 Ｈ−（W3）n−NR12R13 と結合させ、次に酢酸水溶液中で加温してテトラ
ヒドロピラニルエーテルを選択的に加水分解し、
R11がｔ−ブトキシカルボニルである式（）の
中間体化合物を合成する。 その源にかかわらず、R11がｔ−Bocである式
（）の化合物を（上述の方法によつて）選択的
に開裂すると、R11が水素である遊離アミノ化合
物（）が得られた。 好適な方法の最終工程では、この中間体を Ｒ−W4−（W5）o−OH （式中Ｒおよびｎは上で定義したものであり；
W4およびW5は、それぞれ上記のＷおよびW1に
相当する）と（しかしｔ−ブトキシカルボニルで
保護されたヒスチジン残査ではイミダゾール窒素
と）結合する。好適なカツプリング法は上述の条
件を用いてジシクロヘキシルカルボジイミドを使
用する。本好適な方法は、ｎが１の場合には、各
アミノ酸を１つずつ順に導入する通常の方法より
も特に有利である。最後にイミダゾールｔ−Boc
保護基を10−40℃で酢酸水溶液（例、80％酢酸）
中における加水分解によつて選択的に除去し、Ｎ
−ベンジルオキシカルボニルまたはベンジルエス
テル保護基を上述の標準的な接触還元方法によつ
て選択的に除去し、一般には、目的のＮ−末端保
護基はそのままにしておく。 本明細書に示した立体化学の全ての構造的名称
は絶対立体化学を表わす。本発明を以下の実施例
に例示する。しかし本発明がれこれらの実施例の
詳細に限定されるものではないことを理解しなけ
ればならない。全ての温度は℃で、他に特定して
いなければ室温である。全ての溶媒の留去は真空
下で実施する。全ての標準溶液は他に特定してい
なければ水である。THFはテトラヒドロフラン
を表わし；DMFはジメチルホルムアミドを表わ
し；DMEは１，２−ジメトキシエタンを表わ
し；DMSOはジメチルスルホキシドを表わす。
全ての標準α−アミノ酸またはその誘導体はＬ型
である。スタチンは3S，4S−４−アミノ−３−
ヒドロキシ−６−メチルヘプタン酸である。 参考例 １Ｓ −３−シクロヘキシル−２−（ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）−プロピオンアルデヒド Ｓ−３−シクロヘキシル−２−（ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）−プロピオン酸メチル（51.2
ｇ，0.179モル）を782mlの乾燥トルエンに溶解さ
せ、−78°に冷却した。−70°ないし−78°に保ちなが
ら、１時間かけて、水素化ジイソブチルアルミニ
ウム（1Mトルエン溶液449ml，0.449モル）を滴
加した。−70°でメタノール（13ml）を加え、続い
て半飽和酒石酸ナトリウムカリウム608mlを加え
て、混合物を周囲温度まであたためた。エーテル
（300ml）を加え、有機層を分離して、１の飽和
酒石酸ナトリウムカリウムで洗浄した。もとの水
性層を600mlの新しいエーテルで抽出して、600ml
の新しい飽和酒石酸ナトリウムカリウムで逆洗し
た。有機層を合わせてMgSO4上で乾燥させ、放
散（strip）させて、標題生成物を、1H−nmrを基
礎にしてトルエンで汚染されているゴムとして得
た、45.6ｇ；tlc Rf 0.45（１：３酢酸エチル；ヘ
キサン）；1H−nmr（CDCl3）デルタ：9.9ないし
2.3(m)、これは1.4でｔ−ブチル一重線を含む、3.0
−4.8(m)、4.9−5.2(d)、9.6(s)。 実施例 １ ４RS，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−（ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ
−２−ヘキシン酸エチル 乾燥した、新しく蒸留したTHF（117モル）お
よびジイソプロピルアミン（22.0ml，15.8ｇ，
0.156モル）を、N2下で火災乾燥させた反応フラ
スコに装入し、得られる溶液を−30°に冷却し、
５分かけてブチルリチウム（1.6Mヘキサン溶液
76.9ml，0.123モル）を加えた。次にこの溶液を、
−78°に冷却し、温度を−65°から−78°に保ちなが
ら20分かけてプロピオール酸エチル（12.5ml，
12.1ｇ，0.123モル）を滴加した。−78°に30分おい
た後、THF35ml中の参考例１の表題生成物
（19.52ｇ，0.0866モル）を、再び−65°から−78°
に保ちながら、20分かけて加えた。２時間後にこ
の反応混合物に、５：1THF：酢酸200mlを添加
し、これを周囲温度まであたため、半容量のエー
テルおよび等容量の10％クエン酸で希釈した。 有機層を分離して、逐次、新しい10％クエン酸
２×200ml、ブライン200mlおよび飽和NaHCO3
２×200ml、で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ放散
させて、暗赤色の油、38.2ｇ、とした。後者を、
tlc検査をしながら10cm×42cmのシリカゲルカラ
ム上のクロマトグラフにかけて、５の１：９酢
酸エチル：ヘキサンで溶離した。1500mlでカラム
を展開させた後、500mlづつの分画を集めた。分
画29−37を合わせて放散させると、表題生成物が
油として得られた、15.3ｇ；tlc Rf 0.44（３：７
酢酸エチル；ヘキサン）；1H−nmr（CDCl3）デル
タ：1.5でのｔ−ブチル基に対する一重線を含む
1.0−2.0（ｍ，25H）、3.8−５（ｍ，6H）。 参考例 ２ ４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−（ｔ−
ブチルオキシカルボニルアミノ）−ガンマ−ヘ
キサノラクトン 実施例１の表題生成物（18.28ｇ）および５％
Pb／BaSO4（10.97ｇ）を、150mlの酢酸エチルと
合わせ、４気圧の水素下で２時間水素化した。触
媒を濾過によつて除去し、濾液を放散させて、中
間体４RS，５Ｓ−６−シクロヘキシル−４−ヒ
ドロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルア
ミノ）ヘキサン酸エチル、19ｇ、を得た。後者を
トルエン中の2.5％酢酸250mlに溶解させ、2.5な
いし３時間還流させ、放散させて、残留物を、
tlcにより検査しながら10cm×30cmのシリカゲル
カラム上のクロマトグラフにかけて、９：11エー
テル：ヘキサン４、１：１エーテル：ヘキサン
８、11：９エーテル：ヘキサン２そして最後
に３：２エーテル：ヘキサン３、で溶離し、28
×400ml分画、６×150ml分画そして最後に11×
400ml分画、を集めた。分画17−24を合わせ、エ
ーテルと共放散（costrip）させると、主成分で
あつて所望の、比較的極性の小さい４Ｓ，５Ｓ−
表題生成物が油として得られた、9.13ｇ；tlc Rf
0.5（７：３エーテルヘキサン）、極性の大きい方
の、表題生成物の４Ｒ，５Ｓ−エピマーは、合わ
せた分画28−45を放散させることにより単離さ
れ、ヘキサンで研和することにより結晶化させ
た、1.77ｇ；融点101.5−103.5°。 参考例 ３ ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−および２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ−
６−シクロヘキシル−５−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−２−（２−メチル−２−プロペ
ニル）−ガンマ−ヘキサノラクトン 乾燥している新しく蒸留したTHF（30ml）およ
びジイソプロピルアミン（3.51ml，2.52ｇ，
0.0249モル）を、N2下で火災乾燥させた反応フ
ラスコに装入し、得られる溶液を−50°に冷却し
て、ブチルリチウム（1.6Mヘキサン溶液13.9ml，
0.0222モル）を添加し、混合物をさらに−78°ま
で冷却した。15mlのTHF中の参考例２の表題生
成物（2.77ｇ，0.0089モル）を10分かけて滴加
し、−78°でさらに20分にわたつてエノラートを形
成させ、この時点で５mlのTHF中の３−ブロム
−２−メチル−１−プロペンを10分かけて加え
た。混合物を−78°でさらに１時間かくはんし、
５mlの飽和NH2Clで反応を停止させ、室温まで
あたためて半容量のエーテルで希釈し、２×50ml
の10％クエン酸、２×50mlの飽和NaHCO3およ
び１×25mlのブラインで洗浄し、MgSO4上で乾
燥させ、放散させると、表題エピマーの混合物で
ある油が3.06ｇ得られた。この後者を、７cm×20
cmのシリカゲル上のクロマトグラフにかけ；tlc
で検査し；逐次１：９エーテル：ヘキサン２、
３：17エーテル：ヘキサン４、１：４エーテ
ル：ヘキサン２、１：３エーテル：ヘキサン２
、７：13エーテル：ヘキサン２および１：１
エーテル：ヘキサン２で溶離し；125mlづつの
分画を集める；ことにより分離した。トランス
（２Ｒ）立体化学を有する極性の小さい方の表題
化合物は、分画30−48に集められ、これらを合わ
せて放散させると、このものが油として得られ
た、1.17ｇ；tlc Rf 0.45（２：３エーテル：ヘキ
サン）；1H−nmr（CDCl3）デルタ1.4（ｓ，9H）、
1.8（ｓ，3H）、0.3−3.0（ｍ，18H）、3.6−4.0（ｍ，
1H）、4.69（ｓ，1H）、4.75（ｓ，1H）、4.1−4.8
（ｍ，2H）。分画55−76からは極性の大きい方の
表題生成物が、これもまた油として得られ、
0.358ｇ、シス（２Ｓ）立体化学を有していた；
tlc Rf 0.36（２：３エーテル：ヘキサン）；1H−
nmrは極性の小さい方のエピマーのそれと同一で
あつた。 参考例 ４ ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−および２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ−
６−シクロヘキシル−５−（ｔ−ブトキシカル
ボニル−アミノ）−２−（２−メチルプロピル）
−ガンマ−ヘキサノラクトン 参考例３の極性の小さい方の表題生成物（1.17
ｇ）および10％Pb／Ｃ（0.351ｇ）を、20mlの酢酸
エチル中で合わせて、４気圧で2.5時間水素化し、
触媒を濾過によつて回収し、濾液を放散させる
と、極性の比較的小さい表題生成物（同様にトラ
ンス、すなわち２Ｒ立体化学を有している）が油
として得られ、このものは放置すると結晶化し
た、1.20ｇ；融点88−93°；tlc Rf 0.65（１：１エ
ーテル：ヘキサン）、Rf 0.73（２：１酢酸エーテ
ル：ヘキサン）。シス（２Ｓ）立体化学を有する
他の異性体を同様にして得た；tlc Rf 0.59（１：
１エーテル：ヘキサン）。このRf 0.65（１：１エ
ーテル：ヘキサン）の極性の小さいエピマーを使
用する以下の参考例では２Ｒ立体化学が特定され
る。 参考例 ５ ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロ
キシ−２−（２−メチルプロピル）ヘキサン酸
ベンジル 参考例４の極性の小さい方の２Ｒ表題生成物
（1.0ｇ，2.72ミリモル）、DME（４ml）および
NaOH（5Nのもの4.4ml、0.022モル）を合わせて
12時間かくはんした後、有機溶媒を放散させた。
水性残留物を水（５ml）で希釈し、等容量のエー
テルで層化して20°に冷却し、22mlの1N HClで
酸性化すると、この時までに水性層が混濁した。
このエーテル層を分離して、水性層（PH2.0）を
等容量の新しいエーテルで洗浄した。エーテル層
を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、放散させると、
中間体の２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−（ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−４−
ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）ヘキサ
ン酸が白色泡沫として得られた、0.909ｇ（2.36
ミリモル）。後者を、K2CO3（0.330ｇ，２，36ミ
リモル）とともに20mlのDMF中に装入して、0°
に冷却した。臭化ベンジル（0.308ml，0.443ｇ，
2.59ミリモル）を加えて、かくはんした混合物を
室温まであたためた。４時間後に、この反応混合
物を等容量のエーテルで希釈し、１×75mlの10％
クエン酸、１×75mlの飽和NaHCO3で洗浄し、
MgSO4上で乾燥させ、放散させて、油、1.35ｇ、
を得た。この後者を４cm×20cmシリカゲル上のク
ロマトグラフにかけ；tlcによつて検査し；１：
９エーテル：ヘキサン１、３：17エーテル：ヘ
キサン１、１：４エーテル：ヘキサン１そし
て最後に３：７エーテル：ヘキサン１で溶離
し；そして23mlづつの分画を集めた。分画46−75
を合わせて、放散させると、再循環に適する結晶
性の出発物質、0.583ｇ、が得られた。分画85−
119を合わせ、放散させると、本表題生成物が油
として得られた、0.275ｇ；tlc Rf 0.47（１：１エ
ーテル：ヘキサン）；1H−nmr（CDCl3）：0.3−2.0
（ｍ，24H）、1.4（ｓ，9H）、２−2.4（ｍ，1H）、
2.6−3.0（ｍ，1H）、3.2−3.7（ｍ，2H）、4.65（ｄ，
1H）、5.1（ｓ，2H）、7.3（ｓ，5H）。 参考例 ６ ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−
メチルプロピル）−４−（２−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）ヘキサン酸ベンジル 参考例５の生成物（0.442ｇ，0.929ミリモル）、
３，４−ジヒドロ−2H−ピラン（97％，0.255
ml，0.235ｇ，2.79ミリモル）およびｐ−トルエ
ン酸ピリジニウム（23mg，0.093ミリモル）を、
6.5mlのCH2Cl2中で合わせ、栓をしたフラスコ中
で18時間かくはんしてから、溶媒を放散させ、残
留物を100mlのエーテル中に溶解させ、２×100ml
の半飽和ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥さ
せ、CH2Cl2を用いて共放散させ、高真空下で乾
燥させて、本表題生成物を油として得た、0.565
ｇ；tlc Rf 0.59（２：３エーテル：ヘキサン）。 参考例 ７ ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−
メチルプロピル）−４−（２−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）ヘキサン酸 参考例６の生成物（0.565ｇ）および10％Pd／
Ｃ（0.170ｇ）を、10mlの酢酸エーテル中で合わ
せ、４気圧で2.5時間水素化した。触媒を濾過に
よつて回収し、濾液をCH2Cl2を用いて共放散さ
せて、表題生成物を油、0.55ｇ、として得たが、
このものは理論収量（0.474ｇ）の生成物を含有
している；tlc Rf 0.0（２：３エーテル：ヘキサ
ン）、0.35（１：１酢酸エチル：ヘキサン）；1H−
nmr（CDCl3）は9.5−10.1（bs，1H，COOH）を
含み、ベンジル基によるピークは含まない。 この参考例を300mgの規模でくり返し、生成物
を高真空下で乾燥させて、250.5mgを生成した
（白色泡沫としての表題生成物の定量的収量）。 参考例 ８ Ｎ−〔Ｎ−アルフア−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｎ−イプシロン−ベンジルオキシ−カル
ボニル）リシル〕フエニルアラニンベンジルエ
ステル Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（162mg，
1.2ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（101.2mg，
１ミリモル）、Ｌ−フエニルアラニンベンジルエ
ステルｐ−トルエンスルホン酸塩（428mg，１ミ
リモル）、Ｎ−アルフア−（ｔ−ブチルオキシカル
ボニル）−Ｎ−イプシロン−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−リシン（456mg，1.2ミリモル）およ
び１−シクロヘキサン−３−（２−モルホリノエ
チル）カルボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩（635mg，80％純度，1.2ミリモル）を、０
℃で順次塩化メチレン（50ml）に溶解させ、得ら
れる溶液を、20℃で19時間かくはんした。この反
応混合物を、逐次、5.5％HCl水溶液75ml、飽和
NaHCO3水溶液75mlおよびブライン75mlで洗浄
し、MgSO4上で乾燥させ、放散させて、表題生
成物を乾燥泡沫として得た、0.669ｇ；1H−nmr
（CDCl3）はデルタ1.5（ｓ，9H，ｔ−ブチル）を
含む。この生成物を、これ以上精製することなく
次の参考例で直接使用した。 参考例 ９ Ｎ−〔Ｎ−イプシロン−（ベンジルオキシカルボ
ニル）リシル〕フエニルアラニンベンジルエス
テル塩酸塩 参考例８の生成物（0.650ｇ）を、ジオキサン
中の3.7N HCl7ml中に溶解させ、１時間放置し、
放散させて、表題生成物を得た、0.583ｇ；1H−
nmr（CD3OD）はデルタ5.2（ｓ，2H，−CH2C6
H5）を含む。 参考例 10 Ｎ−（（Ｎ−アルフア−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６
−シクロヘキシル−５−（ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−４−ヒドロキシ−２−（２−メチ
ルプロピル）ヘキサノイル〕−Ｎ−イプシロン
−（ベンジルオキシ−カルボニル）リシル））−
フエニルアラニンベンジルエステル塩酸塩 参考例９の生成物（0.560ｇ，1.01ミリモル）
をCH2Cl2５mlとともにかくはんし、窒素下で０
℃まで冷却した。トリエチルアミン（0.211ml，
1.51ミリモル）、そして次に、CH2Cl2５ml中の参
考例７の生成物（0.474ｇ；1.01ミリモル）、を加
えた。最後に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（0.204ｇ；1.51ミリモル）そして次に、CH2Cl2５
ml中のジシクロヘキシルカルボジイミド（0.208
ｇ，1.01ミリモル）を加えた。反応混合物を周囲
温度まであたためて、18時間かくはんした。こう
して生ずる懸濁液を濾過し、濾液からCH2Cl2を
放散させ、15mlの酢酸エチルで希釈して再濾過し
た。第二濾液を２×10mlの10％クエン酸、２×10
mlの飽和NaHCO3および１×10mlのブラインで
洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、CH2Cl2を用いて
共放散させて、中間体である表題生成物のテトラ
ヒドロ−２−ピラニルエーテル、0.97ｇ、を得
た。後者を、70％酢酸35mlとともに20時間かくは
んした。混合物を放散させて低容量とし、残留物
をトルエンを用いて共放散させて、固体の白色残
留物を生成した。この後者を20mlのCH2Cl2に溶
解させ、１×10mlブラインおよび２×10ml飽和
NaHCO3で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、放散
させて、白色固体、1.02ｇ，を得た。これを７cm
×15cmのシリカゲル上のクロマトグラフにかけて
CHCl3中の0.5％メタノール２で溶離し、tlcで
検査し、125mlづつの分画を集めた。表題生成物
は、合わせた分画29−40ほ放散させ、残留物をエ
ーテルで研和することにより、白色固体として回
収された、0.497ｇ；融点157−159°；tlc Rf 0.39
（１：１酢酸エチル；ヘキサン；1H−nmr
（CDCl3）は、1.4（ｓ，9H；ｔ−ブチル）および
6.5−7.4（ｍ，15H，芳香族）を含む。 参考例 11 Ｎ−アルフア−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シク
ロヘキシル−５−〔（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ルフエニル−アラニル）ヒスチジル〕アミノ−
４−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）
ヘキサノイル））−Ｎ−イプシロン−（（ベンジル
オキシカルボニル））リシル−フエニルアラニ
ンベンジルエステル 参考例10の生成物（250mg，0.282ミリモル）を
３mlのトリフルオロ酢酸とともにかくはんし、
CaCl2乾燥管により水分から保護して、0°に冷却
した。35分後に、反応をエーテルを用いて共放散
させ、中間体Ｎ−（（Ｎ−アルフア−〔２Ｒ，４Ｓ，
５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−２−（２−メチルプロピル）ヘキサノ
イル〕−Ｎ−イプシロン−（ベンジルオキシカルボ
ニル）リシル））フエニルアラニンベンジルエス
テルトリフルオル酢酸塩と白色泡沫として得た、
0.291ｇ。後者を、N2下で２mlのCH2Cl2に溶解さ
せ、0°に冷却して、トリエチルアミン（0.0471
ml，0.0342ｇ，0.338ミリモル）、１−ヒドロキシ
−ベンゾトリアゾール（0.0571ｇ，0.423ミリモ
ル）、Ｎ−アルフア−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−フエニルアラニル〕−Ｎ（イミダゾール）−
（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒスチジン（149.7
mg，0.296ミリモル）およびCH2Cl2５ml中のジシ
クロヘキシルカルボジイミド（61.1mg，0.296ミ
リモル）を逐次添加した。この反応混合物を室温
まであたため、18時間かくはんして、得られる懸
濁液の溶媒を放散させ、残留物を５mlの酢酸エチ
ル中に懸濁させ、濾過してジシクロヘキシル尿素
を除去すると、373mgの固形分が得られたが、こ
れはかなりの量の、ガンマヒスチジン窒素上にヒ
スチジンイミダゾール−（ｔ−ブトキシ−カルボ
ニル）保護基を保持している所望の中間体生成物
をも含有することがtlcにより決定された、tlc
Rf 0.51（１：19メタノール：CHCl3）。濾液を放
散させると、tlcおよび1H−nmr（CDCl3）（２つ
のｔ−ブチル基に対する1.3および1.6での２つの
一重線ならびにベンジル基のメチレンに対する
5.1での一重線を示す）によれば追加の中間体を
含有する140mgの残留物が得られた。両方の中間
体含有物質を合わせて、窒素下でかくはんしなが
らCHCl3中の飽和ジメチルアミン70mlで３時間処
理した。次にこの反応混合物を拡散させて、アミ
ン臭のない固体を得て、７cm×15cmのシリカゲル
上のクロマトグラフにかけ、CHCl3中の２ないし
５％メタノールで勾配溶離し、tlcにより検査し
た。生成物分画を合わせ、放散させ、ヘキサン／
エーテルで研和して、表題生成物を白色固体とし
て得た、0.182ｇ；tlc Rf 0.85（１：１：１：１酢
酸エチル：ブタノール：酢酸：H2Ｏ）、Rf 0.24
（１：19メタノール：CHCl3）；1H−nmr（少量の
CH3ODを含むCDCl3）は、1.3（ｓ，9H，ｔ−ブ
チル）、6.8（ｓ，1H）および7.5（ｓ，1H）−イミ
ダゾールプロトン、および5.0（ｓ，2H，ＣＨ 2C6
H5）を含んでいた。 参考例 12 Ｎ−アルフア−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シク
ロヘキシル−５−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル−フエニルアラニル）ヒスチジル〕アミノ−
４−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）
ヘキサノイル））−リシル−フエニルアラニン二
酢酸塩 参考例11の生成物（70mg）および10％Pd／Ｃ
（70mg）を４：１メタノール：酢酸10mlとともに
合わせ、４気圧で２時間水素化した。触媒を濾過
によつて回収し、濾液をトルエンを用いて共放散
させ、表題生成物を白色粉末として得た、73mg；
tlc Rf（１：１：１：１：酢酸エチル：ブタノー
ル：ブタノール：酢酸：H2Ｏ）、Rf 0.0（１：19
メタノール：CHCl3）；1H−nmr（DMSO−d6）
は、1.3（ｓ，9H，ｔ−ブチル）を含み、ベンジ
ルCH2プロトンはなく、6.8−7.8ppmでの芳香族
プロトンを含む；融点、200°より上で分解。 参考例 13 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロ
キシ−２−（２−メチルプロピル）−Ｎ−メチル
ヘキサンアミド（方法Ａ） ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−メ
チルプロピル）−ガンマ−ヘキサノラクトン（197
mg，0.536ミリモル，参考例４）を、１mlの水に
溶解させて氷−水浴中で冷却した。冷溶液をCH3
NH3で３分間灌流し、栓をして室温に２時間放
置すると、その時までにtlcは反応が完了したこ
とを示した。この混合物を溶媒放散させ、高真空
下で乾燥させると、表題生成物が白色の固定泡沫
として得られた、204mg；tlc Rf 0.31（３：１酢
酸エチル：ヘキサン）。 参考例 14 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
アミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メチルプ
ロピル）−Ｎ−メチルヘキサンアミド塩酸塩 参考例13の表題生成物（199mg，0.499ミリモ
ル）をジオキサン中の4N HCl（１ml）に溶解さ
せ、N2下で25分間かくはんすると、その時まで
にtlcは出発物質の完全な消費を示した。次にこ
の反応混合物から溶媒を放散させ、高真空で乾燥
させると、表題生成物が完全には乾燥していない
淡黄色粉末として生成された、185mg；tlc0.20
（18：２：１ CHCl3：エタノール：酢酸：tlc
プレートは溶離の前にNH3蒸気にさらしてHCl
塩を遊離塩基に変えた）。 参考例 15 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
〔Ｎ−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）フエニ
ルアラニル）−ノルロイシル〕アミノ−４−ヒ
ドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−Ｎ−メ
チルヘキサンアミド 参考例14の表題生成物（61.8mg，0.185ミリモ
ル）、CH2Cl2（0.5ml）、トリエチルアミン（0.033
ml，0.240ミリモル）、〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）フエニルアラニル〕−ノルロイシン（70mg，
0.185ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（43mg，0.278ミリモル）およびジシクロヘ
キシルカルボジイミド（38mg，0.185ミリモル）
を、順次２mlフラスコに加え、混合物を0°で18時
間かくはんし、混合物を濾過した。濾液を、2.5
mlのCH2Cl2で希釈し、２×３ml 1N NaOH、
１×３mlブラインで洗浄し、乾燥させて
（MgSO4）放散させると、オフホワイトの粉末と
なつた。この後者を、２ｇシリカゲル上のクロマ
トグラフにかけ、CH2Cl2中の0.5％、１％、２
％、４％および６％エタノール各々50mlで勾配溶
離して、ジシクロヘキシル尿素（DCU）で汚染
された白色粉末21.1mgを得た。この後者を、最初
に反応混合物から単離された生成物およびDCU
含有固体と合わせ、15ｇのシリカゲル上のクロマ
トグラフにかけて、CH2Cl2中の１％，２％，３
％および４％エタノール各々500mlで勾配溶離し
た。DCUを含まない生成物分画を合わせ、放散
させると、表題生成物が得られた、60.4mg；1H
−nmr（DMSO−d6）300mHz（ppm）は、0.9−
0.95（ｍ，9H，Ｃ（CH3）2およびＣ−CH3）；1.33
（ｓ，9H，boc）；2.56（ｄ，3H，NCH3，Ｊ＝約
５Hz）；3.8，4.18および4.32（ｍ，1H，各々）；
4.62（ｄ，1H，Ｊ＝約４Hz）；7.06，7.46および
7.95（ｄ，1H，各々，Ｊ＝約８Hz）、7.68（ｑ，
1H，Ｊ＝約0.5Hz）；7.2−7.4（ｍ，芳香族）。 参考例 16 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２−
テトラヒドロ−ピラニルオキシ）−２−（２−メ
チルプロピル）−Ｎ−メチルヘキサンアミド 参考例７の表題生成物（211mg，0.449ミリモ
ル）を、１mlの乾燥THFに溶解させ、N2下で−
50°に冷却した。かくはんしながら、Ｎ−メチル
モルホリン（0.0545ml，0.494ミリモル）を加え、
２−３分後に、クロル蟻酸イソブチル（0.0641
ml，0.494ミリモル）を滴加した。さらに−50°で
10分後に、温度を−30°まで上げて、THF0.068ml
中のメチルアミン（37.6mg，1.21ミリモル）を20
分かけて滴加した。10分後に混合物を周囲温度ま
であたため、酢酸エチル５mlで希釈し、３×５ml
の飽和NaHCO3、次いで１×５mlのH2Ｏで洗浄
し、乾燥させ（MgSO4）、放散させて油とした、
245mg。後者を５ｇのシリカゲル上のクロマトグ
ラフにかけて、１：１エーテル：ヘキサンで溶離
し、tlcで検査し、表題生成物を、白色固体泡沫
として得た、102.2mg；tlc Rf 0.2および0.25
（３：１エーテル；ヘキサン）、これはテトラヒド
ロピラニルエーテル側鎖における１：１エピマー
を反映している。 参考例 17 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−シクロヘキシル−５−（ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキ
シ−２−（２−メチルプロピル）−Ｎ−メチルヘ
キサンアミド（方法Ｂ） 参考例16の表題生成物（98.6mg，0.204ミリモ
ル）を２：１酢酸：H2O1.5mlに溶解させて、６
時間かくはんした後、放散させ、２×CH3C6H5
をチエイス（chase）して、油、99.2mg、を得た。
この後者を５ｇのシリカゲル上のクロマトグラフ
にかけ、200mlの１：１、次に100mlの３：１酢酸
エチル：ヘキサンで溶離し、tlcで検査した。透
明な生成物分画を合わせ、放散させて、表題生成
物を白色固体泡沫として得た、61.5mg；tlc Rf
0.22（２：１酢酸エチル：ヘキサン）；1H−nmr
（CDCl3）300mHz（ppm）は、0.9（ｄ，6H）、
1.46（ｓ，9H）、2.82（ｄ，3H）を含み；参考例13
の表題生成物と同一であつた。 参考例14の方法により、本生成物（59.2mg）を
参考例14の生成物と同一である２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ
−６−シクロヘキシル−５−アミノ−４−ヒドロ
キシ−２−（２−メチルプロピル）−Ｎ−メチルヘ
キサンアミド塩酸塩、50.0mg、に変えた。 参考例 18 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
〔Ｎ−アルフア−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
フエニルアラニル）−Ｎ（イミダゾール）−（ｔ−
ブトキシカルボニル）ヒスチジル〕アミノ−４
−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−Ｎ
−メチルヘキサンアミド 参考例15の方法によつて、CH2Cl2１ml中の参
考例14の表題生成物（47.3mg，0.141ミリモル）
およびＮ−アルフア−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）フエニルアラニル）−Ｎ（イミダゾール）−
（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒスチジン（74.4mg，
0.148ミリモル）を本表題生成物に変えた。この
反応混合物を濾過した後、濾液のCH2Cl2を放散
させ、１mlの酢酸エチルで希釈し、２×１ml1N
NaOH、１×１mlブラインで洗浄し、乾燥させ
（MgSO4）そして放散させて、泡沫123.6mgを得
た。このものを４ｇのシリカゲル上のクロマトグ
ラフにかけて、CH2Cl2中0.5％、１％、２％、４
％および６％のエタノール各々100mlで溶離し、
tlcにより検査した。透明な生成物の分画を合わ
せ、放散させて、表題生成物を白色固体泡沫とし
て得た、84.4mg；tlc Rf 0.58（18：２：1CHCl3；
エタノール酢酸）。 参考例 19 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
〔Ｎ−アルフア−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
フエニルアラニル）−ヒスチジル〕アミノ−４
−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−Ｎ
−メチルヘキサンアミド 前の参考例の表題生成物（81.1mg，0.104ミリ
モル）を１mlのメタノールに溶解させて、N2下
で、約５mgのK2CO3とともに１時間かくはんし
た。K2CO3を酢酸で中和し、混合物を放散させ
てほとんど乾燥させ、水で希釈して、イオン交換
樹脂（５ｇ，RP Ｃ−18）上で脱塩し、２×カラ
ム容量の２：３メタノール：H2Ｏ、次に４×カ
ラム容量のメタノール、で溶離した。非水性分画
を合わせ、放散させ、高真空下で乾燥させて、表
題生成物を白色粉末として得た、63.5mg；tlc Rf
0.03（18：２：1CHCl3；エタノール：酢酸）；1H
−nmr（DMSO−d6）300mHz（ppm）は：0.90お
よび0.95（二重線、全部で6H，Ｊ＝７Hz，Ｃ
（CH3）2）；1.30（ｓ，9H，Ｃ（CH3）3；2.56（ｄ，
3H，Ｊ＝約５Hz，NCH3）；3.72（ｍ，1H）；4.14
（ｍ，1H）；4.47（ｍ，1H）；7.53（ｓ，1H，１つ
のイミダゾリルCH）；6.86、7.12、7.76および
8.22（ｍ，各々1H，NH）；7.16−7.40（ｍ，芳香
族）、を含んでいる。 参考例 20 ２−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−
（２−テトラヒドロ−ピラニルオキシ）−２−
（２−メチルプロピル）ヘキサノイル〕−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 参考例７の表題生成物（0.243ｇ，0.517ミリモ
ル）、テトラヒドロイソキノリン（0.044ml，
0.069ｇ，0.517ミリモル）および１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（70mg，0.517ミリモル）を、
５mlのCH2Cl2と合わせて0°に冷却した。ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（107mg，0.517ミリモ
ル）を加え、混合物を室温で18時間かくはんして
濾過し、濾液を放散させて、残留物を５mlの酢酸
エチルで研和し、再濾過した。第二の濾液を、１
×５ml ５％HCl、１×５ml飽和NaHCO3、お
よび１×５mlブラインで洗浄し、乾燥させ
（MgSO4）、放散させて、第二残留物を、溶離剤
としてCHCl3中の１％メタノールを使用するシリ
カゲル36ｇ上のクロマトグラフにかけた、229
mg；1H−nmr（CDCl3）デルタ1.4ppm（ｓ，9H，
Ｃ（CH3）3）を含む。 参考例 21 ２−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メ
チルプロピル）−ヘキサノイル〕−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩 参考例14の方法により、前の参考例の生成物
（176mg，0.301ミリモル）を完全には乾燥してい
ない表題生成物に変えた、153mg；1H−nmr（CD3
OD）は、デルタ1.2ppm（6H，Ｊ＝７，−CH
（CH3）2）を含む。 参考例 22 ２−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−（Ｎ−アルフア−（Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル−フエニルアラニル）−Ｎ−（イミダゾー
ル）−（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒスチジル）
アミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メチルプ
ロピル）−ヘキサノイル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン トリエチルアミンの代りにＮ−メチルモルホリ
ンを用いて、参考例15の方法により、前の参考例
の湿潤生成物（153mg，仮定0.301ミリモル）およ
びＮ−アルフア−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
フエニルアラニル）−Ｎ（イミダゾール）−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）ヒスチジン（186mg、0.367ミ
リモル）を本表題生成物を変えた。反応混合物を
濾過し、濾液を、溶離剤としてCHCl3中の2.5％
メタノールを用いるシリカゲル上のクロマトグラ
フにかけ、本表題生成物を得た、286mg；1H−
nmr（CDCl3）はデルタ1.4ppm（ｓ，9H，Ｃ
（CH3）3を含む。 参考例 23 ２−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−（Ｎ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルフエ
ニルアラニル）−ヒスチジル）アミノ−４−ヒ
ドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−ヘキサ
ノイル〕−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン 前の参考例の表題生成物（286mg）を、６日間、
４：１酢酸：H2O10mlとともにかくはんした後、
トルエンチエイスしながら放散させ、残留物を、
溶離剤としてCHCl3中の10％メタノールを用いて
シリカゲル20ｇ上のクロマトグラフにかけて、２
生成物のうちの極性の小さい方の表題生成物を得
た、110mg；1H−nmr（CDCl3）は1.4ppm（ｓ，
