JPH0649013A - アミノ酸誘導体及びその用途 - Google Patents

アミノ酸誘導体及びその用途

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JPH0649013A JP5119848A JP11984893A JPH0649013A JP H0649013 A JPH0649013 A JP H0649013A JP 5119848 A JP5119848 A JP 5119848A JP 11984893 A JP11984893 A JP 11984893A JP H0649013 A JPH0649013 A JP H0649013A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 高い癌転移抑制効果を示し、かつ弱い血小板
凝集抑制作用および弱い抗凝血作用を示す新規なアミノ
酸誘導体を提供する。 【構成】 下記一般式（Ｉ）で示されるアミノ酸誘導
体、またはその薬理学的に許容される塩及び該化合物を
含む癌転移抑制剤。一般式（Ｉ） 【化１】 Ｌ1及びＬ2はアミノ酸残基等、Ａ1及びＡ3はＣ＝Ｏ、Ａ
2はアルキレン基等、ｍ及びｎは１〜５の整数、Ｖは−
ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2等、Ｗは−ＣＯＯＨ等、Ｒ1及び
Ｒ2は水素原子、アルキル基等、Ｒ3及びＲ4は水素原子
等、Ｘ及びＹは−ＮＨ−または−Ｏ−を示す。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、高い癌転移抑制効果を
示し、かつ弱い血小板凝集抑制作用および弱い抗凝血作
用を示すアミノ酸誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】フィブロネクチンやビトロネクチンは細
胞外マトリックス分子と呼ばれる細胞と細胞外基質の接
着に関与するタンパク質である。最近、これらの相互作
用は一連の細胞表面のレセプターにより仲介されている
ことが明らかとなり、フィブロネクチンの細胞結合ドメ
イン中のArg-Gly-Asp配列が認識部位であることが明ら
かにされ（ネイチャー(Nature)、第309巻、30頁、1984
年）、その細胞受容体の一つがインテグリンファミリー
に属するＶＬＡ−５レセプターであると報告されてい
る。このArg-Gly-Asp配列はビトロネクチン等の他の接
着性蛋白質にも存在していることが知られている。ま
た、細胞外マトリックス分子は上記配列を介して、被接
着細胞のレセプターと接合し、その情報を接着細胞に伝
達するといわれている。また、ヘパリン、コラーゲン、
フィブリン等の生体高分子との結合能も有し、細胞と間
質結合組織との接着、細胞の分化、増殖に関与している
とも考えられている。
【０００３】一方、細胞外マトリックス分子が癌の転移
過程において癌細胞の接着、遊離の制御にも関与してい
ると予想されている。そこで、認識部位であるArg-Gly-
Asp配列を持つペプチドを用いて癌細胞の転移を阻害す
る試みが報告されている。Yamadaらはフィブロネクチン
の接着シグナルであるペンタペプチド（Gly-Arg-Gly-As
p-Ser）が転移性癌細胞であるＢ１６−Ｆ１０メラノー
マ細胞の肺への実験的転移を抑制することを示した。
（サイエンス（Science)、第233巻、４６７頁、１９８６
年）。さらに、この配列を有するオリゴペプチドあるい
はその繰り返し構造を有するポリペプチドを用いて、よ
り効率的に癌転移を抑制する方法が開示されている。
（インターナショナル ジャーナル オブ バイオロジ
カルマクロモレキュルズ(Int.J.Biol.Macromol.)、第11
巻、23頁、1989年、同誌、第11巻、226頁、1989年、ジ
ャパン ジャーナル オブ キャンサー リサーチ(Jp
n.J.Cancer Res.)第60巻、722頁、1989年、特開平2-174
798号等）。
【０００４】また、Arg-Gly-Asp配列を持つペプチドが
血小板の凝集を阻害することが知られている。血小板の
凝集はVon Willebrand因子、血漿タンパク質、および
フィブリノーゲンが主として血小板上のＧＰIIb/IIIaと
呼ばれる血小板受容体に結合し架橋することにより起る
と言われている。フィブロネクチン、ビトロネクチンお
よびトロンボスポンジンもＧＰIIb/IIIaに結合するタン
パク質の例である。ニーベルステインらはArg-Gly-Asp-
Serを有するペプチドがトロンビン誘発凝集、および血
小板のフィブロネクチンへの粘着を抑制すること、これ
らはＧＰIIb/IIIa複合体を通じて作用する可能性がある
ことを報告している（スロンボウシス アンド ヘモス
タシス(Thromb. and Hemostasis)、第58巻、2133頁、19
87年）。さらに、Arg-Gly-Asp配列はＶＬＡ−５，ＶＬ
Ａ−３，ＶＮＲ、ＧＰIIb/IIIaをはじめとして数多くの
レセプターとの相互作用が知られており、様々な生理作
用が報告されている。しかしながら、この多様性が薬剤
の選択性という観点からは問題となっていた。すなわ
ち、Arg-Gly-Asp配列を持つペプチド誘導体を癌細胞の
転移抑制に用いる場合には、高い血小板凝集抑制効果、
抗凝血作用が問題となっていた。
【０００５】次にペプチド医薬に関して生体内で血中プ
ロテアーゼにより容易に分解されその薬効を消失するこ
とが問題であった。そして、フィブロネクチンの接着部
位であるArg-Gly-Asp配列のArg-Gly結合は、特に容易に
切断されることが知られている。したがって、Arg-Gly-
Asp配列を持つトリペプチドを用いた場合には血中安定
性が非常に低くなるという問題があった。
【０００６】この問題を解決するために、ペプチド化学
の分野において生理活性ペプチドのペプチド結合を反転
させ、その血中寿命を向上させる試みがなされている。
Arg-Gly-Asp配列を持つペプチドにおいても、以下の例
が開示されている。米国特許第5100875号には、Arg-Gly
-Asp誘導体においてその２つのアミノ酸残基の間の各ペ
プチド結合を反転させたものを開示している。また、WO
92/13552号にはArg-Gly-Aspの芳香族エステルあるい
はアミドにおいてアルギニン残基とグリシン残基のアミ
ド結合を反転した例を開示している。しかしながら、こ
れらの化合物はいずれも血小板凝集抑制剤、あるいは血
栓防止剤として開発されたものであり、非常に高い血小
板凝集抑制作用、および抗凝血作用を有しているもの
の、これらの化合物に関して癌転移抑制効果は知られて
いない。また仮に癌転移抑制活性を有していてもその高
い血小板抑制作用、および抗凝血作用が問題となること
は明らかである。さらに、癌転移抑制活性はin vitroに
おける血小板凝集阻害活性から必ずしも予想することの
できない効果である。
【０００７】次に、WO/00995号にはArg-Gly-Asp配列を
持つ環状化合物においてアルギニン残基とグリシン残基
のペプチド結合を反転した細胞接着調整剤が開示されて
いる。この細胞接着調整剤は、血小板凝集抑制、血栓に
よる再閉塞を含む細胞の接着が関与する様々な症例に対
して有効性が述べられている。したがって、癌転移抑制
剤としては選択性という観点から問題となっていた。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、高い
癌転移抑制活性を持ち、生化学条件で分解されにくく、
血小板凝集抑制作用、および抗凝血作用の弱いアミノ酸
誘導体およびそれを有効成分としてなる癌転移抑制剤を
提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】上記課題に対して、本発
明者らはフィブロネクチンの細胞接着コアであるArg-Gl
y-Asp配列を参考にして新規アミノ酸誘導体の探索を行
なった。その結果として、本発明者らは、従来のArg-Gl
y-Asp-Ser（ＲＧＤＳ）と比較して、非常に高い癌転移
抑制効果を持ち、かつ副作用となる血小板凝集抑制効果
および抗凝血作用の低いアミノ酸誘導体を見いだした。
さらに本発明の化合物はin-vitro試験の結果、酵素など
により血中においても分解されず安定に存在することが
明らかになり、本発明を完成するに至った。
【００１０】上記課題は、１）下記一般式（Ｉ）で示さ
れるアミノ酸誘導体、またはその薬理学的に許容される
塩および、下記一般式（Ｉ）で示されるアミノ酸誘導体
を共有結合により高分子担体あるいは有機分子に複数個
連結した化合物、またはその薬理学的に許容される塩、
２）一般式（Ｉ）で示されるアミノ酸誘導体またはその
薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する癌転
移抑制剤により達成された。一般式（Ｉ）
【化２】 式中、Ｌ1、Ｌ2は存在する残基あるいは存在しない残基
を示し、存在する場合はアミノ酸残基あるいはペプチド
残基を示す。アミノ酸残基はβ−アラニン、ノルロイシ
ンなどの非天然アミノ酸でもアミノ酸誘導体でもよい。
Ｌ1がアミノ酸残基の場合には、グリシン、リジン、ア
ルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸が好ましい。
特にグリシン、アルギニンが好ましい。また、Ｌ1がペ
プチド残基の場合には、グリシン、リジン、アルギニ
ン、アスパラギン酸、グルタミン酸を構成残基中に含む
ことが好ましい。Ｌ2がアミノ酸残基の場合には、セリ
ン、スレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸が好ま
しい。特にセリンが好ましい。Ｌ2がペプチド残基の場
合には、セリン、スレオニン、アスパラギン酸、グルタ
ミン酸を構成残基中に含むことが好ましい。Ａ1及びＡ3
はＣ＝Ｏを示す。Ａ2は炭素数１から５の直鎖または分
岐のアルキレン基、炭素数４から８の環状アルキレン基
あるいはフェニレン基を示し、置換基、不飽和基を有し
ていてもよい。Ａ2がアルキレン基である場合の炭素数
としては１から３が好ましい。好ましいＡ2としては、
−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−ＣＨ
＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−Ｃ6Ｈ4−が挙げられ
る。特に好ましい例として、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2
−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ6Ｈ4−が挙げられる。Ａ1、
Ａ2及びＡ3のそれぞれは存在してもしなくてもよいが、
Ａ1、Ａ2及びＡ3の少なくとも１つは存在することとす
る。好ましいＡ1−Ａ2−Ａ3は、−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＯ
−、−ＣＯ−（ＣＨ2）2−ＣＯ−、−ＣＯ−（ＣＨ2）3
−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｃ
（ＣＨ3）2−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｃ6Ｈ4−ＣＯ−、−ＣＯ
−、−ＣＯ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＯ
−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−
であり、特に好ましいＡ1−Ａ2−Ａ3は、−ＣＯ−ＣＨ2
−ＣＯ−、−ＣＯ−（ＣＨ2）2−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ
＝ＣＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｃ6Ｈ4−ＣＯ−である。ｍ及
びｎは１〜５の整数を示す。ｍ、ｎは互いに同じでも異
なっていてもよい。ｍは３または４、ｎは１〜３である
ことが好ましく、ｍが３であり、ｎが１であることが特
に好ましい。Ｖは、グアニジノ基（−ＮＨＣ（＝ＮＨ）
ＮＨ2）、アミジノ基（−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2）、アミノ
基（−ＮＨ2）、ビグアミド基（−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｎ
ＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2）、あるいは１〜５の窒素原子を
含む５員環または６員環の残基を示す。Ｖはグアニジノ
基またはアミノ基であることが好ましく、グアニジノ基
であることが特に好ましい。Ｗは−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮ
Ｈ2、−ＯＳＯ3Ｈまたは−ＯＰＯ3Ｈ2を示す。Ｗはカル
ボキシル基（−ＣＯＯＨ）であることが特に好ましい。
Ｒ1、Ｒ2は水素原子、直鎖または分岐のアルキル基、ア
リール基、アリールアルキル（アラルキル）基あるいは
ヘテロ環残基を示し、置換基、不飽和基を有していても
よい。Ｒ1、Ｒ2は互いに同じでも異なっていてもよい。
Ｒ1及びＲ2が水素原子でない場合の炭素数は１〜２０が
好ましく、８以下であることが特に好ましい。Ｒ3、Ｒ4
は水素原子あるいはメチル基を示す。Ｒ3、Ｒ4は互いに
同じでも異なっていてもよい。Ｒ3、Ｒ4は水素原子であ
ることが好ましい。Ｘ、Ｙは−ＮＨ−または−Ｏ−を示
し、Ｘ、Ｙはともに同じでも異なっていてもよい。Ｒ1
−Ｘ−、あるいはＲ2−Ｙ−のどちらか一方あるいは両
方が水酸基であることが好ましい。またＲ1−Ｘ−ある
いはＲ2−Ｙ−基が水酸基でない場合には、Ｌ1あるいは
Ｌ2が存在しそのＬ1あるいはＬ2がグルタミン酸残基で
あることが好ましい。式中に存在する不斉炭素原子の立
体配置に関しては、各々Ｒ、Ｓ、ＲＳのいずれでもよ
い。また、本発明の化合物の好ましい塩としては、塩酸
塩、酢酸塩、硫酸塩、乳酸塩などが挙げられる。
【００１１】上記一般式（Ｉ）においてＬ1、Ｌ2がとも
に存在しない基を示し、Ｌ3が−ＣＨ2−、Ｘが−ＮＨ
−、Ｒ2が１〜３個の置換基を持つあるいは持たないフ
ェニル基、ナフチル基、ヘテロ環である場合の化合物
は、WO92/13552において血小板凝集抑制作用および抗凝
血作用を有する化合物として開示されている。従って一
般式（Ｉ）において、Ｌ1、Ｌ2がともに存在しない基を
示し、Ｌ3が−ＣＨ2−、Ｘが−ＮＨ−、Ｒ1が１〜３個
の置換基を持つあるいは持たないフェニル基、ナフチル
基、ヘテロ環のである化合物は本発明の化合物には含ま
れない。また、本発明の化合物は上記WO92/13552に開示
される化合物と比較して血小板凝集抑制効果および抗凝
結作用が弱く、かつWO92/13552に開示されていない癌転
移抑制活性を有するものである。
【００１２】さらに、一般式（Ｉ）で示されるアミノ酸
誘導体を連結基を介して共有結合により高分子担体ある
いは一定分子量である有機分子に複数個連結してなる化
合物も本発明の範囲に包含されるものであり、これらの
化合物も一般式（Ｉ）で示されるアミノ酸誘導体と同様
の活性を示す。担体としては、フタル酸、トリメシン
酸、テトラヒドロフランテトラカルボン酸、ポリメタク
リル酸、カルボキシメチルキチン、硫酸化カルボキシル
メチルキチン、ポリリジン、キトサン等が挙げられる。
そして担体への連結法としては、例えば、連結基として
エチレンジアミン、リジン等を介して一般式（Ｉ）で示
されるアミノ酸誘導体と担体のカルボキシル基をアミド
結合で連結する方法が挙げられる。また、ポリリジン、
キトサンなどのアミノ基と直接、あるいは連結基として
βアラニン等を介してアミド結合で連結してもよい。た
だし、本発明の高分子担体、一定分子量を持つ有機分
子、および連結基はこれらに限るものではない。
【００１３】本発明の化合物は例えば以下の工程によっ
て合成できる。ただし、本発明はこれに限定されるもの
ではない。
【００１４】第１工程 側鎖およびアミノ基が保護されたＬ1に相当するアミノ
酸と相当するＲ1−Ｘ−Ｈ、そして同様に保護されたＬ2
に相当するアミノ酸と相当するＲ2−Ｙ−Ｈを縮合し、
アミノ保護基を脱保護する。また、−Ｘ−Ｒ1、−Ｙ−
Ｒ2が水酸基の場合は、側鎖およびカルボキシル末端基
が適当な基で保護されたアミノ酸誘導体を用いて本工程
を行えばよい。−Ｘ−Ｒ1、−Ｙ−Ｒ2がＮＨ2の場合
は、相当するアミノ酸のアミド誘導体を用いて本工程を
行えばよい。Ｌ1およびＬ2がペプチド残基の場合、上記
工程をペプチド残基のカルボキシル末端に相当するアミ
ノ酸残基のアミノ基保護体を用いて行ない、側鎖および
アミノ基が保護されたアミノ酸を用いて通常の手法によ
り順次伸長すればよい。Ｌ1、あるいはＬ2が存在しない
場合、相当するＲ1−Ｘ−Ｈおよび相当するＲ2−Ｙ−Ｈ
の縮合は本工程を経ず第２工程で行えばよい。
【００１５】第２工程 側鎖およびアミノ基が保護されたアルギニンと相当する
Ｒ1−Ｘ−Ｌ1−Ｈ、そして同様に保護されたアスパラギ
ン酸と相当するＲ2−Ｙ−Ｌ2−Ｈを縮合し、アミノ保護
基を脱保護する。
【００１６】第３工程 第２工程でアミノ保護基が脱保護されたアスパラギン酸
誘導体とアルギニン誘導体を相当するジカルボン酸と順
次縮合する。ここで、Ａ1あるいはＡ3が存在しない場合
にはモノクロロアルキルカルボン酸塩化物と一方のアミ
ノ酸誘導体とを反応させた後に他方のアミノ酸誘導体を
縮合させればよい。好ましいモノアルキルカルボン酸と
してはモノブロモ酢酸塩化物などが挙げられる。さら
に、末端に不飽和基を持つカルボン酸と一方のアミノ酸
誘導体とを反応させた後に他方のアミノ酸誘導体を縮合
させてもよい。この場合の、好ましい末端不飽和カルボ
ン酸としてはアクリル酸、ビニル酢酸等が挙げられる。 第４工程 脱保護および精製 第５工程 脱塩および塩形成
【００１７】以下、各工程について詳細に説明する。
尚、以下の説明および実施例においてアミノ酸、保護
基、活性基などについてIUPAC-IUB Commission on Biol
ogical Nomenclatureに基づく略号および当該分野にお
ける慣用略号で表示する場合がある。また、アミノ酸残
基に関して、D-と表記したものはＤ体を、L-と表記した
ものあるいは表記のないものはＬ体を示す。
【００１８】第１工程における、相当する保護アミノ酸
とＲ1−Ｈとの縮合、相当する保護アミノ酸とＲ2−Ｈと
の縮合は、ＤＣＣ法、ＤＣＣ−ａｄｄｉｔｉｖｅ法、Ｃ
ＤＩ法等の縮合剤を用いた一般的な手法や酸触媒による
エステル化、塩基存在下におけるハロゲン化物との反応
等が採用される。保護アミノ酸のアミノ保護基としては
Ｂｏｃ基、Ｆｍｏｃ基、Ｚ基などが採用される。アミノ
保護基の脱保護は、Ｂｏｃ基の場合はＴＦＡ、ＴＦＡ／
ＣＨ2Ｃｌ2、ＨＣｌ−ジオキサンなどの条件が、Ｆｍｏ
ｃ基の場合はモルホリンなどの塩基条件が、Ｚ基の場合
は加水素分解の条件が採用される。側鎖の保護基に関し
ては、用いるアミノ保護基、カルボキシル末端に連結し
た基を考慮して適当な保護基を選択すればよい。また、
−Ｘ−Ｒ1、−Ｙ−Ｒ2が水酸基の場合の適当なカルボキ
シル保護基としてベンジルエステル基、第３ブチルエス
テル基、フェナシルエステル基、アリルエステル基など
が挙げられる。−Ｘ−Ｒ1、−Ｙ−Ｒ2がＮＨ2の場合
は、相当するアミノ酸のアミド誘導体を用いればよい。
【００１９】第２工程における、保護アルギニンとＲ1
−Ｌ1−Ｈとの縮合、保護アスパラギン酸とＲ2−Ｌ2−
Ｈとの縮合は、ＤＣＣ法、ＤＣＣ−ａｄｄｉｔｉｖｅ
法、ＣＤＩ法等が採用される。保護アルギニンとして
は、Boc-Arg（NO2)、Boc-Arg(Z)2、Boc-Arg(Tos)、Boc-
Arg(Mts)が特に有用である。保護アスパラギン酸として
は、Boc-Asp(OBzl)が特に有用である。アミノ保護基の
脱保護はBoc保護アミノ酸の場合ＴＦＡ、ＴＦＡ／ＣＨ2
Ｃｌ2、ＨＣｌ−ジオキサン等が採用される。
【００２０】第３工程における、アルギニンおよびアス
パラギン酸誘導体と相当するジカルボン酸との縮合には
ＤＣＣ法、ＤＣＣ−ａｄｄｉｔｉｖｅ法、ＣＤＩ法、Ｄ
ＰＰＡ法等が採用される。また、ジカルボン酸またはジ
カルボン酸無水物と一方のアミノ酸誘導体あるいはペプ
チド保護体を反応させて半アミド体とした後に、他方の
アミノ酸誘導体あるいはペプチド保護体を縮合させても
よい。ジカルボン酸を用いる場合、一方のアミノ酸誘導
体あるいはペプチド保護体に対して２当量から１０当量
のジカルボン酸を用いるのが好ましい。さらに、相当す
るジカルボン酸ジハライドと相当するアミノ酸誘導体を
反応させてもよい。Ａ1あるいはＡ3が存在しない場合
は、最初にモノクロロアルキルカルボン酸塩化物と一方
のアミノ酸誘導体とを２当量の炭酸カリウムおよび１／
１０当量のヨウ化カリウム存在下においてジメチルアセ
トアミド中で反応させ、次に他方のアミノ酸誘導体を加
えて縮合させればよい。あるいは、最初に末端に不飽和
基を持つカルボン酸と一方のアミノ酸誘導体とをトリエ
チルアミンなどの塩基存在下にて反応させカルボン酸誘
導体を得た後に他方のアミノ酸誘導体を縮合させてもよ
い。この縮合には上記したような一般的な縮合法が採用
できる。
【００２１】第４工程における脱保護は、用いた保護基
に大きく依存する。ベンジル系保護基を用いた場合、Ｐ
ｄ、Ｐｔ系触媒を用いた接触加水素分解が特によい結果
を与えた。また、アルギニンのグアニジノ保護基にメシ
チレン−２−スルホニル基、トシル基を用いた場合、ト
リフルオロメタンスルホン酸−チオアニソール系、１Ｍ
−トリフルオロメタンスルホン酸、チオアニソール、ｍ
−クレゾールのトリフルオロ酢酸溶液を用いるのが好ま
しい。しかし、用いた保護基によりさらに多様な手段が
可能である。得られた本発明の化合物の精製法として、
再結晶法、ゲルろ過法、カラムクロマトグラフィー、薄
層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー等、一
般的なペプチドの精製法が採用される。
【００２２】第４工程は必要に応じて行えばよい。脱
塩、塩形成に関しては、イオン交換樹脂を用いる方法が
特に容易である。また、ＨＰＬＣあるいは中圧液体クロ
マトグラフィーにより脱塩、塩形成とともに精製を行う
ことができる。
【００２３】本発明の化合物において、存在する各々の
不斉炭素の立体配置を制御する場合は第１工程、第２工
程においてそれぞれ相当する立体配置を有する保護アミ
ノ酸および保護アミノ酸誘導体を用いればよい。
【００２４】本発明の化合物の好ましい例を以下に示
す。Argrev-COCH2CO-Asp、Argrev-COCH2CO-Asp-Ser、Ar
grev-COCH2CO-Asp-Asp、Glyrev-Argrev-COCH2CO-Asp、A
rgrev-Argrev-COCH2CO-Asp、Glyrev-Argrev-COCH2CO-As
p-Ser、Argrev-Argrev-COCH2CO-Asp-Ser、Argrev-COCH2
CH2CO-Asp、Argrev-COCH2CH2CO-Asp-Ser、Glyrev-Arg
rev-COCH2CH2CO-Asp、Argrev-Argrev-COCH2CH2CO-Asp、
Glyrev-Argrev-COCH2CH2CO-Asp-Ser、Argrev-Argrev-CO
CH2CH2CO-Asp-Ser、Argrev-COCH=CHCO-Asp、Argrev-COC
H=CHCO-Asp-Ser、Glyrev-Argrev-COCH=CHCO-Asp、Arg
rev-Argrev-COCH=CHCO-Asp、Glyrev-Argrev-COCH=CHCO-
Asp-Ser、Argrev-Argrev-COCH=CHCO-Asp-Ser、Argrev-C
O-Asp 、Argrev-CO-CO-Asp、Argrev-COCH2-Asp、Argrev
-CH2CO-Asp、Argrev-CH2CH2CO-Asp 、Argrev-COCH2CH2-
Asp式中、“rev”はアミノ酸残基が逆配列で連結してい
ることを示す。即ち、“rev”を付したアミノ酸残基は
左側がカルボキシ末端であり、右側がアミノ末端であ
る）。上記化合物の末端アミノ酸残基のカルボキシル末
端は任意にアルキルアミド化、アラルキルアミド化また
はアルキルエステル化されていてもよい。
【００２５】さらに上記化合物群に包含されるもの及び
されないものを含めて本発明の化合物の具体例を以下に
示すが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００２６】
【化３】
【００２７】
【化４】
【００２８】
【化５】
【００２９】
【化６】
【００３０】
【化７】
【００３１】
【化８】
【００３２】
【化９】
【００３３】
【化１０】
【００３４】
【化１１】
【００３５】
【化１２】
【００３６】
【化１３】
【００３７】
【化１４】
【００３８】
【化１５】
【００３９】
【化１６】
【００４０】
【化１７】
【００４１】以下に本発明の化合物の製造及びその薬理
学的活性測定の実施例を示すが、本発明はこれに限定さ
れるものではない。
【００４２】
【実施例】
実施例１ 「化合物１（酢酸塩）の合成例」 マロン酸 1.0g、カルボニルジイミダゾール 3.2gをク
ロロホルムに溶解し、Asp(OBzl)2パラトルエンスルホン
酸塩 4.9g、Arg(NO2)OBzlパラトルエンスルホン酸塩
4.8g、ジイソプロピルエチルアミン 1.3gを加え一昼夜
撹拌した後、反応液を飽和炭酸水素水溶液、１０％クエ
ン酸水溶液で洗浄し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。クロロホルムを減圧下で留去し、残留
物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してクロロホ
ルム／メタノール＝９／１の留分を集め減圧下で溶媒を
留去して保護体 600mgを得た。得られた保護体 600mg
を酢酸 30mlに溶解し、１０％パラジウム炭素、を加え
４０℃において４日間水素雰囲気下で加水素分解及び接
触水素還元を行った。反応液をセライト濾過して不溶物
を除去し、濾液を減圧下で濃縮した残留物を酢酸／エー
テルから再結晶し、化合物１（酢酸塩）30mgを得た。 FAB Mass (M-CH3COO)+ 376
【００４３】実施例２ 「化合物１（酢酸塩）の合成
例」 マロン酸 0.82g、Asp(OBzl)2パラトルエンスルホン酸
塩 3.88gをテトラヒドロフラン 20mlに溶解し、氷冷
下ジフェニルホスホリルアジド 2.20gのテトラヒドロ
フラン液10mlを加え、続いてトリエチルアミン 1.64g
を滴下し２０分間撹拌した。次に、Arg(Mts)OBzl・塩酸
塩 3.86g、ジフェニルホスホリルアジド 2.2gのテト
ラヒドロフラン液 10mlを加え、続いて、トリエチルア
ミン 1.64gを滴下し１０時間撹拌した。反応液を減圧