9H，Ｃ（CH3）3を含む。 参考例 24 Ｎ−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−（ｔ−ブトキシカルボニルフエニルアミ
ノ）−４−（２−テトラヒドロ−ピラニルオキ
シ）−２−（２−メチルプロピル）−ヘキサノイ
ル〕プロリンメチルエステル 0°で２時間および室温で16時間、という反応時
間を用いること、トリエチルアミンの代りにＮ−
メチルモルホリンを用いること、およびクロマト
グラフイーで溶離剤としてCHCl3中の１％メタノ
ールを用いること、を除き、参考例18の方法を用
いて、参考例７の生成物（300mg，0.639ミリモ
ル）およびプロリンメチルエステル塩酸塩（106
mg；0.639ミリモル）を表題生成物に変えた、215
mg；1H−nmr（CDCl3）は、デルタ1.4ppm（ｓ，
9H，Ｃ（CH3）3）を含む；tlc Rf 0.7（CHCl3中の
2.5％CH3OH）。 参考例 25 Ｎ−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−（ｔ−ブトキシカルボニルフエニルアミ
ノ）−４−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピ
ル）ヘキサノイル〕プロリンメチルエステル 前の参考例の生成物（165mg）を、４：１酢
酸：H2O10ml中で18時間かくはんし、放散させ
て、トルエン２×５mlおよびCHCl3１×５mlをチ
エイスしていく分湿潤した表題生成物を油として
得た、166mg；tlc Rf 0.6（CHCl3中2.5％CH3
OH）。 参考例 26 Ｎ−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メ
チルプロピル）−ヘキサノイル〕プロリンメチ
ルエステル 前の参考例の表題生成物（166mg，湿潤）をジ
オキサン中の3.7NHCl（１ml）と合わせた。２時
間後に、混合物を放散させ、酢酸エチル５mlに溶
解させ、飽和NaHCO3１×５ml、次にブライン
１×５ml、で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）そし
て再放散させて、表題生成物を得た、1H−nmr
（CD3OD）は、デルタ3.8ppm（ｓ，3H，CO2ＣＨ
３）を含む。 参考例 27 Ｎ−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−（Ｎ−アルフア−（Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル−フエニルアラニル）−Ｎ（イミダゾー
ル）−（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒスチジル）
アミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メチルプ
ロピル）−ヘキサノイル〕プロリンメチルエス
テル 前の参考例の生成物（132mg，0.334ミリモル）、
Ｎ−アルフア−（Ｎ−ｔ−ブトキシ−カルボニル
フエニルアラニル）−Ｎ（イミダゾール）−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）ヒスチジン（168mg、0.334ミ
リモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（45ml，0.334ミリモル）およびジシクロ−ヘキシ
ルカルボジイミド（69mg，0.334モル）を、0°で
５mlのCH2Cl2中で合わせ、CaCl2乾燥管によつて
保護して、この温度で18時間かくはんした後、溶
媒を放散させ、残留物をエーテル５mlで研和して
濾過した。エーテル濾液を放散させて得た残留物
（230mg）を、溶離剤としてCHCl3中の１％CH3
OHを用いるシリカゲル上のクロマトグラフにか
けて、精製された表題生成物を得た、110mg；1H
−nmr（CDCl3）は、デルタ1.4ppm（ｓ，9H，Ｃ
（CH3）3を含む。 参考例 28 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
〔Ｎ−アルフア−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−フエニルアラニル）ヒスチジル〕アミノ−２
−（２−メチルプロピル）−ガンマ−ヘキサノラ
クトン 参考例25の方法により、前の参考例の表題生成
物を、Ｎ−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキ
シル−５−（Ｎ−アルフア−（Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニルフエニルアラニル）−Ｎ（イミダゾール）
−（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒスチジル）アミ
ノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）
−ヘキサノイル〕プロリンメチルエステルに変え
た、110mg；1H−nmrはヒスチジンｔ−ブトキシ
カルボニル保護基の損失を示した。この中間体生
成物は、１：24CH3OH；CHCl3を用いたシリカ
ゲル上のクロマトグラフにかけたとき、プロリン
メチルエステルを失つた表題生成物を形成した、
51mg；1H−nmr（CDCl3）は、デルタ1.4ppm（ｓ，
9H，Ｃ（CH3）3を含むが、メチルエステルのピー
クは含まない；ir（CDCl3）は1785cm-1にラクトン
カルボニル基を含む。 参考例 29 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
〔Ｎ−アルフア−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル−フエニルアラニル）ヒスチジル〕アミノ−
４−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）
ヘキサンアミド メタノール0.5ml上の前の参考例の表題生成物
（32.7mg）を、過剰の乾燥NH3で、0°で灌流した。
約10分後に、反応混合物けを放散させ、残留物を
エーテルで研和して、表題生成物を濾過により白
色固体として回収した、23mg；1H−nmr（CDCl3）
デルタ1.4ppm（ｓ，9H，Ｃ（CH3）3を含む。 参考例 30 Ｎ−〔Ｎ−アルフア−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｎ−イプシロン−（ベンジルオキシカルボ
ニル）リシル〕スタチンエチルエステル クロマトグラフイーによる精製を必要としない
参考例18の方法によつて、CH2Cl225mlのスタチ
ンエチルエステル塩酸塩（0.467ｇ，0.00195モ
ル）、Ｎ−アルフア−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−Ｎ−イプシロン−（ベンジルオキシカルボニル）
リシル（0.198ｇ，0.00195モル）、Ｎ−メチルモ
ルホリン0.215ml、198mg、0.00195モル）、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（264mg、0.00195モ
ル）およびジシクロヘキシルカルボジイミド
（403mg，0.00195モル）を、表題生成物の固体泡
沫に変えた、0.704ｇ；tlc Rf 0.65（９：１
CHCl3：CH3OH）；1H−nmr（CDCl3）はデルタ
1.4ppm（ｓ，9H，Ｃ（CH3）3を含む。 参考例 31 Ｎ−〔Ｎ−イプシロン−（ベンジルオキシカルボ
ニル）リシン〕スタチンエチルエステル塩酸塩 前の参考例の生成物（0.805ｇ，0.00142モル）
を、ジオキサン中の3.7N HCl 10ml中で２時間
かくはんし、放散させて、残留物をエーテルで研
和し、濾過して、表題生成宛を得た、0.650ｇ；
1H−nmr（CD3OD）はデルタ5.2ppm（ｓ，2H，
ベンジル−CH2）を含む。 参考例 32 Ｎ−〔Ｎ−アルフア−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−
シクロヘキシル−５−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−４−（２−テトラヒドロ−ピラニル
オキシ）−２−（２−メチルプロピル）ヘキサノ
イル）−Ｎ−イプシロン−（ベンジルオキシカル
ボニル）リシル〕−スタチンエチルエステル 溶離剤としてCHCl3中の0.5％メタノールを用
いる参考例27の方法により前の参考例の生成物
（332mg，0.662ミリモル）および実施例８の生成
物（311mg，0.662ミリモル）を、クロマトグラフ
にかけた表題生成物に変えた、300mg；1H−nmr
（CDCl3）は、デルタ1.4（ｓ，9H，Ｃ（CH3）3）を
含む。 参考例 33 Ｎ−〔Ｎ−アルフア−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−
シクロヘキシル−５−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−４−ヒドロキシ−２−（２−メチル
プロピル）ヘキサノイル）−Ｎ−イプシロン−
（ベンジルオキシカルボニル）リシル〕−スタチ
ンエチルエステル 参考例25の方法により、前の参考例の生成物
（300mg）を表題生成物に変え、トルエン２×10ml
でチエイスし、高真空下で乾燥させ、200mg；1H
−nmr（CDCl3）はデルタ1.4ppm（ｓ，9H，Ｃ
（CH3）3）を含む。 参考例 34 Ｎ−〔Ｎ−アルフア−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−
シクロヘキシル−５−アミノ−４−ヒドロキシ
−２−（２−メチルプロピル）ヘキサノイル）−
Ｎ−イプシロン−（ベンジルオキシカルボニル）
リシル〕−スタチンエチルエステル 前の参考例の生成物（200mg）およびジオキサ
ン中の3.7N HCl 10mlを、２時間かくはんし、
放散させ、残留物をエーテルで研和して、濾過に
より白色固体を回収した。１：19CH3OH：
CHCl3を用いる、これらの固体の、35ｇシリカゲ
ル上のクロマグラフイーにより、HClを含まない
表題生成物を得た、52mg；1H−nmr（CD3OD）
は、デルタ5.2（ｓ，2H，ベンジル−ＣＨ 2）を含
む。 参考例 35 Ｎ−〔〔Ｎ−アルフア−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６
−シクロヘキシル−５−（（Ｎ−アルフア−（Ｎ
−ｔ−ブトキシ−カルボニルフエニルアラニ
ル）−Ｎ（イミダゾール）−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）ヒスチジル））アミノ−４−ヒドロキシ
−２−（２−メチルプロピル）ヘキサノイル〕−
Ｎ−イプシロン−〔ベンジルオキシカルボニル〕
リシル〕〕スタチンエチルエステル ２当量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを
使用すること、および溶離剤としてCHCl3中の
2.5％のCH3OHを使用すること、を除き、前の実
施例の生成部（52mg，0.0709ミリモル）およびＮ
−アルフア−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルフエ
ニルアラニル）−Ｎ（イミダゾール）−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）ヒスチジン（36mg，0.0709モル）
を、クロマトグラフにかけた表題生成物に変え
た、28mg；1H−nmr（CDCl3）は、デルタ1.4ppm
（ｓ，9H，Ｃ（CH3）3）を含む；hplc保持時間
10.28分（逆相C18カラムを、３ml／分で、１：１
アセトニトリル：PH2.1リン酸塩緩衝液を用いて
溶離）。 参考例 36 Ｎ−〔〔Ｎ−アルフア−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６
−シクロヘキシル−５−（Ｎ−ブトキシカルボ
ニルフエニルアラニル−ヒスチジル）アミノ−
４−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）
ヘキサノイル〕−Ｎ−イプシロン−〔ベンジルオ
キシカルボニル〕リシル〕〕スタチンエチルエ
ステル 参考例25の方法により、前の参考例の生成物
（28mg）を、本表題生成物に変えた、22mg；1H−
nmr（CDCl3）はイミダゾールｔ−ブトキシカル
ボニル保護基の損失を証明したか、残留するｔ−
ブトキシカルボニル基によるデルタ1.4ppm（ｓ，
9H）を含む。 参考例 37 Ｎ−〔〔Ｎ−アルフア−２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−
シクロヘキシル−５−（Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニルフエニルアラニル−ヒスチジル）アミノ
−４−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）
ヘキサノイル〕リシル〕〕スタチンエチルエス
テル 前の参考例の生成物（22mg）を、10％Pd／C22
mg上で、エタノール２ml中大気圧で３時間水素化
した。触媒を珪藻土上で濾過し、エタノール２×
１mlで洗浄することにより回収した。合わせた濾
液と洗液とを放散させて、ガラスを得て、最小量
のエーテルを用いて研和することにより白色の濾
過し得る粉末に変えた、13mg；1H−nmr（CDCl3）
はデルタ1.5ppm（ｓ，9H，Ｃ（CH3）3）を含む。 参考例 38 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ベンジ
ル−ガンマ−ヘキサノラクトン N2下で、乾燥THF（7.4ml，Ｋから蒸留）中の
乾燥ジ（イソプロピル）アミン（2.48ml，0.0177
モル；CaH2から蒸留）を0°に冷却した。ブチル
リチウム（ヘキサン中1.62Mのもの11.0ml，
0.0177モル）を、５分かけて滴加した。0°で15分
かくはん後に、混合物を−78°に冷却し、乾燥
THF3.7ml中の参考例２の極性の小さい方の４
Ｓ，５Ｓ−表題生成物（2.30ｇ，0.0074モル）を
５分かけて添加した。−78°でさらに30分かくはん
した後、3.7mlの乾燥THF中の臭化ベンジル
（0.923ml，0.0078モル）を５分かけて滴加した。
−78°で１時間後に、反応を飽和NH4Cl 10mlの添
加によつて停止させ、室温まであたため、エーテ
ル25mlで希釈して、各層を分離した。有機層を、
飽和NaHCO3２×15mlで洗浄し、乾燥させ
（MgSO4）、放散させて油（3.29ｇ）とした。こ
の油をシリカゲル150ｇ上のクロマトグラフにか
けて１：９酢酸エチル：ヘキサン2.5リツトルで
溶離し、tlcで検査した。透明な生成物分画を合
わせ、放散させて、精製された表題生成物を白色
油性固体として得た、1.46ｇ；tlc Rf 0.60（１：
１酢酸エチル：ヘキサン）。極性の大きい方の出
発物質（70％純度の黄色油0.91ｇ、同一系でtlc
Rf 0.4）もこのカラムから回収された。 参考例 39 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロ
キシ−２−ベンジル−Ｎ−メチルヘキサンアミ
ド 前の参考例の表題生成物（157mg）を、２mlの
CH3OHに溶解させ、0°に冷却し、CH3NH2で３
分間灌流した。このフラスコに栓をして室温に
1.5時間放置し、２×２mlのエーテルでチエイス
しながら放散させ、高真空下で乾燥させて、表題
生成物を白色の固体泡沫として得た、164mg；tlc
Rf 0.17（１：１酢酸エチル：ヘキサン）、Rf 0.29
（３：１酢酸エチル：ヘキサン）；1H−nmr
（CDCl3，300MHzは予想されたＣ（CH3）3
（s.9H），Ｎ−CH3（ｄ，3H）、芳香族共鳴および
ｔ−ブトキシカルボニル−NH（ｄ，1H）のピー
クを示した。 参考例 40 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
アミノ−４−ヒドロキシ−２−ベンジル−Ｎ−
メチルヘキサンアミド塩酸塩 前の参考例の生成物（159mg）を、ジオキサン
中の4N HCl ２mlに溶解させ、N2下で0.5時間か
くはんし、放散させ、３×２mlのエーテルをチエ
イスして、残留物を高真空下で乾燥させると、表
題生成物が淡黄色粉末として得られた、135mg；
tlc 0.20（18：２：１ CHCl3：エタノール：酢
酸；溶離前にHCl塩を中和するために、スポツト
したプレートをNH3にさらした）。 参考例 41 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
〔Ｎ−アルフア−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
フエニルアラニル）−Ｎ（イミダゾール）−（ｔ−
ブトキシカルボニル）ヒスチジル〕アミノ−４
−ヒドロキシ−２−ベンジル−Ｎ−メチルヘキ
サアミド 前の参考例の表題生成物（123mg，0.333ミリモ
ル）、CH2Cl3（１ml）、トリエチル−アミン
（0.060ml，0.433ミリモル）、Ｎ−アルフア−（Ｎ
−ｔ−ブトキシカルボニルフエニルアラニル）−
Ｎ（イミダゾール）−（ｔ−ブトキシカルボニル）
ヒスチジン（176mg、0.350ミリモル）、１−ヒド
ロキシ−ベンゾトリアゾール（84mg，0.550ミリ
モル）およびジシクロヘキシルカルボジイミド
（72mg，0.350ミリモル）を、0°で順次合わせ、こ
の温度で16時間、N2下でかくはんした。副生物
DCUを、濾過し３ml CH2Cl2で洗浄することに
より回収した。合わせた濾液と洗液とを、
1NNaOH2×３mlで洗浄した後、ブライン１×３
mlで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、放散させて
342mgの青白い固体とし、20ｇのシリカゲル上の
クロマトグラフにかけ、CH2Cl2中の0.5％，１
％、２％、４％および６％エタノール各々250ml
で勾配溶離し、tlcで検査して、精製された表題
生成物を得た、154mg；tlc Rf 0.55（18：２：１
CH2Cl3：エタノール：酢酸）。 参考例 42 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルフエニルアラニル−
ヒスチジル）−アミノ−４−ヒドロキシ−２−
ベンジル−Ｎ−メチルヘキサンアミド 前の参考例の表題生成物（147mg）を、N2下
で、４：１酢酸：H2O1.5mlとともに７時間かく
はんしてから、３×３mlのエーテルでチエイスし
ながら放散させ、高真空下で乾燥させて、表題生
成物を白色粉末として得た。135mg；tlc Rf0.05
（18：２：１ CH3Cl3：エタノール：酢酸）；1H
−nmr（DMSO−d6）、250MHzはデルタ（ppm）：
1.32（ｓ，9H，ｔ−ブチル）：3.72、4.15および
4.48（3m，1H，各々）；6.87および7.52（ｓ，1H，
各々、イミダゾリルCH）；7.0−7.35（ｍ、芳香
族）、7.40、7.62および8.17（3d，1H各々）を含
む。 参考例 43 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロ
キシ−２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−メチ
ルヘキサンアミド 参考例39の表題生成物（83.1mg）をメタノール
10ml中の10％Rh／C45mg上で、４気圧のH2下で
1.5時間水素化した。触媒を珪藻土上の濾過とメ
タノール洗浄により回収した。合わせた濾液と洗
液とを放散させ、２×５mlエーテルでチエイスし
高真空下で乾燥させて、表題生成物を白色の固体
泡沫として得た、76.9mg；1H−nmr（CDCl3，
300MHz）はＣ（CH3）3一重線を含み、フエニルプ
ロトンは含まず、Ｎ−CH3二重線を含んでいる；
tlc Rf 0.32（３：１酢酸エチル：ヘキサン）。 参考例 44 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
アミノ−４−ヒドロキシ−２−（シクロヘキシ
ル−メチル）−Ｎ−メチルヘキサンアミド塩酸
塩 参考例40の方法により、前の参考例の表題生成
物（75mg）を本表題生成物に変えた、64.1mg；tlc
Rf 0.8（18：２：1CHCl3：エタノール：酢酸；ス
ポツトしたプレートを、溶離前にNH3蒸気で中
和した）。 参考例 45 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
〔Ｎ−アルフア−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
フエニル−アラニル）−Ｎ（イミダゾール）−（ｔ
−ブトキシカルボニル）ヒスチジル〕アミノ−
４−ヒドロキシ−２−（シクロヘキシルメチル）
−Ｎ−メチルヘキサンアミド 参考例41の方法により、前の参考例の生成物
（59.1mg，0.158ミリモル）を、クロマトグラフに
かけた表題生成物の白色固体泡沫に変えた、76.4
mg，tlc Rf 0.60（18：２：1CHCl3：エタノー
ル：酢酸）；1H−nmr（DMSO−d6，250MHz）は
1.6ppmを中心とする２つのＣ（CH3）3一重線を含
む。 参考例 46 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルフエニルアラニル−
ヒスチジル）アミノ−４−ヒドロキシ−２−
（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−メチルヘキサン
アミド 参考例42の方法により、前の参考例の生成物
（71.5mg）を白色粉末である表題生成物に変えた、
59.1mg；tlc Rf 0.05（18：２：1CHCl3：エタノー
ル：酢酸）、1H−nmr（DMSO−d6，250MHz）は、
1.32ppmのＣ（ＣＨ 3）3一重線、2.58ppmのＮ−
CH3二重線および6.86および7.52ppmのイミダゾ
ールＣ−Ｈ一重線を含む。 参考例 47 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロ
キシ−２−（２−メチルプロピル）−Ｎ−ベンジ
ルヘキサンアミド 参考例４の表題生成物（150mg，0.408ミリモ
ル）、乾燥トルエン（２ml）、ベンジルアミド
（0.29ml，５当量）、酢酸（0.023ml，１当量）を、
N2下でかくはんし、徐々に90°まで加熱してこの
温度に６時間保持した。反応混合物を冷却し、酢
酸エチル３mlで希釈し、２×３ml1N HClおよび
１×３mlブラインで洗浄し、乾燥させ
（MgS04）、放散させて、表題生成物を白色の油
性泡沫として得た、187mg；tlc Rf 0.58（２：１
酢酸エチル：ヘキサン）。 参考例 48 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
アミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メチルプ
ロピル）−Ｎ−ベンジルヘキサンアミド塩酸塩 参考例40の方法により、前の参考例の生成物
（172mg）を、白色粉末である本表題生成物に変え
た、146mg；tlc Rf 0.30（18：２：1CHCl3：エタ
ノール：酢酸、スポツトしたプレートを溶離前に
NH3蒸気にさらした）。 参考例 49 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
〔Ｎ−アルフア−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−フエニルアラニル）−Ｎ（イミダゾール）−（ｔ
−ブトキシカルボニル）ヒスチジル〕アミノ−
４−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−
Ｎ−ベンジルヘキサンアミド 参考例41の方法により、前の参考例の生成物
（136mg，0.331ミリモル）を、クロマトグラフに
かけた表題生成物の白色固体泡沫に変えた、167
mg；tlc Rf 0.60（18：２：1CHCl3：エタノー
ル：酢酸）。 参考例 50 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルフエニルアラニル−
ヒスチジル）アミノ−４−ヒドロキシ−２−
（２−メチルプロピル）−Ｎ−ベンジルヘキサン
アミド 参考例42の方法により、前の参考例の生成物
を、白色、固体泡沫である本表題生成物に変え
た、146mg；tlc Rf 0.18（18：２：1CHCl3：エタ
ノール：酢酸）；1H−nmr（DMSO−d6），250M
Hz）はデルタ（ppm）；0.83および0.90（ｄ，3H，
各々，Ｊ＝６Hz，Ｃ（CH3）2；1.32（ｓ，9H，Ｃ
（CH3）3）；3.72、4.16および4.50（ｍ，1H，
各々）；4.28（ｍ，2H，NCH2）；6.86（br，1H）、
7.52（ｓ，1H）；7.1−7.4（ｍ，11−13H，芳香族
およびNH）；8.25（ｄ，1H，NH）；8.36（ｔ，
1H）を含む。 参考例 51 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロ
キシ−２−（２−メチルプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルヘキサンアミド 参考例４の表題生成物（595mg）を５mlのメタ
ノールに溶解させ、10°まで冷却して３分間ジメ
チルアミンで灌流し、栓をして、1.5時間室温に
放置した。tlcは、80％の変換を示した。次に室
温で、この溶液を２分間ジメチルアミンで灌流
し、再び栓をして18時間放置すると、この時点で
tlcは完全な変換を示した。この溶液を放散させ、
残留物を高真空下で乾燥させて、表題生成物を白
色の固体泡沫として得た、112mg；tlc Rf 0.31
（３：１酢酸エチル：ヘキサン）；msは、281.0、
230.9、212.0、186.1、131.0、100.0、80.9、68.9お
よび57.0のピークを含む。 参考例 52 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
アミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メチルプ
ロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘキサンアミド塩
酸塩 参考例40の方法により、前の参考例の生成物
（107mg）を、オフホワイトの固体泡沫である本表
題生成物を変えた、94.7mg；tlc Rf 0.16（18：
２：1CHCl3：エタノール：酢酸；スポツトした
プレートを、溶離前にNH3蒸気にさらした）；ms
は、313.3、256.1、215.2、186.1、156.0、143.1、
126.1、111.1、100.1、83.0および69.1を含む。 参考例 53 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
〔Ｎ−アルフア−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
フエニルアラニン）−Ｎ（イミダゾール）−（ｔ−
ブトキシカルボニル）ヒスチジル〕アミノ−４
−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−
Ｎ，Ｎ−ベンジルヘキサンアミド 参考例41の方法により、さらに加えてクロマト
グラフの溶離にCH2Cl2中８％、12％、20％およ
び50％のエタノールを各々250ml使用して、前の
参考例の生成物（87mg、0.249ミリモル）を、白
色固体泡沫の本表題生成物に変えた、107mg；tlc
Rf 0.52（18：２：1CHCl3、エタノール：酢酸）；
1H−nmr（DMSO−d6，250MHz）は、２つのＣ
（CH3）3一重栓、芳香族ピークおよびイミダゾー
ルピークを含む；ms 511.4、357.3、329.1、
301.2、257.0、211.1、165.1、136.0、120.1、
110.0、91.0、57.1、41.0。 参考例 54 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルフエニルアラニル−
ヒスチジル）アミノ−４−ヒドロキシ−２−
（２−メチルプロピル）−Ｎ，Ｎ−ベンジルヘキ
サアミド 参考例42の方法により、前の参考例の生成物
を、hplcによる相当の融点（mp）不純物を含有
する、粗表題生成物、78.2mg、に変えた。この粗
生成物を、５ｇの逆相Ｃ−18カラム上の分取hplc
にかけ、１：１、３：１、17：３、および100：
０メタノール：H2Ｏの各々のカラムの４倍の容
量で溶離した。不純物は、この３：１溶離剤で溶
出し、一方精製された表題生成物は、17：３溶離
剤で溶出し、白色粉末として放散により単離され
た、46.0mg；tlc Rf 0.02（18：２：1CHCl3：エタ
ノール：酢酸）；hplc保持時間5.87分（Ｃ−８
4.6mm×25cmカラム、1.5ml／分の３：2CH3CN：
PH2.1リン酸塩緩衝液で溶離）；ms.322.4、311.1、
283.1、218.9、165.1、131.0、110.1、97.0、91.0、
69.1、59.1、43.0；1H−nmr（DMSO−d6，250M
Hz）はデルタ1.32（ｓ，9H，Ｃ（CH3）3、2.85およ
び3.07（2s，6H，Ｎ（CH3）2）、6.92および7.52（2s，
2H，イミダゾールＣ−Ｈ）を含む。 参考例 55 ５−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−
（２−テトラヒドロ−ピラニルオキシ）−２−
（２−メチルプロピル）ヘキサノイル〕アミノ
−１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペ
ンタン 単離において、酢酸エチルの代りにエーテルを
使用することを除き、参考例30の方法により、参
考例７の表題生成物（160mg，0.341ミリモル）お
よび製造例３の表題生成物（80.5mg，0.341ミリ
モル）を、本表題生成物に変えた、222mg；1H−
nmr（CDCl3）は、デルタ1.4ppm（ｓ，9H，Ｃ
（CH3）3を含む。 参考例 56 ５−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−（ｔ−ブトキシアミノ）−４−ヒドロキシ
−２−（２−メチルプロピル）ヘキサノイル〕
アミノ−１−（ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）ペンタン 参考例25の方法により、前の参考例の生成物
（221mg）を本表題生成物に変えた、193mg；1H−
nmr（CDCl3）デルタ1.4ppm（ｓ，9H，Ｃ（CH3）3
を含む。 参考例 57 ５−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メ
チルプロピル）ヘキサノイル〕アミノ−１−
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンタン 前の参考例の生成物（193mg）を、ジオキサン
中の3.7N HCl 10mlとともに２時間かくはんし、
放散させ残留物をエーテルで研和して、表題生成
物を得た、144mg；1H−nmr（CD3OD）は、デル
タ5.2ppm（ｓ，2H，ベンジルCH2）を含む。 参考例 58 ５−〔〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−〔Ｎ−アルフア−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボ
ニルフエニル−アラニル）−Ｎ（イミダゾール）
−（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒスチジル〕ア
ミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロ
ピル）ヘキサノイル〕〕アミノ−１−（ベンジル
オキシカルボニルアミノ）ペンタン 溶離剤としてCHCl3を使用し、参考例27の方法
を用いて、前の実施例の生成物を、クロマトグラ
フにかけた本表題生成物に変えた、25mg；1H−
nmr（CDCl3）は、デルタ1.4ppm（ｓ，9H，Ｃ
（CH3）3を含む。 参考例 59 ５−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−（ｔ−ブトキシカルボニルフエニルアラ
ニル−ヒスチジル）−アミノ−４−ヒドロキシ
−２−（２−メチルプロピル）ヘキサノイル〕
アミノ−１−（ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）ペンタン 参考例42の方法により、前の参考例の表題生成
物（25mg）を本表題生成物に変え、放散後の残留
物をトルエンで２回チエイスして、残留物をエー
テルで研和すると、表題生成物が白色固体として
得られた、11mg；1H−nmr（CDCl3）はデルタ
1.4ppm（ｓ，9H，Ｃ（CH3）3を含む。 参考例12に従うPb／Ｃ上の水素化を用いて、
この生成物を、５−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シ
クロヘキシル−５−（ｔ−ブトキシカルボニルフ
エニルアラニル−ヒスチジル）−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−２−（２−メチルプロピル）ヘキサノ
イル〕アミノペンチルアミンに変える。 参考例 60 ４−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−
（２−テトラヒドロ−ピラニルオキシ）−２−
（２−メチルプロピル）ヘキサノイル〕アミノ
酪酸ベンジル 参考例７の表題生成物（160mg，0.341ミリモ
ル）および４−アミノ酪酸ベンジル塩酸塩（66
mg，0.341ミリモル）を、参考例22の方法に従つ
て結合させた。この反応期間の終りに、この混合
物を放散させ、残留物を５mlのエーテルに溶解さ
せ、飽和NaHCO3１×３ml、５％HCl1×３mlお
よびブライン１×３mlで洗浄し、再放散させて、
粗生成物を得た、172mg。これを、溶離剤として
CHCl3を用いて20ｇシリカゲル上のクロマトグラ
フにかけ、精製された表題生成物を得た、107
mg；1H−nmr（CDCl3）は、デルタ1.4ppm（ｓ，
9H，Ｃ（CH3）3を含む。 参考例 61 ４−〔2R，4S，5S−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロ
キシ−２−（２−メチルプロピル）ヘキサノイ
ル〕アミノ酪酸ベンジル 参考例42の方法により、前の参考例の生成物
（380mg）を、本表題生成物に変えた、330mg；1H
−nmrはデルタ1.4ppm（ｓ，9H，Ｃ（CH3）3を含
む。 参考例 62 ４−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メ
チルプロピル）ヘキサノイル〕アミノ酪酸ベン
ジル ジオキサン中の3.7N HCl 10ml中の前の参考
例の生成物（330mg）を、２時間放置した。混合
物を放散させ、残留物を５mlの酢酸エチルに溶解
させ、飽和NaHCO3および次にブライン、各５
mlづつで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、再放散さ
せて、表題生成物を油として得た、220mg；1H−
nmr（CD3OD）は、デルタ5.2ppm（ｓ，2H，CH2
C6H5）を含む。 参考例 63 ４−〔〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−〔Ｎ−アルフア−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）フエニル−アラニル）−Ｎ（イミダゾ
ール）−（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒスチジ
ル〕アミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メチ
ルプロピル）ヘキサノイルアミノ〕酪酸ベンジ
ル 参考例41の方法により、前の参考例の生成物
（270mg，0.586ミリモル）を結合させて表題生成
物を形成させた。DCUの回収に続いて、濾液を
放散させ、エーテルに溶解させて、再濾過し、濾
液を放散させて、4.80mgの粗生成物とした。後者
を、CHCl3中の2.5％メタノールを溶離剤として
使用して、50ｇシリカゲル上まクロマトグラフに
かけ、精製された表題生成物を得た、132mg；1H
−nmr（CDCl3）は、デルタ1.4ppm（ｓ，9H，Ｃ
（CH3）3を含む。 参考例 64 ４−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）フエニ
ルアラニル−ヒスチジル）アミノ−４−ヒドロ
キシ−２−（２−メチルプロピル）ヘキサノイ
ルアミノ〕酪酸 前の参考例の生成物（93mg）を、10％Pd／C23
mg上、１：１酢酸エチル；メタノール2.5ml中で、
４気圧で２時間水素化した。触媒を濾過によつて
回収し、濾液を放散させて油とした。これをエー
テルに溶解させ、濾過して、再放散させると、表
題生成物が得られた、62mg；1H−nmr（CD3OD）
は、デルタ1.4ppm（ｓ，9H，Ｃ（CH3）3を含む。 参考例 65 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−〔（２−
ナフチル）メチル〕−ガンマ−ヘキサノラクト
ン 参考例38の方法により、参考例２の表題生成物
（0.295ｇ，0.95ミリモル）および２−（ブロムメ
チル）ナフタレン（220mg，0.99ミリモル）を粗
製の表題生成物（黄色油0.43ｇ）に変え、これを
20ｇのシリカゲル上のクロマトグラフにかけて、
１：９酢酸エチル；ヘキサン700ml、次に１：１
酢酸エチル：ヘキサン300ml、で溶離し、tlcによ
り検査した。中央カツトから透明な表題生成物を
単離した、139mg；Rf 0.62（１：１酢酸エチル：
ヘキサン）。 参考例 66 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロ
キシ−２−〔（２−ナフチル）メチル〕−Ｎ−メ
チルヘキサンアミド メタノール２ml中の前の参考例の表題生成物
（113mg）を０−5°に冷却し、この冷溶液をCH3
NH2で２分間灌流し、栓をして周囲温度に２時
間放置し、放置させ、２×２mlのエーテルをチエ
イスして高真空下で乾燥させると、表題生成物が
白色泡沫として得られた、114mg；tlc Rf 0.15
（１：１酢酸エチル：ヘキサン）、Rf 0.48（18：
２：１ CHCl3：エタノール：酢酸）。 参考例 67 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
アミノ−４−ヒドロキシ−２−〔（２−ナフチ
ル）メチル〕−Ｎ−メチルヘキサンアミド塩酸
塩 エーテルを用いて共放散させる参考例14の方法
により、前の参考例の生成物107.4mg、を本表題