下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解して、有機層を
１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素水溶液で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧下で
留去し、残留物をシリカゲルクロマトで精製して酢酸エ
チルの留分を集め減圧下で溶媒を留去して保護体 1.58
gを得た。得られた保護体 1.5gを1M-トリフルオロメタ
ンスルホン酸、チオアニソール、ｍ−クレゾールのトリ
フルオロ酢酸液 36mlに氷冷下で溶解し、１時間撹拌し
た後、反応液をエーテルに注ぎデカンテーションを行っ
た。残留物を脱イオン水に溶解し、水層をエーテル、ク
ロロホルムで洗浄した後、アンバーライトＩＲＡー４０
０（塩酸塩）を用いてイオン交換処理を行い化合物１
（塩酸塩）360mgを得た。得られた塩酸塩を液体クロマ
トグラフィー分取（ODS,溶離液 0.1%酢酸）により精
製、塩交換し化合物１（酢酸塩）160mgを得た。 FAB Mass (M-CH3COO)+ 376 元素分析値 （一酢酸塩として） Calcd: H% 5.95; C% 39.72; N% 16.54 Found: H% 5.49; C% 39.59; N% 16.081 H-NMR (D2O,δ) 1.54-2.08 (m,4H), 2.10 (s,3H,AcO
H), 2.86-2.98 (d,2H), 3.16-3.28 (dd,2H), 3.30-3.50
(dd,2H), 4.28-4.48 (dd,1H), 4.60-4.72 (dd,1H)
【００４４】実施例３ 「化合物１ (塩酸塩）の合成」 マロン酸1.1gをテトラヒドロフラン10mlに溶解し、ジフ
ェニルホスホリルアジド2.8gを加え撹拌した。次に、Ar
g(Mts)OBzlの塩酸塩2.4g、N-メチルモルホリン1.0gのテ
トラヒドロフラン懸濁液25mlを滴下し３時間撹拌した
後、N-メチルモルホリンを1.5g加え、さらに１時間撹拌
した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに
溶解し、飽和炭酸水素水溶液で抽出した。水層をクエン
酸でｐＨ４にして酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧下で留去し
てマロン酸モノ（Ｎω-トリメチルベンゼンスルホニル-
L-アルギニンベンジルエステル）アミド 1.5g（収率６
０％）を得た。得られたマロン酸モノ（Ｎω-トリメチ
ルベンゼンスルホニル-L-アルギニン-ベンジルエステ
ル）アミド 0.52g をテトラヒドロフランに溶解し、
ジシクロヘキシルカルボジイミド 0.21gを加え１５分
間氷冷下で撹拌し、Asp(OBzl)2のパラトルエンスルホン
酸塩0.49g、N-メチルモルホリン0.12gのテトラヒドロフ
ラン／ＤＭＦ混合液4mlを加え１晩撹拌した。反応液を
減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解して、有機
層を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素水溶液で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧
下で留去し、残留物をシリカゲルクロマトで精製して酢
酸エチルの留分を集め減圧下で溶媒を留去して保護体0.
68gを得た(収率７８％）。得られた保護体を1M-トリフ
ルオロメタンスルホン酸、チオアニソール、ｍ−クレゾ
ールのトリフルオロ酢酸液20mlに氷冷下で溶解し、１時
間撹拌した後、反応液をエーテルに注ぎデカンテーショ
ンを行った。残留物を脱イオン水に溶解し、水層をエー
テル、クロロホルムで洗浄した後、アンバーライトＩＲ
Ａ−４００（塩酸塩）を用いてイオン交換処理を行い化
合物１（塩酸塩）0.22mgを得た(収率７５％）。 FAB Mass (M-Cl)+ 376
【００４５】実施例４ 「化合物２の合成」 マロン酸11gをテトラヒドロフラン100mlに溶解し、ジフ
ェニルホスホリルアジド15.7gを加え撹拌した。次に、A
sp(OBzl)OBzlパラトルエンスルホン酸塩20.0g、N-メチ
ルモルホリン11.6gのテトラヒドロフラン懸濁液25mlを
滴下し６時間撹拌した後、N-メチルモルホリンを11.6g
加え、さらに１２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮
し、残留物を酢酸エチルに溶解して飽和炭酸水素水溶液
で抽出した。水層をクエン酸でｐＨ４にして酢酸エチル
で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧下で
留去して、マロン酸モノ（L-アスパラギン酸ジベンジル
エステル）アミド14.0gを得た。得られた、マロン酸モ
ノ（L-アスパラギン酸ジベンジルエステル）アミド3.99
gをテトラヒドロフラン 100mlに溶解し、ジフェニルホ
スホリルアジド2.75gを加え１５分間氷冷下で撹拌し、D
-Arg(Tos)-OBzl塩酸塩4.5g、N-メチルモルホリン1.00g
を加え１晩撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物
を酢酸エチルに溶解して有機層を１０％クエン酸水溶
液、飽和炭酸水素水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧下で留去し、残留物
をシリカゲルクロマトで精製して酢酸エチルの留分を集
め減圧下で溶媒を留去して保護体3.89gを得た。得られ
た保護体 1.5gを1M-トリフルオロメタンスルホン酸、
チオアニソール、ｍ−クレゾールのトリフルオロ酢酸液
40mlに氷冷下で溶解して１時間撹拌した後、反応液をエ
ーテルに注ぎデカンテーションを行った。残留物を脱イ
オン水に溶解し、水層をエーテル、クロロホルムで洗浄
した後、アンバーライトＩＲＡ−４００（塩酸塩）を用
いてイオン交換処理を行い化合物２（塩酸塩） 0.85mg
を得た。得られた塩酸塩200mgを液体クロマトグラフィ
ー分取（ODS,溶離液 0.1%酢酸）により精製、塩交換し
化合物２（酢酸塩）120mgを得た。 FAB Mass (M-CH3COO)+ 376 元素分析値 (一酢酸塩として） Calcd: H% 5.95; C% 39.72; N% 16.54 Found: H% 5.48; C% 40.01; N% 17.001 H-NMR (D2O,δ) 1.54-2.08 (m,4H), 2.10 (s,3H,AcO
H), 2.82-2.98 (d,2H), 3.15-3.28 (dd,2H), 3.40 (s,2
H), 4.28-4.48 (dd,1H), 4.60-4.72 (dd,1H)
【００４６】実施例５ 「化合物３（酢酸塩）の合成」 無水マレイン酸 0.98g、Asp(OBzl)2パラトルエンスル
ホン酸塩 4.85gをテトラヒドロフラン 20mlに溶解
し、Ｎ−メチルモルホリン 1.01gを加え１時間撹拌し
た。次に、ジシクロヘキシルカルボジイミド 2.06gを
加え、Arg(Z)2OBzl塩酸塩4.82g、Ｎ−メチルモルホリン
2.02gを加え、１晩撹拌した。反応液を減圧下で濃縮
し、残留物を酢酸エチルに溶解して、有機層を１０％ク
エン酸水溶液、飽和炭酸水素水溶液で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧下で留去し残
留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してクロロ
ホルム／メタノール＝９５／５の留分を集め減圧下で溶
媒を留去して保護体3.5gを得た。保護体 0.35gを1M-ト
リフルオロメタンスルホン酸、チオアニソール、ｍ−ク
レゾールのトリフルオロ酢酸液 15mlに氷冷下で溶解し
て１時間撹拌した後、反応液をエーテルに注ぎデカンテ
ーションを行った。残留物を脱イオン水に溶解し、アン
バーライトＩＲＡ−４００（塩酸塩）を用いたイオン交
換処理、活性炭処理を行った後、凍結乾燥して化合物３
（塩酸塩） 26mgを得た。得られた塩酸塩26mgを液体ク
ロマトグラフィー分取（ODS,溶離液 5%MeOH（0.1%酢酸
入り））により精製、塩交換し化合物３（酢酸塩）12mg
を得た。 FAB Mass (M-CH3COO)+ 3881 H-NMR (D2O,δ) 1.54-2.08 (m,4H), 2.10 (s,3H,AcO
H), 2.82-2.92 (d,2H), 3.18-3.28 (dd,2H), 4.28-4.40
(m,1H), 4.60-4.72 (dd,1H), 6.30-6.38 (d,1H),6.36-
6.46 (d,1H)
【００４７】実施例６ 「化合物４（酢酸塩）の合成」 無水コハク酸を用いて実施例５と同様に合成した。液体
クロマトグラフィー分取はODS、5%MeOH（0.1%酢酸入
り）の条件で行った。 FAB Mass (M-CH3COO)+ 3901 H-NMR (D2O,δ) 1.58-2.08 (m,4H), 2.10 (s,3H,AcO
H), 2.62 (br s,4H), 2.82-2.92 (d,2H), 3.18-3.28 (d
d,2H), 4.28-4.40 (dd,1H), 4.60-4.72 (dd,1H)
【００４８】実施例７ 「化合物５（酢酸塩）の合成」 無水グルタル酸を用いて実施例５と同様に合成した。液
体クロマトグラフィー分取はODS、10%MeOH（0.1%酢酸入
り）の条件で行った。 FAB Mass (M-CH3COO)+ 4041 H-NMR (D2O,δ) 1.58-2.08 (m+t,6H), 2.10 (s,3H,AcO
H), 2.28-2.40 (t,4H),2.82-2.92 (d,2H), 3.18-3.28
(dd,2H), 4.22-4.34 (m,1H), 4.60-4.78 (dd,1H)
【００４９】実施例８ 「化合物６（酢酸塩）の合成」 無水フタル酸を用いて実施例５と同様に合成した。液体
クロマトグラフィー分取はODS、20%MeOH（0.1%酢酸入
り）の条件で行った。 FAB Mass (M-CH3COO)+ 4381 H-NMR (D2O,δ) 1.58-2.08 (m,4H), 2.10 (s,3H,AcO
H), 2.82-2.92 (d,2H), 3.20-3.28 (dd,2H), 4.22-4.34
(m,1H), 4.70-4.78 (dd,1H), 7.64 (s,4H)
【００５０】実施例９ 「化合物７（酢酸塩）の合成
例」 ジメチルマロン酸 264mg、ジフェニルホスホリルアジ
ド 1.10gをジメチルホルムアミド 10mlに溶解して撹
拌した。続いてAsp(OBzl)2パラトルエンスルホン酸塩
970mgを加え、トリエチルアミン 0.40gを滴下して１時
間撹拌した。次に、Arg(Z)2OBzl塩酸塩 1.13gを加え、
トリエチルアミン 0.40gを滴下し１晩撹拌した。反応
液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解して、
有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素水溶液で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを
減圧下で留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製してヘキサン／酢酸エチル＝８／２の留分を集
め減圧下で溶媒を留去して保護体 319mgを得た。得ら
れた保護体 300mgを1M-トリフルオロメタンスルホン
酸、チオアニソール、ｍ−クレゾールのトリフルオロ酢
酸液 8mlに氷冷下で溶解し、１時間撹拌した後、反応
液をエーテルに注ぎデカンテーションを行った。残留物
を脱イオン水に溶解し、アンバーライトＩＲＡ−４００
（塩酸塩）を用いたイオン交換処理、活性炭処理を行っ
た後、凍結乾燥して化合物７（塩酸塩） 25mgを得た。
得られた塩酸塩を液体クロマトグラフィー分取（ODS,溶
離液 10%MeOH（0.1%酢酸入り））により精製、塩交換
し化合物７（酢酸塩）11mgを得た。 FAB Mass (M-CH3COO)+ 4041 H-NMR (D2O,δ) 1.48-1.50 (d,6H), 1.58-2.14 (m,4
H), 2.10 (s,3H,AcOH), 2.82-2.92 (d,2H), 3.18-3.28
(dd,2H), 4.22-4.40 (m,1H), 4.58-4.68 (dd,1H)
【００５１】実施例１０ 「Asp(OBzl)-NHMe 塩酸塩の
合成例」 Boc-Asp(OBzl) 6.4gをテトラヒドロフラン 30mlに溶
解し、ジシクロヘキシルカルボジイミド 4.1g、ヒドロ
キシベンゾトリアゾール 3.0g、メチルアミン塩酸塩
2.0g、ジイソプロピルエチルアミン 3.9gを氷冷下で加
え１０時間撹拌した。不溶物をろ別してろ液を減圧下で
濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解して１０％クエン
酸水溶液、続いて飽和炭酸水素水溶液で有機層を洗浄し
無水硫酸ナトリウムで乾燥して酢酸エチルを減圧留去し
た。残留物を酢酸エチル／ヘキサン系で再結晶してBoc-
Asp(OBzl)-NHMe 3.9gを得た。Boc-Asp(OBzl)-NHMe 3.