生成物の、溶媒で湿潤した黄色粉末に変えた、
102.5mg；Rf 0.2（18：２：１ CHCl3：エタノー
ル：酢酸；装てんしたプレートはNH3蒸気で前
もつて中和された）。 参考例 68 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（Ｎ−（Ｎ−アルフア−（Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル）フエニルアラニル）−Ｎ（イミダゾー
ル）−（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒスチジル〕
アミノ−４−ヒドロキシ−２−〔（２−ナフチ
ル）メチル〕−Ｎ−メチルヘキサンアミド 参考例15の方法により、前の参考例の表題生成
物（96mg，0.229ミリモル）および製造例１の表
題生成物（121mg，0.240ミリモル）を、粗製の表
題生成物の油性泡沫、235mg、に変えた。これを
シリカゲル５ｇ上のクロマトグラフにかけ、CH2
Cl2中の0.5％、１％、２％、４％および６％エタ
ノール各々200mlで溶離して、tlcで検査した。透
明な生成物分画を放散させて、精製された表題生
成物を、白色泡沫として得た、124mg；tlc Rf
0.6（18：２：１ CHCl3：エタノール：酢酸）。 参考例 69 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルフエニルアラニ
ル−ヒスチジル）−アミノ−４−ヒドロキシ−
２−〔（２−ナフチル）メチル〕−Ｎ−メチルヘ
キサンアミド メタノール1.5ml中の前の参考例の表題生成物
（116mg）を、K2CO3（１mg）とともに１時間かく
はんしてから、酢酸２滴で中和した。混合物を、
エーテルを用いて共放散させて、表題生成物を白
色粉末として得た、101.4mg；tlc Rf 0.08（18：
２：１：エタノール：酢酸）；msm+はないが質
量ピーク311.1、283.0、257.0、213.0、192.1、
179.1、141.0、111.0、97.1および57.1を含む；1H
−nmr（DMSO−d6）デルタ（300MHz）、1.30
（ｓ，9H，Ｃ（CH3）3）、2.46（ｄ，3H，NCH3）、
3.70、4.14、4.47（3m，1H 各々）、6.86、7.62
（2s，1H 各々）、7.10、8.22（2d，1H 各々）、
7.15−7.41（ｍ，芳香族）、7.48、7.84（2m，芳香
族）。 参考例 70 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
〔〔Ｎ−〔Ｎ−アルフア−メチル−Ｎ−アルフア
−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−フエニルア
ラニル）−Ｎ（イミダゾール）−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）〕ヒスチジル〕〕アミノ−４−ヒドロ
キシ−２−（２−（２−メチルプロピル）−Ｎ，
Ｎ−ジメチルヘキサンアミド 参考例15および68の方法によつて、参考例52の
生成物（0.534ｇ，0.00153モル）およびＮ−アル
フア−メチル−Ｎ−アルフア−（Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニルフエニルアラニル）−Ｎ（イミダゾー
ル）−（ｔ−ブトキシカルボニル）〕ヒスチジン
（0.790ｇ，0.00153モル）を、この、クロマトグ
ラフにかけた生成物のオフホワイト泡沫に変え
た、0.394ｇ、tlc Rf 0.52（18：２：１：エタノー
ル：酢酸）。 参考例 71 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
〔Ｎ−アルフア−メチル−Ｎ−アルフア−（Ｎ−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−フエニルアラニ
ル）ヒスチジル〕アミノ−４−ヒドロキシ−２
−（２−メチルプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘ
キサンアミド 参考例69の方法により、前の参考例の生成物
（195mg）を本表題生成物に変え、RP Ｃ−18カラ
ム上の分取hpldにかけ、４カラム容量の１：
1CH3OH：H2Ｏおよび６カラム容量の３：1CH3
OH：H2Ｏで溶離することにより精製した。透明
な生成物分画は後者の溶離剤中に見出され、これ
を放散によつて白色粉末として回収した、153.6
mg；tlc Rf 0.09（18：２：1CHCl3：エタノー
ル：酢酸）；ms m+はないが、575.3、525.3、
511.3、472.3、442.2、416.2、399.2、288.2、
371.2、343.1、291.0、247.1、186.1、165.1、
123.9、109.0、95.0、69.1、59.0、43.0を含む；1H
−nmr（DMSO−d6）デルタ（300MHz）0.78（2d，
6H（CH3）2ロータマー（rotamer））、3.0（3s，
3H）、3.10、3.76、4.50、4.95、5.10、6.92、7.48、
7.60（多重線）、7.10−7.35（広幅多重線、芳香族）。 参考例 72 Ｎ−アルフア−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シク
ロヘキシル−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ−４−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−２−（２−メチルプロピル）ヘキサノイ
ル〕−Ｎ−イプシロン−〔ベンジルオキシ−カル
ボニル〕リシンメチルエステル 参考例７の表題生成物（0.318ｇ，0.00068モ
ル）を、参考例８の方法に従つてＮ−イプシロン
−（ベンジルオキシカルボニル）リシンメチルエ
ステル塩酸塩（0.223ｇ，0.00068モル）と結合さ
せた。この粗生成物（0.261ｇ）を、溶離剤とし
て99：１ CHCl3：CH3OHを用いたシリカゲル
30ｇ上のクロマトグラフイにより精製し、精製さ
れた表題生成物を得た、0.147ｇ；1H−nmr
（CDCl3）はデルタ3.8（ｓ，3H，OCH3）を含む。 参考例 73 Ｈ−アルフア−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シク
ロヘキシル−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メチルプ
ロピル）ヘキサノイル〕−Ｎ−イプシロン−〔ベ
ンジルオキシカルボニル〕リシンメチルエステ
ル 前の参考例の表題生成物（0.131ｇ，0.00018モ
ル）を、４：１酢酸：H2Ｏ ５ml中で16時間か
くはんしてから、トルエンチエイスしながら放散
させ、表題生成物を白色固体として得た、95mg；
1H−nmr（CDCl3）は、デルタ3.8（ｓ，3H，
OCH3）を含む。 参考例 74 Ｎ−アルフア−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シク
ロヘキシル−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２
−（２−メチルプロピル）ヘキサノイル〕−Ｎ−
イプシロン−〔ベンジルオキシカルボニル〕リ
シンメチルエステル 前の参考例の表題生成物（95mg）を、０℃で、
トリフルオロ酢酸２mlに溶解させて１時間保持
し、トルエンチエイスしながら放散させて、残留
物を酢酸エチル10mlおよび飽和重炭酸塩10mlの間
に分配させ、水性層を２×10mlの新しい酢酸エチ
ルで抽出し、この有機層を合わせてブラインで洗
浄して、MgSO4上で乾燥させ、放散させて、表
題生成物を油として得た、80mg；1H−nmr
（CDCl3）はデルタ3.8（ｓ，3H，OCH3）を含む。 参考例 75 Ｎ−アルフア−〔〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シク
ロヘキシル−５−〔Ｎ−アルフア−（２−ベンジ
ル−３−フエニルプロピオニル）−Ｎ（イミダゾ
ール）−（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒスチジ
ル〕アミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メチ
ルプロピル）−ヘキサノイル〕〕−Ｎ−イプシロ
ン−〔〔ベンジルオキシカルボニル〕〕リシンメ
チルエステル クロマトグラフイーの溶離剤として99：
1CHCl3：CH3OHを用いることを除き、参考例
15および68の方法により、前の参考例の生成物
（80mg，0.142ミリモル）および製造例９の生成物
（70mg，0.142ミリモル）を結合させて、本表題生
成物を形成させた、113mg粗製物、80mgクロマト
グラフにかけたもの；1H−nmr（CDCl3）はデル
タ1.6（ｓ，9H，Ｃ（CH3）3を含む。 参考例 76 Ｎ−アルフア−〔〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シク
ロヘキシル−５−〔Ｎ−アルフア−（２−ベンジ
ル−３−フエニル−プロピオニル）ヒスチジ
ル〕アミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メチ
ルプロピル）ヘキサノイル〕〕−Ｎ−イプシロン
−〔〔ベンジルオキシカルボニル〕〕リシンメチ
ルエステル 前の参考例の生成物（80mg）を４：１酢酸：
H2Ｏ ３mlに溶解させ、24時間保持して、トル
エンチエイスしながら放散させ、１：１エーテ
ル：ヘキサン３mlで研和し、濾過して、表題生成
物を白色粉末として得た、40ml；1H−nmr
（CDCl3）は、Ｃ（CH3）3ピークは示さず、デルタ
3.8（ｓ，3H，OCH3）を含む。 参考例 77 Ｎ−アルフア−〔〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シク
ロヘキシル−５−〔Ｎ−アルフア−（２−ベンジ
ル−３−フエニルプロピオニル）−ヒスチジル〕
アミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メチルプ
ロピル）ヘキサノイル〕〕リシンメチルエステ
ル メタノール１mlおよび酢酸１ml中の前の参考例
の生成物（40mg）を10％Pb／Ｃ 40mg上で1.5時
間水素化した。触媒を濾過によつて回収し、濾液
を放散させて油とし、トルエンで２回チエイスし
て、白色粉末を得た。これをエーテルで研和し、
濾過して、本表題生成物を得た、18mg；1H−
nmr（CD3OD）はデルタ3.8ppm（ｓ，3H）を含
む。 参考例29の方法により、この生成物を、相当す
るリシンアミド誘導体に変える。 参考例 78 Ｓ−４−メチル−２−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）ペンタナール 参考例１の方法により、Ｎ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）ロイシン メチルエステル（28.0ｇ，
0.114モル）を、本表題生成物に変えた、淡黄色
油として21.7ｇ（88％）、tlc Rf 0.36（２：３酢酸
エチル；ヘキサン）；1H−nmr（CDCl3）デルタ
（90MHz）0.97（ｄ，Ｊ＝６，6H）、1.1−1.8（ｍ，
3H）、1.4（ｓ，9H）、3.3−5.0（ｍ，2H）、9.53
（ｓ，1H）。 実施例 ２ ４RS，５Ｓ−７−メチル−５−（ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−２−オ
クタン酸エチル クロマトグラフイーでの３：17および１：４酢
酸エチル：ヘキサンを用いた勾配溶離を用いるこ
とを除き、実施例１の方法により、前の参考例の
生成物（0.4ｇ，0.048モル）を、本表題生成物に
変えた、5.45ｇ、tlc Rf 0.40（３：７ 酢酸エチ
ル：ヘキサン）；ir（CHCl3）3438、3340、2233、
1711cm-1；1H−nmr（CDCl3）デルタ（300MHz）
0.97（ｔ，Ｊ＝７，6H）、1.34（ｔ，Ｊ＝６，3H）、
1.48（ｓ，9H）、1.48（ｍ，2H）、1.70（ｍ，1H）、
3.3−3.4（ｍ，1H）、3.81−3.96（ｍ，1H）、4.28
（ｑ，Ｊ＝７，2H）、4.45−4.58（ｍ，1H）、4.68
−4.78（ｍ，1H）。 分析 C16H27NO2としての計算値： Ｃ，61.32；Ｈ，8.68；Ｎ，4.47 実測値 Ｃ，61.38；Ｈ，８，58；Ｎ，4.42 参考例 79 ４Ｓ，５Ｓ−７−メチル−５−（ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）−ガンマ−オクタノラクト
ン クロマトグラフイーで２：３ないし１：０の酢
酸エチル；ヘキサンを用いて勾配溶離することを
除き、参考例２の方法により、実施例２の生成物
を、所望の極性の比較的小さい（４Ｓ，５Ｓ）ラ
クトン生成物を変え、ヘキサンを用いて研和する
ことにより結晶化させた、3.10ｇ（78％）；融点
76−77°；ir（CHCl3）3439、1775、1711cm-1；1H
−nmr（CDCl3）デルタ（300MHz）0.92（ｄ，Ｊ＝
６，6H）、1.44（ｓ，9H）、1.28−1.81（ｍ，3H）、
2.06−2.32（ｍ，2H）、2.48−2.58（ｍ，2H）、3.79
−3.92（広幅ｓ，1H）、4.42−4.58（ｍ，2H）。 分析 C14H25NO4としての計算値： Ｃ，61.97；Ｈ，9.29；Ｎ，5.16 実測値 Ｃ，62.15；Ｈ，9.26；Ｎ，5.12 極性の比較的大きい（４Ｒ，５Ｓ）ラクトン
も、クロマトグラフイーで、はるかに低収率で単
離され、ヘキサン研和により結晶化した、0.68
ｇ、融点113.5−116℃。 参考例 80 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−７−メチル−５−（ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−２−（２−メチル−
２−プロペニル）−ガンマ−オクタノラクトン 方法 Ａ 参考例３の方法により、前の参考例の表題生成
物（極性の小さい方の４Ｓ，５Ｓ−エピマー；
0.51ｇ，0.0019モル）を、主要部である本表題生
成物、ならびにそのより極性の大きい２Ｓ，４
Ｓ，５Ｓ−エピマーに変えた。粗生成物（0.60
ｇ）を、4.5×20cmのシリカゲルカラムの上のク
ロマトグラフにかけ、１：９、３：17、１：５、
１：４、３：７および１：１エーテル：ヘキサン
各１で溶離し23mlづつの分画を集めることによ
り、分離した。分画51−85から、精製された表題
生成物が得られた、0.21ｇ；融点128−132°； 〔アルフア〕30 D −23.7°（Ｃ＝0.529，CH3OH）
極性のより大きい２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ−エピマーを
分画89−120から単離した、105mg；1H−nmr
（CDCl3）は、デルタ4.8（2s，2H，ビニルプロト
ン）および1.75（ｓ，3H，ビニルメチル）を含
む；このエピマーの一部をCH2Cl2：ヘキサンか
らゆつくりした蒸発によつて結晶化されると、針
状結晶が得られた、融点99−101°。 方法 Ｂ ０℃でTHF3.5ml中のヘキサメチルジシラザン
1.79ml（1.39ｇ，8.49ミリモル）に、ヘキサン中
のｎ−ブチルリチウムの1.6M溶液5.1ml（8.11ミ
リモル）を滴加することによつて製造した、−78
℃のリチウムヘキサメチルジシラジドの懸濁液
に、THF3ml中の前の参考例の４Ｓ，５Ｓ−ラク
トン1.00ｇ（3.69ミリモル）の溶液を滴加した。
添加の終りにこの混合物は透明になり、これをさ
らに15分−78℃でかくはんした。次に、THF2ml
中の新しく蒸留した臭化メタリル0.548ｇ（4.06
ミリモル）の溶液を５分かけて滴加し、混合物を
２時間かけてゆつくり−40℃まであたためた後、
飽和NH4Cl ２mlで反応を停止させた。室温まで
あたためた後、反応混合物を、エーテル30mlおよ
び10％クエン酸30mlの間に分配させた。有機層を
分離し、10％クエン酸（３×30ml）および飽和
NaHCO3で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）蒸発さ
せて、シス（２Ｓ）およびトランス（２Ｒ）の粗
混合物1.11ｇとした。これらのラクトンを、エー
テル−ヘキサン（１：９ないし３：７）溶離剤を
用いてシリカゲル88ｇ上で分離した。極性の小さ
いトランス（２Ｓ）ラクトン〔tlc Rf 0.55（１：
１エーテル：ヘキサン）〕を含有する分画を合わ
せて蒸発させ、0.613ｇ（51％）の白色固体、融
点132−135℃、を得た。少量不純物（tlcにより
示された）をヘキサン中ての研和によつて除去
し、0.562ｇ（47％）の分析的に純粋な表題の２
Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−ラクトン、融点133−135℃、を
得た。Ｘ−線分析に適する結晶を、ヘキサン−塩
化メチレンからゆつくりした蒸発によつて製造し
た。1H−nmr（CDCl3）デルタ（250MHz）0.90
（Ｊ，Ｊ＝６，3H）、0.92（ｄ，Ｊ＝６，3H）、
1.42（ｓ，9H）、1.70（ｓ，3H）、1.92−2.15（ｍ，
2H）、2.26−2.39（ｍ，1H）、2.57（dd，Ｊ＝15お
よび３，1H）、2.72−2.88（ｍ，1H）、3.77−3.90
（ｍ，1H）、4.34（ｄ，Ｊ＝９、1H）、4.33−4.51
（ｍ，1H）、4.70（ｓ，1H）、4.81（ｓ，1H）；13C
−nmr（75mHz）デルタ21.8、23.0、24.7、28.3、
30.0、37.9、39.5、41.8、51.7、79.8、80.7、
112.8、141.9、156.0、179.3、IR（CH2Cl2）3439、
1768、1712、1654cm-1； 〔アルフア〕D−25.0°（ｃ＝0.5、CH3OH）。分析
C18H31NO4としての計算値：Ｃ，66.43；Ｈ，
9.60；Ｎ，4.30。実測値：Ｃ，66.47；Ｈ，9.59；
Ｎ，4.27。単結晶Ｘ−線分析は、これらの化合物
の構造および立体化学的指定は正しいことを証明
した。 極性の大きい方のシス（2S）ラクトン（tlc Rf
0.44 １：11エーテル；ヘキサン）を含有する分
画を合わせ、蒸発させて、39mg（３％）の白色固
体を得た、融点96−98℃；1H−nmr（CDCl3）デ
ルタ（250MHz）0.92（ｄ，Ｊ−６，6H）、1.43
（ｓ，9H）、1.72（ｓ，3H）、2.02−2.14（ｍ，1H）、
2.23−2.36（ｍ，1H）、2.60−2.87（ｍ，2H）、3.74
−3.89（ｍ，1H）、4.35−4.47（ｍ，2H）、4.69（ｓ，
1H）、4.78（ｓ，1H）；13nmr（75MHz）デルタ
21.9、22.0、23.0、24.8、28.3、30.7、38.8、38.9、
42.3、50.1、79.6、80.4、112.6、142.0、155.9、
178.7；IR（CHCl2）3443、1774、1714、1656cm-
１； 〔alpha〕D−0.6°（ｃ＝0.5、CH3OH）。分析
C18H31NO4としての計算値：Ｃ，66.43；Ｈ，
9.60；Ｎ，4.30。実測値：Ｃ，66.94；Ｈ，9.45；
Ｎ，4.27。 参考例 81 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−７−メチル−５−（ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−２−（２−メチル−
２−プロピル）−ガンマ−オクタノラクトン 10％ Pd／Ｃ 44mgを含有する前の参考例の
表題チクトン438mg（1.35ミリモル）の酢酸エチ
ル（10ml）溶液を、パール・シエイカー（Parr
Shaker）装置上、50psiで２時間水素化した。触
媒の濾過および溶接の蒸発後に、本表題生成物
437mg（99％）を白色固体、融点130−131℃、と
して得た。1H−nmr（CDCl3）デルタ（300MHz）
0.84−0.97（ｍ，12H）、1.41（ｓ，9H）、1.86−
1.96（ｍ，1H）、2.30−2.42（ｍ，1H）、2.56−2.68
（ｍ，1H）、3.76−3.89（ｍ，1H）、4.35（ｄ，Ｊ＝
８，1H）、4.45（広い幅ｔ，1H）；13C−nmr（75M
Hz）デルタ21.3、21.8、22.9、23.0、24.8、26.1、
28.3、31.0、37.7、40.5、41.9、51.7、79.8、80.5、
156.0、180.3；IR（CHCl2）3439、1769、1713cm-
１； 〔アルフア〕D−32.1°（Ｃ＝1.0、CH3OH）。分析
C18H33NO4としての計算値：Ｃ，66.02；Ｈ，
10.16；Ｎ，4.28。実測値：Ｃ，66.07；Ｈ，
10.03；Ｎ，4.05。 前述の参考例の種々の方法により、本生成物
を、R1がシクロヘキシルメチル基でなく２−メ
チルプロピル基である同族レニン阻害生成物に変
える。 参考例 82 ３−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−２−（２
−メチルプロピル）ヘキサノイルアミノ〕プロ
ピオン酸ベンジル 参考例７の生成物（0.30ｇ、0.64ミリモル）お
よびベーターアラニンベンジルエステル塩酸塩
（0.15ｇ，0.70ミリモル）を０℃で、CH2Cl2５ml
中で合わせた。かくはんしながらＮ−メチルモル
ホリン（0.154ml，1.41ミリモル）を加え、次い
でシアノホスホン酸ジエチル（0.109ml，0.70ミ
リモル）を加えた。0°で16時間、そして室温で１
時間、かくはん後、混合物を放散させて乾燥さ
せ、残留物を酢酸エチル（20ml）に溶解させ、飽
和NaHCO3 ２×20ml、H2Ｏ １×20mlおよび
ブライン１×20mlで抽出し、乾燥させ
（MgSO4）、放散させて、0.394ｇの粗生成物と
し、これを、溶離剤として99：1CHCl3：CH3
OHを用いてシリカゲル45ｇ上のクロマトグラフ
にかけて、精製された本表題生成物を生成した；
0.30ｇ：tlc Rf 0.8（19：１：CHCl3：CH3OH）。 参考例 83 ３−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−
ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）ヘキ
サノイルアミノ〕プロピオン酸ベンジル 前の参考例の生成物（300mg）を４：１酢酸：
H2Ｏ 10mlとともに16時間かくはんし、高真空
下で放散させ、トルエンでチエイスして表題生成
物を得た、273mg。 参考例 84 ３−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メ
チルプロピル）ヘキサノイルアミノ）プロピオ
ン酸ベンジル塩酸塩 前の参考例の生成物（273mg）を、３mlのエー
テルに溶解させ、０℃でジオキサン中の3.7N
HCl3mlで処理した。0°で４時間後に、反応を放
散させ、エーテル−ヘキサンで研和して、表題生
成物を白色固体として得た、248mg。 参考例 85 ３−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−〔Ｎ−アルフア−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−フエニルアラニル）−Ｎ（イミダゾ
ール）−（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒスチジ
ル〕アミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メチ
ルプロピル）ヘキサノイルアミノ）プロピオン
酸ベンジル クロマトグラフイーで溶離剤として39：１
CHCl3：CH3OHを使用することを除き、参考例
82の方法を使用してＮ−メチルモルホリン
（0.155ml，1.413ミリモル）およびシアノホスホ
ン酸ジエチル（0.11ml，0.707ミリモル）の存在
において、前の参考例の生成物（248mg，0.589ミ
リモル）および製造例１の生成物（357mg，0.707
ミリモル）を結合させることにより精製ほされた
表題生成物を製造した、0.225ｇ；tlc 0.5（９：１
CHCl3：CH3OH）。 参考例 86 ３−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）フエニ
ルアラニル−ヒスチジル〕アミノ−４−ヒドロ
キシ−２−（２−メチルプロピル）ヘキサノイ
ルアミノ〕プロピオン酸ベンジル 参考例83の方法により、前の参考例の生成物
（342mg）を本表題生成物に変えた、305mg；tlc
Rf 0.2（９：１ CHCl3：CH3OH）。 参考例 87 ３−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）フエニ
ルアラニル−ヒスチジル〕アミノ−４−ヒドロ
キシ−２−（２−メチルプロピル）ヘキサノイ
ルアミノプロピオン酸 溶媒として純粋なメタノール10mlを用いて、前
の参考例の生成物（0.305ｇ）を、参考例12に従
つて水素化した。触媒の回収に続いて濾液を放散
させ、本表題生成物を得た、0.234ｇ；1H−nmr
（CDCl3）はデルタ1.5ppm（ｓ，9H）を含む。 参考例 88 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロ
キシ−２−（２−メチル−２−プロペニル）−Ｎ
−メチルヘキサンアミド 参考例３のトランス（２Ｒ）表題生成物（0.20
ｇ，0.55ミリモル）を10mlのCH3OHに溶解させ、
０℃に冷却して、溶液をCH3NH2で飽和させた。
0°に60時間保持した後、混合物を放散させ、固体
残留物をヘキサンで研和して、表題生成物を得
た、0.220ｇ。 参考例 89 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
アミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メチル−
２−プロペニル）−Ｎ−メチルヘキサンアミド 前の参考例の生成物（0.220ｇ）を、−11℃で
0.5時間、トリフルオル酢酸２mlとともにかくは
んした。反応混合物を放散させ、残留物を５mlの
酢酸エチルに溶解させ、５mlの飽和NaHCO3お
よび５mlのブラインで洗浄し、乾燥させ
（MgS04）、放散させて、表題生成物を得た、
0.169ｇ。 参考例 90 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
〔Ｎ−アルフア−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
フエニルアラニル）−Ｎ（イミダゾール）−（ｔ−
ブトキシカルボニル）ヒスチジル〕アミノ−４
−ヒドロキシ−２−（２−メチル−２−プロペ
ニル）−プロペニルＮ−メチルヘキサンアミド 前の参考例の生成物（169mg，0.57ミリモル）
および製造例１の生成物（288mg，0.57ミリモル）
を、0°で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（77mg、0.57ミリモル）およびジシクロヘキシル
カルボジイミド（118mg，0.57ミリモル）を加え
たCH2Cl215ml中で合わせた。周囲温度で18時間
かくはんした後、ジシクロヘキシル尿素を濾過に
よつて回収し、濾液を放散させて、得られる残留
物を10mlの酢酸エチルに溶解させ、飽和
NaHCO3 １×５ml、５％HCl １×５mlおよび
ブライン１×５mlで洗浄し、乾燥させ
（MgSO4）、放散させ（0.329ｇ）、40：1CHCl3：
CH3OHを溶離剤として用いるシリカゲル35ｇ上
のクロマトグラフにかけて、精製された表題生成
物を得た、0.129ｇ。 参考例 91 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）フエニルアラ
ニルヒスチジル〕アミノ−４−ヒドロキシ−２
−（２−メチル−２−プロペニル）−Ｎ−メチル
ヘキサンアミド 最後に固体生成物をエーテルで研和する参考例
83の方法によつて、前の参考例の生成物（0.129
ｇ）を、本表題生成物に変えた、75mg；1H−
nmr（CDCl3）はデルタ1.5ppm（ｓ，9H）を含む。 参考例 92 ４−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−シクロヘキシル−５
−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２
−テトラヒドロピラニルオキシ）−２−（２−メ
チルプロペニルヘキサノイルアミノ〕酪酸エチ
ル クロマトグラフイーなしで、参考例82の方法を
用いて参考例６の生成物（300mg，0.64ミリモル）
を４−アミノ酪酸エチル塩酸塩（118mg，0.70ミ
リモル）と結合させて、表題生成物を得た、385
mg。 参考例 93 ４−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−
ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）ヘキ
サノイルアミノ〕酪酸エチル 前の参考例の生成物（0.385ｇ）を、参考例83
に従つて４：１酢酸：H2Ｏで処理し、粗製の、
ラクトン含有生成物（330mg）を凍結乾燥によつ
て単離し、表題生成物を、ラクトンを１：１エー
テル：ヘキサンで溶離し、表題生成物を19：１
CHCl3・CH3OHで溶離するシリカゲル上のクロ
マトグラフイーによつて単離した、161mg；tlc
Rf 0.6（９：１ CHCl3：CH3OH）。 参考例 94 ４−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メ
チルプロピル）−ヘキサノイルアミノ〕酪酸エ
チル塩酸塩 前の参考例の生成物（0.161ｇ）を、５mlのエ
ーテルに溶解させて、0°に冷却し、ジオキサン中
の7.4N HCl（３ml）を加え、混合物を０℃で3.5
時間かくはんしてから、放散させ、高真空下で乾
燥させて、表題生成物を得た、0.141ｇ、tlc Rf
0.1（９：１ CHCl3：CH3OH）。 参考例 95 ４−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−〔Ｎ−アルフア−（Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル）フエニルアラニル−Ｎ（イミダゾール）
−（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒスチジル〕ア
ミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロ
ピル）ヘキサノイルアミノ〕酪酸エチル 参考例85の方法により、前の参考例の生成物
（140mg，0.323ミリモル）および製造例１の生成
物（179mg，0.355ミリモル）を結合させ、単離
し、精製して、表題生成物を得た、136mg。参考
例86の方法により、この生成物を４−〔２Ｒ，４
Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−〔Ｎ−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−フエニルアラニル−ヒス
チジル〕アミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メ
チルプロピル）ヘキサノイルアミノ〕−酪酸エチ
ルに変えた。 参考例 96 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（ｐ−
クロルベンジル）−ガンマ−ヘキサノラクトン 参考例38の方法により、参考例２の極性の小さ
い方の４Ｓ，５Ｓ−生成物（2.5ｇ，0.008モル）
および臭化４−クロルベンジル（1.81ｇ，0.0088
モル）を、クロマトグラフにかけた本表題生成物
の無色ゴムに変えた、1.91ｇ；tlc Rf 0.6（３：１
ヘキサン：酢酸エチル）0.7（２：１ヘキサン：
１％酢酸を含む酢酸エチル）。 参考例 97 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（ｐ−
メチルベンジル）−ガンマ−ヘキサノラクトン クロマトグラフイーの溶離剤として５：１ヘキ
サン：酢酸エチルを使用して、参考例38の方法を
用いて、参考例２の４Ｒ，５Ｓ−生成物（1.5ｇ，
0.0048モル）およびアルフア−ブロム−ｐ−キシ
レン（0.98ｇ，0.0053モル）を、本表題生成物の
白色ゴムに変えた、0.985ｇ；tlc Rf 0.55（２：１
ヘキサン：酢酸エチル）、0.75（１：１ヘキサン：
酢酸エチル）。 参考例 98 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−シクロヘキシル−５−（ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（ｐ−メト
キシベンジル）−ガンマ−ヘキサノラクトン 参考例97の方法により、参考例２の４Ｓ，５Ｓ
−生成物（3.79ｇ，0.0118モル）および臭化ｐ−
メトキシベンジル（2.61ｇ，0.130モル）を、ク
ロマトグラフにかけた表題生成物の白色ゴムに変
えた、1.06ｇ；tlc Rf 0.4（３：１ヘキサン：酢酸
エチル）。 参考例 99 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（３，
４−ジクロルベンジル）−ガンマ−ヘキサノラ
クトン クロマトグラフイーの溶離剤として３：１ヘキ
サン：酢酸エチルを用いる参考例38の方法によ
り、参考例２の４Ｓ，５Ｓ−生成物（2.0ｇ，
0.0064モル）および臭化３，４−ジクロルベンジ
ル（1.68ｇ，0.007モル）を、表題生成物の透明
なゴムに変えた、1.36ｇ；tlc Rf 0.22（３：１ヘ
キサン：酢酸エチル）、0.9（１：２ヘキサン：１
％酢酸を含む酢酸エチル）。 参考例 100 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（ｏ−
クロルベンジル）−ガンマ−ヘキサノラクトン クロマトグラフイーの溶離剤として６：１ヘキ
サン：酢酸エチルを用いて、参考例38の方法によ
り、参考例２の４Ｓ，５Ｓ−生成物（2.0ｇ，
0.0064モル）および塩化ｏ−クロルベンジル
（1.44ｇ，0.007モル）を、表題生成物の透明なゴ
ムに変えた、1.51ｇ；tlc Rf 0.75（３：１ヘキサ
ン：酢酸エチル）、0.65（２：１ヘキサン：１％酢
酸を含む酢酸エチル）。 参考例 101 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（ｍ−
クロルベンジル）−ガンマ−ヘキサノラクトン 前の参考例の方法により、参考例２の４Ｓ，５
Ｓ−生成物（2.0ｇ，0.0064モル）および塩化ｍ
−クロルベンジル（0.94ml，1.44ｇ，0.007モル）
を、クロマトグラフにかけた表題生成物の無色ゴ
ムに変えた、2.11ｇ；tlc Rf 0.4（３：１ヘキサ
ン：酢酸エチル）、0.75（２：１ヘキサン：１％酢
酸を含む酢酸エチル）。 参考例 102 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロ
キシ−２−（ｐ−クロルベンジル）−Ｎ−メチル
ヘキサンアミド 周囲温度で２時間の反応時間を用い、ヘキサン
研和き行なわずに、参考例88の方法を使用して、
参考例96の生成物（1.0ｇ）を、本表題生成物の
白色固体に変えた、1.07ｇ；tlc Rf 0.75（２：１
ヘキサン：１％酢酸を含む酢酸エチル）、0.6
（18：２：1CH2Cl2：C2H5OH：酢酸）。 参考例 103 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロ
キシ−２−（ｐ−メチルベンジル）−Ｎ−メチル
ヘキサンアミド 前の参考例の方法を用い、溶離剤として１：１
ヘキサン：酢酸エチルを用いてシリカゲル上で生
成物をクロマトグラフにかけて、参考例97の生成
物（0.885ｇ）を本表題生成物に変えた、0.518
ｇ；tlc Rf 0.1（１：１酢酸エチル：ヘキサン）、
0.55（18：２：1CHCl3：C2H5OH：酢酸）。 参考例 104 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロ
キシ−２−（ｐ−メトキシベンジル）−Ｎ−メチ
ルヘキサンアミド 参考例３の方法により、参考例98の生成物
（1.06ｇ）を、オフ−ホワイトの固体である本表
題生成物に変えた、1.07ｇ；tlc Rf 0.2（２：１酢
酸エチル：１％酢酸え含むヘキサン）、0.8（９：
1CH2Cl2：１％濃NH4OHを含むC2H5OH）。 参考例 105 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−４−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロ
キシ−２−（３，４−ジクロルベンシル）−Ｎ−
メチルヘキサンアミド 参考例102の方法により、参考例99の生成物
（1.36ｇ）を、白色ゴムである本生成物に変えた、
1.39ｇ；tlc Rf 0.25（１：１ヘキサン：１％酢酸
を含む酢酸エチル）、0.55（９：1CH2Cl2：１％濃
NH4OHを含むC2H5OH）。 参考例 106 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロ
キシ−２−（ｏ−クロルベンジル）−Ｎ−メチル
ヘキサンアミド 周囲温度で16時間の反応時間を使用することを
除き、参考例102の方法を用いて参考例100の生成
物（1.51ｇ）を本生成物の白色ゴムに変えた、
1.56ｇ；tlc Rf 0.09（２：１ヘキサン：１％酢酸
を含む酢酸。 参考例 107 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロ
キシ−２−（ｍ−クロルベンジル）−Ｎ−メチル
ヘキサンアミド 参考例102の方法により、参考例101の生成物
（2.11ｇ）を、本表題生成物の白色ゴムに変えた、
1.68ｇ；tlc Rf 0.25（２：１ヘキサン：１％酢酸
を含む酢酸エチル）、0.5（９：1CH2Cl2：１％酢
酸を含むC2H5OH）。 参考例 108 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
アミノ−４−ヒドロキシ−２−（ｐ−クロルベ
ンジル）−Ｎ−メチルヘキサンアミド塩酸塩 参考例102の生成物（1.07ｇ）を、N2下で、ジ
オキサン中の3.78N HCl 10ml中で10分間かくは
んし、放散させた。残留物を10mlのエーテルと３
回合わせ、再放散させて、表題生成物を固体とし
て生成した、1.11ｇ；elc Rf 0.18（18：２：1CH2
Cl2：C2H5OH：酢酸）。 参考例 109 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
アミノ−４−ヒドロキシ−２−（ｐ、メチルベ
ンジル）−Ｎ−メチルヘキサンアミド塩酸塩 前の参考例の方法により、参考例103の生成物
（0.454ｇ）を、本表題生成物に変えた、0.4ｇ；
tlc Rf 0.1（18：２：1CHCl3：C2H5OH：酢酸）。 参考例 110 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
アミノ−４−ヒドロキシ−２−（ｐ−メトキシ
ベンジル）−Ｎ−メチルヘキサンアミド塩酸塩 参考例108の方法により、参考例104の生成物
（1.07ｇ）を、定量的収率で本表題生成物に変え
た（重量収量1.14ｇ，理論よりも0.22ｇ多い）；
tlc Rf 0.2（９：1CH2Cl2：１％濃NH4OHを含む
C2H5OH）。 参考例 111 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
アミノ−４−ヒドロキシ−２−〔３，４−ジク
ロルベンジル）−Ｎ−メチルヘキサンアミド塩
酸塩 参考例108の方法により、参考例105の生成物
（1.38ｇ）を、定量的収率で本表題生成物に変え
た（重量1.52ｇ，理論より0.30ｇ多い）；tlc Rf
0.25（CH2Cl2：C2H5OH9：１％濃NH4OHを含ん
で１）。 参考例 112 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
アミノ−４−ヒドロキシ−２−〔ｏ−クロルベ
ンジル）−Ｎ−メチルヘキサンアミド塩酸塩 参考例108の方法により、参考例106の生成物
（1.56ｇ）を、本表題生成物に変えた、1.4ｇ；tlc
Rf 0.1（９：1CH2Cl2：１％酢酸を含むC2H5
OH）。 参考例 113 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
アミノ−４−ヒドロキシ−２−（ｍ−クロルベ
ンジル）−Ｎ−メチルヘキサンアミド塩酸塩 参考例108の方法により、参考例107の生成物
（1.67ｇ）を、定量的収率で本表題生成物に変え
た（理論より0.23ｇ多い）；tlc 0.1（９：1CH2
Cl2：１％酢酸を含むC2H5）。 参考例 114 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）フエニルアラ
ニル−Ｎ（イミダゾール）−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）ヒスチジル〕アミノ−４−ヒドロキシ
−２−（ｐ−クロルベンジル）−Ｎ−メチルヘキ
サンアミド 窒素下で参考例108の生成物（1.11ｇ，0.0023
モル）を８mlのCH2Cl2とともにかくはんした。
順次、トリエチルアミン（0.42ml，0.0030モル）、
製造例１の生成物（1.20ｇ，0.0024モル）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.583ｇ，
0.0038モル）およびジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（0.495ｇ，0.0024モル）を加えて、混合物
を24時間かくはんした。反応混合物を、CH2Cl2
25mlで希釈し、1N NaOH ２×12mlおよび飽和
NaCl １×12mlで洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）
放散させて泡沫とした、1.31ｇ。この後者を、溶
離剤として19：１ CH2Cl2：C2H5OHを用いる
シリカゲル上のクロマトグラフにかけて、精製さ
れた表題生成物を得た、0.70ｇ；tlc Rf 0.65
（18：２：１ CH2Cl2：C2H5OH：酢酸）。 参考例 115 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）フエニルアラ
ニル−Ｎ（イミダゾール）−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）ヒスチジル〕アミノ−４−ヒドロキシ
−２−（ｐ−メチルベンジル）−Ｎ−メチルヘキ
サンアミド 試薬を０℃で合わせた後反応混合物をあたため
ること、およびクロマトグラフイーの溶離剤とし
て５：１ CH2Cl2：C2H5OHを用いること、を
除き、前の参考例の方法を使用して、参考例109
の生成物（0.4ｇ）を本表題生成物に変えた、
0.60ｇ；tlc Rf 0.9（18：２：１ CH2Cl2：C2H5
OH：酢酸）。 参考例 116 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）フエニルアラ
ニル−Ｎ（イミダゾール）−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）ヒスチジル〕アミノ−４−ヒドロキシ
−２−（ｐ−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルヘ
キサンアミド クロマトグラフイーの溶離剤として20：１
CH2Cl2：C2H5OHを用いる前の参考例の方法に
より、参考例110の生成物（0.92ｇ，純度のため
に補正）を白色固体である本表題生成物に変え
た、0.73ｇ；tlc Rf 0.7（９：1CH2Cl2：C2H5
OH）、0.85（９：1CH2Cl2：１％濃NH4OHを含む
CH30H）。 参考例 117 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）フエニルアラ
ニル−Ｎ（イミダゾール）−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）ヒスチジル〕アミノ−４−ヒドロキシ
−２−（３，４−ジクロルベンジル）−Ｎ−メチ
ルヘキサンアミド クロマトグラフイーの溶離剤として24：１
CH2Cl2：C2H5OHを用いる参考例115の方法によ
り、参考例111の生成物（1.22ｇ，純度のため補
正）を、本表題生成物に変えた、1.08ｇ；tlc Rf
0.75（９：1CHCl3：C2H5OH）。 参考例 118 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）フエニルアラ
ニル−Ｎ（イミダゾール）−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）ヒスチジル〕アミノ−４−ヒドロキシ
−２−（ｏ−クロルベンジル）−Ｎ−メチルヘキ
サンアミド 参考例117の方法により、参考例112の生成物
（1.33ｇ，純度のために補正）を、クロマトグラ
フにかけた本表題生成物の白色固体に変えた、
1.02ｇ；tlc Rf 0.55（９：1CH2Cl2：１％酢酸を
含む酢酸エチル）。 参考例 119 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）フエニルアラ
ニル−Ｎ（イミダゾール）−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）ヒスチジル〕アミノ−４−ヒドロキシ
−２−（ｍ−クロルベンジル）−Ｎ−メチルヘキ
サンアミド 参考例117の方法により、参考例113の生成物
（1.45ｇ，純度のため補正）をクロマトグラフに
かけた表題生成物の白色ゴムに変えた、1.68ｇ；
tlc Rf 0.62（９：1CH2Cl2：１％酢酸を含むC2H5
OH）。 参考例 120 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルフエニルアラニル−
ヒスチジル）−アミノ−４−ヒドロキシ−２−
（ｐ−クロルベンジル）−Ｎ−メチルヘキサンア
ミド 参考例114の生成物（0.25ｇ）を、氷酢酸２ml
およびH2Ｏ 0.5mlと合わせて、N2下で８時間か
くはんした後、放散させて乾燥させ、残留物をト
ルエン３×0.5mlで研和してから、毎回再放散さ
せながらエーテル３×５mlでスラリー化して、83
mgの粗生成物を得た。この後者を、初期移動用と
して１：１ CH3OH：H2Ｏを用いる、内径10mm
のフラツシユカラム（flash column）に詰まつ
ている５ｇの結合相−オクタデシルシラン
（C18）逆相上で精製した。粗製物を１：１
CH3OH：H2Ｏ ２mlに溶解させ、濾過してカラ
ムにかけた。このカラムを４カラム容量の１：１
CH3OH：H2Ｏ、２カラム容量の６：４ CH3
OH：H2Ｏ、２カラム容量の７：３ CH3OH：
H2Ｏ、２カラム容量の８：２ CH3OH：H2Ｏ
で溶離して極性の比較的大きい不純物を除去し
た。表題生成物は、２カラム容量の９：１ CH3
OH：H2Ｏにぬけて来て、白色固体として回収さ
れた、30mg；1H−nmr（300MHz，DMSO−d6）
は、デルタ（ppm）1.28（ｓ，9H，ｔ−ブチル）
および6.99（ｄ，Ｊ＝７Hz，1H，イミダゾール水
素）を含む）。 参考例 121 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルフエニルアラニル−
ヒスチジル）−アミノ−４−ヒドロキシ−２−
（ｐ−メチルベンジル）−Ｎ−メチルヘキサンア
ミド 生成物が少し後で２カラム容量の100％CH3
OH中に溶出することを除き、前の参考例の方法
により、参考例115の生成物（100mg）を、精製さ
れた表題生成物の白色固体に変えた、41mg；1H
−nmr（300MHz，DMSO−d6）デルタ（ppm）
は、1.25（ｓ，9H，ｔ−ブチル）および6.83（ｄ，
Ｊ＝12Hz，1H，イミダゾール水素）を含む）。 参考例 122 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルフエニルアラニル−
ヒスチジル）−アミノ−４−ヒドロキシ−２−
（ｐ−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルヘキサン
アミド 前の参考例の方法により、参考例116の生成物
（0.362ｇ）を、精製された本表題生成物の白色固
体に変えた、0.126ｇ；tlc Rf 0.55（９：1CH2
Cl2：１％濃NH4OHを含むCH3OH）；1H−nmr
（300MHz，DMSO−d6）デルタ（ppm）は1.27
（ｓ，9H，ｔ−ブチル）、2.42（ｄ，Ｊ＝４Hz，
3H，NCH3）および3.66（ｓ，3H，OCH3）を含
む。 参考例 123 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルフエニルアラニル−
ヒスチジル）−アミノ−４−ヒドロキシ−２−
（３，４−ジクロルベンジル）−Ｎ−メチルヘキ
サンアミド クロマトグラフイーを行なわない参考例120の
方法により、参考例117の生成物（1.08ｇ）を、
白色固体である本表題生成物に変えた、0.90ｇ；
1H−nmr（300MHz，DMSO−d6）デルタ（ppm）
は、1.29（ｓ，9H，ｔ−ブチル）、2.47（ｄ，Ｊ＝
５Hz，3H，NCH3）を含む。 参考例 124 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルフエニルアラニル−
ヒスチジル）−アミノ−４−ヒドロキシ−２−
（ｏ−クロルベンジル）−Ｎ−メチルヘキサンア
ミド 前の参考例の方法により、参考例118の生成物
（1.01ｇ）を粗製の表題生成物（0.48ｇ）に変え、
溶離剤として９：１ CH2Cl2：CH3OHを用いる
シリカゲル上のクロマトグラフイーにより精製し
た、0.22ｇ；tlc Rf 0.5（９：1CH2Cl2：１％濃
NH4OHを含むCH3OH）；1H−nmr（300MHz，
DMSO−d6）デルタ（ppm）は1.27（ｓ，9H，ｔ
−ブチル）、2.45（ｄ，Ｊ＝４Hz，3H，NCH3）を
含む。 参考例 125 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルフエニルアラニル−
ヒスチジル）−アミノ−４−ヒドロキシ−２−
（ｍ−クロルベンジル）−Ｎ−メチルヘキサンア
ミド 前の参考例の方法により、参考例119の生成物
（0.94ｇ）をクロマトグラフにかけた本表題生成
物の白色固体に変えた、0.58ｇ；tlc Rf 0.15
（９：1CH2Cl2：１％酢酸を含むC2H5OH）；1H
−nmr（300MHz，DMSO−d6）デルタ（ppm）
は、1.27（ｓ，9H，ｔ−ブチル）、2.45（ｄ，Ｊ＝
５Hz，3H，NCH3）を含む。 製造例 １ Ｎ−アルフア−〔Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
フエニルアラニル〕−Ｎ（イミダゾール）−（ｔ−
ブトキシカルボニル）ヒスチジン ジクロルメタン（1000ml）中のＬ−ヒスチジン
メチルエステル二塩酸塩36.4ｇのスラリーを5°に
冷却し、52mlのトリエチルアミンで処理した。10
分後に、40ｇのｔ−ブトキシカルボニル−フエニ
ルアラニルを加え、続いて１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（30.6ｇ）を加えて、さらに５分後
に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（30.8ｇ）
を加えた。次に混合物を濾過し、ジクロルメタン
で洗浄した。合わせた濾液と洗液とを放散させ、
残留物を1000mlの酢酸エチルに溶解させた。10分
間かくはんした後、混合物を濾過し、濾液を
1NNaOH（３×150ml）およびブラインで洗浄し、
MgSO4上で乾燥させ、濃縮して、45.9ｇの中間
体ｔ−ブトキシ−カルボニル−フエニルアラニル
−ヒスチジンメチルエステルを無色の固体として
得た。これ以上精製することなく、この中間体40
ｇをメタノール600mlに溶解させて、水200mlを加
えた。この混合物を0°に冷却し、40ｇの無水炭酸
カリウムで処理し、15−20°で2.5時間、次いで28°
で1.5時間かくはんし、10°に冷却して12NHClで
PH4.2に調整した。こうして得られる溶液を濃縮
して約250mlとして、70mlの水を加え、次いで660
mlのジオキサンを加えた。0°でPHを13.5とし、29
mlのジ−（ｔ−ブチル）ジカーボネートを加えた。
30分後に（この間に温度は20°まで上昇した）PH
は9.5まで落ち、10mlのジ−（ｔ−ブチル）ジカー
ボネートを加えた。さらに１時間後にはPHは8.0
であり、反応は完了した。混合物を濃縮してジオ
キサンを除去し、300mlの水を加え、混合物をエ
ーテルで２回洗浄した。酢酸エチル（500ml）を
加え、10°で、PHを濃HClで1.2とした。有機層を
分離し、水性層を酢酸エチルで２回洗浄した。酢
酸エチル層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、
Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、エーテルを用
いて数回共蒸発させ、25℃で恒量まで乾燥させて
無色の泡沫を得た、重量44ｇ。214nm、1.5ml／
分のゾルバツクス（Zorbax）25cm×4.6mm上の
60／40MeCN／PH2.1の0.1Mリン酸塩でのHPLC、
保持時間3.23分（10分までの総吸光度の94％）；
1H−nmr（CDCl3）ppm：1.40（ｓ，9H，Ｃ
（CH3）3）、1.60（ｓ，9H，Ｃ（CH3）3）、3.0−3.4
（ｍ，4H，CH2）、4.40（ｍ，1H）、4.71（ｍ，
1H）、5.32（ｍ，1H）、6.89（br，1H）、8.13（ｓ，
1H）、7.1−7.4（ｍ，7H）。 製造例 ２ １，５−ジ（ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）ペンタン N2下で、１，５−ジアミノペンタン（2.86ml，
2.5ｇ，0.0245モル）を、50mlのCH2Cl2に溶解さ
せ、０℃に冷却した。かくはんしながら、塩化ベ
ンジルオキシカルボニル（3.67ml，4.17ｇ，
0.0245モル）を、温度を0°付近に保ちながら滴加
した。混合物を室温まであたため、５％HCl ２
×50ml、飽和NaHCO3 １×50ml、およびブラ
イン１×50mlで洗浄し、乾燥させ（MgS04）、放
散させて、表題生成物を白色固体として得た、４
ｇ；1H−nmr（CDCl3）はデルタ5.2ppm（ｓ，
4H，２つのベンジルCH2基）を含む。収量は、
２モル当量の酸塩化物の使用により大きく増加す
る。 製造例 ３ ５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペン
チルアミン臭化水素酸塩 窒素下で、前の製造例の生成物（4.0ｇ，
0.0108モル）を、CH2Cl2（11ml）およびエーテル
（5.4ml）中でスラリー化させた。酢酸中の30％
HBr（2.7ml）を、かくはんしながら加えた。こう
して得た溶液から２分以内に固体が沈殿しはじめ
た。20分後に、５mlのエーテルを加え、表題生成
物を、濾過とエーテル洗浄とによつて回収した、
2.7ｇ、1H−nmr（CD3OD）はデルタ5.2ppm（ｓ，
2H，ベンジルCH2）を含む。 製造例 ４ Ｎ−アルフア−メチルヒスチジンメチルエステ
ル三塩酸塩 Ｎ−アルフア−メチルヒスチジン〔ラインホー
ルド（Reinhold）外、ジヤーナル・オブ・メデ
イカル・ケミストリイ（J.Med.Chem.）11，
p.258，1968，4.0ｇ，0.0195モル）を、0°で40ml
のメタノール中でスラリー化させ、乾燥HClを８
分間散布し（３分後に溶液となつた）、４時間加
熱して還流させ、エーテルを用いて共放散させ
て、表題生成物を白色粉末として得た、4.94ｇ。 製造例 ５ Ｎ−アルフア−メチル−Ｎ−アルフア−〔Ｎ−
（ｔ−ブトキシカルボニル）フエニルアラニル）
ヒスチジンメチルエステル 前の製造例の生成物（1.6ｇ，0.0087モル）、Ｎ
−（ｔ−ブトキシカルボニル）フエニルアラニン
（2.55ｇ，0.096モル）、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（2.44ｇ，0.016モル）およびジシク
ロヘキシルカルボジイミド（1.98ｇ，0.0096モ
ル）を、0°で、10mlのCH2Cl2中で４時間合わせ
た。反応混合物を、新しいCH2Cl210mlで希釈し、
濾過して、第一の固体を得た。濾液を放散させ、
残留物を15mlの酢酸エチルに溶解させ、再濾過し
て第二の固体を得て、この第二の濾液を1N
NaOH ２×7.5ml、H2Ｏ １×7.5ml、で洗浄し、
0°に冷却した後濾過することによつて第三の固体
を除去して、第三の濾液を濃縮乾燥させ、残留物
を酢酸エチルで研和すると第四の固体が形成され
た。第一および第二の固体（DCU）を捨てた。
極く少量のDCUを含有する第三および第四固体
を合わせて2.47ｇの表題生成物を得た。 製造例 ６ Ｎ−アルフア−メチル−Ｎ−アルフア−〔Ｎ−
（ｔ−ブトキシカルボニル）フエニルアラニル）
ヒスチジン アセトン70mlおよびH2Ｏ 20ml中の前の製造
例の生成物（2.32ｇ，0.054モル）を、1.1N
NaOH（5.4ml，1.1当量）を用いて3.5時間加水分
解した。アセトンを放散させ、水性残留物を希
HClでPH5.8に調整した。こうして得られた表題
生成物の溶液は、単離することなく次の段階に使
用した。 製造例 ７ Ｎ−アルフア−メチル−Ｎ−アルフア−〔Ｎ−
（ｔ−ブトキシカルボニル）フエニルアラニル）
−Ｎ（イミダゾール）−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）ヒスチジン 前の製造例からの生成物の全溶液を、H2Ｏで
30mlまで希釈し、さらに30mlのジオキサンで希釈
して0°に冷却した。希NaOHでPHを11.0に調整
し、ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）無水物〔（ｔ
−boc）2０；1.61ml、0.007モル、約1.3当量）を加
え、希NaOHの添加によりPH8.5〜11.0を保ちな
がら温度を１時間0°に保つた。浴を除き、追加の
無水物0.5mlを加え、PHをすぐに10.5で安定させ
た。ジオキサンを放散させ、水性残留物を２×30
mlの酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層を１
×30mlのH2Ｏで逆洗し、洗液をもとの水性層と
合わせ、50mlの新しい酢酸エチルでおおつて、PH
を希HClで1.4に調整した。酸性酢酸エチル層を
分離して酸性水性層の別の30mlの酢酸エチル洗液
と合わせ、30mlの新しいH2Ｏで逆洗し、Na2SO4
上で乾燥させ、エーテルを用いて共放散させて、
表題生成物を得た、1.9ｇ。 製造例 ８ Ｎ−アルフア−（２−ベンジル−３−フエニル
プロピオニル）ヒスチジンメチルエステル 窒素下で、２−ベンジル−３−フエニルプロピ
オン酸（ジベンジル酢酸、5.0ｇ，0.0208モル）
およびヒスチジンメチルエステル二塩酸塩（4.72
ｇ，0.0208モル）を100mlのCH2Cl2中で合わせ、
0°に冷却した。ジシクロヘキシルカルボジイミド
（4.29ｇ，0.0208モル）、次にＮ−メチルモルホリ
ン（4.58ml，0.0416モル）、を加えて、混合物を
かくはんし、周囲温度まであたためて、16時間か
くはんした。不溶物を濾過によつて除去し、濾液
を２×100H2Ｏ、２×100ml飽和NaHCO3および
１×100mlブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥さ
せ、放散させて重量6.8ｇの残留物を得た。この
残留物を、溶離剤として99：1CHCl3：CH3OH
を用いるシリカゲル600ｇ上のクロマトグラフに
かけて、精製された表題生成物を生成した、4.5
ｇ；1H−nmr（CDCl3）デルタは、デルタ3.8（ｓ，
3H，OCH3）を含む。 製造例 ９ Ｎ−アルフア−（２−ベンジル−３−フエニル
プロピオニル）−Ｎ（イミダゾール）−（ｔ−ブト
キシカルボニル）ヒスチジン 前の製造例の表題生成物（4.5ｇ，0.0108モル）
およびK2CO3（4.66ｇ，0.0378モル）を、CH3
OH25mlおよびH2Ｏ ８ml中で合わせ、16時間か
くはんした。メタノールを放散させ、水性残留物
をジオキサン25mlおよびH2Ｏ 15mlで希釈した。
ジ−（ｔ−ブチル）ジカーホネート（2.8ｇ，
0.013モル）およびこの混合物を16時間かくはん
した。ジオキサンを放散させ、塩基性の水性残留
物を20mlのエーテルで抽出し、５％HClを用いて
PH2.5に調整し、新しいエーテル30mlで抽出した。
この後者の有機層をブラインで洗浄し、MgSO4
上で乾燥させ、放散させ、残留物を１：１エーテ
ル：ヘキサン15mlで研和は、濾過して、表題生成
物を得た、1.6ｇ；1H−nmr（CDCl3）は、デルタ
1.6（ｓ，9H，Ｃ（CH3）3）を含む。
れたものであり； R18は水素以外のR7の基である）であるか； または (b) R12およびR13はそれらが付加している窒素
と一緒になつてピロール、インドリン、イソイ
ンドリン、ピペリジン、１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン、ペルヒドロアゼピンまたは
モルホリン環系を形成するものである〕の中間
体化合物および式 の中間体化合物がある。 本発明は以下の立体選択的工程を含む方法に関
する： 式 〔式中R16は（C1−C6）アルキル、（C1−C6）
アルケニル、フエニル、ナフチル、（C4−C7）シ
クロアルキル、（C4−C7）シクロアルケニル、
（C7−C9）フエニルアルキル、（C11−C13）ナフチ
ルアルキル、（C5−C10）（シクロアルキル）アル
キル、または（C1−C3）アルキル、（C1−C3）ア
ルコキシ、フルオロまたはクロロから選択された
同一または異種の基により芳香環上が一または二
置換された上記基の１つである〕のアルデヒドを
LiC≡CCOOR15〔式中R15は（C1−C3）アルキル
である〕と−50°〜−80℃で反応不活性溶媒中で
反応させ、主に式 の化合物を形成することを特徴とする工程。 式（）の化合物を得るにはさらに以下の工程
が必要である。 ここでＸはクロロ、ブロモまたは他の求核性の
置換可能な基であり、R1およびR2は上で定義し
たものであるが、R2は水素以外のものであり、
活性化されたアリルまたはベンジル型の基が好適
である；および生成する純粋な従来入手できなか
つた以下の式(D)，(E)，(F)，（Ｇ）および（Ｈ）の
キラール中間体である。好適なＸはブロモであ
る。 式（）の化合物は一般に当事者によく知られ
た方法によつて合成される。化学合成に好適な塩
基性サブユニツトのアミノ酸残基の保護されてい
ないα−アミノ基を、アシル化用に活性化された
カルボキシル基を持ち、それ自身のα−窒素には
適当な保護基が結合したアミノ酸によりアシル化
し、それら２つのアミノ酸残基の間にペプチド結
合を形成し、次に上述の保護基を除去する。この
結合−除去によるサブユニツトの本合成を分子構
造のＣ−末端から開始してＮ−末端まで繰返して
実施しポリペプチドを築き上げる。本発明の化合
物の合成に使用される標準的なα−アミノ酸はα
−アミノ保護およびα−アミノ非保護型の両方と
も（遊離酸、塩またはエステルなどとして）市販
されている。スタチンはＮ−（ｔ−ブチロキシカ
ルボニル）スタチンとして市販されており；更に
スタチンは文献〔例えば米国特許第4397786号お
よびリツチ（Rich），D.H.らによるジヤーナルオ
ブオーガニツクケミストリー（J.Org.Chem），第
43巻，pp3624（1978）参照〕に示された方法によ
りγ−アミノ保護およびγ−アミノ非保護の両方
の型とも（遊離酸またはエステルとして）合成さ
れ得る。必要な場合には、４−アミノ酪酸、４−
アミノ吉草酸、５−（ベンジルオキシカルボニル
アミノ）ペンチルアミンまたは３−（２−アミノ
エトキシ）プロピオン酸エチルのような適当なＮ
−非保護アミノ酸類似物（遊離酸、塩またはエス
テルなど）が最初のカツプリング工程における反
応物として利用される。もし市販されていなかつ
たり既知でない場合には、この化合物は有機化学
で既知の方法により容易に合成される。目的の生
成物が塩基性アミノ酸残基W2（すなわちｍ＝１）
を含む場合、必要な中間体 Ｈ−（W3）−NR12R13（式中W3、R12およびR13
は上で定義されたものである）はα−NH2基が
無水酸性条件（例えば約３−5NHCl／ジオキサ
ンまたは無水トリフルオロ酢酸）下で開裂され得
るｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Boc）のような
加水分解される基により保護され、ω−窒素がベ
ンジルオキシカルボニル（cbz）のような水素化
分解される基により保護されたリジン、オルニチ
ンまたはアルギニンをアミンHNR12R13とカツプ
リングして合成する。好適なカツプリング条件
は、大体当モル量の結合される試薬、当モル量の
ジシクロヘキシルカルボジイミド（または類似の
脱水的カツプリング剤）および１〜２モル当量の
１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを０−50℃
（便利なのは室温）でCH2Cl2のような反応不活性
溶媒中で実施する。反応物が酸性塩の型である場
合には、上記酸を中和するのに十分な量の３級ア
ミン（例、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホ
リン）を使用する。次のカツプリング工程の前
に、塩基性アミノ酸残基W2のα−アミノ基を脱
保護化する。例えばα−ｔ−Boc基は−10°〜40
℃（便利なのは室温）で3.5〜4.5NHCl／ジオキ
サンの作用、または−20°〜20℃（便利なのは０
〜５℃）で無水トリフルオロ酢酸の作用によつて
容易に除去される。 必須の2.5−二置換−４−ヒドロキシ吉草酸残
基は、一般には合成しなければならない。本立体
選択的経路は第一段階において適当なキラリテイ
ーの前駆体（便利なのはＬ−アミノ酸である）か
ら始める： 出発物質である保護化されたＬ−アミノ酸は、
市販のものまたは以下に例示するようなＮ−（ｔ
−ブトキシカルボニル）フエニルアラニンの場合
のように、必要な場合には芳香環の還元を含め
て、よく知られた普通の方法によつて得られる。
低級アルキルエステル（好適なのは、示すような
メチルエステル）は、例えばトルエン中、−50〜
−80℃て水素化イソブチルアルミニウムによりア
ルデヒドに容易に還元される。次にアルデヒドを
LiC≡CCOOR15（通常R15はプロピオール酸エチ
ル由来のエチルである）と、−50〜−80℃で、テ
トラヒドロフランのような反応不活性溶媒中で反
応させる。一般に本工程において一対のジアステ
レオマーが生ずるが、目的のジアステレオマー(C)
が大きく優先する。少量の非目的の異性体は〔比
較的穏やかな条件下、パラジウム触媒（Pb／
BaSO4が好適）というような標準的な接触還元
条件下で実施する〕三重結合の接触還元の後に除
去し、（酢酸存在下、トルエン中で反応して）ラ
クトンを形成するのが好ましい。 次に(E)および(F)に示すような４Ｓ立体化学を持
つ目的のラクトンエピマーを２〜2.5モル当量の
LiN〔CH（CH3）2〕2またはリチウムヘキサメチル
ジシラジド（好適）のような、実質的に過剰量の
低求核性の強塩基の存在下、ハロゲン化物R2Ｘ
（Ｘ＝Cl、BrまたはＩ；好適なのはＸ＝Br）と縮
合させた。ハロゲン化物は二重結合または芳香環
を含むアリリツクまたはベンジリツク型のハロゲ
ン化物（例、２−メチル−２−プロペニルブロミ
ド、ベンジルブロミド）が好適であり、もし飽和
のR2が必要ならば以下のように後で接触還元を
行なう； 再度、トランス（２Ｒ）の立体化学を持つ目的
のジアステレオマーが優先する。（目的のR2基を
生成するために必要な接触還元の前かまたは後
に）クロマトグラフイーで分離する。更に、特に
縮合工程においてR2がベンジル再である場合に
は、接触還元は目的の化合物の全合成が終了する
まで延期し得る。単純なオレフインの接触還元に
好適な触媒はPdまたはRhであり、フエニルのシ
クロヘキシルへの還元にはRhが好適である。 本発明のある好適な実施態様では、特にNR12
R13がNH2、NHCH3、Ｎ（CH3）またはNHCH2
C6H5のような単純なアミンである場合には特に、
ラクトンを以下のように直接その適当なアミンと
反応させる； ラクトンは反応不活性溶媒中低温度（例えば０
〜40℃）で過剰量のNH3、NH2CH3およびNH
（CH3）2のような低分子量でより塩基性のアミン
と円滑に反応する。より妨害されたり弱い塩基性
のアミンとでは、80〜100℃のような高温度で反
応が行なわれ、随意に酢酸触媒存在下の反応が行
なわれる。 より複雑なNR12R13とでは、保護されたラクト
ン（Ｊ）を水性溶媒中希NaOHによつて酸にケ
ン化し、ジメチルホルムアミドのような反応不活
性溶媒中、K2CO3の存在下にベンジルブロミド
を用いてその酸をベンジルエステルに変換し、反
応不活性溶媒中、ピリジニウムｐ−１−シレイト
のような触媒の存在下に３，４−ジヒドロ−2H
−ピランの作用によつてテトラヒドロピラニンエ
ーテルを生成し、最後に酸 に水素化分解して、ラクトンを変換するのが好適
である。次にその酸を上述した（ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドによる）脱水的カツプリング
法、またはやはりよく知られた以下に例示するい
わゆる混合酸無水物法を用いてアミン化合物 Ｈ−（W3）n−NR12R13 と結合させ、次に酢酸水溶液中で加温してテトラ
ヒドロピラニルエーテルを選択的に加水分解し、
R11がｔ−ブトキシカルボニルである式（）の
中間体化合物を合成する。 その源にかかわらず、R11がｔ−Bocである式
（）の化合物を（上述の方法によつて）選択的
に開裂すると、R11が水素である遊離アミノ化合
物（）が得られた。 好適な方法の最終工程では、この中間体を Ｒ−W4−（W5）o−OH （式中Ｒおよびｎは上で定義したものであり；
W4およびW5は、それぞれ上記のＷおよびW1に
相当する）と（しかしｔ−ブトキシカルボニルで
保護されたヒスチジン残査ではイミダゾール窒素
と）結合する。好適なカツプリング法は上述の条
件を用いてジシクロヘキシルカルボジイミドを使
用する。本好適な方法は、ｎが１の場合には、各
アミノ酸を１つずつ順に導入する通常の方法より
も特に有利である。最後にイミダゾールｔ−Boc
保護基を10−40℃で酢酸水溶液（例、80％酢酸）
中における加水分解によつて選択的に除去し、Ｎ
−ベンジルオキシカルボニルまたはベンジルエス
テル保護基を上述の標準的な接触還元方法によつ
て選択的に除去し、一般には、目的のＮ−末端保
護基はそのままにしておく。 本明細書に示した立体化学の全ての構造的名称
は絶対立体化学を表わす。本発明を以下の実施例
に例示する。しかし本発明がれこれらの実施例の
詳細に限定されるものではないことを理解しなけ
ればならない。全ての温度は℃で、他に特定して
いなければ室温である。全ての溶媒の留去は真空
下で実施する。全ての標準溶液は他に特定してい
なければ水である。THFはテトラヒドロフラン
を表わし；DMFはジメチルホルムアミドを表わ
し；DMEは１，２−ジメトキシエタンを表わ
し；DMSOはジメチルスルホキシドを表わす。
全ての標準α−アミノ酸またはその誘導体はＬ型
である。スタチンは3S，4S−４−アミノ−３−
ヒドロキシ−６−メチルヘプタン酸である。 参考例 １Ｓ −３−シクロヘキシル−２−（ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）−プロピオンアルデヒド Ｓ−３−シクロヘキシル−２−（ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）−プロピオン酸メチル（51.2
ｇ，0.179モル）を782mlの乾燥トルエンに溶解さ
せ、−78°に冷却した。−70°ないし−78°に保ちなが
ら、１時間かけて、水素化ジイソブチルアルミニ
ウム（1Mトルエン溶液449ml，0.449モル）を滴
加した。−70°でメタノール（13ml）を加え、続い
て半飽和酒石酸ナトリウムカリウム608mlを加え
て、混合物を周囲温度まであたためた。エーテル
（300ml）を加え、有機層を分離して、１の飽和
酒石酸ナトリウムカリウムで洗浄した。もとの水
性層を600mlの新しいエーテルで抽出して、600ml
の新しい飽和酒石酸ナトリウムカリウムで逆洗し
た。有機層を合わせてMgSO4上で乾燥させ、放
散（strip）させて、標題生成物を、1H−nmrを基
礎にしてトルエンで汚染されているゴムとして得
た、45.6ｇ；tlc Rf 0.45（１：３酢酸エチル；ヘ
キサン）；1H−nmr（CDCl3）デルタ：9.9ないし
2.3(m)、これは1.4でｔ−ブチル一重線を含む、3.0
−4.8(m)、4.9−5.2(d)、9.6(s)。 実施例 １ ４RS，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−（ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ
−２−ヘキシン酸エチル 乾燥した、新しく蒸留したTHF（117モル）お
よびジイソプロピルアミン（22.0ml，15.8ｇ，
0.156モル）を、N2下で火災乾燥させた反応フラ
スコに装入し、得られる溶液を−30°に冷却し、
５分かけてブチルリチウム（1.6Mヘキサン溶液
76.9ml，0.123モル）を加えた。次にこの溶液を、
−78°に冷却し、温度を−65°から−78°に保ちなが
ら20分かけてプロピオール酸エチル（12.5ml，
12.1ｇ，0.123モル）を滴加した。−78°に30分おい
た後、THF35ml中の参考例１の表題生成物
（19.52ｇ，0.0866モル）を、再び−65°から−78°
に保ちながら、20分かけて加えた。２時間後にこ
の反応混合物に、５：1THF：酢酸200mlを添加
し、これを周囲温度まであたため、半容量のエー
テルおよび等容量の10％クエン酸で希釈した。 有機層を分離して、逐次、新しい10％クエン酸
２×200ml、ブライン200mlおよび飽和NaHCO3
２×200ml、で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ放散
させて、暗赤色の油、38.2ｇ、とした。後者を、
tlc検査をしながら10cm×42cmのシリカゲルカラ
ム上のクロマトグラフにかけて、５の１：９酢
酸エチル：ヘキサンで溶離した。1500mlでカラム
を展開させた後、500mlづつの分画を集めた。分
画29−37を合わせて放散させると、表題生成物が
油として得られた、15.3ｇ；tlc Rf 0.44（３：７
酢酸エチル；ヘキサン）；1H−nmr（CDCl3）デル
タ：1.5でのｔ−ブチル基に対する一重線を含む
1.0−2.0（ｍ，25H）、3.8−５（ｍ，6H）。 参考例 ２ ４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−（ｔ−
ブチルオキシカルボニルアミノ）−ガンマ−ヘ
キサノラクトン 実施例１の表題生成物（18.28ｇ）および５％
Pb／BaSO4（10.97ｇ）を、150mlの酢酸エチルと
合わせ、４気圧の水素下で２時間水素化した。触
媒を濾過によつて除去し、濾液を放散させて、中
間体４RS，５Ｓ−６−シクロヘキシル−４−ヒ
ドロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルア
ミノ）ヘキサン酸エチル、19ｇ、を得た。後者を
トルエン中の2.5％酢酸250mlに溶解させ、2.5な
いし３時間還流させ、放散させて、残留物を、
tlcにより検査しながら10cm×30cmのシリカゲル
カラム上のクロマトグラフにかけて、９：11エー
テル：ヘキサン４、１：１エーテル：ヘキサン
８、11：９エーテル：ヘキサン２そして最後
に３：２エーテル：ヘキサン３、で溶離し、28
×400ml分画、６×150ml分画そして最後に11×
400ml分画、を集めた。分画17−24を合わせ、エ
ーテルと共放散（costrip）させると、主成分で
あつて所望の、比較的極性の小さい４Ｓ，５Ｓ−
表題生成物が油として得られた、9.13ｇ；tlc Rf
0.5（７：３エーテルヘキサン）、極性の大きい方
の、表題生成物の４Ｒ，５Ｓ−エピマーは、合わ
せた分画28−45を放散させることにより単離さ
れ、ヘキサンで研和することにより結晶化させ
た、1.77ｇ；融点101.5−103.5°。 参考例 ３ ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−および２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ−
６−シクロヘキシル−５−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−２−（２−メチル−２−プロペ
ニル）−ガンマ−ヘキサノラクトン 乾燥している新しく蒸留したTHF（30ml）およ
びジイソプロピルアミン（3.51ml，2.52ｇ，
0.0249モル）を、N2下で火災乾燥させた反応フ
ラスコに装入し、得られる溶液を−50°に冷却し
て、ブチルリチウム（1.6Mヘキサン溶液13.9ml，
0.0222モル）を添加し、混合物をさらに−78°ま
で冷却した。15mlのTHF中の参考例２の表題生
成物（2.77ｇ，0.0089モル）を10分かけて滴加
し、−78°でさらに20分にわたつてエノラートを形
成させ、この時点で５mlのTHF中の３−ブロム
−２−メチル−１−プロペンを10分かけて加え
た。混合物を−78°でさらに１時間かくはんし、
５mlの飽和NH2Clで反応を停止させ、室温まで
あたためて半容量のエーテルで希釈し、２×50ml
の10％クエン酸、２×50mlの飽和NaHCO3およ
び１×25mlのブラインで洗浄し、MgSO4上で乾