9gをジオキサン 20mlに溶解し、４Ｍ−ＨＣｌジオキサ
ン溶液を 20ml加え室温で１時間撹拌した。反応液を減
圧留去してエーテルで結晶化してAsp(OBzl)-NHMe塩酸塩
を定量的に得た。Asp(OBzl)-NHC4H9,Asp(OBzl)-NHC
8H17、Asp(OBzl)-NHBzlなども同様に合成した。
【００５２】実施例１１ 「Arg(Mts)-NHMe 塩酸塩の合
成例」 Boc-Arg(Mts) 13.7gをテトラヒドロフラン 100mlに溶
解し、ジシクロヘキシルカルボジイミド 6.2g、ヒドロ
キシベンゾトリアゾール 4.6g、メチルアミン塩酸塩
3.0g、ジイソプロピルエチルアミン 5.8gを氷冷下で加
え１５時間撹拌した。不溶物をろ別してろ液を減圧下で
濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解して１０％クエン
酸水溶液、続いて飽和炭酸水素水溶液で有機層を洗浄し
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、酢酸エチルを減圧留
去した。残留物をジオキサン 20mlに溶解し、４Ｍ−Ｈ
Ｃｌジオキサン溶液を20ml加え室温で１時間撹拌した。
反応液を減圧留去してエーテルで結晶化してArg(Mts)-N
HMe塩酸塩 13.6gを得た。
【００５３】実施例１２ 「Arg(Z)2-OC8H17 塩酸塩の
合成例」 Boc-Arg(Z)2 5.5gをテトラヒドロフラン 100mlに溶解
し、ジシクロヘキシルカルボジイミド 2.1g、オクタア
ルコール1.3g、ジイソプロピルエチルアミン1.3gを氷冷
下で加え２４時間撹拌した。不溶物を濾別して濾液を減
圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解して１０％
クエン酸水溶液、続いて飽和炭酸水素水溶液で有機層を
洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、酢酸エチルを
減圧留去した。残留物をジオキサン 20mlに溶解し、４
Ｍ−ＨＣｌジオキサン溶液を 20ml加え室温で１時間撹
拌した。反応液を減圧留去してエーテルで結晶化してAr
g(Z)2-OC8H17塩酸塩 2.6gを得た。
【００５４】実施例１３ 「化合物８（酢酸塩）の合
成」 マロン酸 0.38g、Asp(OBzl)-NHMe塩酸塩 0.95gをジメ
チルホルムアミド5mlに溶解し、氷冷下ジフェニルホス
ホリルアジド 0.97gとトリエチルアミン0.71gのテトラ
ヒドロフラン液 2mlを滴下し２０分間撹拌した。次
に、Arg(Ｚ)2OBzl・塩酸塩 1.99gを加え、続いてジフェ
ニルホスホリルアジド 0.97gとトリエチルアミン 0.7
1gのテトラヒドロフラン液 2mlを加え、１晩撹拌し
た。反応液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶
解して、有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素
水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸
エチルを減圧下で留去し、残留物をシリカゲルクロマト
グラフィーで精製してクロロホルム／メタノール＝９５
／５の留分を集め減圧下で溶媒を留去して保護体 0.25
gを得た。保護体 0.25gを1M-トリフルオロメタンスル
ホン酸、チオアニソール、ｍ−クレゾールのトリフルオ
ロ酢酸液 5mlに氷冷下で溶解し、１時間撹拌した後、
反応液をエーテルに注ぎデカンテーションを行った。残
留物を脱イオン水に溶解し、アンバーライトＩＲＡ−４
００（塩酸塩）を用いたイオン交換処理、活性炭処理を
行った後、凍結乾燥して化合物８（塩酸塩） 90mgを得
た。得られた塩酸塩を液体クロマトグラフィー分取（OD
S,溶離液 0.1%酢酸）により精製、塩交換し化合物８
（酢酸塩）11mgを得た。 FAB Mass (M-CH3COO)+ 3891 H-NMR (D2O,δ) 1.58-2.14 (m,4H), 2.10 (s,3H,AcO
H), 2.72 (s,3H), 2.82-2.92 (d,2H), 3.18-3.28 (dd,2
H), 3.40 (s,2H), 4.22-4.40 (m,1H), 4.54-4.68 (dd,1
H)
【００５５】実施例１４ 「化合物９（塩酸塩）の合成
例」 マロン酸 0.78g、ジフフェニルホスホリルアジド 4.13
gをテトラヒドロフラン10mlに溶解し、Asp(OBzl)-NHC4H
9塩酸塩 2.34g、Ｎ−メチルモルホリン2.27g の懸濁液
を４時間かけて滴下した。４時間撹拌を続けた後、Arg
(Mts)-OBzl塩酸塩 3.61g、Ｎ−メチルモルホリン0.75g
を加え２時間撹拌した後、ジフェニルホスホリルアジド
2.07g、Ｎ−メチルモルホリン 0.75gを加え一昼夜撹
拌した。反応液を減圧留去した後、残留物を酢酸エチル
に溶解して１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素水溶液
で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢
酸エチルを減圧下で留去し、残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィーで精製してクロロホルム／メタノール＝９
／１の留分を集め減圧下で溶媒を留去し、残留物を再び
シリカゲルクロマトグラフィーで精製して酢酸エチル留
分を集め保護体0.48gを得た。保護体 0.65gを1M-トリ
フルオロメタンスルホン酸、チオアニソール、ｍ−クレ
ゾールのトリフルオロ酢酸液 24mlに氷冷下で溶解し、
１時間撹拌した後、反応液をエーテルに注ぎデカンテー
ションを行った。残留物を脱イオン水に溶解し、アンバ
ーライトＩＲＡ−４００（塩酸塩）を用いたイオン交換
処理、活性炭処理を行った後、凍結乾燥して化合物９
（塩酸塩） 90mgを得た。 FAB Mass (M-Cl)+ 4311 H-NMR (D2O,δ) 0.88 (t,3H), 1.28 (m,2H), 1.38-2.1
4 (m,6H), 2.80-2.90 (2H), 3.20-3.28 (2H), 3.40-3.5
2 (4H), 4.22-4.40 (1H), 4.54-4.68 (1H)
【００５６】実施例１５ 「化合物１０（塩酸塩）の合
成例」 Asp(OBzl)-NHC8H17塩酸塩を用いて実施例１４と同様に
合成した。 FAB Mass (M-Cl)+ 4871 H-NMR (CDCl3+D2O,δ) 0.88(t,3H), 1,28 (s,10H), 1.
38-2.14 (m,6H), 2.90-3.00 (2H), 3.16-3.29 (2H), 3.
40-3.52 (4H), 4.28-4.51 (1H)
【００５７】実施例１６ 「化合物１１（塩酸塩）の合
成例」 Asp(OBzl)-NH-Bzl塩酸塩を用いて実施例１４と同様に合
成した。 FAB Mass (M-Cl)+ 4651 H-NMR (D2O,δ) 1.54-2.08 (m,4H), 2.10 (s,3H,AcO
H), 2.82-2.98 (d,2H), 3.15-3.28 (dd,2H), 3.40 (s,2
H), 4.28-4.48 (dd,1H), 4.60-4.72 (dd,1H), 7.36(s,5
H)
【００５８】実施例１７ 「化合物１２（酢酸塩）の合
成」 マロン酸 0.82g、Asp(OBzl)2・パラトルエンスルホン
酸塩 3.9gをジメチルホルムアミド 20mlに溶解し、氷
冷下ジフェニルホスホリルアジド 2.2gとトリエチルア
ミン 1.6gを加え２０分間撹拌した。次に、Arg(Mts)-N
HMe塩酸塩 2.7gを加え、続いてジフェニルホスホリル
アジド 2.2g、トリエチルアミン 1.6gを加え、１晩撹
拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル
に溶解して、有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸
水素水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
酢酸エチルを減圧下で留去し、残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィーで精製してクロロホルム／メタノール＝
９５／５の留分を集め減圧下で溶媒を留去して保護体
0.82gを得た。保護体 0.30gを1M-トリフルオロメタン
スルホン酸、チオアニソール、ｍ−クレゾールのトリフ
ルオロ酢酸液 5mlに氷冷下で溶解して１時間撹拌した
後、反応液をエーテルに注ぎデカンテーションを行っ
た。残留物を脱イオン水に溶解し、アンバーライトＩＲ
Ａ−４００（塩酸塩）を用いたイオン交換処理、活性炭
処理を行った後、凍結乾燥して化合物１２（塩酸塩）
100mgを得た。得られた塩酸塩を液体クロマトグラフィ
ー分取（ODS,溶離液 0.1%酢酸）により精製、塩交換し
化合物１２（酢酸塩）45mgを得た。 FAB Mass (M-CH3COO)+ 3891 H-NMR (D2O,δ) 1.58-2.14 (m,4H), 2.10 (s,3H,AcO
H), 2.72 (s,3H), 2.82-2.98 (d,2H), 3.12-3.28 (dd,2
H), 3.40 (s,2H), 4.22-4.40 (m,1H), 4.70-4.88 (1H)
【００５９】実施例１８ 「化合物１３（酢酸塩）の合
成例」 マロン酸 1.0g、ジシクロヘキシルカルボジイミド 2.
1gをクロロホルムに溶解し、Asp(OBzl)2・パラトルエン
スルホン酸塩 4.9g、Arg(Z)2OC8H17・トリフルオロ酢酸
塩 6.7g、ジイソプロピルエチルアミン 1.3gを加え一
昼夜撹拌した後に反応液を飽和炭酸水素水溶液、１０％
クエン酸水溶液で洗浄し、クロロホルム層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。クロロホルムを減圧下で留去し、
残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してクロ
ロホルム／メタノール＝９／１の留分を集め減圧下で溶
媒を留去して保護体 420mgを得た。得られた保護体 4
00mgを酢酸 30mlに溶解し、１０％パラジウム炭素、を
加え４０℃おいて水素雰囲気下で２日間、加水素分解を
行った。反応液をセライトろ過により不溶物を除去し、
ろ液を減圧下で濃縮した残留物を酢酸／エーテルから再
結晶し、化合物１３（酢酸塩） 120mgを得た。 FAB Mass (M-Cl)+ 4881 H-NMR (CDCl3+D2O,δ) 0.88 (t,3H), 1.28 (s,10H),
1.38-2.14 (m,6H), 2.90-3.00 (2H), 3.16-3.29 (2H),
3.36-3.50 (4H), 4.12-4.51 (2H)
【００６０】実施例１９ 「化合物１４（酢酸塩）の合
成」 マロン酸 0.73g、Asp(OBzl)-NHMe塩酸塩 1.90gをジメ
チルホルムアミド20mlに溶解し、氷冷下ジフェニルホス
ホリルアジド 1.93gとトリエチルアミン1.42gを加え２
０分間撹拌した。次に、Arg(Mts)-NHMe塩酸塩 2.4gを
加え、続いてジフェニルホスホリルアジド 1.93g、ト
リエチルアミン 0.71gを加え、１晩撹拌した。反応液
を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解して、有
機層を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素水溶液で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを減
圧下で留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
で精製して酢酸エチル／メタノール＝８５／１５の留分
を集め減圧下で溶媒を留去し、残留物を再びシリカゲル
クロマトグラフィーで精製しクロロホルム／メタノール
＝８／２の留分を集め減圧下で溶媒を留去した後、残留
物をメタノール／エーテル系およびアセトニトリル／エ
ーテル系で再結晶して保護体 0.36gを得た。保護体
0.35gを1M-トリフルオロメタンスルホン酸、チオアニソ
ール、ｍ−クレゾールのトリフルオロ酢酸液 2.6mlに
氷冷下で溶解して１時間撹拌した後、反応液をエーテル
に注ぎデカンテーションを行った。残留物を脱イオン水
に溶解し、アンバーライトＩＲＡ−４００（塩酸塩）を
用いたイオン交換処理、活性炭処理を行った後、凍結乾
燥して化合物１４（塩酸塩） 52mgを得た。得られた塩
酸塩を液体クロマトグラフィー分取（ODS,溶離液 0.1%
酢酸）により精製し化合物１４（酢酸塩）28mgを得た。 FAB Mass (M-CH3COO)+ 4021 H-NMR (D2O,δ) 1.50-2.04 (m,4H), 2.10 (s,3H,AcO
H), 2.70-2.88 (dd+s,8H),3.16-3.24 (dd,2H), 3.40
(s,2H), 4.22-4.40 (dd,1H), 4.60-4.68 (dd,1H)
【００６１】実施例２０ (Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl塩
酸塩の合成） Boc-Asp(OBzl) 25.2gをテトラヒドロフラン 400mlに
溶解し、ジシクロヘキシルカルボジイミド 17.7g、ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール 11.93g、Ser(Bzl)-OBzl
塩酸塩 31.1g、ジイソプロピルエチルアミン 10.1gを
氷冷下で加え２４時間撹拌した。不溶物を濾別して濾液
を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解して１
０％クエン酸水溶液、続いて飽和炭酸水素水溶液で有機
層を洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、酢酸エチ
ルを減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより精製し、ヘキサン／酢酸エチル＝７／３の留
分を集めBoc-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl 42.1gを得た。
Boc-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl 42.1gをジオキサン 10
0mlに溶解し、４Ｍ−ＨＣｌジオキサン溶液を 150ml加
え室温で１時間撹拌した。反応液を減圧留去してエーテ
ルで結晶化してAsp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl塩酸塩 33.7g
を得た。同様に、ジシクロヘキシルカルボジイミドを縮
合剤としてAsp(OBzl)-D-Phe-OBzl塩酸塩、Asp(OBzl)-D-
Glu-NHMe塩酸塩、Asp(OBzl)-D-Asp-OBzl塩酸塩、Arg(Mt
s)-Arg(Mts)-OBzl塩酸塩、Arg(Mts)-Gly-OＢzl塩酸塩を
調製した。
【００６２】実施例２１ 化合物１５（酢酸塩）の合成 マロン酸 4.16g、ヒドロキシベンゾトリアゾール 1.5
3gをテトラヒドロフラン 150mlに溶解し、氷冷撹拌下
においてジシクロヘキシルカルボジイミド2.47gを加え
た。３０分間撹拌した後にAsp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl塩
酸塩 5.25g、Ｎ−メチルモルホリン 2.02gのテトラヒ
ドロフラン懸濁液100mlを１．５時間かけて滴下した。
滴下終了後、ジシクロヘキシルカルボジイミド 0.52g
をさらに加え、一晩撹拌した。不溶物を除去した後、溶
媒を減圧下において留去した。残留物を酢酸エチルに溶
解して有機層を１０％クエン酸水溶液、脱イオン水で洗
浄した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、酢酸エチルを
減圧下で留去した。次に、残留物にトルエンを溶解して
減圧下においてトルエンを留去した。残留物をテトラヒ
ドロフランに溶解し、ジシクロヘキシルカルボジイミド
2.06g、ヒドロキシベンゾトリアゾール 1.53g、Arg
(Mts)-OBzl塩酸塩 4.83g、Ｎ−メチルモルホリン 2.0
2gを加えて一晩撹拌を続けた。不溶物を濾別し、濾液を
減圧下で留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、有機
層を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗い硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを減
圧留去して残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによ
り精製し、酢酸エチル留分を集め減圧下にて溶媒を留去
して保護体を3.1gを得た。得られた保護体 1.5gを1M-
トリフルオロメタンスルホン酸、チオアニソール、ｍ−
クレゾールのトリフルオロ酢酸液 36mlに氷冷下で溶解
し、１時間撹拌した後、反応液をエーテルに注ぎデカン
テーションを行った。残留物を脱イオン水に溶解し、水
層をエーテル、クロロホルムで洗浄した後、アンバーラ
イトＩＲＡ−４００（塩酸塩）を用いてイオン交換処理
を行い化合物１５（塩酸塩） 220mgを得た。得られた
塩酸塩を液体クロマトグラフィー分取（ODS,溶離液 0.
1%酢酸）により精製、塩交換し化合物１５（酢酸塩）12
0mgを得た。 FAB Mass (M-CH3COO)+ 4631 H-NMR (D2O,δ) 1.54-2.08 (m,4H), 2.10 (s,3H,AcO
H), 2.82-2.94 (dd,2H), 3.15-3.28 (dd,2H), 3.34-3.5
6 (dd,2H), 3.90-3.94 (dd,2H), 4.28-4.36 (dd,1H),
4.36-4.44 (dd,1H)
【００６３】実施例２２ 化合物１６（酢酸塩）の合成 Asp(OBzl)-D-Phe-OBzl塩酸塩を用いて実施例１５と同様
に合成した。保護体のシリカゲルクロマトグラフィー精
製にはクロロホルム／メタノール＝９７．５／２．５を
溶離液として、最終物液体クロマトグラフィー分取精製
は溶離液として3%MeOH（0.1%酢酸入り）を用いて行っ
た。 FAB Mass (M-CH3COO)+ 5231 H-NMR (D2O,δ) 1.54-2.08 (m,4H), 2.10 (s,3H,AcO
H), 2.62-2.70 (dd,2H), 2.90-3.38 (ddd,2H), 3.15-3.
28 (dd,2H), 3.38-3.48 (dd,2H), 4.28-4.36 (dd,1H),
4.56-4.68 (dd,1H)
【００６４】実施例２３ 化合物１７（酢酸塩）の合成 Asp(OBzl)-D-Asp(OBzl)-NHMe塩酸塩を用いて実施例１５
と同様に合成した。保護体のシリカゲルクロマトグラフ
ィー精製にはクロロホルム／メタノール＝９５／５を溶
離液として、最終物液体クロマトグラフィー分取精製に
は溶離液として3%MeOH（0.1%酢酸入り）を用いて行っ
た。 FAB Mass (M-CH3COO)+ 5041 H-NMR (D2O,δ) 1.58-2.04 (m,4H), 2.10 (s,3H,AcO
H), 2.72 (s,3H), 2.80-2.94 (dd,4H), 3.15-3.28 (dd,
2H), 3.32-3.54 (dd,2H), 4.28-4.36 (dd,2H)
【００６５】実施例２４ 化合物１８（酢酸塩）の合成 Asp(OBzl)-D-Glu(OBzl)-NHMe塩酸塩を用いて実施例２３
と同様に合成した。保護体のシリカゲルクロマトグラフ
ィー精製にはクロロホルム／メタノール＝９５／５を溶
離液として、最終物液体クロマトグラフィー分取精製は
溶離液として5%MeOH（0.1%酢酸入り）を用いて行った。 FAB Mass (M-CH3COO)+ 5181 H-NMR (D2O,δ) 1.58-2.04 (m,4H), 2.10 (s,3H,AcO
H), 2.42-2.50 (dd,2H), 2.54-2.78 (dd+s,5H), 2.80-
2.90 (dd,2H), 3.15-3.28 (dd,2H), 3.38-3.44 (d,2H),
4.22-4.36 (m,2H), 4.60-4.68 (dd,1H)
【００６６】実施例２５ 「化合物１９（酢酸塩）の合
成」 マロン酸 4.16g、ヒドロキシベンゾトリアゾール 1.5
3gをテトラヒドロフラン 150mlに溶解し、氷冷撹拌下
にてジシクロヘキシルカルボジイミド 2.47gを加え
た。３０分間撹拌した後にAsp(OBzl)-OBzlパラトルエン
スルホン酸塩4.85g、Ｎ−メチルモルホリン 2.02gのテ
トラヒドロフラン懸濁液100mlを１．５時間かけて滴下
した。滴下終了後、ジシクロヘキシルカルボジイミド
0.52gをさらに加え、一晩撹拌した。不溶物を除去した
後、溶媒を減圧下にて留去した。残留物を酢酸エチルに
溶解して有機層を１０％クエン酸水溶液、脱イオン水で
洗浄した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、酢酸エチル
を減圧下で留去した。次に、残留物にトルエンを溶解し
て減圧下にてトルエンを留去した。残留物をテトラヒド
ロフランに溶解し、ジシクロヘキシルカルボジイミド
2.06g、ヒドロキシベンゾトリアゾール 1.53g、Arg(Mt
s)-Gly-OBzl塩酸塩 5.39g、Ｎ−メチルモルホリン 2.
02gを加えて一晩撹拌を続けた。不溶物をろ別し、ろ液
を減圧下で留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、有
機層を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗い硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを
減圧留去して残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに
て精製し、クロロホルム／メタノール＝９５／５留分を
集め減圧下にて溶媒を留去して保護体を2.33gを得た。
得られた保護体 2.00gを1M-トリフルオロメタンスルホ
ン酸、チオアニソール、ｍ−クレゾールのトリフルオロ
酢酸液 45mlに氷冷下で溶解し、１時間撹拌した後、反
応液をエーテルに注ぎデカンテーションを行った。残留
物を脱イオン水に溶解し、水層をエーテル、クロロホル
ムで洗浄した後、アンバーライトＩＲＡ−４００（塩酸
塩）を用いてイオン交換処理を行い化合物１９（塩酸
塩） 450mgを得た。得られた塩酸塩300mgを液体クロマ
トグラフィー分取（ODS,溶離液 10%MeOH（0.1%酢酸入
り））にて精製、塩交換し化合物１９（酢酸塩）170mg
を得た。 FAB Mass (M-CH3COO)+ 4331 H-NMR2(D2O,δ) 1.54-2.08 (m,4H), 2.10 (s,3H,AcO