燥させ、放散させると、表題エピマーの混合物で
ある油が3.06ｇ得られた。この後者を、７cm×20
cmのシリカゲル上のクロマトグラフにかけ；tlc
で検査し；逐次１：９エーテル：ヘキサン２、
３：17エーテル：ヘキサン４、１：４エーテ
ル：ヘキサン２、１：３エーテル：ヘキサン２
、７：13エーテル：ヘキサン２および１：１
エーテル：ヘキサン２で溶離し；125mlづつの
分画を集める；ことにより分離した。トランス
（２Ｒ）立体化学を有する極性の小さい方の表題
化合物は、分画30−48に集められ、これらを合わ
せて放散させると、このものが油として得られ
た、1.17ｇ；tlc Rf 0.45（２：３エーテル：ヘキ
サン）；1H−nmr（CDCl3）デルタ1.4（ｓ，9H）、
1.8（ｓ，3H）、0.3−3.0（ｍ，18H）、3.6−4.0（ｍ，
1H）、4.69（ｓ，1H）、4.75（ｓ，1H）、4.1−4.8
（ｍ，2H）。分画55−76からは極性の大きい方の
表題生成物が、これもまた油として得られ、
0.358ｇ、シス（２Ｓ）立体化学を有していた；
tlc Rf 0.36（２：３エーテル：ヘキサン）；1H−
nmrは極性の小さい方のエピマーのそれと同一で
あつた。 参考例 ４ ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−および２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ−
６−シクロヘキシル−５−（ｔ−ブトキシカル
ボニル−アミノ）−２−（２−メチルプロピル）
−ガンマ−ヘキサノラクトン 参考例３の極性の小さい方の表題生成物（1.17
ｇ）および10％Pb／Ｃ（0.351ｇ）を、20mlの酢酸
エチル中で合わせて、４気圧で2.5時間水素化し、
触媒を濾過によつて回収し、濾液を放散させる
と、極性の比較的小さい表題生成物（同様にトラ
ンス、すなわち２Ｒ立体化学を有している）が油
として得られ、このものは放置すると結晶化し
た、1.20ｇ；融点88−93°；tlc Rf 0.65（１：１エ
ーテル：ヘキサン）、Rf 0.73（２：１酢酸エーテ
ル：ヘキサン）。シス（２Ｓ）立体化学を有する
他の異性体を同様にして得た；tlc Rf 0.59（１：
１エーテル：ヘキサン）。このRf 0.65（１：１エ
ーテル：ヘキサン）の極性の小さいエピマーを使
用する以下の参考例では２Ｒ立体化学が特定され
る。 参考例 ５ ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロ
キシ−２−（２−メチルプロピル）ヘキサン酸
ベンジル 参考例４の極性の小さい方の２Ｒ表題生成物
（1.0ｇ，2.72ミリモル）、DME（４ml）および
NaOH（5Nのもの4.4ml、0.022モル）を合わせて
12時間かくはんした後、有機溶媒を放散させた。
水性残留物を水（５ml）で希釈し、等容量のエー
テルで層化して20°に冷却し、22mlの1N HClで
酸性化すると、この時までに水性層が混濁した。
このエーテル層を分離して、水性層（PH2.0）を
等容量の新しいエーテルで洗浄した。エーテル層
を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、放散させると、
中間体の２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−（ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−４−
ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）ヘキサ
ン酸が白色泡沫として得られた、0.909ｇ（2.36
ミリモル）。後者を、K2CO3（0.330ｇ，２，36ミ
リモル）とともに20mlのDMF中に装入して、0°
に冷却した。臭化ベンジル（0.308ml，0.443ｇ，
2.59ミリモル）を加えて、かくはんした混合物を
室温まであたためた。４時間後に、この反応混合
物を等容量のエーテルで希釈し、１×75mlの10％
クエン酸、１×75mlの飽和NaHCO3で洗浄し、
MgSO4上で乾燥させ、放散させて、油、1.35ｇ、
を得た。この後者を４cm×20cmシリカゲル上のク
ロマトグラフにかけ；tlcによつて検査し；１：
９エーテル：ヘキサン１、３：17エーテル：ヘ
キサン１、１：４エーテル：ヘキサン１そし
て最後に３：７エーテル：ヘキサン１で溶離
し；そして23mlづつの分画を集めた。分画46−75
を合わせて、放散させると、再循環に適する結晶
性の出発物質、0.583ｇ、が得られた。分画85−
119を合わせ、放散させると、本表題生成物が油
として得られた、0.275ｇ；tlc Rf 0.47（１：１エ
ーテル：ヘキサン）；1H−nmr（CDCl3）：0.3−2.0
（ｍ，24H）、1.4（ｓ，9H）、２−2.4（ｍ，1H）、
2.6−3.0（ｍ，1H）、3.2−3.7（ｍ，2H）、4.65（ｄ，
1H）、5.1（ｓ，2H）、7.3（ｓ，5H）。 参考例 ６ ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−
メチルプロピル）−４−（２−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）ヘキサン酸ベンジル 参考例５の生成物（0.442ｇ，0.929ミリモル）、
３，４−ジヒドロ−2H−ピラン（97％，0.255
ml，0.235ｇ，2.79ミリモル）およびｐ−トルエ
ン酸ピリジニウム（23mg，0.093ミリモル）を、
6.5mlのCH2Cl2中で合わせ、栓をしたフラスコ中
で18時間かくはんしてから、溶媒を放散させ、残
留物を100mlのエーテル中に溶解させ、２×100ml
の半飽和ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥さ
せ、CH2Cl2を用いて共放散させ、高真空下で乾
燥させて、本表題生成物を油として得た、0.565
ｇ；tlc Rf 0.59（２：３エーテル：ヘキサン）。 参考例 ７ ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−
メチルプロピル）−４−（２−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）ヘキサン酸 参考例６の生成物（0.565ｇ）および10％Pd／
Ｃ（0.170ｇ）を、10mlの酢酸エーテル中で合わ
せ、４気圧で2.5時間水素化した。触媒を濾過に
よつて回収し、濾液をCH2Cl2を用いて共放散さ
せて、表題生成物を油、0.55ｇ、として得たが、
このものは理論収量（0.474ｇ）の生成物を含有
している；tlc Rf 0.0（２：３エーテル：ヘキサ
ン）、0.35（１：１酢酸エチル：ヘキサン）；1H−
nmr（CDCl3）は9.5−10.1（bs，1H，COOH）を
含み、ベンジル基によるピークは含まない。 この参考例を300mgの規模でくり返し、生成物
を高真空下で乾燥させて、250.5mgを生成した
（白色泡沫としての表題生成物の定量的収量）。 参考例 ８ Ｎ−〔Ｎ−アルフア−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｎ−イプシロン−ベンジルオキシ−カル
ボニル）リシル〕フエニルアラニンベンジルエ
ステル Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（162mg，
1.2ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（101.2mg，
１ミリモル）、Ｌ−フエニルアラニンベンジルエ
ステルｐ−トルエンスルホン酸塩（428mg，１ミ
リモル）、Ｎ−アルフア−（ｔ−ブチルオキシカル
ボニル）−Ｎ−イプシロン−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−リシン（456mg，1.2ミリモル）およ
び１−シクロヘキサン−３−（２−モルホリノエ
チル）カルボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩（635mg，80％純度，1.2ミリモル）を、０
℃で順次塩化メチレン（50ml）に溶解させ、得ら
れる溶液を、20℃で19時間かくはんした。この反
応混合物を、逐次、5.5％HCl水溶液75ml、飽和
NaHCO3水溶液75mlおよびブライン75mlで洗浄
し、MgSO4上で乾燥させ、放散させて、表題生
成物を乾燥泡沫として得た、0.669ｇ；1H−nmr
（CDCl3）はデルタ1.5（ｓ，9H，ｔ−ブチル）を
含む。この生成物を、これ以上精製することなく
次の参考例で直接使用した。 参考例 ９ Ｎ−〔Ｎ−イプシロン−（ベンジルオキシカルボ
ニル）リシル〕フエニルアラニンベンジルエス
テル塩酸塩 参考例８の生成物（0.650ｇ）を、ジオキサン
中の3.7N HCl7ml中に溶解させ、１時間放置し、
放散させて、表題生成物を得た、0.583ｇ；1H−
nmr（CD3OD）はデルタ5.2（ｓ，2H，−CH2C6
H5）を含む。 参考例 10 Ｎ−（（Ｎ−アルフア−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６
−シクロヘキシル−５−（ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−４−ヒドロキシ−２−（２−メチ
ルプロピル）ヘキサノイル〕−Ｎ−イプシロン
−（ベンジルオキシ−カルボニル）リシル））−
フエニルアラニンベンジルエステル塩酸塩 参考例９の生成物（0.560ｇ，1.01ミリモル）
をCH2Cl2５mlとともにかくはんし、窒素下で０
℃まで冷却した。トリエチルアミン（0.211ml，
1.51ミリモル）、そして次に、CH2Cl2５ml中の参
考例７の生成物（0.474ｇ；1.01ミリモル）、を加
えた。最後に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（0.204ｇ；1.51ミリモル）そして次に、CH2Cl2５
ml中のジシクロヘキシルカルボジイミド（0.208
ｇ，1.01ミリモル）を加えた。反応混合物を周囲
温度まであたためて、18時間かくはんした。こう
して生ずる懸濁液を濾過し、濾液からCH2Cl2を
放散させ、15mlの酢酸エチルで希釈して再濾過し
た。第二濾液を２×10mlの10％クエン酸、２×10
mlの飽和NaHCO3および１×10mlのブラインで
洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、CH2Cl2を用いて
共放散させて、中間体である表題生成物のテトラ
ヒドロ−２−ピラニルエーテル、0.97ｇ、を得
た。後者を、70％酢酸35mlとともに20時間かくは
んした。混合物を放散させて低容量とし、残留物
をトルエンを用いて共放散させて、固体の白色残
留物を生成した。この後者を20mlのCH2Cl2に溶
解させ、１×10mlブラインおよび２×10ml飽和
NaHCO3で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、放散
させて、白色固体、1.02ｇ，を得た。これを７cm
×15cmのシリカゲル上のクロマトグラフにかけて
CHCl3中の0.5％メタノール２で溶離し、tlcで
検査し、125mlづつの分画を集めた。表題生成物
は、合わせた分画29−40ほ放散させ、残留物をエ
ーテルで研和することにより、白色固体として回
収された、0.497ｇ；融点157−159°；tlc Rf 0.39
（１：１酢酸エチル；ヘキサン；1H−nmr
（CDCl3）は、1.4（ｓ，9H；ｔ−ブチル）および
6.5−7.4（ｍ，15H，芳香族）を含む。 参考例 11 Ｎ−アルフア−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シク
ロヘキシル−５−〔（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ルフエニル−アラニル）ヒスチジル〕アミノ−
４−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）
ヘキサノイル））−Ｎ−イプシロン−（（ベンジル
オキシカルボニル））リシル−フエニルアラニ
ンベンジルエステル 参考例10の生成物（250mg，0.282ミリモル）を
３mlのトリフルオロ酢酸とともにかくはんし、
CaCl2乾燥管により水分から保護して、0°に冷却
した。35分後に、反応をエーテルを用いて共放散
させ、中間体Ｎ−（（Ｎ−アルフア−〔２Ｒ，４Ｓ，
５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−２−（２−メチルプロピル）ヘキサノ
イル〕−Ｎ−イプシロン−（ベンジルオキシカルボ
ニル）リシル））フエニルアラニンベンジルエス
テルトリフルオル酢酸塩と白色泡沫として得た、
0.291ｇ。後者を、N2下で２mlのCH2Cl2に溶解さ
せ、0°に冷却して、トリエチルアミン（0.0471
ml，0.0342ｇ，0.338ミリモル）、１−ヒドロキシ
−ベンゾトリアゾール（0.0571ｇ，0.423ミリモ
ル）、Ｎ−アルフア−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−フエニルアラニル〕−Ｎ（イミダゾール）−
（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒスチジン（149.7
mg，0.296ミリモル）およびCH2Cl2５ml中のジシ
クロヘキシルカルボジイミド（61.1mg，0.296ミ
リモル）を逐次添加した。この反応混合物を室温
まであたため、18時間かくはんして、得られる懸
濁液の溶媒を放散させ、残留物を５mlの酢酸エチ
ル中に懸濁させ、濾過してジシクロヘキシル尿素
を除去すると、373mgの固形分が得られたが、こ
れはかなりの量の、ガンマヒスチジン窒素上にヒ
スチジンイミダゾール−（ｔ−ブトキシ−カルボ
ニル）保護基を保持している所望の中間体生成物
をも含有することがtlcにより決定された、tlc
Rf 0.51（１：19メタノール：CHCl3）。濾液を放
散させると、tlcおよび1H−nmr（CDCl3）（２つ
のｔ−ブチル基に対する1.3および1.6での２つの
一重線ならびにベンジル基のメチレンに対する
5.1での一重線を示す）によれば追加の中間体を
含有する140mgの残留物が得られた。両方の中間
体含有物質を合わせて、窒素下でかくはんしなが
らCHCl3中の飽和ジメチルアミン70mlで３時間処
理した。次にこの反応混合物を拡散させて、アミ
ン臭のない固体を得て、７cm×15cmのシリカゲル
上のクロマトグラフにかけ、CHCl3中の２ないし
５％メタノールで勾配溶離し、tlcにより検査し
た。生成物分画を合わせ、放散させ、ヘキサン／
エーテルで研和して、表題生成物を白色固体とし
て得た、0.182ｇ；tlc Rf 0.85（１：１：１：１酢
酸エチル：ブタノール：酢酸：H2Ｏ）、Rf 0.24
（１：19メタノール：CHCl3）；1H−nmr（少量の
CH3ODを含むCDCl3）は、1.3（ｓ，9H，ｔ−ブ
チル）、6.8（ｓ，1H）および7.5（ｓ，1H）−イミ
ダゾールプロトン、および5.0（ｓ，2H，ＣＨ 2C6
H5）を含んでいた。 参考例 12 Ｎ−アルフア−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シク
ロヘキシル−５−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル−フエニルアラニル）ヒスチジル〕アミノ−
４−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）
ヘキサノイル））−リシル−フエニルアラニン二
酢酸塩 参考例11の生成物（70mg）および10％Pd／Ｃ
（70mg）を４：１メタノール：酢酸10mlとともに
合わせ、４気圧で２時間水素化した。触媒を濾過
によつて回収し、濾液をトルエンを用いて共放散
させ、表題生成物を白色粉末として得た、73mg；
tlc Rf（１：１：１：１：酢酸エチル：ブタノー
ル：ブタノール：酢酸：H2Ｏ）、Rf 0.0（１：19
メタノール：CHCl3）；1H−nmr（DMSO−d6）
は、1.3（ｓ，9H，ｔ−ブチル）を含み、ベンジ
ルCH2プロトンはなく、6.8−7.8ppmでの芳香族
プロトンを含む；融点、200°より上で分解。 参考例 13 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロ
キシ−２−（２−メチルプロピル）−Ｎ−メチル
ヘキサンアミド（方法Ａ） ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−メ
チルプロピル）−ガンマ−ヘキサノラクトン（197
mg，0.536ミリモル，参考例４）を、１mlの水に
溶解させて氷−水浴中で冷却した。冷溶液をCH3
NH3で３分間灌流し、栓をして室温に２時間放
置すると、その時までにtlcは反応が完了したこ
とを示した。この混合物を溶媒放散させ、高真空
下で乾燥させると、表題生成物が白色の固定泡沫
として得られた、204mg；tlc Rf 0.31（３：１酢
酸エチル：ヘキサン）。 参考例 14 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
アミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メチルプ
ロピル）−Ｎ−メチルヘキサンアミド塩酸塩 参考例13の表題生成物（199mg，0.499ミリモ
ル）をジオキサン中の4N HCl（１ml）に溶解さ
せ、N2下で25分間かくはんすると、その時まで
にtlcは出発物質の完全な消費を示した。次にこ
の反応混合物から溶媒を放散させ、高真空で乾燥
させると、表題生成物が完全には乾燥していない
淡黄色粉末として生成された、185mg；tlc0.20
（18：２：１ CHCl3：エタノール：酢酸：tlc
プレートは溶離の前にNH3蒸気にさらしてHCl
塩を遊離塩基に変えた）。 参考例 15 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
〔Ｎ−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）フエニ
ルアラニル）−ノルロイシル〕アミノ−４−ヒ
ドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−Ｎ−メ
チルヘキサンアミド 参考例14の表題生成物（61.8mg，0.185ミリモ
ル）、CH2Cl2（0.5ml）、トリエチルアミン（0.033
ml，0.240ミリモル）、〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）フエニルアラニル〕−ノルロイシン（70mg，
0.185ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（43mg，0.278ミリモル）およびジシクロヘ
キシルカルボジイミド（38mg，0.185ミリモル）
を、順次２mlフラスコに加え、混合物を0°で18時
間かくはんし、混合物を濾過した。濾液を、2.5
mlのCH2Cl2で希釈し、２×３ml 1N NaOH、
１×３mlブラインで洗浄し、乾燥させて
（MgSO4）放散させると、オフホワイトの粉末と
なつた。この後者を、２ｇシリカゲル上のクロマ
トグラフにかけ、CH2Cl2中の0.5％、１％、２
％、４％および６％エタノール各々50mlで勾配溶
離して、ジシクロヘキシル尿素（DCU）で汚染
された白色粉末21.1mgを得た。この後者を、最初
に反応混合物から単離された生成物およびDCU
含有固体と合わせ、15ｇのシリカゲル上のクロマ
トグラフにかけて、CH2Cl2中の１％，２％，３
％および４％エタノール各々500mlで勾配溶離し
た。DCUを含まない生成物分画を合わせ、放散
させると、表題生成物が得られた、60.4mg；1H
−nmr（DMSO−d6）300mHz（ppm）は、0.9−
0.95（ｍ，9H，Ｃ（CH3）2およびＣ−CH3）；1.33
（ｓ，9H，boc）；2.56（ｄ，3H，NCH3，Ｊ＝約
５Hz）；3.8，4.18および4.32（ｍ，1H，各々）；
4.62（ｄ，1H，Ｊ＝約４Hz）；7.06，7.46および
7.95（ｄ，1H，各々，Ｊ＝約８Hz）、7.68（ｑ，
1H，Ｊ＝約0.5Hz）；7.2−7.4（ｍ，芳香族）。 参考例 16 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２−
テトラヒドロ−ピラニルオキシ）−２−（２−メ
チルプロピル）−Ｎ−メチルヘキサンアミド 参考例７の表題生成物（211mg，0.449ミリモ
ル）を、１mlの乾燥THFに溶解させ、N2下で−
50°に冷却した。かくはんしながら、Ｎ−メチル
モルホリン（0.0545ml，0.494ミリモル）を加え、
２−３分後に、クロル蟻酸イソブチル（0.0641
ml，0.494ミリモル）を滴加した。さらに−50°で
10分後に、温度を−30°まで上げて、THF0.068ml
中のメチルアミン（37.6mg，1.21ミリモル）を20
分かけて滴加した。10分後に混合物を周囲温度ま
であたため、酢酸エチル５mlで希釈し、３×５ml
の飽和NaHCO3、次いで１×５mlのH2Ｏで洗浄
し、乾燥させ（MgSO4）、放散させて油とした、
245mg。後者を５ｇのシリカゲル上のクロマトグ
ラフにかけて、１：１エーテル：ヘキサンで溶離
し、tlcで検査し、表題生成物を、白色固体泡沫
として得た、102.2mg；tlc Rf 0.2および0.25
（３：１エーテル；ヘキサン）、これはテトラヒド
ロピラニルエーテル側鎖における１：１エピマー
を反映している。 参考例 17 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−シクロヘキシル−５−（ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキ
シ−２−（２−メチルプロピル）−Ｎ−メチルヘ
キサンアミド（方法Ｂ） 参考例16の表題生成物（98.6mg，0.204ミリモ
ル）を２：１酢酸：H2O1.5mlに溶解させて、６
時間かくはんした後、放散させ、２×CH3C6H5
をチエイス（chase）して、油、99.2mg、を得た。
この後者を５ｇのシリカゲル上のクロマトグラフ
にかけ、200mlの１：１、次に100mlの３：１酢酸
エチル：ヘキサンで溶離し、tlcで検査した。透
明な生成物分画を合わせ、放散させて、表題生成
物を白色固体泡沫として得た、61.5mg；tlc Rf
0.22（２：１酢酸エチル：ヘキサン）；1H−nmr
（CDCl3）300mHz（ppm）は、0.9（ｄ，6H）、
1.46（ｓ，9H）、2.82（ｄ，3H）を含み；参考例13
の表題生成物と同一であつた。 参考例14の方法により、本生成物（59.2mg）を
参考例14の生成物と同一である２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ
−６−シクロヘキシル−５−アミノ−４−ヒドロ
キシ−２−（２−メチルプロピル）−Ｎ−メチルヘ
キサンアミド塩酸塩、50.0mg、に変えた。 参考例 18 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
〔Ｎ−アルフア−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
フエニルアラニル）−Ｎ（イミダゾール）−（ｔ−
ブトキシカルボニル）ヒスチジル〕アミノ−４
−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−Ｎ
−メチルヘキサンアミド 参考例15の方法によつて、CH2Cl2１ml中の参
考例14の表題生成物（47.3mg，0.141ミリモル）
およびＮ−アルフア−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）フエニルアラニル）−Ｎ（イミダゾール）−
（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒスチジン（74.4mg，
0.148ミリモル）を本表題生成物に変えた。この
反応混合物を濾過した後、濾液のCH2Cl2を放散
させ、１mlの酢酸エチルで希釈し、２×１ml1N
NaOH、１×１mlブラインで洗浄し、乾燥させ
（MgSO4）そして放散させて、泡沫123.6mgを得
た。このものを４ｇのシリカゲル上のクロマトグ
ラフにかけて、CH2Cl2中0.5％、１％、２％、４
％および６％のエタノール各々100mlで溶離し、
tlcにより検査した。透明な生成物の分画を合わ
せ、放散させて、表題生成物を白色固体泡沫とし
て得た、84.4mg；tlc Rf 0.58（18：２：1CHCl3；
エタノール酢酸）。 参考例 19 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
〔Ｎ−アルフア−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
フエニルアラニル）−ヒスチジル〕アミノ−４
−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−Ｎ
−メチルヘキサンアミド 前の参考例の表題生成物（81.1mg，0.104ミリ
モル）を１mlのメタノールに溶解させて、N2下
で、約５mgのK2CO3とともに１時間かくはんし
た。K2CO3を酢酸で中和し、混合物を放散させ
てほとんど乾燥させ、水で希釈して、イオン交換
樹脂（５ｇ，RP Ｃ−18）上で脱塩し、２×カラ
ム容量の２：３メタノール：H2Ｏ、次に４×カ
ラム容量のメタノール、で溶離した。非水性分画
を合わせ、放散させ、高真空下で乾燥させて、表
題生成物を白色粉末として得た、63.5mg；tlc Rf
0.03（18：２：1CHCl3；エタノール：酢酸）；1H
−nmr（DMSO−d6）300mHz（ppm）は：0.90お
よび0.95（二重線、全部で6H，Ｊ＝７Hz，Ｃ
（CH3）2）；1.30（ｓ，9H，Ｃ（CH3）3；2.56（ｄ，
3H，Ｊ＝約５Hz，NCH3）；3.72（ｍ，1H）；4.14
（ｍ，1H）；4.47（ｍ，1H）；7.53（ｓ，1H，１つ
のイミダゾリルCH）；6.86、7.12、7.76および
8.22（ｍ，各々1H，NH）；7.16−7.40（ｍ，芳香
族）、を含んでいる。 参考例 20 ２−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−
（２−テトラヒドロ−ピラニルオキシ）−２−
（２−メチルプロピル）ヘキサノイル〕−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 参考例７の表題生成物（0.243ｇ，0.517ミリモ
ル）、テトラヒドロイソキノリン（0.044ml，
0.069ｇ，0.517ミリモル）および１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（70mg，0.517ミリモル）を、
５mlのCH2Cl2と合わせて0°に冷却した。ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（107mg，0.517ミリモ
ル）を加え、混合物を室温で18時間かくはんして
濾過し、濾液を放散させて、残留物を５mlの酢酸
エチルで研和し、再濾過した。第二の濾液を、１
×５ml ５％HCl、１×５ml飽和NaHCO3、お
よび１×５mlブラインで洗浄し、乾燥させ
（MgSO4）、放散させて、第二残留物を、溶離剤
としてCHCl3中の１％メタノールを使用するシリ
カゲル36ｇ上のクロマトグラフにかけた、229
mg；1H−nmr（CDCl3）デルタ1.4ppm（ｓ，9H，
Ｃ（CH3）3）を含む。 参考例 21 ２−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メ
チルプロピル）−ヘキサノイル〕−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩 参考例14の方法により、前の参考例の生成物
（176mg，0.301ミリモル）を完全には乾燥してい
ない表題生成物に変えた、153mg；1H−nmr（CD3
OD）は、デルタ1.2ppm（6H，Ｊ＝７，−CH
（CH3）2）を含む。 参考例 22 ２−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−（Ｎ−アルフア−（Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル−フエニルアラニル）−Ｎ−（イミダゾー
ル）−（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒスチジル）
アミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メチルプ
ロピル）−ヘキサノイル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン トリエチルアミンの代りにＮ−メチルモルホリ
ンを用いて、参考例15の方法により、前の参考例
の湿潤生成物（153mg，仮定0.301ミリモル）およ
びＮ−アルフア−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
フエニルアラニル）−Ｎ（イミダゾール）−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）ヒスチジン（186mg、0.367ミ
リモル）を本表題生成物を変えた。反応混合物を
濾過し、濾液を、溶離剤としてCHCl3中の2.5％
メタノールを用いるシリカゲル上のクロマトグラ
フにかけ、本表題生成物を得た、286mg；1H−
nmr（CDCl3）はデルタ1.4ppm（ｓ，9H，Ｃ
（CH3）3を含む。 参考例 23 ２−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−（Ｎ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルフエ
ニルアラニル）−ヒスチジル）アミノ−４−ヒ
ドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−ヘキサ
ノイル〕−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン 前の参考例の表題生成物（286mg）を、６日間、
４：１酢酸：H2O10mlとともにかくはんした後、
トルエンチエイスしながら放散させ、残留物を、
溶離剤としてCHCl3中の10％メタノールを用いて
シリカゲル20ｇ上のクロマトグラフにかけて、２
生成物のうちの極性の小さい方の表題生成物を得
た、110mg；1H−nmr（CDCl3）は1.4ppm（ｓ，
9H，Ｃ（CH3）3を含む。 参考例 24 Ｎ−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−（ｔ−ブトキシカルボニルフエニルアミ
ノ）−４−（２−テトラヒドロ−ピラニルオキ
シ）−２−（２−メチルプロピル）−ヘキサノイ
ル〕プロリンメチルエステル 0°で２時間および室温で16時間、という反応時
間を用いること、トリエチルアミンの代りにＮ−
メチルモルホリンを用いること、およびクロマト
グラフイーで溶離剤としてCHCl3中の１％メタノ
ールを用いること、を除き、参考例18の方法を用
いて、参考例７の生成物（300mg，0.639ミリモ
ル）およびプロリンメチルエステル塩酸塩（106
mg；0.639ミリモル）を表題生成物に変えた、215
mg；1H−nmr（CDCl3）は、デルタ1.4ppm（ｓ，
9H，Ｃ（CH3）3）を含む；tlc Rf 0.7（CHCl3中の
2.5％CH3OH）。 参考例 25 Ｎ−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−（ｔ−ブトキシカルボニルフエニルアミ
ノ）−４−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピ
ル）ヘキサノイル〕プロリンメチルエステル 前の参考例の生成物（165mg）を、４：１酢
酸：H2O10ml中で18時間かくはんし、放散させ
て、トルエン２×５mlおよびCHCl3１×５mlをチ
エイスしていく分湿潤した表題生成物を油として
得た、166mg；tlc Rf 0.6（CHCl3中2.5％CH3
OH）。 参考例 26 Ｎ−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メ
チルプロピル）−ヘキサノイル〕プロリンメチ
ルエステル 前の参考例の表題生成物（166mg，湿潤）をジ
オキサン中の3.7NHCl（１ml）と合わせた。２時
間後に、混合物を放散させ、酢酸エチル５mlに溶
解させ、飽和NaHCO3１×５ml、次にブライン
１×５ml、で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）そし
て再放散させて、表題生成物を得た、1H−nmr
（CD3OD）は、デルタ3.8ppm（ｓ，3H，CO2ＣＨ
３）を含む。 参考例 27 Ｎ−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−（Ｎ−アルフア−（Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル−フエニルアラニル）−Ｎ（イミダゾー
ル）−（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒスチジル）
アミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メチルプ
ロピル）−ヘキサノイル〕プロリンメチルエス
テル 前の参考例の生成物（132mg，0.334ミリモル）、
Ｎ−アルフア−（Ｎ−ｔ−ブトキシ−カルボニル
フエニルアラニル）−Ｎ（イミダゾール）−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）ヒスチジン（168mg、0.334ミ
リモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（45ml，0.334ミリモル）およびジシクロ−ヘキシ
ルカルボジイミド（69mg，0.334モル）を、0°で
５mlのCH2Cl2中で合わせ、CaCl2乾燥管によつて
保護して、この温度で18時間かくはんした後、溶
媒を放散させ、残留物をエーテル５mlで研和して
濾過した。エーテル濾液を放散させて得た残留物
（230mg）を、溶離剤としてCHCl3中の１％CH3
OHを用いるシリカゲル上のクロマトグラフにか
けて、精製された表題生成物を得た、110mg；1H
−nmr（CDCl3）は、デルタ1.4ppm（ｓ，9H，Ｃ
（CH3）3を含む。 参考例 28 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
〔Ｎ−アルフア−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−フエニルアラニル）ヒスチジル〕アミノ−２
−（２−メチルプロピル）−ガンマ−ヘキサノラ
クトン 参考例25の方法により、前の参考例の表題生成
物を、Ｎ−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキ
シル−５−（Ｎ−アルフア−（Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニルフエニルアラニル）−Ｎ（イミダゾール）
−（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒスチジル）アミ
ノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）
−ヘキサノイル〕プロリンメチルエステルに変え
た、110mg；1H−nmrはヒスチジンｔ−ブトキシ
カルボニル保護基の損失を示した。この中間体生
成物は、１：24CH3OH；CHCl3を用いたシリカ
ゲル上のクロマトグラフにかけたとき、プロリン
メチルエステルを失つた表題生成物を形成した、
51mg；1H−nmr（CDCl3）は、デルタ1.4ppm（ｓ，
9H，Ｃ（CH3）3を含むが、メチルエステルのピー
クは含まない；ir（CDCl3）は1785cm-1にラクトン
カルボニル基を含む。 参考例 29 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
〔Ｎ−アルフア−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル−フエニルアラニル）ヒスチジル〕アミノ−
４−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）
ヘキサンアミド メタノール0.5ml上の前の参考例の表題生成物
（32.7mg）を、過剰の乾燥NH3で、0°で灌流した。
約10分後に、反応混合物けを放散させ、残留物を
エーテルで研和して、表題生成物を濾過により白
色固体として回収した、23mg；1H−nmr（CDCl3）
デルタ1.4ppm（ｓ，9H，Ｃ（CH3）3を含む。 参考例 30 Ｎ−〔Ｎ−アルフア−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｎ−イプシロン−（ベンジルオキシカルボ
ニル）リシル〕スタチンエチルエステル クロマトグラフイーによる精製を必要としない
参考例18の方法によつて、CH2Cl225mlのスタチ
ンエチルエステル塩酸塩（0.467ｇ，0.00195モ
ル）、Ｎ−アルフア−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−Ｎ−イプシロン−（ベンジルオキシカルボニル）
リシル（0.198ｇ，0.00195モル）、Ｎ−メチルモ
ルホリン0.215ml、198mg、0.00195モル）、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（264mg、0.00195モ
ル）およびジシクロヘキシルカルボジイミド
（403mg，0.00195モル）を、表題生成物の固体泡
沫に変えた、0.704ｇ；tlc Rf 0.65（９：１
CHCl3：CH3OH）；1H−nmr（CDCl3）はデルタ
1.4ppm（ｓ，9H，Ｃ（CH3）3を含む。 参考例 31 Ｎ−〔Ｎ−イプシロン−（ベンジルオキシカルボ
ニル）リシン〕スタチンエチルエステル塩酸塩 前の参考例の生成物（0.805ｇ，0.00142モル）
を、ジオキサン中の3.7N HCl 10ml中で２時間
かくはんし、放散させて、残留物をエーテルで研
和し、濾過して、表題生成宛を得た、0.650ｇ；
1H−nmr（CD3OD）はデルタ5.2ppm（ｓ，2H，
ベンジル−CH2）を含む。 参考例 32 Ｎ−〔Ｎ−アルフア−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−
シクロヘキシル−５−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−４−（２−テトラヒドロ−ピラニル
オキシ）−２−（２−メチルプロピル）ヘキサノ