H), 2.86-2.98 (d,2H), 3.16-3.28 (m,2H), 3.30-3.50
(d,2H), 3.98 (s,2H), 4.28-4.48 (m,1H), 4.60-4.72
(m,1H)
【００６７】実施例２６ 「化合物２０（酢酸塩）の合
成」 Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl塩酸塩およびArg(Mts)-Gly-OB
zl塩酸塩を用いて実施例２５と同様に合成した。保護体
のシリカゲルクロマトグラフィー精製にはクロロホルム
／メタノール＝９５／５を溶離液として、最終物液体ク
ロマトグラフィー分取精製には溶離液として10%MeOH
（0.1%酢酸入り）を用いて行った。 FAB Mass (M-CH3COO)+ 5201 H-NMR2(D2O,δ) 1.54-2.08 (m,4H), 2.10 (s,3H,AcO
H), 2.82-2.94 (dd,2H), 3.15-3.28 (m,2H), 3.34-3.56
(m,2H), 3.90-4.02 (m,4H), 4.26-4.35 (m,1H), 4.35-
4.46 (m,1H)
【００６８】実施例２７ 「化合物２１（酢酸塩）の合
成」 Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl塩酸塩およびArg(Mts)-Arg(Mt
s)-OBzl塩酸塩を用いて実施例２５と同様に合成した。
保護体のシリカゲルクロマトグラフィー精製にはクロロ
ホルム／メタノール＝９５／５を溶離液として、最終物
液体クロマトグラフィー分取精製には溶離液として20%M
eOH（0.1%酢酸入り）を用いて行った。 FAB Mass (M-CH3COO)+ 6191 H-NMR2(D2O,δ) 1.52-2.12 (m,8H), 2.10 (s,3H,AcO
H), 2.80-3.00 (m,2H), 3.12-3.60 (m,6H), 3.90-3.94
(m,2H), 4.28-4.35 (m,2H), 4.35-4.44 (m,1H)
【００６９】実施例２８ 「化合物２２（塩酸塩）の合
成」 無水マレイン酸 0.98g、Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl塩酸
塩 5.26gをテトラヒドロフラン 20mlに溶解し、Ｎ−
メチルモルホリン 1.01gを加え１時間撹拌した。次
に、ジシクロヘキシルカルボジイミド 2.06gを加え、A
rg(Mts)OBzl塩酸塩4.82g、Ｎ−メチルモルホリン2.02g
を加え、１晩撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留
物を酢酸エチルに溶解して、有機層を１０％クエン酸水
溶液、飽和炭酸水素水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。酢酸エチルを減圧下で留去し残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製してクロロホルム／
メタノール＝９５／５の留分を集め減圧下で溶媒を留去
して保護体6.34gを得た。保護体 1.00gを1M-トリフル
オロメタンスルホン酸、チオアニソール、ｍ−クレゾー
ルのトリフルオロ酢酸液 25mlに氷冷下で溶解して１時
間撹拌した後、反応液をエーテルに注ぎデカンテーショ
ンを行った。残留物を脱イオン水に溶解し、アンバーラ
イトＩＲＡ−４００（塩酸塩）を用いたイオン交換処
理、活性炭処理を行った後、凍結乾燥して化合物２２
（塩酸塩） 370mgを得た。 FAB Mass (M-Cl)+ 4751 H-NMR (D2O,δ) 1.54-2.08 (m,4H), 2.10 (s,3H,AcO
H), 2.82-2.94 (dd,2H), 3.15-3.28 (dd,2H), 3.90-3.9
4 (dd,2H), 4.28-4.36 (dd,1H), 4.36-4.44 (dd,1H),
6.30-6.38 (d,1H), 6.38-6.46 (d,1H)
【００７０】実施例２９ 「化合物２３（塩酸塩）の合
成」 Arg(Mts)-Gly-OBzl塩酸塩を用いて実施例２８と同様に
合成した。 FAB Mass (M-Cl)+ 532
【００７１】実施例３０ 「化合物２４（塩酸塩）の合
成」 無水コハク酸を用いて実施例２８と同様に合成した。 FAB Mass (M-Cl)+ 4771 H-NMR (D2O,δ) 1.54-2.08 (m,4H), 2.10 (s,3H,AcO
H), 2.62 (brs,4H), 2.82-2.94 (dd,2H), 3.15-3.28 (d
d,2H), 3.90-3.94 (dd,2H), 4.28-4.36 (dd,1H), 4.36-
4.44 (dd,1H)
【００７２】実施例３１ 「化合物２５（塩酸塩）の合
成」 無水コハク酸、Arg(Mts)-Gly-OBzl塩酸塩を用いて実施
例２８と同様に合成した。 FAB Mass (M-Cl)+ 447
【００７３】実施例３２ 「化合物２６（酢酸塩）の合
成」 Lys(Z)-OBzl塩酸塩を用いて実施例１と同様に合成し
た。 FAB Mass (M-CH3COO)+ 348
【００７４】実施例３３ 「化合物２７（酢酸塩）の合
成」 Glu(OBzl)2パラトルエンスルホン酸塩を用いて実施例１
と同様に合成した。 FAB Mass (M-CH3COO)+ 390
【００７５】実施例３４ 「化合物２８の合成」 エチレンジアミンモノメタクリル酸アミドの合成 エチレンジアミン 6.0gをテトラヒドロフラン100mlに
溶解して、メタクリル酸ヒドロキシスクシンイミドエス
テル16.9gを加えた。続いて、Boc無水物21.8gを加え、
ジイソプロピルエチルアミン12.9gのジメチルホルムア
ミド溶液100mlを滴下した。一晩撹拌した後、溶媒を減
圧下にて留去し酢酸エチルに溶解した。有機層を１０％
クエン酸水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧下にて留去した後、残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより精製してジクロロメタン
／酢酸エチル＝１／１留分を集め溶離液を減圧留去し
た。次に、残留物を50mlのジオキサンに溶解し、50mlの
４Ｍ−塩酸のジオキサン溶液を加えてBoc基を除去して
エチレンジアミンモノメタクリル酸アミド塩酸塩4.0gを
得た。
【００７６】「β-ベンジルオキシ-L-アスパルチルアミ
ノエチルアミノカルボキシ-2-メチルエテンの合成」Boc
-Asp(OBzl)12.9gをテトラヒドロフラン100mlに溶解して
−１０℃にて冷却下にてＮ−メチルモルホリン4.0g、イ
ソブチルクロロホルメート 5.44gを加えた。１５分間
撹拌した後、エチレンジアミンモノメタクリル酸塩酸塩
4.0g、Ｎ−メチルモルホリン3.0gを加え撹拌した。一時
間後、溶媒を減圧下にて留去して残留物をクロロホルム
に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％クエ
ン酸水溶液にて有機層を洗浄した後、硫酸ナトリウムを
用いて乾燥した。溶媒を減圧留去して残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにて精製し、ジクロロメタン／酢
酸エチル＝２５／７５の留分を集めN-Boc-β-ベンジル
オキシ-L-アスパルチルアミノエチルアミノカルボニル-
2-メチルエテン 3.3gを得た。N-Boc-(β-ベンジルオキ
シ）-L-アスパルチルアミノエチルアミノカルボニル-2-
メチルエテン 3.3gをジオキサン50mlに溶解し４Ｍ−塩
酸のジオキサン溶液50mlを加えてBoc基を除去し、β-ベ
ンジルオキシ-L-アスパルチルアミノエチルアミノカル
ボニル-2-メチルエテン2.9gを得た。
【００７７】「L-アルギニル-マロニル-L-アスパルチル
アミノエチルアミノカルボニル-2-メチルエテンの合
成」マロン酸2.05g、ジフェニルホスホリルアジド5.5g
をテトラヒドロフラン50mlに溶解して撹拌した。Arg(Mt
s)-OBzl塩酸塩4.83g、Ｎ−メチルモルホリン3.03ｇのテ
トラヒドロフラン懸濁液100mlを滴下した。反応液をｐ
Ｈ７になるようＮ−メチルモルホリン2.02gを加え６時
間撹拌した後、ジフェニルホスホリルアジド2.75ｇ、ジ
イソプロピルエチルアミンを1.29g加えてさらに一晩反
応を続けた。反応液を減圧下にて濃縮し、残留物を酢酸
エチルに溶解して有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液および１０％クエン酸水溶液で洗浄した後、硫酸ナト
リウムで乾燥しHOOC-CH2-CO-Arg(Mts)-OBzl 4.4gを得
た。HOOC-CH2-CO-Arg(Mts)-OBzl 4.4g、β-ベンジルオ
キシ-L-アスパルチルアミノエチルアミノカルボニル-2-
メチルケテン 2.3g、ジフェニルホスホリルアジド3.6g
をジメチルホルムアミド100mlに溶解し、室温にてＮ−
メチルモルホリン2.4gを滴下した。一晩撹拌した後に反
応液を減圧下にて濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し
て有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマト
グラフィーにて精製し、ジクロロメタン／メタノール＝
９５／５留分を集め保護体0.84gを得た。保護体 0.84g
を1M-トリフルオロメタンスルホン酸、チオアニソー
ル、ｍ−クレゾールのトリフルオロ酢酸液 25mlに氷冷
下で溶解して１時間撹拌した後、反応液をエーテルに注
ぎデカンテーションを行った。残留物を脱イオン水に溶
解し、アンバーライトＩＲＡ−４００（塩酸塩）を用い
たイオン交換処理を行った後、凍結乾燥してL-アルギニ
ル-マロニル-L-アスパルチルアミノエチルアミノカルボ
ニル-2-メチルエテン 0.43mgを得た。
【００７８】「化合物２８の合成」L-アルギニル-マロ
ニル-L-アスパルチルアミノエチルアミノカルボニル-2-
メチルエテン 0.43mgを窒素置換した純水10mlに溶解
し、１０％過硫酸アンモニウム水溶液0.5ml、１０％亜
硫酸水素ナトリウム水溶液0.5mlを加え３時間重合を行
った後、さらに、１０％過硫酸アンモニウム水溶液0.5m
l、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液0.5mlを加え３時
間反応を続けた。反応液をスペクトラポア６（分子量35
00以下カット）を用いて純水で透析を行った後、凍結乾
燥して化合物２８ 250mgを得た。 アミノ酸分析結果（ポリマー68μg中） Arg 27.5nmol、Asp 22.3nmol
【００７９】実施例３５ 「化合物２９の合成」 β-ベンジルオキシ-L-アスパラギン酸アリルエステル塩
酸塩の合成 Boc-Asp(OBzl) 0.97g、トリエチルアミン 0.31g、臭
化アリル 0.36ｇを酢酸エチル 50mlに溶解して還流条
件にて３時間撹拌し、さらに臭化アリル0.72ｇを加え還
流条件にて３時間撹拌した後、室温にて一晩撹拌した。
反応液を減圧下にて留去し、残留物を酢酸エチルに溶解
して0.1Mクエン酸水溶液、つづいて飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液にて洗浄して有機層を硫酸ナトリウムにて乾
燥した。酢酸エチルを減圧留去した後、残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフィーにて精製してヘキサン／酢酸エ
チル＝７／３の留分を集め、N-Boc-β-ベンジルオキシ-
L-アスパラギン酸アリルエステル0.72gを得た。N-Boc-
β-ベンジルオキシ-アスパラギン酸アリルエステル0.72
gをジオキサン15mlに溶解し、４Ｍ−塩酸のジオキサン
溶液 15mlを加えBoc基を除去しβ-ベンジルオキシ-L-
アスパラギン酸アリルエステル塩酸塩0.40gを得た。
【００８０】「α-ベンジルオキシ-Nω-トリメチルベン
ゼンスルホニル-L-アルギニル-マロニル-β-ベンジルオ
キシ-L- アスパラギン酸の合成」マロン酸 0.14g、β-
ベンジルオキシ-L-アスパラギン酸アリルエステル0.40
g、Ｎ−メチルモルホリン 0.40gをテトラヒドロフラン
10mlに溶解し、撹拌下にてジフェニルホスホリルアジ
ド 0.37gのテトラヒドロフラン液10mlを滴下した。室
温で５時間撹拌した後、ジフェニルホスホリルアジド
0.37g、Arg(Mts)-OBzl塩酸塩 0.65g、Ｎ−メチルモル
ホリン 0.14gを加え一晩撹拌した。反応液を減圧下に
て留去し、残留物を酢酸エチルに溶解して0.1Mクエン酸
水溶液、つづいて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗
浄して有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。酢酸エチ
ルを減圧留去した後、残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィーにて精製してジクロロメタン／メタノール＝９
７．５／２．５の留分を集め、α-ベンジルオキシ-Nω-
トリメチルベンゼンスルホニル-アルギニル-マロニル-
β-ベンジルオキシ-L- アスパラギン酸アリルエステル
0.18gを得た。次に、得られたアリルエステル 0.083g
をテトラヒドロフラン 1mlに溶解し、テトラキストリ
フェニルホスフィンパラジウム0.011mgを加え撹拌し、
モルホリン0.086gを加え一晩反応させた。反応液を減圧
下にて留去し、残留物を酢酸エチルに溶解して0.1Mクエ
ン酸水溶液、つづいて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に
て洗浄して有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。酢酸
エチルを減圧留去してα-ベンジルオキシ-Nω-トリメチ
ルベンゼンスルホニル-L-アルギニル-マロニル-β-ベン
ジルオキシ-L- アスパラギン酸0.020gを得た。
【００８１】「Nε-（α-ベンジルオキシ-Nω-トリメチ
ルベンゼンスルホニル-L-アルギニル-マロニル-β-ベン
ジルオキシ-L- アスパルチル）-L-リジンベンジルエス
テルの合成」α-ベンジルオキシ-Nω-トリメチルベンゼ
ンスルホニル-Lーアルギニル-マロニル-β-ベンジルオキ
シーLーアスパラギン酸 1.38gをテトラヒドロフラン 50
mlに溶解し、カルボニルジイミダゾール 0.32gを加
え、Nα-Boc-Lーリジンベンジルエステル 0.60gを加え
一晩撹拌した。反応液を減圧下にて留去し、残留物を酢
酸エチルに溶解して0.1Mクエン酸水溶液、つづいて飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄して有機層を硫酸ナ
トリウムにて乾燥した。酢酸エチルを減圧留去した後、
残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製してジ
クロロメタン／メタノール＝９５／５の留分を集め、N
α-Boc-Nε-（α-ベンジルオキシ-Nω-トリメチルベン
ゼンスルホニル-L-アルギニル-マロニル-β-ベンジルオ
キシ-L- アスパルチル）-Lーリジンベンジルエステル
0.98gを得た。保護体0.98gをジオキサン 20mlに溶解
し、４Ｍ−塩酸のジオキサン溶液 25mlを加えてBoc基
を除去し、Nε-（α-ベンジルオキシ-Nω-トリメチルベ
ンゼンスルホニル-L-アルギニル-マロニル-β-ベンジル
オキシ-L-アスパルチル)-L-リジンベンジルエステル塩
酸塩 0.86gを得た。
【００８２】「トリメシン酸誘導体、化合物２９の合
成」トリメシン酸クロライド 0.13mg、Nε-（α-ベン
ジルオキシ-Nω-トリメチルベンゼンスルホニル-L-アル
ギニル-マロニル-β-ベンジルオキシ-L- アスパルチル)
-L-リジンベンジルエステル塩酸塩 1.49g、トリエチル
アミン 0.16gをテトラヒドロフランに溶解し一晩撹拌
した。反応液を減圧下にて留去し、残留物を酢酸エチル
に溶解して0.1Mクエン酸水溶液、つづいて飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液にて洗浄して有機層を硫酸ナトリウム
にて乾燥した。酢酸エチルを減圧留去後、再び酢酸エチ
ルに溶解して、適当量のヘキサンを加え沈殿物1.3gを得
た。得られた沈殿物を1M-トリフルオロメタンスルホン
酸、チオアニソール、ｍ−クレゾールのトリフルオロ酢
酸液 30mlに氷冷下で溶解して１時間撹拌した後、反応
液をエーテルに注ぎデカンテーションを行った。残留物
を脱イオン水に溶解し、アンバーライトＩＲＡ−４００
（塩酸塩）を用いたイオン交換処理を行った後、凍結乾
燥して化合物２９ 0.32gを得た。 アミノ酸分析結果（ポリマー13μg中） Arg: 20.2nmol、Asp: 23.3nmol 、 Lys: 22.9nmol
【００８３】実施例３６ 「化合物３０の合成」 カルボニルジイミダゾール 0.16g、Lyz（Boc)-OBzl
0.70g、トリエチルアミン0.21gを加えて一晩撹拌した。
反応液を減圧下にて留去し、残留物を酢酸エチルに溶解
して0.1Mクエン酸水溶液、つづいて飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液にて洗浄して有機層を硫酸ナトリウムにて乾
燥した後、酢酸エチルを減圧留去した。残留物をジクロ
ロメタン 25mlに溶解し、トリフルオロメタン 25mlを
加え３０分間撹拌し、溶媒を減圧留去して尿素誘導体
0.55gを得た。得られた尿素誘導体 0.36g、α-ベンジ
ルオキシ-O-ベンジル-L-セリル-β-ベンジルオキシ-L-
アスパルチル-マロニル-Nω-トリメチルベンゼンスルホ
ニル-L- アルギニン 0.91g、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド 0.16gをテトラヒドロフラン 50mlに溶解し
た。反応液を減圧下にて留去し、残留物を酢酸エチルに
溶解して0.1Mクエン酸水溶液、つづいて飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液にて洗浄して有機層を硫酸ナトリウムに
て乾燥した。酢酸エチルを減圧留去後、再び酢酸エチル
に溶解して、適当量のヘキサンを加え沈殿物0.61gを得
た。得られた沈殿物を1M-トリフルオロメタンスルホン
酸、チオアニソール、ｍ−クレゾールのトリフルオロ酢
酸液 15mlに氷冷下で溶解して１時間撹拌した後、反応
液をエーテルに注ぎデカンテーションを行った。残留物
を脱イオン水に溶解し、アンバーライトＩＲＡ−４００
（塩酸塩）を用いたイオン交換処理を行った後、凍結乾
燥して化合物３０ 0.20gを得た。 FAB Mass (M-CH3COO)+ 1003
【００８４】実施例３７ 「化合物３１の合成」 平均分子量５０００のポリエチレングリコールモノメチ
ルエーテル 10gをトルエン 100mlに溶解し、炭酸ナト
リウム 5g、塩化シアヌル 1.1gを加えて８０℃で１２
０時間撹拌し、室温に戻るまで放冷した。反応液を濾過
し、濾液にヘキサンを加え結晶化した後、トルエン、ア
セトン、ヘキサンの溶媒系から再結晶を行い白色粉末7g
を得た。得られた白色粉末 2.5gとエチレンジアミン
0.58g、トリエチルアミン1.01gをクロロホルム 50mlに
溶解し室温で一昼夜撹拌した後、反応液を減圧留去し、
純水に溶解させてスペクトラポア６（分子量１０００以
下カット）を用いて透析して凍結乾燥し白色粉末2.1gを
得た。α-ベンジルオキシ-O-ベンジル-L- セリル-β-ベ
ンジルオキシ-L- アスパルチル-マロニル-Nω-トリメチ
ルベンゼンスルホニル-L-アルギニン 1.00g、カルボニ
ルイミダゾール 0.16gをジメチルホルムアミド 50ml
に溶解させ撹拌し、上記で得られた100mlのＰＥＧ誘導
体 2.1gのクロロホルム溶液および50mlのトリエチルア
ミン 101mgのクロロホルム溶液を同時に滴下して２日
間撹拌させた。反応液を減圧留去し、純水に溶解させて
スペクトラポア６（分子量３５００以下カット）を用い
て純水中で透析して凍結乾燥し白色粉末1.6gを得た。得
られた白色結晶を酢酸５０mlに溶解し、１０％パラジウ
ム炭素1.0gを加えて室温で過水素分解を行い、不溶物を
セライト濾過により濾別して濾液を減圧過で濃縮した。
残留物をDEAEセファデックス A-25（溶出液；リン酸緩
衝液）により精製した後、スペクトラポア６ （分子量
１０００以下カット）を用いて純水中にて透析して透析
液を凍結乾燥し化合物３１を0.9g得た。 アミノ酸分析結果（ポリマー550μg中） Arg: 26.5nmol、 Asp: 30.8nmol、 Ser: 21.3nmol
【００８５】実施例３８ 「化合物３２の合成」 カルボニルジイミダゾール0.81g（0.005mol）をジクロ
ロメタン50mlに溶解して撹拌し、１０℃にてトリエチル
アミン0.51g（0.005mol）とアスパラギン酸ジベンジル
エステルパラトルエンスルホン酸塩2.5g（0.005mol）の
ジクロロメタンの懸濁液30mlを滴下し、続いて、Ｎω-
ジＺ-アルギニンベンジルエステル2.84g(0.005mol)、ト
リエチルアミン0.51g(0.005mol)のジクロロメタンの懸
濁液を加えた。一晩撹拌して反応液を水で洗い分液し、
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し溶媒を
減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離液、酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）により精製
し、保護体1.2ｇを得た。得られた保護体をメタノール
−酢酸−水（４０：１０：５）20mlに懸濁させ、Ｐｄ／
Ｃ 0.5gを添加し、室温で６時間加水素分解を行なっ
た。反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去した。得
られた結晶に水100mlを加え減圧留去し、さらに２回水
を加えて減圧留去した。得られた結晶を水かけ洗いし、
化合物３２を0.33ｇ得た。 ＦＡＢ−Ｍａｓｓ （Ｍ＋Ｈ）+ ３６２
【００８６】実施例３９ 「化合物３３の合成」 オキサリルクロリド0.65g（0.005mol）をジクロロメタ
ン50mlに溶解して撹拌し、１０℃にてトリエチルアミン
3.12g（0.031mol）とアスパラギン酸ジベンジルエステ
ルパラトルエンスルホン酸塩2.5g（0.005mol）のジクロ
ロメタンの懸濁液30mlを滴下した。１時間撹拌した後、
Ｎω−ジＺ−アルギニンベンジルエステル2.84g(0.005m
ol)、トリエチルアミン0.51g(0.005mol)を加えた。一晩
撹拌して反応液を水で洗い分液し、有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、濾過し溶媒を減圧留去した。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液、酢酸エチ
ル）により精製し、保護体1.8ｇを得た。得られた保護
体をメタノール−酢酸−水（４０：１０：５）20mlに懸
濁させ、Ｐｄ／Ｃ 0.5gを添加し、室温で６時間加水素
分解を行なった。反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧
留去した。得られた結晶に水100mlを加え減圧留去し、
さらに２回水を加えて減圧留去した。得られた結晶を水
かけ洗いし、化合物３３を0.30ｇ得た。 ＦＡＢ−Ｍａｓｓ （Ｍ＋Ｈ）+ ３６２
【００８７】実施例４０ 「化合物３４の合成」 アスパラギン酸ジベンジルエステルパラトルエンスルホ
ン酸塩2.5g（0.005mol）、炭酸カリウム5.60g（0.04mo
l）、ヨウ化カリウム0.34g（0.002mol）、ジメチルアセ
トアミド300mlを三口フラスコに入れ０℃で撹拌した。
この溶液に、塩化ブロモアセチル0.8g（0.005mol）を30
minかけて滴下して１時間撹拌した後、Ｎω−ジＺ−ア
ルギニンベンジルエステル2.84g(0.005mol)を加え、反
応温度を４５℃に上げ４時間撹拌した。反応液に10%ク
エン酸水溶液を徐々に添加し、さらに酢酸エチルを加え
て抽出した。有機層を分液し、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液つづいて水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶離液、ジクロロメタン
／メタノール＝９７／３）により精製し保護体を3.5g得
た。保護体 1.0gをメタノール−酢酸−水（４０：１
０：５）30mlに懸濁させ、Ｐｄ／Ｃ 2gを添加し、水添
した（室温、６時間）。反応液をセライト濾過し、溶媒
を減圧留去し、化合物３４を0.27g得た。 ＦＡＢ−Ｍａｓｓ （Ｍ＋Ｈ）+ ３４８
【００８８】実施例４１ 「化合物３５の合成」 Ｎω−ジＺ−アルギニンベンジルエステル2.84g(0.005m
ol)、炭酸カリウム5.60g（0.04mol）、ヨウ化カリウム
0.34g（0.002mol）、ジメチルアセトアミド300mlを三口
フラスコに入れ０℃で撹拌した。この溶液に、塩化ブロ
モアセチル0.8g（0.005mol）を30minかけて滴下して１
時間撹拌した後、アスパラギン酸ジベンジルエステルパ
ラトルエンスルホン酸塩2.5g（0.005mol）を加え、反応
温度を４５℃に上げ４時間撹拌した。反応液に10%クエ
ン酸水溶液を徐々に添加し、さらに酢酸エチルを加えて
抽出した。有機層を分液し、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液つづいて水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶離液、ジクロロメタン／
メタノール＝９７／３）により精製し保護体を3.8g得
た。保護体 1.0gをメタノール−酢酸−水（４０：１
０：５）30mlに懸濁させ、Ｐｄ／Ｃ 2gを添加し、水添
した（室温、６時間）。反応液をセライト濾過し、溶媒
を減圧留去し、化合物３５を0.31g得た。 ＦＡＢ−Ｍａｓｓ （Ｍ＋Ｈ）+ ３４８
【００８９】実施例４２ 「化合物３６の合成」 アスパラギン酸ジベンジルエステルパラトルエンスルホ
ン酸塩 300g（0.618mol）をテトラヒドロフラン750mlに
溶解し、アクリル酸180g（2.50mol）、トリエチルアミ
ン313g（3.09mol）を添加した。６０℃で２時間加熱撹
拌した後、１８％塩酸、酢酸エチルを加え抽出した。有
機層を水で洗浄した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗い、有機層を２時間静置して析出した結晶を濾取し
た。得られた結晶をエーテルでかけ洗いしてカルボン酸
を102g得た。得られたカルボン酸 1.92g（0.005mol）、
ＮωージＺーアルギニンベンジルエステル2.84g(0.005mo
l)をジクロロメタン30mlに溶解し、トリエチルアミン0.
51g（0.005mol）を添加した。氷冷下でＤＣＣ1.03g（0.