イル）−Ｎ−イプシロン−（ベンジルオキシカル
ボニル）リシル〕−スタチンエチルエステル 溶離剤としてCHCl3中の0.5％メタノールを用
いる参考例27の方法により前の参考例の生成物
（332mg，0.662ミリモル）および実施例８の生成
物（311mg，0.662ミリモル）を、クロマトグラフ
にかけた表題生成物に変えた、300mg；1H−nmr
（CDCl3）は、デルタ1.4（ｓ，9H，Ｃ（CH3）3）を
含む。 参考例 33 Ｎ−〔Ｎ−アルフア−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−
シクロヘキシル−５−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−４−ヒドロキシ−２−（２−メチル
プロピル）ヘキサノイル）−Ｎ−イプシロン−
（ベンジルオキシカルボニル）リシル〕−スタチ
ンエチルエステル 参考例25の方法により、前の参考例の生成物
（300mg）を表題生成物に変え、トルエン２×10ml
でチエイスし、高真空下で乾燥させ、200mg；1H
−nmr（CDCl3）はデルタ1.4ppm（ｓ，9H，Ｃ
（CH3）3）を含む。 参考例 34 Ｎ−〔Ｎ−アルフア−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−
シクロヘキシル−５−アミノ−４−ヒドロキシ
−２−（２−メチルプロピル）ヘキサノイル）−
Ｎ−イプシロン−（ベンジルオキシカルボニル）
リシル〕−スタチンエチルエステル 前の参考例の生成物（200mg）およびジオキサ
ン中の3.7N HCl 10mlを、２時間かくはんし、
放散させ、残留物をエーテルで研和して、濾過に
より白色固体を回収した。１：19CH3OH：
CHCl3を用いる、これらの固体の、35ｇシリカゲ
ル上のクロマグラフイーにより、HClを含まない
表題生成物を得た、52mg；1H−nmr（CD3OD）
は、デルタ5.2（ｓ，2H，ベンジル−ＣＨ 2）を含
む。 参考例 35 Ｎ−〔〔Ｎ−アルフア−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６
−シクロヘキシル−５−（（Ｎ−アルフア−（Ｎ
−ｔ−ブトキシ−カルボニルフエニルアラニ
ル）−Ｎ（イミダゾール）−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）ヒスチジル））アミノ−４−ヒドロキシ
−２−（２−メチルプロピル）ヘキサノイル〕−
Ｎ−イプシロン−〔ベンジルオキシカルボニル〕
リシル〕〕スタチンエチルエステル ２当量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを
使用すること、および溶離剤としてCHCl3中の
2.5％のCH3OHを使用すること、を除き、前の実
施例の生成部（52mg，0.0709ミリモル）およびＮ
−アルフア−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルフエ
ニルアラニル）−Ｎ（イミダゾール）−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）ヒスチジン（36mg，0.0709モル）
を、クロマトグラフにかけた表題生成物に変え
た、28mg；1H−nmr（CDCl3）は、デルタ1.4ppm
（ｓ，9H，Ｃ（CH3）3）を含む；hplc保持時間
10.28分（逆相C18カラムを、３ml／分で、１：１
アセトニトリル：PH2.1リン酸塩緩衝液を用いて
溶離）。 参考例 36 Ｎ−〔〔Ｎ−アルフア−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６
−シクロヘキシル−５−（Ｎ−ブトキシカルボ
ニルフエニルアラニル−ヒスチジル）アミノ−
４−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）
ヘキサノイル〕−Ｎ−イプシロン−〔ベンジルオ
キシカルボニル〕リシル〕〕スタチンエチルエ
ステル 参考例25の方法により、前の参考例の生成物
（28mg）を、本表題生成物に変えた、22mg；1H−
nmr（CDCl3）はイミダゾールｔ−ブトキシカル
ボニル保護基の損失を証明したか、残留するｔ−
ブトキシカルボニル基によるデルタ1.4ppm（ｓ，
9H）を含む。 参考例 37 Ｎ−〔〔Ｎ−アルフア−２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−
シクロヘキシル−５−（Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニルフエニルアラニル−ヒスチジル）アミノ
−４−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）
ヘキサノイル〕リシル〕〕スタチンエチルエス
テル 前の参考例の生成物（22mg）を、10％Pd／C22
mg上で、エタノール２ml中大気圧で３時間水素化
した。触媒を珪藻土上で濾過し、エタノール２×
１mlで洗浄することにより回収した。合わせた濾
液と洗液とを放散させて、ガラスを得て、最小量
のエーテルを用いて研和することにより白色の濾
過し得る粉末に変えた、13mg；1H−nmr（CDCl3）
はデルタ1.5ppm（ｓ，9H，Ｃ（CH3）3）を含む。 参考例 38 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ベンジ
ル−ガンマ−ヘキサノラクトン N2下で、乾燥THF（7.4ml，Ｋから蒸留）中の
乾燥ジ（イソプロピル）アミン（2.48ml，0.0177
モル；CaH2から蒸留）を0°に冷却した。ブチル
リチウム（ヘキサン中1.62Mのもの11.0ml，
0.0177モル）を、５分かけて滴加した。0°で15分
かくはん後に、混合物を−78°に冷却し、乾燥
THF3.7ml中の参考例２の極性の小さい方の４
Ｓ，５Ｓ−表題生成物（2.30ｇ，0.0074モル）を
５分かけて添加した。−78°でさらに30分かくはん
した後、3.7mlの乾燥THF中の臭化ベンジル
（0.923ml，0.0078モル）を５分かけて滴加した。
−78°で１時間後に、反応を飽和NH4Cl 10mlの添
加によつて停止させ、室温まであたため、エーテ
ル25mlで希釈して、各層を分離した。有機層を、
飽和NaHCO3２×15mlで洗浄し、乾燥させ
（MgSO4）、放散させて油（3.29ｇ）とした。こ
の油をシリカゲル150ｇ上のクロマトグラフにか
けて１：９酢酸エチル：ヘキサン2.5リツトルで
溶離し、tlcで検査した。透明な生成物分画を合
わせ、放散させて、精製された表題生成物を白色
油性固体として得た、1.46ｇ；tlc Rf 0.60（１：
１酢酸エチル：ヘキサン）。極性の大きい方の出
発物質（70％純度の黄色油0.91ｇ、同一系でtlc
Rf 0.4）もこのカラムから回収された。 参考例 39 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロ
キシ−２−ベンジル−Ｎ−メチルヘキサンアミ
ド 前の参考例の表題生成物（157mg）を、２mlの
CH3OHに溶解させ、0°に冷却し、CH3NH2で３
分間灌流した。このフラスコに栓をして室温に
1.5時間放置し、２×２mlのエーテルでチエイス
しながら放散させ、高真空下で乾燥させて、表題
生成物を白色の固体泡沫として得た、164mg；tlc
Rf 0.17（１：１酢酸エチル：ヘキサン）、Rf 0.29
（３：１酢酸エチル：ヘキサン）；1H−nmr
（CDCl3，300MHzは予想されたＣ（CH3）3
（s.9H），Ｎ−CH3（ｄ，3H）、芳香族共鳴および
ｔ−ブトキシカルボニル−NH（ｄ，1H）のピー
クを示した。 参考例 40 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
アミノ−４−ヒドロキシ−２−ベンジル−Ｎ−
メチルヘキサンアミド塩酸塩 前の参考例の生成物（159mg）を、ジオキサン
中の4N HCl ２mlに溶解させ、N2下で0.5時間か
くはんし、放散させ、３×２mlのエーテルをチエ
イスして、残留物を高真空下で乾燥させると、表
題生成物が淡黄色粉末として得られた、135mg；
tlc 0.20（18：２：１ CHCl3：エタノール：酢
酸；溶離前にHCl塩を中和するために、スポツト
したプレートをNH3にさらした）。 参考例 41 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
〔Ｎ−アルフア−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
フエニルアラニル）−Ｎ（イミダゾール）−（ｔ−
ブトキシカルボニル）ヒスチジル〕アミノ−４
−ヒドロキシ−２−ベンジル−Ｎ−メチルヘキ
サアミド 前の参考例の表題生成物（123mg，0.333ミリモ
ル）、CH2Cl3（１ml）、トリエチル−アミン
（0.060ml，0.433ミリモル）、Ｎ−アルフア−（Ｎ
−ｔ−ブトキシカルボニルフエニルアラニル）−
Ｎ（イミダゾール）−（ｔ−ブトキシカルボニル）
ヒスチジン（176mg、0.350ミリモル）、１−ヒド
ロキシ−ベンゾトリアゾール（84mg，0.550ミリ
モル）およびジシクロヘキシルカルボジイミド
（72mg，0.350ミリモル）を、0°で順次合わせ、こ
の温度で16時間、N2下でかくはんした。副生物
DCUを、濾過し３ml CH2Cl2で洗浄することに
より回収した。合わせた濾液と洗液とを、
1NNaOH2×３mlで洗浄した後、ブライン１×３
mlで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、放散させて
342mgの青白い固体とし、20ｇのシリカゲル上の
クロマトグラフにかけ、CH2Cl2中の0.5％，１
％、２％、４％および６％エタノール各々250ml
で勾配溶離し、tlcで検査して、精製された表題
生成物を得た、154mg；tlc Rf 0.55（18：２：１
CH2Cl3：エタノール：酢酸）。 参考例 42 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルフエニルアラニル−
ヒスチジル）−アミノ−４−ヒドロキシ−２−
ベンジル−Ｎ−メチルヘキサンアミド 前の参考例の表題生成物（147mg）を、N2下
で、４：１酢酸：H2O1.5mlとともに７時間かく
はんしてから、３×３mlのエーテルでチエイスし
ながら放散させ、高真空下で乾燥させて、表題生
成物を白色粉末として得た。135mg；tlc Rf0.05
（18：２：１ CH3Cl3：エタノール：酢酸）；1H
−nmr（DMSO−d6）、250MHzはデルタ（ppm）：
1.32（ｓ，9H，ｔ−ブチル）：3.72、4.15および
4.48（3m，1H，各々）；6.87および7.52（ｓ，1H，
各々、イミダゾリルCH）；7.0−7.35（ｍ、芳香
族）、7.40、7.62および8.17（3d，1H各々）を含
む。 参考例 43 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロ
キシ−２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−メチ
ルヘキサンアミド 参考例39の表題生成物（83.1mg）をメタノール
10ml中の10％Rh／C45mg上で、４気圧のH2下で
1.5時間水素化した。触媒を珪藻土上の濾過とメ
タノール洗浄により回収した。合わせた濾液と洗
液とを放散させ、２×５mlエーテルでチエイスし
高真空下で乾燥させて、表題生成物を白色の固体
泡沫として得た、76.9mg；1H−nmr（CDCl3，
300MHz）はＣ（CH3）3一重線を含み、フエニルプ
ロトンは含まず、Ｎ−CH3二重線を含んでいる；
tlc Rf 0.32（３：１酢酸エチル：ヘキサン）。 参考例 44 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
アミノ−４−ヒドロキシ−２−（シクロヘキシ
ル−メチル）−Ｎ−メチルヘキサンアミド塩酸
塩 参考例40の方法により、前の参考例の表題生成
物（75mg）を本表題生成物に変えた、64.1mg；tlc
Rf 0.8（18：２：1CHCl3：エタノール：酢酸；ス
ポツトしたプレートを、溶離前にNH3蒸気で中
和した）。 参考例 45 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
〔Ｎ−アルフア−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
フエニル−アラニル）−Ｎ（イミダゾール）−（ｔ
−ブトキシカルボニル）ヒスチジル〕アミノ−
４−ヒドロキシ−２−（シクロヘキシルメチル）
−Ｎ−メチルヘキサンアミド 参考例41の方法により、前の参考例の生成物
（59.1mg，0.158ミリモル）を、クロマトグラフに
かけた表題生成物の白色固体泡沫に変えた、76.4
mg，tlc Rf 0.60（18：２：1CHCl3：エタノー
ル：酢酸）；1H−nmr（DMSO−d6，250MHz）は
1.6ppmを中心とする２つのＣ（CH3）3一重線を含
む。 参考例 46 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルフエニルアラニル−
ヒスチジル）アミノ−４−ヒドロキシ−２−
（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−メチルヘキサン
アミド 参考例42の方法により、前の参考例の生成物
（71.5mg）を白色粉末である表題生成物に変えた、
59.1mg；tlc Rf 0.05（18：２：1CHCl3：エタノー
ル：酢酸）、1H−nmr（DMSO−d6，250MHz）は、
1.32ppmのＣ（ＣＨ 3）3一重線、2.58ppmのＮ−
CH3二重線および6.86および7.52ppmのイミダゾ
ールＣ−Ｈ一重線を含む。 参考例 47 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロ
キシ−２−（２−メチルプロピル）−Ｎ−ベンジ
ルヘキサンアミド 参考例４の表題生成物（150mg，0.408ミリモ
ル）、乾燥トルエン（２ml）、ベンジルアミド
（0.29ml，５当量）、酢酸（0.023ml，１当量）を、
N2下でかくはんし、徐々に90°まで加熱してこの
温度に６時間保持した。反応混合物を冷却し、酢
酸エチル３mlで希釈し、２×３ml1N HClおよび
１×３mlブラインで洗浄し、乾燥させ
（MgS04）、放散させて、表題生成物を白色の油
性泡沫として得た、187mg；tlc Rf 0.58（２：１
酢酸エチル：ヘキサン）。 参考例 48 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
アミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メチルプ
ロピル）−Ｎ−ベンジルヘキサンアミド塩酸塩 参考例40の方法により、前の参考例の生成物
（172mg）を、白色粉末である本表題生成物に変え
た、146mg；tlc Rf 0.30（18：２：1CHCl3：エタ
ノール：酢酸、スポツトしたプレートを溶離前に
NH3蒸気にさらした）。 参考例 49 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
〔Ｎ−アルフア−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−フエニルアラニル）−Ｎ（イミダゾール）−（ｔ
−ブトキシカルボニル）ヒスチジル〕アミノ−
４−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−
Ｎ−ベンジルヘキサンアミド 参考例41の方法により、前の参考例の生成物
（136mg，0.331ミリモル）を、クロマトグラフに
かけた表題生成物の白色固体泡沫に変えた、167
mg；tlc Rf 0.60（18：２：1CHCl3：エタノー
ル：酢酸）。 参考例 50 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルフエニルアラニル−
ヒスチジル）アミノ−４−ヒドロキシ−２−
（２−メチルプロピル）−Ｎ−ベンジルヘキサン
アミド 参考例42の方法により、前の参考例の生成物
を、白色、固体泡沫である本表題生成物に変え
た、146mg；tlc Rf 0.18（18：２：1CHCl3：エタ
ノール：酢酸）；1H−nmr（DMSO−d6），250M
Hz）はデルタ（ppm）；0.83および0.90（ｄ，3H，
各々，Ｊ＝６Hz，Ｃ（CH3）2；1.32（ｓ，9H，Ｃ
（CH3）3）；3.72、4.16および4.50（ｍ，1H，
各々）；4.28（ｍ，2H，NCH2）；6.86（br，1H）、
7.52（ｓ，1H）；7.1−7.4（ｍ，11−13H，芳香族
およびNH）；8.25（ｄ，1H，NH）；8.36（ｔ，
1H）を含む。 参考例 51 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロ
キシ−２−（２−メチルプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルヘキサンアミド 参考例４の表題生成物（595mg）を５mlのメタ
ノールに溶解させ、10°まで冷却して３分間ジメ
チルアミンで灌流し、栓をして、1.5時間室温に
放置した。tlcは、80％の変換を示した。次に室
温で、この溶液を２分間ジメチルアミンで灌流
し、再び栓をして18時間放置すると、この時点で
tlcは完全な変換を示した。この溶液を放散させ、
残留物を高真空下で乾燥させて、表題生成物を白
色の固体泡沫として得た、112mg；tlc Rf 0.31
（３：１酢酸エチル：ヘキサン）；msは、281.0、
230.9、212.0、186.1、131.0、100.0、80.9、68.9お
よび57.0のピークを含む。 参考例 52 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
アミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メチルプ
ロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘキサンアミド塩
酸塩 参考例40の方法により、前の参考例の生成物
（107mg）を、オフホワイトの固体泡沫である本表
題生成物を変えた、94.7mg；tlc Rf 0.16（18：
２：1CHCl3：エタノール：酢酸；スポツトした
プレートを、溶離前にNH3蒸気にさらした）；ms
は、313.3、256.1、215.2、186.1、156.0、143.1、
126.1、111.1、100.1、83.0および69.1を含む。 参考例 53 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
〔Ｎ−アルフア−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
フエニルアラニン）−Ｎ（イミダゾール）−（ｔ−
ブトキシカルボニル）ヒスチジル〕アミノ−４
−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−
Ｎ，Ｎ−ベンジルヘキサンアミド 参考例41の方法により、さらに加えてクロマト
グラフの溶離にCH2Cl2中８％、12％、20％およ
び50％のエタノールを各々250ml使用して、前の
参考例の生成物（87mg、0.249ミリモル）を、白
色固体泡沫の本表題生成物に変えた、107mg；tlc
Rf 0.52（18：２：1CHCl3、エタノール：酢酸）；
1H−nmr（DMSO−d6，250MHz）は、２つのＣ
（CH3）3一重栓、芳香族ピークおよびイミダゾー
ルピークを含む；ms 511.4、357.3、329.1、
301.2、257.0、211.1、165.1、136.0、120.1、
110.0、91.0、57.1、41.0。 参考例 54 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルフエニルアラニル−
ヒスチジル）アミノ−４−ヒドロキシ−２−
（２−メチルプロピル）−Ｎ，Ｎ−ベンジルヘキ
サアミド 参考例42の方法により、前の参考例の生成物
を、hplcによる相当の融点（mp）不純物を含有
する、粗表題生成物、78.2mg、に変えた。この粗
生成物を、５ｇの逆相Ｃ−18カラム上の分取hplc
にかけ、１：１、３：１、17：３、および100：
０メタノール：H2Ｏの各々のカラムの４倍の容
量で溶離した。不純物は、この３：１溶離剤で溶
出し、一方精製された表題生成物は、17：３溶離
剤で溶出し、白色粉末として放散により単離され
た、46.0mg；tlc Rf 0.02（18：２：1CHCl3：エタ
ノール：酢酸）；hplc保持時間5.87分（Ｃ−８
4.6mm×25cmカラム、1.5ml／分の３：2CH3CN：
PH2.1リン酸塩緩衝液で溶離）；ms.322.4、311.1、
283.1、218.9、165.1、131.0、110.1、97.0、91.0、
69.1、59.1、43.0；1H−nmr（DMSO−d6，250M
Hz）はデルタ1.32（ｓ，9H，Ｃ（CH3）3、2.85およ
び3.07（2s，6H，Ｎ（CH3）2）、6.92および7.52（2s，
2H，イミダゾールＣ−Ｈ）を含む。 参考例 55 ５−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−
（２−テトラヒドロ−ピラニルオキシ）−２−
（２−メチルプロピル）ヘキサノイル〕アミノ
−１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペ
ンタン 単離において、酢酸エチルの代りにエーテルを
使用することを除き、参考例30の方法により、参
考例７の表題生成物（160mg，0.341ミリモル）お
よび製造例３の表題生成物（80.5mg，0.341ミリ
モル）を、本表題生成物に変えた、222mg；1H−
nmr（CDCl3）は、デルタ1.4ppm（ｓ，9H，Ｃ
（CH3）3を含む。 参考例 56 ５−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−（ｔ−ブトキシアミノ）−４−ヒドロキシ
−２−（２−メチルプロピル）ヘキサノイル〕
アミノ−１−（ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）ペンタン 参考例25の方法により、前の参考例の生成物
（221mg）を本表題生成物に変えた、193mg；1H−
nmr（CDCl3）デルタ1.4ppm（ｓ，9H，Ｃ（CH3）3
を含む。 参考例 57 ５−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メ
チルプロピル）ヘキサノイル〕アミノ−１−
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンタン 前の参考例の生成物（193mg）を、ジオキサン
中の3.7N HCl 10mlとともに２時間かくはんし、
放散させ残留物をエーテルで研和して、表題生成
物を得た、144mg；1H−nmr（CD3OD）は、デル
タ5.2ppm（ｓ，2H，ベンジルCH2）を含む。 参考例 58 ５−〔〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−〔Ｎ−アルフア−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボ
ニルフエニル−アラニル）−Ｎ（イミダゾール）
−（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒスチジル〕ア
ミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロ
ピル）ヘキサノイル〕〕アミノ−１−（ベンジル
オキシカルボニルアミノ）ペンタン 溶離剤としてCHCl3を使用し、参考例27の方法
を用いて、前の実施例の生成物を、クロマトグラ
フにかけた本表題生成物に変えた、25mg；1H−
nmr（CDCl3）は、デルタ1.4ppm（ｓ，9H，Ｃ
（CH3）3を含む。 参考例 59 ５−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−（ｔ−ブトキシカルボニルフエニルアラ
ニル−ヒスチジル）−アミノ−４−ヒドロキシ
−２−（２−メチルプロピル）ヘキサノイル〕
アミノ−１−（ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）ペンタン 参考例42の方法により、前の参考例の表題生成
物（25mg）を本表題生成物に変え、放散後の残留
物をトルエンで２回チエイスして、残留物をエー
テルで研和すると、表題生成物が白色固体として
得られた、11mg；1H−nmr（CDCl3）はデルタ
1.4ppm（ｓ，9H，Ｃ（CH3）3を含む。 参考例12に従うPb／Ｃ上の水素化を用いて、
この生成物を、５−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シ
クロヘキシル−５−（ｔ−ブトキシカルボニルフ
エニルアラニル−ヒスチジル）−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−２−（２−メチルプロピル）ヘキサノ
イル〕アミノペンチルアミンに変える。 参考例 60 ４−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−
（２−テトラヒドロ−ピラニルオキシ）−２−
（２−メチルプロピル）ヘキサノイル〕アミノ
酪酸ベンジル 参考例７の表題生成物（160mg，0.341ミリモ
ル）および４−アミノ酪酸ベンジル塩酸塩（66
mg，0.341ミリモル）を、参考例22の方法に従つ
て結合させた。この反応期間の終りに、この混合
物を放散させ、残留物を５mlのエーテルに溶解さ
せ、飽和NaHCO3１×３ml、５％HCl1×３mlお
よびブライン１×３mlで洗浄し、再放散させて、
粗生成物を得た、172mg。これを、溶離剤として
CHCl3を用いて20ｇシリカゲル上のクロマトグラ
フにかけ、精製された表題生成物を得た、107
mg；1H−nmr（CDCl3）は、デルタ1.4ppm（ｓ，
9H，Ｃ（CH3）3を含む。 参考例 61 ４−〔2R，4S，5S−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロ
キシ−２−（２−メチルプロピル）ヘキサノイ
ル〕アミノ酪酸ベンジル 参考例42の方法により、前の参考例の生成物
（380mg）を、本表題生成物に変えた、330mg；1H
−nmrはデルタ1.4ppm（ｓ，9H，Ｃ（CH3）3を含
む。 参考例 62 ４−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メ
チルプロピル）ヘキサノイル〕アミノ酪酸ベン
ジル ジオキサン中の3.7N HCl 10ml中の前の参考
例の生成物（330mg）を、２時間放置した。混合
物を放散させ、残留物を５mlの酢酸エチルに溶解
させ、飽和NaHCO3および次にブライン、各５
mlづつで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、再放散さ
せて、表題生成物を油として得た、220mg；1H−
nmr（CD3OD）は、デルタ5.2ppm（ｓ，2H，CH2
C6H5）を含む。 参考例 63 ４−〔〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−〔Ｎ−アルフア−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）フエニル−アラニル）−Ｎ（イミダゾ
ール）−（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒスチジ
ル〕アミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メチ
ルプロピル）ヘキサノイルアミノ〕酪酸ベンジ
ル 参考例41の方法により、前の参考例の生成物
（270mg，0.586ミリモル）を結合させて表題生成
物を形成させた。DCUの回収に続いて、濾液を
放散させ、エーテルに溶解させて、再濾過し、濾
液を放散させて、4.80mgの粗生成物とした。後者
を、CHCl3中の2.5％メタノールを溶離剤として
使用して、50ｇシリカゲル上まクロマトグラフに
かけ、精製された表題生成物を得た、132mg；1H
−nmr（CDCl3）は、デルタ1.4ppm（ｓ，9H，Ｃ
（CH3）3を含む。 参考例 64 ４−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）フエニ
ルアラニル−ヒスチジル）アミノ−４−ヒドロ
キシ−２−（２−メチルプロピル）ヘキサノイ
ルアミノ〕酪酸 前の参考例の生成物（93mg）を、10％Pd／C23
mg上、１：１酢酸エチル；メタノール2.5ml中で、
４気圧で２時間水素化した。触媒を濾過によつて
回収し、濾液を放散させて油とした。これをエー
テルに溶解させ、濾過して、再放散させると、表
題生成物が得られた、62mg；1H−nmr（CD3OD）
は、デルタ1.4ppm（ｓ，9H，Ｃ（CH3）3を含む。 参考例 65 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−〔（２−
ナフチル）メチル〕−ガンマ−ヘキサノラクト
ン 参考例38の方法により、参考例２の表題生成物
（0.295ｇ，0.95ミリモル）および２−（ブロムメ
チル）ナフタレン（220mg，0.99ミリモル）を粗
製の表題生成物（黄色油0.43ｇ）に変え、これを
20ｇのシリカゲル上のクロマトグラフにかけて、
１：９酢酸エチル；ヘキサン700ml、次に１：１
酢酸エチル：ヘキサン300ml、で溶離し、tlcによ
り検査した。中央カツトから透明な表題生成物を
単離した、139mg；Rf 0.62（１：１酢酸エチル：
ヘキサン）。 参考例 66 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロ
キシ−２−〔（２−ナフチル）メチル〕−Ｎ−メ
チルヘキサンアミド メタノール２ml中の前の参考例の表題生成物
（113mg）を０−5°に冷却し、この冷溶液をCH3
NH2で２分間灌流し、栓をして周囲温度に２時
間放置し、放置させ、２×２mlのエーテルをチエ
イスして高真空下で乾燥させると、表題生成物が
白色泡沫として得られた、114mg；tlc Rf 0.15
（１：１酢酸エチル：ヘキサン）、Rf 0.48（18：
２：１ CHCl3：エタノール：酢酸）。 参考例 67 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
アミノ−４−ヒドロキシ−２−〔（２−ナフチ
ル）メチル〕−Ｎ−メチルヘキサンアミド塩酸
塩 エーテルを用いて共放散させる参考例14の方法
により、前の参考例の生成物107.4mg、を本表題
生成物の、溶媒で湿潤した黄色粉末に変えた、
102.5mg；Rf 0.2（18：２：１ CHCl3：エタノー
ル：酢酸；装てんしたプレートはNH3蒸気で前
もつて中和された）。 参考例 68 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（Ｎ−（Ｎ−アルフア−（Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル）フエニルアラニル）−Ｎ（イミダゾー
ル）−（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒスチジル〕
アミノ−４−ヒドロキシ−２−〔（２−ナフチ
ル）メチル〕−Ｎ−メチルヘキサンアミド 参考例15の方法により、前の参考例の表題生成
物（96mg，0.229ミリモル）および製造例１の表
題生成物（121mg，0.240ミリモル）を、粗製の表
題生成物の油性泡沫、235mg、に変えた。これを
シリカゲル５ｇ上のクロマトグラフにかけ、CH2
Cl2中の0.5％、１％、２％、４％および６％エタ
ノール各々200mlで溶離して、tlcで検査した。透
明な生成物分画を放散させて、精製された表題生
成物を、白色泡沫として得た、124mg；tlc Rf
0.6（18：２：１ CHCl3：エタノール：酢酸）。 参考例 69 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルフエニルアラニ
ル−ヒスチジル）−アミノ−４−ヒドロキシ−
２−〔（２−ナフチル）メチル〕−Ｎ−メチルヘ
キサンアミド メタノール1.5ml中の前の参考例の表題生成物
（116mg）を、K2CO3（１mg）とともに１時間かく
はんしてから、酢酸２滴で中和した。混合物を、
エーテルを用いて共放散させて、表題生成物を白
色粉末として得た、101.4mg；tlc Rf 0.08（18：
２：１：エタノール：酢酸）；msm+はないが質
量ピーク311.1、283.0、257.0、213.0、192.1、
179.1、141.0、111.0、97.1および57.1を含む；1H
−nmr（DMSO−d6）デルタ（300MHz）、1.30
（ｓ，9H，Ｃ（CH3）3）、2.46（ｄ，3H，NCH3）、
3.70、4.14、4.47（3m，1H 各々）、6.86、7.62
（2s，1H 各々）、7.10、8.22（2d，1H 各々）、
7.15−7.41（ｍ，芳香族）、7.48、7.84（2m，芳香
族）。 参考例 70 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
〔〔Ｎ−〔Ｎ−アルフア−メチル−Ｎ−アルフア
−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−フエニルア
ラニル）−Ｎ（イミダゾール）−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）〕ヒスチジル〕〕アミノ−４−ヒドロ
キシ−２−（２−（２−メチルプロピル）−Ｎ，
Ｎ−ジメチルヘキサンアミド 参考例15および68の方法によつて、参考例52の
生成物（0.534ｇ，0.00153モル）およびＮ−アル
フア−メチル−Ｎ−アルフア−（Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニルフエニルアラニル）−Ｎ（イミダゾー
ル）−（ｔ−ブトキシカルボニル）〕ヒスチジン
（0.790ｇ，0.00153モル）を、この、クロマトグ
ラフにかけた生成物のオフホワイト泡沫に変え
た、0.394ｇ、tlc Rf 0.52（18：２：１：エタノー
ル：酢酸）。 参考例 71 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
〔Ｎ−アルフア−メチル−Ｎ−アルフア−（Ｎ−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−フエニルアラニ
ル）ヒスチジル〕アミノ−４−ヒドロキシ−２
−（２−メチルプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘ
キサンアミド 参考例69の方法により、前の参考例の生成物
（195mg）を本表題生成物に変え、RP Ｃ−18カラ
ム上の分取hpldにかけ、４カラム容量の１：
1CH3OH：H2Ｏおよび６カラム容量の３：1CH3
OH：H2Ｏで溶離することにより精製した。透明
な生成物分画は後者の溶離剤中に見出され、これ
を放散によつて白色粉末として回収した、153.6
mg；tlc Rf 0.09（18：２：1CHCl3：エタノー
ル：酢酸）；ms m+はないが、575.3、525.3、
511.3、472.3、442.2、416.2、399.2、288.2、
371.2、343.1、291.0、247.1、186.1、165.1、
123.9、109.0、95.0、69.1、59.0、43.0を含む；1H
−nmr（DMSO−d6）デルタ（300MHz）0.78（2d，
6H（CH3）2ロータマー（rotamer））、3.0（3s，
3H）、3.10、3.76、4.50、4.95、5.10、6.92、7.48、
7.60（多重線）、7.10−7.35（広幅多重線、芳香族）。 参考例 72 Ｎ−アルフア−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シク
ロヘキシル−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ−４−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−２−（２−メチルプロピル）ヘキサノイ
ル〕−Ｎ−イプシロン−〔ベンジルオキシ−カル
ボニル〕リシンメチルエステル 参考例７の表題生成物（0.318ｇ，0.00068モ
ル）を、参考例８の方法に従つてＮ−イプシロン
−（ベンジルオキシカルボニル）リシンメチルエ
ステル塩酸塩（0.223ｇ，0.00068モル）と結合さ
せた。この粗生成物（0.261ｇ）を、溶離剤とし
て99：１ CHCl3：CH3OHを用いたシリカゲル
30ｇ上のクロマトグラフイにより精製し、精製さ
れた表題生成物を得た、0.147ｇ；1H−nmr
（CDCl3）はデルタ3.8（ｓ，3H，OCH3）を含む。 参考例 73 Ｈ−アルフア−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シク
ロヘキシル−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メチルプ
ロピル）ヘキサノイル〕−Ｎ−イプシロン−〔ベ
ンジルオキシカルボニル〕リシンメチルエステ
ル 前の参考例の表題生成物（0.131ｇ，0.00018モ
ル）を、４：１酢酸：H2Ｏ ５ml中で16時間か
くはんしてから、トルエンチエイスしながら放散
させ、表題生成物を白色固体として得た、95mg；
1H−nmr（CDCl3）は、デルタ3.8（ｓ，3H，
OCH3）を含む。 参考例 74 Ｎ−アルフア−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シク
ロヘキシル−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２
−（２−メチルプロピル）ヘキサノイル〕−Ｎ−
イプシロン−〔ベンジルオキシカルボニル〕リ
シンメチルエステル 前の参考例の表題生成物（95mg）を、０℃で、
トリフルオロ酢酸２mlに溶解させて１時間保持
し、トルエンチエイスしながら放散させて、残留
物を酢酸エチル10mlおよび飽和重炭酸塩10mlの間
に分配させ、水性層を２×10mlの新しい酢酸エチ
ルで抽出し、この有機層を合わせてブラインで洗
浄して、MgSO4上で乾燥させ、放散させて、表
題生成物を油として得た、80mg；1H−nmr
（CDCl3）はデルタ3.8（ｓ，3H，OCH3）を含む。 参考例 75 Ｎ−アルフア−〔〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シク
ロヘキシル−５−〔Ｎ−アルフア−（２−ベンジ
ル−３−フエニルプロピオニル）−Ｎ（イミダゾ
ール）−（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒスチジ
ル〕アミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メチ
ルプロピル）−ヘキサノイル〕〕−Ｎ−イプシロ
ン−〔〔ベンジルオキシカルボニル〕〕リシンメ
チルエステル クロマトグラフイーの溶離剤として99：
1CHCl3：CH3OHを用いることを除き、参考例
15および68の方法により、前の参考例の生成物
（80mg，0.142ミリモル）および製造例９の生成物
（70mg，0.142ミリモル）を結合させて、本表題生
成物を形成させた、113mg粗製物、80mgクロマト
グラフにかけたもの；1H−nmr（CDCl3）はデル
タ1.6（ｓ，9H，Ｃ（CH3）3を含む。 参考例 76 Ｎ−アルフア−〔〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シク
ロヘキシル−５−〔Ｎ−アルフア−（２−ベンジ
ル−３−フエニル−プロピオニル）ヒスチジ
ル〕アミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メチ
ルプロピル）ヘキサノイル〕〕−Ｎ−イプシロン
−〔〔ベンジルオキシカルボニル〕〕リシンメチ
ルエステル 前の参考例の生成物（80mg）を４：１酢酸：
H2Ｏ ３mlに溶解させ、24時間保持して、トル
エンチエイスしながら放散させ、１：１エーテ
ル：ヘキサン３mlで研和し、濾過して、表題生成
物を白色粉末として得た、40ml；1H−nmr
（CDCl3）は、Ｃ（CH3）3ピークは示さず、デルタ
3.8（ｓ，3H，OCH3）を含む。 参考例 77 Ｎ−アルフア−〔〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シク
ロヘキシル−５−〔Ｎ−アルフア−（２−ベンジ
ル−３−フエニルプロピオニル）−ヒスチジル〕
アミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メチルプ
ロピル）ヘキサノイル〕〕リシンメチルエステ
ル メタノール１mlおよび酢酸１ml中の前の参考例
の生成物（40mg）を10％Pb／Ｃ 40mg上で1.5時
間水素化した。触媒を濾過によつて回収し、濾液
を放散させて油とし、トルエンで２回チエイスし
て、白色粉末を得た。これをエーテルで研和し、
濾過して、本表題生成物を得た、18mg；1H−
nmr（CD3OD）はデルタ3.8ppm（ｓ，3H）を含
む。 参考例29の方法により、この生成物を、相当す
るリシンアミド誘導体に変える。 参考例 78 Ｓ−４−メチル−２−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）ペンタナール 参考例１の方法により、Ｎ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）ロイシン メチルエステル（28.0ｇ，
0.114モル）を、本表題生成物に変えた、淡黄色
油として21.7ｇ（88％）、tlc Rf 0.36（２：３酢酸
エチル；ヘキサン）；1H−nmr（CDCl3）デルタ
（90MHz）0.97（ｄ，Ｊ＝６，6H）、1.1−1.8（ｍ，
3H）、1.4（ｓ，9H）、3.3−5.0（ｍ，2H）、9.53
（ｓ，1H）。 実施例 ２ ４RS，５Ｓ−７−メチル−５−（ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−２−オ
クタン酸エチル クロマトグラフイーでの３：17および１：４酢
酸エチル：ヘキサンを用いた勾配溶離を用いるこ
とを除き、実施例１の方法により、前の参考例の
生成物（0.4ｇ，0.048モル）を、本表題生成物に
変えた、5.45ｇ、tlc Rf 0.40（３：７ 酢酸エチ
ル：ヘキサン）；ir（CHCl3）3438、3340、2233、
1711cm-1；1H−nmr（CDCl3）デルタ（300MHz）
0.97（ｔ，Ｊ＝７，6H）、1.34（ｔ，Ｊ＝６，3H）、
1.48（ｓ，9H）、1.48（ｍ，2H）、1.70（ｍ，1H）、
3.3−3.4（ｍ，1H）、3.81−3.96（ｍ，1H）、4.28
（ｑ，Ｊ＝７，2H）、4.45−4.58（ｍ，1H）、4.68
−4.78（ｍ，1H）。 分析 C16H27NO2としての計算値： Ｃ，61.32；Ｈ，8.68；Ｎ，4.47 実測値 Ｃ，61.38；Ｈ，８，58；Ｎ，4.42 参考例 79 ４Ｓ，５Ｓ−７−メチル−５−（ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）−ガンマ−オクタノラクト
ン クロマトグラフイーで２：３ないし１：０の酢
酸エチル；ヘキサンを用いて勾配溶離することを
除き、参考例２の方法により、実施例２の生成物
を、所望の極性の比較的小さい（４Ｓ，５Ｓ）ラ
クトン生成物を変え、ヘキサンを用いて研和する
ことにより結晶化させた、3.10ｇ（78％）；融点
76−77°；ir（CHCl3）3439、1775、1711cm-1；1H
−nmr（CDCl3）デルタ（300MHz）0.92（ｄ，Ｊ＝
６，6H）、1.44（ｓ，9H）、1.28−1.81（ｍ，3H）、
2.06−2.32（ｍ，2H）、2.48−2.58（ｍ，2H）、3.79
−3.92（広幅ｓ，1H）、4.42−4.58（ｍ，2H）。 分析 C14H25NO4としての計算値： Ｃ，61.97；Ｈ，9.29；Ｎ，5.16 実測値 Ｃ，62.15；Ｈ，9.26；Ｎ，5.12 極性の比較的大きい（４Ｒ，５Ｓ）ラクトン
も、クロマトグラフイーで、はるかに低収率で単
離され、ヘキサン研和により結晶化した、0.68
ｇ、融点113.5−116℃。 参考例 80 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−７−メチル−５−（ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−２−（２−メチル−
２−プロペニル）−ガンマ−オクタノラクトン 方法 Ａ 参考例３の方法により、前の参考例の表題生成
物（極性の小さい方の４Ｓ，５Ｓ−エピマー；
0.51ｇ，0.0019モル）を、主要部である本表題生
成物、ならびにそのより極性の大きい２Ｓ，４
Ｓ，５Ｓ−エピマーに変えた。粗生成物（0.60
ｇ）を、4.5×20cmのシリカゲルカラムの上のク
ロマトグラフにかけ、１：９、３：17、１：５、
１：４、３：７および１：１エーテル：ヘキサン
各１で溶離し23mlづつの分画を集めることによ
り、分離した。分画51−85から、精製された表題
生成物が得られた、0.21ｇ；融点128−132°； 〔アルフア〕30 D −23.7°（Ｃ＝0.529，CH3OH）
極性のより大きい２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ−エピマーを
分画89−120から単離した、105mg；1H−nmr
（CDCl3）は、デルタ4.8（2s，2H，ビニルプロト
ン）および1.75（ｓ，3H，ビニルメチル）を含
む；このエピマーの一部をCH2Cl2：ヘキサンか
らゆつくりした蒸発によつて結晶化されると、針
状結晶が得られた、融点99−101°。 方法 Ｂ ０℃でTHF3.5ml中のヘキサメチルジシラザン
1.79ml（1.39ｇ，8.49ミリモル）に、ヘキサン中
のｎ−ブチルリチウムの1.6M溶液5.1ml（8.11ミ
リモル）を滴加することによつて製造した、−78
℃のリチウムヘキサメチルジシラジドの懸濁液
に、THF3ml中の前の参考例の４Ｓ，５Ｓ−ラク
トン1.00ｇ（3.69ミリモル）の溶液を滴加した。
添加の終りにこの混合物は透明になり、これをさ
らに15分−78℃でかくはんした。次に、THF2ml
中の新しく蒸留した臭化メタリル0.548ｇ（4.06
ミリモル）の溶液を５分かけて滴加し、混合物を
２時間かけてゆつくり−40℃まであたためた後、
飽和NH4Cl ２mlで反応を停止させた。室温まで
あたためた後、反応混合物を、エーテル30mlおよ
び10％クエン酸30mlの間に分配させた。有機層を
分離し、10％クエン酸（３×30ml）および飽和
NaHCO3で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）蒸発さ
せて、シス（２Ｓ）およびトランス（２Ｒ）の粗
混合物1.11ｇとした。これらのラクトンを、エー
テル−ヘキサン（１：９ないし３：７）溶離剤を
用いてシリカゲル88ｇ上で分離した。極性の小さ
いトランス（２Ｓ）ラクトン〔tlc Rf 0.55（１：
１エーテル：ヘキサン）〕を含有する分画を合わ
せて蒸発させ、0.613ｇ（51％）の白色固体、融
点132−135℃、を得た。少量不純物（tlcにより
示された）をヘキサン中ての研和によつて除去
し、0.562ｇ（47％）の分析的に純粋な表題の２
Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−ラクトン、融点133−135℃、を
得た。Ｘ−線分析に適する結晶を、ヘキサン−塩
化メチレンからゆつくりした蒸発によつて製造し
た。1H−nmr（CDCl3）デルタ（250MHz）0.90
（Ｊ，Ｊ＝６，3H）、0.92（ｄ，Ｊ＝６，3H）、
1.42（ｓ，9H）、1.70（ｓ，3H）、1.92−2.15（ｍ，
2H）、2.26−2.39（ｍ，1H）、2.57（dd，Ｊ＝15お
よび３，1H）、2.72−2.88（ｍ，1H）、3.77−3.90
（ｍ，1H）、4.34（ｄ，Ｊ＝９、1H）、4.33−4.51
（ｍ，1H）、4.70（ｓ，1H）、4.81（ｓ，1H）；13C
−nmr（75mHz）デルタ21.8、23.0、24.7、28.3、
30.0、37.9、39.5、41.8、51.7、79.8、80.7、
112.8、141.9、156.0、179.3、IR（CH2Cl2）3439、
1768、1712、1654cm-1； 〔アルフア〕D−25.0°（ｃ＝0.5、CH3OH）。分析
C18H31NO4としての計算値：Ｃ，66.43；Ｈ，
9.60；Ｎ，4.30。実測値：Ｃ，66.47；Ｈ，9.59；
Ｎ，4.27。単結晶Ｘ−線分析は、これらの化合物
の構造および立体化学的指定は正しいことを証明
した。 極性の大きい方のシス（2S）ラクトン（tlc Rf
0.44 １：11エーテル；ヘキサン）を含有する分
画を合わせ、蒸発させて、39mg（３％）の白色固
体を得た、融点96−98℃；1H−nmr（CDCl3）デ
ルタ（250MHz）0.92（ｄ，Ｊ−６，6H）、1.43
（ｓ，9H）、1.72（ｓ，3H）、2.02−2.14（ｍ，1H）、
2.23−2.36（ｍ，1H）、2.60−2.87（ｍ，2H）、3.74
−3.89（ｍ，1H）、4.35−4.47（ｍ，2H）、4.69（ｓ，
1H）、4.78（ｓ，1H）；13nmr（75MHz）デルタ
21.9、22.0、23.0、24.8、28.3、30.7、38.8、38.9、
42.3、50.1、79.6、80.4、112.6、142.0、155.9、
178.7；IR（CHCl2）3443、1774、1714、1656cm-
１； 〔alpha〕D−0.6°（ｃ＝0.5、CH3OH）。分析
C18H31NO4としての計算値：Ｃ，66.43；Ｈ，
9.60；Ｎ，4.30。実測値：Ｃ，66.94；Ｈ，9.45；
Ｎ，4.27。 参考例 81 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−７−メチル−５−（ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−２−（２−メチル−
２−プロピル）−ガンマ−オクタノラクトン 10％ Pd／Ｃ 44mgを含有する前の参考例の
表題チクトン438mg（1.35ミリモル）の酢酸エチ
ル（10ml）溶液を、パール・シエイカー（Parr
Shaker）装置上、50psiで２時間水素化した。触
媒の濾過および溶接の蒸発後に、本表題生成物
437mg（99％）を白色固体、融点130−131℃、と
して得た。1H−nmr（CDCl3）デルタ（300MHz）
0.84−0.97（ｍ，12H）、1.41（ｓ，9H）、1.86−
1.96（ｍ，1H）、2.30−2.42（ｍ，1H）、2.56−2.68
（ｍ，1H）、3.76−3.89（ｍ，1H）、4.35（ｄ，Ｊ＝
８，1H）、4.45（広い幅ｔ，1H）；13C−nmr（75M
Hz）デルタ21.3、21.8、22.9、23.0、24.8、26.1、
28.3、31.0、37.7、40.5、41.9、51.7、79.8、80.5、
156.0、180.3；IR（CHCl2）3439、1769、1713cm-
１； 〔アルフア〕D−32.1°（Ｃ＝1.0、CH3OH）。分析
C18H33NO4としての計算値：Ｃ，66.02；Ｈ，
10.16；Ｎ，4.28。実測値：Ｃ，66.07；Ｈ，
10.03；Ｎ，4.05。 前述の参考例の種々の方法により、本生成物
を、R1がシクロヘキシルメチル基でなく２−メ
チルプロピル基である同族レニン阻害生成物に変
える。 参考例 82 ３−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−２−（２
−メチルプロピル）ヘキサノイルアミノ〕プロ
ピオン酸ベンジル 参考例７の生成物（0.30ｇ、0.64ミリモル）お
よびベーターアラニンベンジルエステル塩酸塩
（0.15ｇ，0.70ミリモル）を０℃で、CH2Cl2５ml
中で合わせた。かくはんしながらＮ−メチルモル
ホリン（0.154ml，1.41ミリモル）を加え、次い
でシアノホスホン酸ジエチル（0.109ml，0.70ミ
リモル）を加えた。0°で16時間、そして室温で１
時間、かくはん後、混合物を放散させて乾燥さ
せ、残留物を酢酸エチル（20ml）に溶解させ、飽
和NaHCO3 ２×20ml、H2Ｏ １×20mlおよび
ブライン１×20mlで抽出し、乾燥させ
（MgSO4）、放散させて、0.394ｇの粗生成物と
し、これを、溶離剤として99：1CHCl3：CH3
OHを用いてシリカゲル45ｇ上のクロマトグラフ
にかけて、精製された本表題生成物を生成した；
0.30ｇ：tlc Rf 0.8（19：１：CHCl3：CH3OH）。 参考例 83 ３−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−
ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）ヘキ
サノイルアミノ〕プロピオン酸ベンジル 前の参考例の生成物（300mg）を４：１酢酸：
H2Ｏ 10mlとともに16時間かくはんし、高真空
下で放散させ、トルエンでチエイスして表題生成
物を得た、273mg。 参考例 84 ３−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メ
チルプロピル）ヘキサノイルアミノ）プロピオ
ン酸ベンジル塩酸塩 前の参考例の生成物（273mg）を、３mlのエー
テルに溶解させ、０℃でジオキサン中の3.7N
HCl3mlで処理した。0°で４時間後に、反応を放
散させ、エーテル−ヘキサンで研和して、表題生
成物を白色固体として得た、248mg。 参考例 85 ３−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−〔Ｎ−アルフア−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−フエニルアラニル）−Ｎ（イミダゾ
ール）−（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒスチジ
ル〕アミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メチ
ルプロピル）ヘキサノイルアミノ）プロピオン
酸ベンジル クロマトグラフイーで溶離剤として39：１
CHCl3：CH3OHを使用することを除き、参考例
82の方法を使用してＮ−メチルモルホリン
（0.155ml，1.413ミリモル）およびシアノホスホ
ン酸ジエチル（0.11ml，0.707ミリモル）の存在
において、前の参考例の生成物（248mg，0.589ミ
リモル）および製造例１の生成物（357mg，0.707
ミリモル）を結合させることにより精製ほされた
表題生成物を製造した、0.225ｇ；tlc 0.5（９：１
CHCl3：CH3OH）。 参考例 86 ３−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）フエニ
ルアラニル−ヒスチジル〕アミノ−４−ヒドロ
キシ−２−（２−メチルプロピル）ヘキサノイ
ルアミノ〕プロピオン酸ベンジル 参考例83の方法により、前の参考例の生成物
（342mg）を本表題生成物に変えた、305mg；tlc
Rf 0.2（９：１ CHCl3：CH3OH）。 参考例 87 ３−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）フエニ
ルアラニル−ヒスチジル〕アミノ−４−ヒドロ
キシ−２−（２−メチルプロピル）ヘキサノイ
ルアミノプロピオン酸 溶媒として純粋なメタノール10mlを用いて、前
の参考例の生成物（0.305ｇ）を、参考例12に従
つて水素化した。触媒の回収に続いて濾液を放散
させ、本表題生成物を得た、0.234ｇ；1H−nmr
（CDCl3）はデルタ1.5ppm（ｓ，9H）を含む。 参考例 88 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロ
キシ−２−（２−メチル−２−プロペニル）−Ｎ
−メチルヘキサンアミド 参考例３のトランス（２Ｒ）表題生成物（0.20
ｇ，0.55ミリモル）を10mlのCH3OHに溶解させ、
０℃に冷却して、溶液をCH3NH2で飽和させた。
0°に60時間保持した後、混合物を放散させ、固体
残留物をヘキサンで研和して、表題生成物を得
た、0.220ｇ。 参考例 89 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
アミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メチル−
２−プロペニル）−Ｎ−メチルヘキサンアミド 前の参考例の生成物（0.220ｇ）を、−11℃で
0.5時間、トリフルオル酢酸２mlとともにかくは
んした。反応混合物を放散させ、残留物を５mlの
酢酸エチルに溶解させ、５mlの飽和NaHCO3お
よび５mlのブラインで洗浄し、乾燥させ
（MgS04）、放散させて、表題生成物を得た、
0.169ｇ。 参考例 90 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
〔Ｎ−アルフア−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
フエニルアラニル）−Ｎ（イミダゾール）−（ｔ−
ブトキシカルボニル）ヒスチジル〕アミノ−４
−ヒドロキシ−２−（２−メチル−２−プロペ
ニル）−プロペニルＮ−メチルヘキサンアミド 前の参考例の生成物（169mg，0.57ミリモル）
および製造例１の生成物（288mg，0.57ミリモル）
を、0°で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（77mg、0.57ミリモル）およびジシクロヘキシル
カルボジイミド（118mg，0.57ミリモル）を加え
たCH2Cl215ml中で合わせた。周囲温度で18時間
かくはんした後、ジシクロヘキシル尿素を濾過に
よつて回収し、濾液を放散させて、得られる残留
物を10mlの酢酸エチルに溶解させ、飽和
NaHCO3 １×５ml、５％HCl １×５mlおよび
ブライン１×５mlで洗浄し、乾燥させ
（MgSO4）、放散させ（0.329ｇ）、40：1CHCl3：
CH3OHを溶離剤として用いるシリカゲル35ｇ上
のクロマトグラフにかけて、精製された表題生成
物を得た、0.129ｇ。 参考例 91 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）フエニルアラ
ニルヒスチジル〕アミノ−４−ヒドロキシ−２
−（２−メチル−２−プロペニル）−Ｎ−メチル
ヘキサンアミド 最後に固体生成物をエーテルで研和する参考例
83の方法によつて、前の参考例の生成物（0.129
ｇ）を、本表題生成物に変えた、75mg；1H−
nmr（CDCl3）はデルタ1.5ppm（ｓ，9H）を含む。 参考例 92 ４−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−シクロヘキシル−５
−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２
−テトラヒドロピラニルオキシ）−２−（２−メ
チルプロペニルヘキサノイルアミノ〕酪酸エチ
ル クロマトグラフイーなしで、参考例82の方法を
用いて参考例６の生成物（300mg，0.64ミリモル）
を４−アミノ酪酸エチル塩酸塩（118mg，0.70ミ
リモル）と結合させて、表題生成物を得た、385
mg。 参考例 93 ４−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−
ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）ヘキ
サノイルアミノ〕酪酸エチル 前の参考例の生成物（0.385ｇ）を、参考例83
に従つて４：１酢酸：H2Ｏで処理し、粗製の、
ラクトン含有生成物（330mg）を凍結乾燥によつ
て単離し、表題生成物を、ラクトンを１：１エー
テル：ヘキサンで溶離し、表題生成物を19：１
CHCl3・CH3OHで溶離するシリカゲル上のクロ
マトグラフイーによつて単離した、161mg；tlc
Rf 0.6（９：１ CHCl3：CH3OH）。 参考例 94 ４−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メ
チルプロピル）−ヘキサノイルアミノ〕酪酸エ
チル塩酸塩 前の参考例の生成物（0.161ｇ）を、５mlのエ
ーテルに溶解させて、0°に冷却し、ジオキサン中
の7.4N HCl（３ml）を加え、混合物を０℃で3.5
時間かくはんしてから、放散させ、高真空下で乾
燥させて、表題生成物を得た、0.141ｇ、tlc Rf
0.1（９：１ CHCl3：CH3OH）。 参考例 95 ４−〔２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル
−５−〔Ｎ−アルフア−（Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル）フエニルアラニル−Ｎ（イミダゾール）
−（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒスチジル〕ア
ミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロ
ピル）ヘキサノイルアミノ〕酪酸エチル 参考例85の方法により、前の参考例の生成物
（140mg，0.323ミリモル）および製造例１の生成
物（179mg，0.355ミリモル）を結合させ、単離
し、精製して、表題生成物を得た、136mg。参考
例86の方法により、この生成物を４−〔２Ｒ，４
Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−〔Ｎ−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−フエニルアラニル−ヒス
チジル〕アミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メ
チルプロピル）ヘキサノイルアミノ〕−酪酸エチ
ルに変えた。 参考例 96 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（ｐ−
クロルベンジル）−ガンマ−ヘキサノラクトン 参考例38の方法により、参考例２の極性の小さ
い方の４Ｓ，５Ｓ−生成物（2.5ｇ，0.008モル）
および臭化４−クロルベンジル（1.81ｇ，0.0088
モル）を、クロマトグラフにかけた本表題生成物
の無色ゴムに変えた、1.91ｇ；tlc Rf 0.6（３：１
ヘキサン：酢酸エチル）0.7（２：１ヘキサン：
１％酢酸を含む酢酸エチル）。 参考例 97 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（ｐ−
メチルベンジル）−ガンマ−ヘキサノラクトン クロマトグラフイーの溶離剤として５：１ヘキ
サン：酢酸エチルを使用して、参考例38の方法を
用いて、参考例２の４Ｒ，５Ｓ−生成物（1.5ｇ，
0.0048モル）およびアルフア−ブロム−ｐ−キシ
レン（0.98ｇ，0.0053モル）を、本表題生成物の
白色ゴムに変えた、0.985ｇ；tlc Rf 0.55（２：１
ヘキサン：酢酸エチル）、0.75（１：１ヘキサン：
酢酸エチル）。 参考例 98 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−シクロヘキシル−５−（ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（ｐ−メト
キシベンジル）−ガンマ−ヘキサノラクトン 参考例97の方法により、参考例２の４Ｓ，５Ｓ
−生成物（3.79ｇ，0.0118モル）および臭化ｐ−
メトキシベンジル（2.61ｇ，0.130モル）を、ク
ロマトグラフにかけた表題生成物の白色ゴムに変
えた、1.06ｇ；tlc Rf 0.4（３：１ヘキサン：酢酸
エチル）。 参考例 99 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（３，
４−ジクロルベンジル）−ガンマ−ヘキサノラ
クトン クロマトグラフイーの溶離剤として３：１ヘキ
サン：酢酸エチルを用いる参考例38の方法によ
り、参考例２の４Ｓ，５Ｓ−生成物（2.0ｇ，
0.0064モル）および臭化３，４−ジクロルベンジ
ル（1.68ｇ，0.007モル）を、表題生成物の透明
なゴムに変えた、1.36ｇ；tlc Rf 0.22（３：１ヘ
キサン：酢酸エチル）、0.9（１：２ヘキサン：１
％酢酸を含む酢酸エチル）。 参考例 100 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（ｏ−
クロルベンジル）−ガンマ−ヘキサノラクトン クロマトグラフイーの溶離剤として６：１ヘキ
サン：酢酸エチルを用いて、参考例38の方法によ
り、参考例２の４Ｓ，５Ｓ−生成物（2.0ｇ，
0.0064モル）および塩化ｏ−クロルベンジル
（1.44ｇ，0.007モル）を、表題生成物の透明なゴ
ムに変えた、1.51ｇ；tlc Rf 0.75（３：１ヘキサ
ン：酢酸エチル）、0.65（２：１ヘキサン：１％酢
酸を含む酢酸エチル）。 参考例 101 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（ｍ−
クロルベンジル）−ガンマ−ヘキサノラクトン 前の参考例の方法により、参考例２の４Ｓ，５
Ｓ−生成物（2.0ｇ，0.0064モル）および塩化ｍ
−クロルベンジル（0.94ml，1.44ｇ，0.007モル）
を、クロマトグラフにかけた表題生成物の無色ゴ
ムに変えた、2.11ｇ；tlc Rf 0.4（３：１ヘキサ
ン：酢酸エチル）、0.75（２：１ヘキサン：１％酢
酸を含む酢酸エチル）。 参考例 102 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロ
キシ−２−（ｐ−クロルベンジル）−Ｎ−メチル
ヘキサンアミド 周囲温度で２時間の反応時間を用い、ヘキサン
研和き行なわずに、参考例88の方法を使用して、
参考例96の生成物（1.0ｇ）を、本表題生成物の
白色固体に変えた、1.07ｇ；tlc Rf 0.75（２：１
ヘキサン：１％酢酸を含む酢酸エチル）、0.6
（18：２：1CH2Cl2：C2H5OH：酢酸）。 参考例 103 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロ
キシ−２−（ｐ−メチルベンジル）−Ｎ−メチル
ヘキサンアミド 前の参考例の方法を用い、溶離剤として１：１
ヘキサン：酢酸エチルを用いてシリカゲル上で生
成物をクロマトグラフにかけて、参考例97の生成
物（0.885ｇ）を本表題生成物に変えた、0.518
ｇ；tlc Rf 0.1（１：１酢酸エチル：ヘキサン）、
0.55（18：２：1CHCl3：C2H5OH：酢酸）。 参考例 104 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロ
キシ−２−（ｐ−メトキシベンジル）−Ｎ−メチ
ルヘキサンアミド 参考例３の方法により、参考例98の生成物
（1.06ｇ）を、オフ−ホワイトの固体である本表
題生成物に変えた、1.07ｇ；tlc Rf 0.2（２：１酢
酸エチル：１％酢酸え含むヘキサン）、0.8（９：
1CH2Cl2：１％濃NH4OHを含むC2H5OH）。 参考例 105 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−４−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロ
キシ−２−（３，４−ジクロルベンシル）−Ｎ−
メチルヘキサンアミド 参考例102の方法により、参考例99の生成物
（1.36ｇ）を、白色ゴムである本生成物に変えた、
1.39ｇ；tlc Rf 0.25（１：１ヘキサン：１％酢酸
を含む酢酸エチル）、0.55（９：1CH2Cl2：１％濃
NH4OHを含むC2H5OH）。 参考例 106 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロ
キシ−２−（ｏ−クロルベンジル）−Ｎ−メチル
ヘキサンアミド 周囲温度で16時間の反応時間を使用することを
除き、参考例102の方法を用いて参考例100の生成
物（1.51ｇ）を本生成物の白色ゴムに変えた、
1.56ｇ；tlc Rf 0.09（２：１ヘキサン：１％酢酸
を含む酢酸。 参考例 107 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロ
キシ−２−（ｍ−クロルベンジル）−Ｎ−メチル
ヘキサンアミド 参考例102の方法により、参考例101の生成物
（2.11ｇ）を、本表題生成物の白色ゴムに変えた、
1.68ｇ；tlc Rf 0.25（２：１ヘキサン：１％酢酸
を含む酢酸エチル）、0.5（９：1CH2Cl2：１％酢
酸を含むC2H5OH）。 参考例 108 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
アミノ−４−ヒドロキシ−２−（ｐ−クロルベ
ンジル）−Ｎ−メチルヘキサンアミド塩酸塩 参考例102の生成物（1.07ｇ）を、N2下で、ジ
オキサン中の3.78N HCl 10ml中で10分間かくは
んし、放散させた。残留物を10mlのエーテルと３
回合わせ、再放散させて、表題生成物を固体とし
て生成した、1.11ｇ；elc Rf 0.18（18：２：1CH2
Cl2：C2H5OH：酢酸）。 参考例 109 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
アミノ−４−ヒドロキシ−２−（ｐ、メチルベ
ンジル）−Ｎ−メチルヘキサンアミド塩酸塩 前の参考例の方法により、参考例103の生成物
（0.454ｇ）を、本表題生成物に変えた、0.4ｇ；
tlc Rf 0.1（18：２：1CHCl3：C2H5OH：酢酸）。 参考例 110 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
アミノ−４−ヒドロキシ−２−（ｐ−メトキシ
ベンジル）−Ｎ−メチルヘキサンアミド塩酸塩 参考例108の方法により、参考例104の生成物
（1.07ｇ）を、定量的収率で本表題生成物に変え
た（重量収量1.14ｇ，理論よりも0.22ｇ多い）；
tlc Rf 0.2（９：1CH2Cl2：１％濃NH4OHを含む
C2H5OH）。 参考例 111 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
アミノ−４−ヒドロキシ−２−〔３，４−ジク
ロルベンジル）−Ｎ−メチルヘキサンアミド塩
酸塩 参考例108の方法により、参考例105の生成物
（1.38ｇ）を、定量的収率で本表題生成物に変え
た（重量1.52ｇ，理論より0.30ｇ多い）；tlc Rf
0.25（CH2Cl2：C2H5OH9：１％濃NH4OHを含ん
で１）。 参考例 112 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
アミノ−４−ヒドロキシ−２−〔ｏ−クロルベ
ンジル）−Ｎ−メチルヘキサンアミド塩酸塩 参考例108の方法により、参考例106の生成物
（1.56ｇ）を、本表題生成物に変えた、1.4ｇ；tlc
Rf 0.1（９：1CH2Cl2：１％酢酸を含むC2H5
OH）。 参考例 113 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
アミノ−４−ヒドロキシ−２−（ｍ−クロルベ
ンジル）−Ｎ−メチルヘキサンアミド塩酸塩 参考例108の方法により、参考例107の生成物
（1.67ｇ）を、定量的収率で本表題生成物に変え
た（理論より0.23ｇ多い）；tlc 0.1（９：1CH2
Cl2：１％酢酸を含むC2H5）。 参考例 114 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）フエニルアラ
ニル−Ｎ（イミダゾール）−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）ヒスチジル〕アミノ−４−ヒドロキシ
−２−（ｐ−クロルベンジル）−Ｎ−メチルヘキ
サンアミド 窒素下で参考例108の生成物（1.11ｇ，0.0023
モル）を８mlのCH2Cl2とともにかくはんした。
順次、トリエチルアミン（0.42ml，0.0030モル）、
製造例１の生成物（1.20ｇ，0.0024モル）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.583ｇ，
0.0038モル）およびジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（0.495ｇ，0.0024モル）を加えて、混合物
を24時間かくはんした。反応混合物を、CH2Cl2
25mlで希釈し、1N NaOH ２×12mlおよび飽和
NaCl １×12mlで洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）
放散させて泡沫とした、1.31ｇ。この後者を、溶
離剤として19：１ CH2Cl2：C2H5OHを用いる
シリカゲル上のクロマトグラフにかけて、精製さ
れた表題生成物を得た、0.70ｇ；tlc Rf 0.65
（18：２：１ CH2Cl2：C2H5OH：酢酸）。 参考例 115 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）フエニルアラ
ニル−Ｎ（イミダゾール）−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）ヒスチジル〕アミノ−４−ヒドロキシ
−２−（ｐ−メチルベンジル）−Ｎ−メチルヘキ
サンアミド 試薬を０℃で合わせた後反応混合物をあたため
ること、およびクロマトグラフイーの溶離剤とし
て５：１ CH2Cl2：C2H5OHを用いること、を
除き、前の参考例の方法を使用して、参考例109
の生成物（0.4ｇ）を本表題生成物に変えた、
0.60ｇ；tlc Rf 0.9（18：２：１ CH2Cl2：C2H5
OH：酢酸）。 参考例 116 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）フエニルアラ
ニル−Ｎ（イミダゾール）−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）ヒスチジル〕アミノ−４−ヒドロキシ
−２−（ｐ−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルヘ
キサンアミド クロマトグラフイーの溶離剤として20：１
CH2Cl2：C2H5OHを用いる前の参考例の方法に
より、参考例110の生成物（0.92ｇ，純度のため
に補正）を白色固体である本表題生成物に変え
た、0.73ｇ；tlc Rf 0.7（９：1CH2Cl2：C2H5
OH）、0.85（９：1CH2Cl2：１％濃NH4OHを含む
CH30H）。 参考例 117 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）フエニルアラ
ニル−Ｎ（イミダゾール）−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）ヒスチジル〕アミノ−４−ヒドロキシ
−２−（３，４−ジクロルベンジル）−Ｎ−メチ
ルヘキサンアミド クロマトグラフイーの溶離剤として24：１
CH2Cl2：C2H5OHを用いる参考例115の方法によ
り、参考例111の生成物（1.22ｇ，純度のため補
正）を、本表題生成物に変えた、1.08ｇ；tlc Rf
0.75（９：1CHCl3：C2H5OH）。 参考例 118 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）フエニルアラ
ニル−Ｎ（イミダゾール）−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）ヒスチジル〕アミノ−４−ヒドロキシ
−２−（ｏ−クロルベンジル）−Ｎ−メチルヘキ
サンアミド 参考例117の方法により、参考例112の生成物
（1.33ｇ，純度のために補正）を、クロマトグラ
フにかけた本表題生成物の白色固体に変えた、
1.02ｇ；tlc Rf 0.55（９：1CH2Cl2：１％酢酸を
含む酢酸エチル）。 参考例 119 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）フエニルアラ
ニル−Ｎ（イミダゾール）−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）ヒスチジル〕アミノ−４−ヒドロキシ
−２−（ｍ−クロルベンジル）−Ｎ−メチルヘキ
サンアミド 参考例117の方法により、参考例113の生成物
（1.45ｇ，純度のため補正）をクロマトグラフに
かけた表題生成物の白色ゴムに変えた、1.68ｇ；
tlc Rf 0.62（９：1CH2Cl2：１％酢酸を含むC2H5
OH）。 参考例 120 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルフエニルアラニル−
ヒスチジル）−アミノ−４−ヒドロキシ−２−
（ｐ−クロルベンジル）−Ｎ−メチルヘキサンア
ミド 参考例114の生成物（0.25ｇ）を、氷酢酸２ml
およびH2Ｏ 0.5mlと合わせて、N2下で８時間か
くはんした後、放散させて乾燥させ、残留物をト
ルエン３×0.5mlで研和してから、毎回再放散さ
せながらエーテル３×５mlでスラリー化して、83
mgの粗生成物を得た。この後者を、初期移動用と
して１：１ CH3OH：H2Ｏを用いる、内径10mm
のフラツシユカラム（flash column）に詰まつ
ている５ｇの結合相−オクタデシルシラン
（C18）逆相上で精製した。粗製物を１：１
CH3OH：H2Ｏ ２mlに溶解させ、濾過してカラ
ムにかけた。このカラムを４カラム容量の１：１
CH3OH：H2Ｏ、２カラム容量の６：４ CH3
OH：H2Ｏ、２カラム容量の７：３ CH3OH：
H2Ｏ、２カラム容量の８：２ CH3OH：H2Ｏ
で溶離して極性の比較的大きい不純物を除去し
た。表題生成物は、２カラム容量の９：１ CH3
OH：H2Ｏにぬけて来て、白色固体として回収さ
れた、30mg；1H−nmr（300MHz，DMSO−d6）
は、デルタ（ppm）1.28（ｓ，9H，ｔ−ブチル）
および6.99（ｄ，Ｊ＝７Hz，1H，イミダゾール水
素）を含む）。 参考例 121 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルフエニルアラニル−
ヒスチジル）−アミノ−４−ヒドロキシ−２−
（ｐ−メチルベンジル）−Ｎ−メチルヘキサンア
ミド 生成物が少し後で２カラム容量の100％CH3
OH中に溶出することを除き、前の参考例の方法
により、参考例115の生成物（100mg）を、精製さ
れた表題生成物の白色固体に変えた、41mg；1H
−nmr（300MHz，DMSO−d6）デルタ（ppm）
は、1.25（ｓ，9H，ｔ−ブチル）および6.83（ｄ，
Ｊ＝12Hz，1H，イミダゾール水素）を含む）。 参考例 122 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルフエニルアラニル−
ヒスチジル）−アミノ−４−ヒドロキシ−２−
（ｐ−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルヘキサン
アミド 前の参考例の方法により、参考例116の生成物
（0.362ｇ）を、精製された本表題生成物の白色固
体に変えた、0.126ｇ；tlc Rf 0.55（９：1CH2
Cl2：１％濃NH4OHを含むCH3OH）；1H−nmr
（300MHz，DMSO−d6）デルタ（ppm）は1.27
（ｓ，9H，ｔ−ブチル）、2.42（ｄ，Ｊ＝４Hz，
3H，NCH3）および3.66（ｓ，3H，OCH3）を含
む。 参考例 123 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルフエニルアラニル−
ヒスチジル）−アミノ−４−ヒドロキシ−２−
（３，４−ジクロルベンジル）−Ｎ−メチルヘキ
サンアミド クロマトグラフイーを行なわない参考例120の
方法により、参考例117の生成物（1.08ｇ）を、
白色固体である本表題生成物に変えた、0.90ｇ；
1H−nmr（300MHz，DMSO−d6）デルタ（ppm）
は、1.29（ｓ，9H，ｔ−ブチル）、2.47（ｄ，Ｊ＝
５Hz，3H，NCH3）を含む。 参考例 124 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルフエニルアラニル−
ヒスチジル）−アミノ−４−ヒドロキシ−２−
（ｏ−クロルベンジル）−Ｎ−メチルヘキサンア
ミド 前の参考例の方法により、参考例118の生成物
（1.01ｇ）を粗製の表題生成物（0.48ｇ）に変え、
溶離剤として９：１ CH2Cl2：CH3OHを用いる
シリカゲル上のクロマトグラフイーにより精製し
た、0.22ｇ；tlc Rf 0.5（９：1CH2Cl2：１％濃
NH4OHを含むCH3OH）；1H−nmr（300MHz，
DMSO−d6）デルタ（ppm）は1.27（ｓ，9H，ｔ
−ブチル）、2.45（ｄ，Ｊ＝４Hz，3H，NCH3）を
含む。 参考例 125 ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルフエニルアラニル−
ヒスチジル）−アミノ−４−ヒドロキシ−２−
（ｍ−クロルベンジル）−Ｎ−メチルヘキサンア
ミド 前の参考例の方法により、参考例119の生成物
（0.94ｇ）をクロマトグラフにかけた本表題生成
物の白色固体に変えた、0.58ｇ；tlc Rf 0.15
（９：1CH2Cl2：１％酢酸を含むC2H5OH）；1H
−nmr（300MHz，DMSO−d6）デルタ（ppm）
は、1.27（ｓ，9H，ｔ−ブチル）、2.45（ｄ，Ｊ＝
５Hz，3H，NCH3）を含む。 製造例 １ Ｎ−アルフア−〔Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
フエニルアラニル〕−Ｎ（イミダゾール）−（ｔ−
ブトキシカルボニル）ヒスチジン ジクロルメタン（1000ml）中のＬ−ヒスチジン
メチルエステル二塩酸塩36.4ｇのスラリーを5°に
冷却し、52mlのトリエチルアミンで処理した。10
分後に、40ｇのｔ−ブトキシカルボニル−フエニ
ルアラニルを加え、続いて１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（30.6ｇ）を加えて、さらに５分後
に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（30.8ｇ）
を加えた。次に混合物を濾過し、ジクロルメタン
で洗浄した。合わせた濾液と洗液とを放散させ、
残留物を1000mlの酢酸エチルに溶解させた。10分
間かくはんした後、混合物を濾過し、濾液を
1NNaOH（３×150ml）およびブラインで洗浄し、
MgSO4上で乾燥させ、濃縮して、45.9ｇの中間
体ｔ−ブトキシ−カルボニル−フエニルアラニル
−ヒスチジンメチルエステルを無色の固体として
得た。これ以上精製することなく、この中間体40
ｇをメタノール600mlに溶解させて、水200mlを加
えた。この混合物を0°に冷却し、40ｇの無水炭酸
カリウムで処理し、15−20°で2.5時間、次いで28°
で1.5時間かくはんし、10°に冷却して12NHClで
PH4.2に調整した。こうして得られる溶液を濃縮
して約250mlとして、70mlの水を加え、次いで660
mlのジオキサンを加えた。0°でPHを13.5とし、29
mlのジ−（ｔ−ブチル）ジカーボネートを加えた。
30分後に（この間に温度は20°まで上昇した）PH
は9.5まで落ち、10mlのジ−（ｔ−ブチル）ジカー
ボネートを加えた。さらに１時間後にはPHは8.0
であり、反応は完了した。混合物を濃縮してジオ
キサンを除去し、300mlの水を加え、混合物をエ
ーテルで２回洗浄した。酢酸エチル（500ml）を
加え、10°で、PHを濃HClで1.2とした。有機層を
分離し、水性層を酢酸エチルで２回洗浄した。酢
酸エチル層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、
Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、エーテルを用
いて数回共蒸発させ、25℃で恒量まで乾燥させて
無色の泡沫を得た、重量44ｇ。214nm、1.5ml／
分のゾルバツクス（Zorbax）25cm×4.6mm上の
60／40MeCN／PH2.1の0.1Mリン酸塩でのHPLC、
保持時間3.23分（10分までの総吸光度の94％）；
1H−nmr（CDCl3）ppm：1.40（ｓ，9H，Ｃ
（CH3）3）、1.60（ｓ，9H，Ｃ（CH3）3）、3.0−3.4
（ｍ，4H，CH2）、4.40（ｍ，1H）、4.71（ｍ，
1H）、5.32（ｍ，1H）、6.89（br，1H）、8.13（ｓ，
1H）、7.1−7.4（ｍ，7H）。 製造例 ２ １，５−ジ（ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）ペンタン N2下で、１，５−ジアミノペンタン（2.86ml，
2.5ｇ，0.0245モル）を、50mlのCH2Cl2に溶解さ
せ、０℃に冷却した。かくはんしながら、塩化ベ
ンジルオキシカルボニル（3.67ml，4.17ｇ，
0.0245モル）を、温度を0°付近に保ちながら滴加
した。混合物を室温まであたため、５％HCl ２
×50ml、飽和NaHCO3 １×50ml、およびブラ
イン１×50mlで洗浄し、乾燥させ（MgS04）、放
散させて、表題生成物を白色固体として得た、４
ｇ；1H−nmr（CDCl3）はデルタ5.2ppm（ｓ，
4H，２つのベンジルCH2基）を含む。収量は、
２モル当量の酸塩化物の使用により大きく増加す
る。 製造例 ３ ５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペン
チルアミン臭化水素酸塩 窒素下で、前の製造例の生成物（4.0ｇ，
0.0108モル）を、CH2Cl2（11ml）およびエーテル
（5.4ml）中でスラリー化させた。酢酸中の30％
HBr（2.7ml）を、かくはんしながら加えた。こう
して得た溶液から２分以内に固体が沈殿しはじめ
た。20分後に、５mlのエーテルを加え、表題生成
物を、濾過とエーテル洗浄とによつて回収した、
2.7ｇ、1H−nmr（CD3OD）はデルタ5.2ppm（ｓ，
2H，ベンジルCH2）を含む。 製造例 ４ Ｎ−アルフア−メチルヒスチジンメチルエステ
ル三塩酸塩 Ｎ−アルフア−メチルヒスチジン〔ラインホー
ルド（Reinhold）外、ジヤーナル・オブ・メデ
イカル・ケミストリイ（J.Med.Chem.）11，
p.258，1968，4.0ｇ，0.0195モル）を、0°で40ml
のメタノール中でスラリー化させ、乾燥HClを８
分間散布し（３分後に溶液となつた）、４時間加
熱して還流させ、エーテルを用いて共放散させ
て、表題生成物を白色粉末として得た、4.94ｇ。 製造例 ５ Ｎ−アルフア−メチル−Ｎ−アルフア−〔Ｎ−
（ｔ−ブトキシカルボニル）フエニルアラニル）
ヒスチジンメチルエステル 前の製造例の生成物（1.6ｇ，0.0087モル）、Ｎ
−（ｔ−ブトキシカルボニル）フエニルアラニン
（2.55ｇ，0.096モル）、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（2.44ｇ，0.016モル）およびジシク
ロヘキシルカルボジイミド（1.98ｇ，0.0096モ
ル）を、0°で、10mlのCH2Cl2中で４時間合わせ
た。反応混合物を、新しいCH2Cl210mlで希釈し、
濾過して、第一の固体を得た。濾液を放散させ、
残留物を15mlの酢酸エチルに溶解させ、再濾過し
て第二の固体を得て、この第二の濾液を1N
NaOH ２×7.5ml、H2Ｏ １×7.5ml、で洗浄し、
0°に冷却した後濾過することによつて第三の固体
を除去して、第三の濾液を濃縮乾燥させ、残留物
を酢酸エチルで研和すると第四の固体が形成され
た。第一および第二の固体（DCU）を捨てた。
極く少量のDCUを含有する第三および第四固体
を合わせて2.47ｇの表題生成物を得た。 製造例 ６ Ｎ−アルフア−メチル−Ｎ−アルフア−〔Ｎ−
（ｔ−ブトキシカルボニル）フエニルアラニル）
ヒスチジン アセトン70mlおよびH2Ｏ 20ml中の前の製造
例の生成物（2.32ｇ，0.054モル）を、1.1N
NaOH（5.4ml，1.1当量）を用いて3.5時間加水分
解した。アセトンを放散させ、水性残留物を希
HClでPH5.8に調整した。こうして得られた表題
生成物の溶液は、単離することなく次の段階に使
用した。 製造例 ７ Ｎ−アルフア−メチル−Ｎ−アルフア−〔Ｎ−
（ｔ−ブトキシカルボニル）フエニルアラニル）
−Ｎ（イミダゾール）−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）ヒスチジン 前の製造例からの生成物の全溶液を、H2Ｏで
30mlまで希釈し、さらに30mlのジオキサンで希釈
して0°に冷却した。希NaOHでPHを11.0に調整
し、ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）無水物〔（ｔ
−boc）2０；1.61ml、0.007モル、約1.3当量）を加
え、希NaOHの添加によりPH8.5〜11.0を保ちな
がら温度を１時間0°に保つた。浴を除き、追加の
無水物0.5mlを加え、PHをすぐに10.5で安定させ
た。ジオキサンを放散させ、水性残留物を２×30
mlの酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層を１
×30mlのH2Ｏで逆洗し、洗液をもとの水性層と
合わせ、50mlの新しい酢酸エチルでおおつて、PH
を希HClで1.4に調整した。酸性酢酸エチル層を
分離して酸性水性層の別の30mlの酢酸エチル洗液
と合わせ、30mlの新しいH2Ｏで逆洗し、Na2SO4
上で乾燥させ、エーテルを用いて共放散させて、
表題生成物を得た、1.9ｇ。 製造例 ８ Ｎ−アルフア−（２−ベンジル−３−フエニル
プロピオニル）ヒスチジンメチルエステル 窒素下で、２−ベンジル−３−フエニルプロピ
オン酸（ジベンジル酢酸、5.0ｇ，0.0208モル）
およびヒスチジンメチルエステル二塩酸塩（4.72
ｇ，0.0208モル）を100mlのCH2Cl2中で合わせ、
0°に冷却した。ジシクロヘキシルカルボジイミド
（4.29ｇ，0.0208モル）、次にＮ−メチルモルホリ
ン（4.58ml，0.0416モル）、を加えて、混合物を
かくはんし、周囲温度まであたためて、16時間か
くはんした。不溶物を濾過によつて除去し、濾液
を２×100H2Ｏ、２×100ml飽和NaHCO3および
１×100mlブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥さ
せ、放散させて重量6.8ｇの残留物を得た。この
残留物を、溶離剤として99：1CHCl3：CH3OH
を用いるシリカゲル600ｇ上のクロマトグラフに
かけて、精製された表題生成物を生成した、4.5
ｇ；1H−nmr（CDCl3）デルタは、デルタ3.8（ｓ，
3H，OCH3）を含む。 製造例 ９ Ｎ−アルフア−（２−ベンジル−３−フエニル
プロピオニル）−Ｎ（イミダゾール）−（ｔ−ブト
キシカルボニル）ヒスチジン 前の製造例の表題生成物（4.5ｇ，0.0108モル）
およびK2CO3（4.66ｇ，0.0378モル）を、CH3
OH25mlおよびH2Ｏ ８ml中で合わせ、16時間か
くはんした。メタノールを放散させ、水性残留物
をジオキサン25mlおよびH2Ｏ 15mlで希釈した。
ジ−（ｔ−ブチル）ジカーホネート（2.8ｇ，
0.013モル）およびこの混合物を16時間かくはん
した。ジオキサンを放散させ、塩基性の水性残留
物を20mlのエーテルで抽出し、５％HClを用いて
PH2.5に調整し、新しいエーテル30mlで抽出した。
この後者の有機層をブラインで洗浄し、MgSO4
上で乾燥させ、放散させ、残留物を１：１エーテ
ル：ヘキサン15mlで研和は、濾過して、表題生成
物を得た、1.6ｇ；1H−nmr（CDCl3）は、デルタ
1.6（ｓ，9H，Ｃ（CH3）3）を含む。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中R16は（C1−C6）アルキル、（C1−C6）
アルケニル、フエニル、ナフチル、（C4−C7）シ
クロアルキル、（C4−C7）シクロアルケニル、
（C7−C9）フエニルアルキル、C11−C13）ナフチ
ルアルキル、（C5−C10）（シクロアルキル）アル
キル、または（C1−C3）アルキル、（C1−C3）ア
ルコキシ、フルオロまたはクロロから選択された
同一または異種の基により芳香環上が一または二
置換された上記基の１つである〕のアルデヒドを
LiC≡CCOOR15〔式中R15は（C1−C3）アルキル
である〕と−50°〜−80℃で反応不活性溶媒中で
反応させ、主に式 の化合物を形成することを特徴とする立体選択的
方法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76416885A | 1985-08-09 | 1985-08-09 | |
| US764168 | 1985-08-09 | ||
| US06/858,324 US4729985A (en) | 1985-08-09 | 1986-04-30 | Renin inhibitors containing 5-amino-2,5-disubstituted-4-hydroxypentanoic acid residues |
| US858324 | 1986-04-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6253952A JPS6253952A (ja) | 1987-03-09 |
| JPH0543697B2 true JPH0543697B2 (ja) | 1993-07-02 |
Family
ID=27117410
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61187653A Granted JPS6253952A (ja) | 1985-08-09 | 1986-08-09 | レニン阻害剤製造用中間体の立体選択的製法 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4729985A (ja) |
| EP (1) | EP0212903B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6253952A (ja) |
| KR (1) | KR890003603B1 (ja) |
| CN (1) | CN86105870A (ja) |
| AT (1) | ATE84046T1 (ja) |
| AU (1) | AU576970B2 (ja) |
| CA (1) | CA1294736C (ja) |
| DE (1) | DE3687380T2 (ja) |
| DK (1) | DK379186A (ja) |
| EG (1) | EG17971A (ja) |
| ES (1) | ES2000852A6 (ja) |
| FI (1) | FI86192C (ja) |
| GR (1) | GR862078B (ja) |
| HU (1) | HU207101B (ja) |
| IE (1) | IE58524B1 (ja) |
| IL (1) | IL79626A0 (ja) |
| NO (1) | NO170725C (ja) |
| NZ (1) | NZ217127A (ja) |
| PH (1) | PH24494A (ja) |
| PT (1) | PT83172B (ja) |
| YU (1) | YU45355B (ja) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4727060A (en) * | 1984-11-13 | 1988-02-23 | Ciba-Geigy Corporation | Novel 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives |
| DE3538749A1 (de) * | 1985-10-31 | 1987-05-07 | Merck Patent Gmbh | Peptide |
| EP0236734A3 (de) * | 1986-02-07 | 1988-05-11 | Ciba-Geigy Ag | Durch schwefelhaltigen Gruppen substituierte 5-Amino-4-hydroxyvalerylderivate |
| DE3626130A1 (de) * | 1986-08-01 | 1988-02-11 | Merck Patent Gmbh | Aminosaeurederivate |
| US4681972A (en) * | 1986-09-16 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Separation of diastereomers |
| EP0264106B1 (en) * | 1986-10-14 | 1994-03-16 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-Substituted amino-4-hydroxy-pentanoic acid derivatives and their use |
| US4927565A (en) * | 1986-12-19 | 1990-05-22 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-substituted amino-4-hydroxy-pentenoic acid derivatives and their use |
| US4758584A (en) * | 1987-02-05 | 1988-07-19 | Ciba-Geigy Corporation | Antihypertensive 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives substituted by sulphur-containing groups |
| ES2061652T3 (es) * | 1987-07-01 | 1994-12-16 | Pfizer | Polipeptidos que contienen homocicloestatina y cicloestatina como agentes antihipertensivos. |
| US4859654A (en) * | 1987-07-01 | 1989-08-22 | Pfizer Inc. | Homocyclostatine and cyclostatine containing polypeptides as antihypertensive agents |
| EP0312158A3 (en) * | 1987-10-13 | 1990-07-25 | Merck & Co. Inc. | Tetrapeptide renin inhibitors having novel c-terminal amino acid amide |
| GB8728561D0 (en) * | 1987-12-07 | 1988-01-13 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8728560D0 (en) * | 1987-12-07 | 1988-01-13 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| EP0326364B1 (en) * | 1988-01-26 | 1994-06-22 | Sankyo Company Limited | Renin inhibitory oligopeptides, their preparation and use |
| EP0329295A1 (en) * | 1988-02-01 | 1989-08-23 | The Upjohn Company | Renin inhibiting peptides with polar end groups |
| JPS6486550A (en) * | 1988-08-19 | 1989-03-31 | Seiko Epson Corp | Complementary mos integrated circuit |
| US5436339A (en) * | 1991-03-06 | 1995-07-25 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of a substituted diaminoalcohol |
| US5124337A (en) * | 1991-05-20 | 1992-06-23 | Schering Corporation | N-acyl-tetrahydroisoquinolines as inhibitors of acyl-coenzyme a:cholesterol acyl transferase |
| US5238935A (en) * | 1991-05-20 | 1993-08-24 | Schering Corporation | N-acyl-tetrahydroisoquinolines as inhibitors of acyl-coenzyme A: cholesterol acyl transferase |
| TW217410B (ja) * | 1992-04-01 | 1993-12-11 | Ciba Geigy | |
| MY119161A (en) * | 1994-04-18 | 2005-04-30 | Novartis Ag | Delta-amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkanoic acid amides with enzyme especially renin inhibiting activities |
| EP0702004A2 (de) * | 1994-09-15 | 1996-03-20 | Ciba-Geigy Ag | 2,9-Diamino- und 2-amino-8-carbamoyl-4-hydroxy-alkansäureamid-derivative |
| EP0716077A1 (de) * | 1994-12-08 | 1996-06-12 | Ciba-Geigy Ag | Aromatisch substituierte Omega-Aminoalkansäureamide und Alkansäurediamide und ihre Verwendung als Renininhibitoren |
| CA2191924A1 (en) * | 1995-12-05 | 1997-06-06 | Kevin Felsenstein | 5-amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-hexanamide derivatives as inhibitors of .beta.-amyloid protein production |
| US5703129A (en) * | 1996-09-30 | 1997-12-30 | Bristol-Myers Squibb Company | 5-amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-hexanamide derivatives as inhibitors of β-amyloid protein production |
| DE60124080T2 (de) | 2000-03-23 | 2007-03-01 | Elan Pharmaceuticals, Inc., San Francisco | Verbindungen und verfahren zur behandlung der alzheimerschen krankheit |
| JP2004502664A (ja) | 2000-06-30 | 2004-01-29 | イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド | アルツハイマー病処置用化合物 |
| US6846813B2 (en) | 2000-06-30 | 2005-01-25 | Pharmacia & Upjohn Company | Compounds to treat alzheimer's disease |
| PE20020276A1 (es) | 2000-06-30 | 2002-04-06 | Elan Pharm Inc | COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER |
| BR0210721A (pt) | 2001-06-27 | 2004-07-20 | Elan Pharm Inc | Composto, sal ou éster farmaceuticamente aceitável, método para fabricar um composto, e, método para tratar um paciente que tem, ou para evitar que o paciente adquira uma doença ou condição |
| AU2010282623B2 (en) * | 2009-08-11 | 2013-12-12 | Massachusetts Institute Of Technology | The ring opening of lactones and lactams |
| CN105195868B (zh) * | 2015-11-12 | 2018-05-15 | 上海电气核电设备有限公司 | 一种机器人焊接系统及其焊接方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4163676A (en) * | 1978-04-03 | 1979-08-07 | Blue Cross Laboratories | Ethanol-modified lecithin cookware spray composition |
| NO812612L (no) * | 1980-08-06 | 1982-02-08 | Ferring Pharma Ltd | Enzym-inhibitorer. |
| US4478826A (en) * | 1981-10-08 | 1984-10-23 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitory peptides |
| CA1258748A (en) * | 1981-10-08 | 1989-08-22 | Daniel F. Veber | Renin inhibitory peptides |
| US4470971A (en) | 1981-10-19 | 1984-09-11 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitory peptides having His13 |
| US4397786A (en) | 1981-11-23 | 1983-08-09 | Merck & Co., Inc. | Method of preparing statine and derivatives |
| CA1245217A (en) * | 1981-12-10 | 1988-11-22 | Joshua S. Boger | Renin inhibitory peptides having phe su13 xx deletion |
| FI843837A7 (fi) * | 1983-02-07 | 1984-09-28 | Ab Haessle | Entsyymi-inhibiittorit. |
| US4613676A (en) * | 1983-11-23 | 1986-09-23 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives |
| CA1254699A (en) * | 1984-03-12 | 1989-05-23 | Jasjit S. Bindra | Renin inhibitors containing statine or derivatives thereof |
| US4661473A (en) * | 1984-03-27 | 1987-04-28 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitors containing peptide isosteres |
| DK356085A (da) * | 1984-08-06 | 1986-02-07 | Upjohn Co | Reninhaemmende peptid eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf |
| DE3512128A1 (de) * | 1985-04-03 | 1986-10-09 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Peptide |
-
1986
- 1986-04-30 US US06/858,324 patent/US4729985A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-04 EP EP86305995A patent/EP0212903B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-04 DE DE8686305995T patent/DE3687380T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-04 AT AT86305995T patent/ATE84046T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-05 IL IL79626A patent/IL79626A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-08-06 GR GR862078A patent/GR862078B/el unknown
- 1986-08-07 PH PH34110A patent/PH24494A/en unknown
- 1986-08-07 CA CA000515464A patent/CA1294736C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-07 NZ NZ217127A patent/NZ217127A/xx unknown
- 1986-08-08 IE IE214386A patent/IE58524B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-08-08 FI FI863250A patent/FI86192C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-08-08 YU YU1422/86A patent/YU45355B/xx unknown
- 1986-08-08 AU AU61021/86A patent/AU576970B2/en not_active Ceased
- 1986-08-08 DK DK379186A patent/DK379186A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-08-08 HU HU863517A patent/HU207101B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-08-08 NO NO863202A patent/NO170725C/no unknown
- 1986-08-08 ES ES8600952A patent/ES2000852A6/es not_active Expired
- 1986-08-08 KR KR1019860006535A patent/KR890003603B1/ko not_active Expired
- 1986-08-08 PT PT83172A patent/PT83172B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-08-09 JP JP61187653A patent/JPS6253952A/ja active Granted
- 1986-08-09 CN CN198686105870A patent/CN86105870A/zh active Pending
- 1986-08-10 EG EG503/86A patent/EG17971A/xx active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0543697B2 (ja) | ||
| JP2525732B2 (ja) | ペプチジルアミノジオ−ル | |
| AU599581B2 (en) | Peptidylaminodiols | |
| US5338726A (en) | Endothelin converting enzyme inhibitors | |
| US6235717B1 (en) | Pharmaceutical compounds | |
| JPH04352757A (ja) | アミノ酸誘導体 | |
| US4629784A (en) | Synthesis of cyclopropane amino acids | |
| KR900008006B1 (ko) | 비교적 저분자량의 폴리펩티드 레닌 억제제 | |
| WO1986000896A1 (en) | NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF CIS, ENDOOCTAHYDROCYCLOPENTA ADb BDPYRROLE-2-CARBOXYLATE | |
| US4665055A (en) | Peptide renin inhibitors | |
| JPH058191B2 (ja) | ||
| JPH01502021A (ja) | ラクタムプソイドジペプチドを有するレニン抑制物質 | |
| JPH0647599B2 (ja) | ヘプタノイル―Ｇｌｕ―Ａｓｐ―Ａｌａ―アミノ酸系免疫賦活薬 | |
| US4864017A (en) | Novel renin inhibiting peptides having a dihyroxyethylene isostere transition state insert | |
| DE60301774T2 (de) | Verfahren zur Synthese von (2S,3aS,7aS)-1-((S)-Alanyl)-octahydro-1H-indol-2-carbonsäurederivaten und Verwendung in der Synthese von Perindopril | |
| FR2487341A1 (fr) | Tripeptides inhibiteurs de l'enzyme de transformation de l'angiotensine | |
| US4948913A (en) | Renin inhibitors containing 5-amino-2,5-disubstituted-4-hydroxypentanoic acid residues | |
| US4992562A (en) | Renin inhibitors containing 5-amino-2,5-disubstituted-4-hydroxypentanoic acid residues | |
| Boden et al. | Rationally designed ‘dipeptoid’analogues of cholecystokinin (CCK): C-terminal structure-activity relationships of α-methyl tryptophan derivatives | |
| IL90031A (en) | Amino acid esters, a process for the preparation thereof, pharmaceuticals containing them, and the use thereof | |
| US4442030A (en) | Process for preparing carboxyalkyl dipeptides | |
| SK279617B6 (sk) | Trifluórmetylmerkaptánové a merkaptoacylové derivá | |
| KR870000371B1 (ko) | 폴리펩타이드 유도체의 제조방법 | |
| AU609774B2 (en) | Peptidylaminodiols | |
| JPS63270649A (ja) | ５−置換アミノ−４−ヒドロキシペンテン酸誘導体及びその用途 |