005mol）を加え１時間撹拌した後、室温に戻し３時間撹
拌した。反応液を濾過した後、溶媒を減圧留去した。残
留物を酢酸エチルに溶解し、10%クエン酸水溶液、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶離液、ジクロロメタン／
メタノール＝９７／３）により精製し、保護体を3.42g
得た。得られた保護体 1.0gをメタノール−酢酸−水
（４０：１０：５）に懸濁させ、Ｐｄ／Ｃ 0.5gを添加
し、室温で６時間加水素分解した。反応液をセライト濾
過し、溶媒を減圧留去して化合物３６を0.33g得た。 ＦＡＢ−Ｍａｓｓ （Ｍ＋Ｈ）+ ３６１
【００９０】実施例４３ 「化合物３６の合成」 Ｎω−ジＺ−アルギニンベンジルエステル塩酸塩4.35g
(0.010mol)をテトラヒドロフラン50mlに溶解し、アクリ
ル酸0.72g（0.010mol）、トリエチルアミン0.11g（0.01
0mol）を添加した。６０℃で２時間加熱撹拌した後、１
８％塩酸、酢酸エチルを加え抽出した。有機層を水で洗
浄した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、有機
層を２時間静置して析出した結晶を濾取した。得られた
結晶をエーテルでかけ洗いしてカルボン酸を3.91g得
た。得られたカルボン酸 3.02g（0.005mol）、アスパラ
ギン酸ジベンジルエステルパラトルエンスルホン酸塩
2.43g（0.005mol）をジクロロメタン30mlに溶解し、ト
リエチルアミン0.51g（0.005mol）を添加した。氷冷下
でＤＣＣ1.03g（0.005mol）を加え１時間撹拌した後、
室温に戻し３時間撹拌した。反応液を濾過した後、溶媒
を減圧留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、10%ク
エン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液、ジクロロメタン／メタノール＝９７／３）により精
製し、保護体を3.61g得た。得られた保護体 1.0gをメタ
ノール−酢酸−水（４０：１０：５）に懸濁させ、Ｐｄ
／Ｃ 0.5gを添加し、室温で６時間加水素分解した。反
応液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去して化合物３６
を0.29g得た。 ＦＡＢ−Ｍａｓｓ （Ｍ＋Ｈ）+ ３６１
【００９１】実施例４４ 「生化学的分解条件での安定
性評価」 被験物質の濃度が1mg/mlになるように20%のヒト血漿Ｐ
ＢＳ液を加え、３７℃で保温し、各保温時間での被験物
質の残存率を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により
求めた。結果を図１に示す。 ＨＰＬＣ条件 カラム ：YMC ODS AQ (150x6mm) 検出方法：ＵＶ（Ａ２１０） 溶出液 ：10mM リン酸緩衝液(pH2)／メタノール ［化合物１（95/5)、ＲＧＤＳ(100/0)］ 流速 ：1ml/min
【００９２】これらの結果から明らかなように、本アミ
ノ酸誘導体は、生化学的分解条件において細胞接着性ペ
プチドＲＧＤＳと比較して非常に安定であり分解されに
くいことが確認された。
【００９３】実施例４５ 「血小板凝集阻害活性評
価」 化合物１、２、３、４、５、６、７及び１５について血
小板凝集阻害活性 を調べた。被験物質の濃度が1mg/ml
となるように、ＰＲＰ（多血小板血漿、３ｘ１０８cell
s/ml）に加え、凝集惹起物質としてＡＤＰ 10ulを加え
て、クロノログ全血凝集能測定装置を用いて５分後の凝
集率を測定し血小板凝集阻害率を算出した。尚、比較試
料として癌転移抑制効果が知られているフィブロネクチ
ン部分ペプチドArg-Gly-Asp-Ser（ＲＧＤＳ）、およびG
ly-Arg-Gly-Asp-Ser（ＧＲＧＤＳ）ペプチドを用いた。
【００９４】
【表１】 表１ ────────────────────────────── 被験試料 血小板凝集抑制率（％） ＩＣ50（μＭ） ────────────────────────────── ＲＧＤＳ １００ １８０ ＧＲＧＤＳ １００ N.T. 化合物１ ５７ ２４００ 化合物２ ５３ N.T. 化合物３ ５０ N.T. 化合物４ ４８ N.T. 化合物５ ４８ N.T. 化合物６ ４９ N.T. 化合物７ ４４ N.T. 化合物１５ ４７ N.T. ────────────────────────────── N.T. 未試験 これらの結果から明らかなように、本アミノ酸誘導体
は、ＲＧＤＳペプチドと比べ血小板凝集抑制活性の低い
ことが確認された。またこの結果から、本発明の化合物
は、WO 92/13552 に開示されている化合物と比較して、
GPIIa/IIIbに対する親和性が弱いことが明らかである。
【００９５】実施例４６ 「Ｂ１６−ＢＬ６メラノー
マ細胞実験的肺転移試験」 本発明の化合物類の癌転移抑制作用について検討した。
被験物質と非常に転移性の強い癌細胞であるB16-BL6メ
ラノーマ細胞を各々PBS中で混合後、その０.２mlを１群
５匹のC57BL/6の雌マウスに静脈注射した。注射された
混合物０．２ml中にはB16-BL6細胞が５x１０4個含まれ
ていた。投与１４日にマウスの肺コロニー数を数えて対
照のPBS投与群と比較した。被験試料、投与量及び結果
を以下の表２〜１１に示す。尚、比較試料として癌転移
抑制効果が知られているフィブロネクチン部分ペプチド
Arg-Gly-Asp-Ser（ＲＧＤＳ）、またはGly-Arg-Gly-Asp
-Ser（ＧＲＧＤＳ）ペプチドを用いた。
【００９６】
【表２】 表２ ──────────────────────────── 被験試料 投与量 転移肺コロニー数 （μg/マウス） 平均±ＳＤ（範囲） ──────────────────────────── ＰＢＳ −−−− １４１±１６(112-158) ＲＧＤＳ ３０００ ８６±１５(71-111)** 化合物１ １０００ ４６±１０(33-56)*** ──────────────────────────── ｔ検定、*** P<0.001、** P<0.01、* P<0.02
【００９７】
【表３】 表３ ────────────────────────────── 被験試料 投与量 転移肺コロニー数 （μg/マウス） 平均±ＳＤ（範囲） ────────────────────────────── ＰＢＳ −−−− ８１±２３(53-117) ＲＧＤＳ １０００ ８９±２３(55-122) 化合物２ １０００ ３± ２(0-6)*** ５００ ３９±１３(21-59)*** 化合物３ １０００ ３± ２(0-6)*** ５００ ２４±１８(13-60)*** 化合物６ １０００ ３７±１５(22-65)** ５００ ３５±１５（18-49)** ────────────────────────────── ｔ検定、*** P<0.001、** P<0.01、* P<0.02
【００９８】
【表４】 表４ ────────────────────────────── 被験試料 投与量 転移肺コロニー数 （μg/マウス） 平均±ＳＤ（範囲） ────────────────────────────── ＰＢＳ −−−− ９６±１４(74-112) ＲＧＤＳ １０００ ８３±１４(63-105) 化合物１ ５００ １３± ６(7-25)*** 化合物２ ５００ ２３± ９(12-34)*** 化合物３ ５００ ３０±１４(18-50)** 化合物４ ５００ ４１±２３(18-76)*** 化合物５ ５００ ３３±１２(19-47)*** 化合物６ ５００ １８± ３(14-22)*** 化合物７ ５００ ３２±１０(31-67)*** 化合物８ ５００ ５５±１２(35-95)*** 化合物１２ ５００ ５８±２０(61-131)** 化合物１４ ５００ ９４±２６(52-105) ────────────────────────────── ｔ検定、***P<0.001、** P<0.01、* P<0.02
【００９９】
【表５】 表５ ────────────────────────────── 被験試料 投与量 転移肺コロニー数 （μg/マウス） 平均±ＳＤ（範囲） ────────────────────────────── ＰＢＳ −−−− １１８±１５(90-135) ＲＧＤＳ １０００ ８０±２３(52-109)* 化合物１ １０００ ２５± ８(17-40)*** 化合物８ １０００ ２４± ９(9-35)*** 化合物１２ １０００ １９± ６(10-27)*** 化合物１４ １０００ ６９± ７(58-76)*** ────────────────────────────── ｔ検定、*** P<0.001、** P<0.01、* P<0.02
【０１００】
【表６】 表６ ────────────────────────────── 被験試料 投与量 転移肺コロニー数 （μg/マウス） 平均±ＳＤ（範囲） ────────────────────────────── ＰＢＳ −−−− １０３±３０(66-163) ＲＧＤＳ １０００ １３２±２６(99-158) 化合物１ ５００ ６３±２３(20-88)* 化合物２ ５００ ７２±１５(60-87) 化合物３ ５００ ６４±２２(29-90)* 化合物４ ５００ ７６±２９(48-119) 化合物５ ５００ ７０±１７(38-88) 化合物６ ５００ ８５±２３(61-127) 化合物７ ５００ ８９±２０(62-122) 化合物１５ ５００ ３９±１７(15-53)** 化合物１７ ５００ １５４±５０(59-197) 化合物１８ ５００ ７０±１６(39-86) ────────────────────────────── ｔ検定、*** P<0.001、** P<0.01、* P<0.05
【０１０１】
【表７】 表７ ────────────────────────────── 被験試料 投与量 転移肺コロニー数 （μg/マウス） 平均±ＳＤ（範囲） ────────────────────────────── ＰＢＳ −−−− １０１±２８(61-133) ＧＲＧＤＳ ５００ ９３±４５(44-154) 化合物１ ５００ １９±１１(4-36)*** 化合物２ ５００ ３８±１６(19-63)** 化合物１５ ５００ ３２± ８(19-39)** 化合物１６ ５００ ９７±２９(44-129) ────────────────────────────── ｔ検定、*** P<0.001、** P<0.01、* P<0.02
【０１０２】
【表８】 表８ ────────────────────────────── 被験試料 投与量 転移肺コロニー数 （μg/マウス） 平均±ＳＤ（範囲） ────────────────────────────── ＰＢＳ −−−− １６８±２８(121-195) ＧＲＧＤＳ １０００ １０８±１７(85-121)** 化合物１９ １０００ ３２± ８(20-42)*** 化合物２０ １０００ ２８± ９(18-43)*** 化合物２１ １０００ ２５± ９(10-33)**＊ 化合物２２ １０００ １８±１１(8-35)*** 化合物２４ １０００ ５５± ８(45-67)*** ────────────────────────────── ｔ検定、*** P<0.001、** P<0.01、* P<0.02
【０１０３】
【表９】 表９ ────────────────────────────── 被験試料 投与量 転移肺コロニー数 （μg/マウス） 平均±ＳＤ（範囲） ────────────────────────────── ＰＢＳ −−−− １６８±２８(121-195) ＧＲＧＤＳ １０００ １０８±１７(85-121)** 化合物１９ １０００ ３２± ８(20-42)*** 化合物２０ １０００ ２８± ９(18-43)*** 化合物２１ １０００ ２５± ９(10-33)*** ────────────────────────────── ｔ検定、*** P<0.001、** P<0.01、* P<0.02
【０１０４】
【表１０】 表１０ ────────────────────────────── 被験試料 投与量 転移肺コロニー数 （μg/マウス） 平均±ＳＤ（範囲） ────────────────────────────── ＰＢＳ −−−− ２３７±２９(176-259) ＲＧＤＳ １０００ ２３４±２２(204-254) 化合物２８ １０００ １３４±１８(112-164)*** 化合物２９ １０００ １３５±１９(107-160)*** 化合物３０ １０００ １１９±１５(108-145)*** ────────────────────────────── ｔ検定、*** P<0.001、** P<0.01、* P<0.02
【０１０５】
【表１１】 表１１ ────────────────────────────── 被験試料 投与量 転移肺コロニー数 （μg/マウス） 平均±ＳＤ（範囲） ────────────────────────────── ＰＢＳ −−−− １１４±２８(81-169) ＲＧＤＳ １０００ １１４±２４(73-126) 化合物３３ ５００ ５１±１８(31-84)*** 化合物３４ ５００ ５１±１９(31-84)*** 化合物３５ ５００ ５２±１４(37-75)*** 化合物３６ ５００ ６０±１４(48-79)** 化合物３７ ５００ ５０±１２(31-74)*** ────────────────────────────── ｔ検定、***P<0.001、** P<0.01、* P<0.02
【０１０６】以上のように本発明の化合物は、B16-BL6
メラノーマ細胞の肺への転移に対して高い抑制効果を示
した。表２、表３の結果から、化合物中に存在する立体
配置がＲ、Ｓのいずれでも化合物の活性が維持されるこ
とが示された。表３、表４及び表６の結果から、特に好
ましいＡ2は−ＣＨ2−、−ＣＨ2＝ＣＨ2−、−ＣＨ2−
ＣＨ2−及び−Ｃ6Ｈ4−であることが示された。表４、
表５の結果からＬ1あるいはＬ2が存在しない場合はＲ1
−Ｘ−及びＲ2−Ｙ−の少なくとも一方が水酸基である
ことが好ましく、さらに両方が水酸基であることが特に
好ましいことが示された。表６、表７、表８及び表９の
結果から、特に好ましいＬ1はグリシン、アルギニン残
基であり、特に好ましいＬ2はセリン、グルタミン酸残
基であることが示された。
【０１０７】実施例４７ 被験物質とL5178Y-ML25 Ｔ−リンパ腫細胞を各々PBS中
で混合後、その0.2mlを１群５匹のCDF1マウスに静脈注
射した。注射された混合物０．２ml中にはL5178Y-ML25
Ｔ−リンパ腫細胞が４x１０4個含まれていた。投与１４
日後にマウスの肝臓および脾臓の重量を対照のPBS投与
群と比較した。被験物質、投与量及び結果を表１２に示
す。尚、比較試料として癌転移抑制効果が知られている
フィブロネクチン部分ペプチドArg-Gly-Asp-Ser（ＲＧ
ＤＳ）ペプチドを用いた。
【０１０８】
【表１２】 表１２ ───────────────────────────────── 被験試料 投与量 肝臓重量 脾臓重量 （μg/マウス） 平均±ＳＤ 平均±ＳＤ ───────────────────────────────── ＰＢＳ −−−− 4.18±0.30 0.23±0.03 化合物１ １０００ 1.84±0.36*** 0.14±0.01*** 化合物１ ５００ 2.98±0.29*** 0.20±0.02 化合物１ １００ 3.09±0.78** 0.18±0.02** ＲＧＤＳ １０００ 3.83±0.15 0.20±0.03 癌細胞未投与 −−−− 1.36±0.02 0.12±0.02 ───────────────────────────────── ｔ検定、*** P<0.001、** P<0.01
【０１０９】実施例４８ 「コロン２６／３．１細胞実
験的肺転移試験」 被験物質と非常に転移性の強い癌細胞であるコロン26/
3.1細胞を各々PBS中で混合後、その０.２mlを１群５匹
のC57BL/6の雌マウスに静脈注射した。注射された混合
物０．２ml中にはB16-BL6細胞が４x１０4個含まれてい
た。投与１４日後にマウスの肺コロニー数を数えて対照
のPBS投与群と比較した。被験物質、投与量及び結果を
表１３に示す。尚、比較試料として癌転移抑制効果が知
られているフィブロネクチン部分ペプチドGly-Arg-Gly-
Asp-Ser（ＧＲＧＤＳ）ペプチドを用いた。
【０１１０】
【表１３】 表１３ ───────────────────────────── 被験試料 投与量 転移肺コロニー数 （μg/マウス） 平均±ＳＤ（範囲） ───────────────────────────── ＰＢＳ −−−− １４８±１２(137-170) ＧＲＧＤＳ １０００ １１１±１９(90-134)** 化合物１ １０００ ３１±２６(4-63)*** ───────────────────────────── ｔ検定、*** P<0.001、** P<0.01、* P<0.02
【０１１１】実施例４７及び４８の結果から、本発明の
化合物が各種癌種に対しても有効なことは明らかであ
る。本発明のアミノ酸誘導体およびその薬理的に許容さ
れる塩は、その少なくとも一種を、場合により慣用の担
体または医薬用助剤とともに、癌転移抑制剤、として患
者に投与することが可能である。その投与量は、一日あ
たり０．２μｇ／ｋｇ〜６００ｍｇ／ｋｇ（患者体重）
の範囲で、患者の症状、年齢、体重等に基づいて決定さ
れる。本発明の化合物またはその塩は、ペプチド系医薬
に一般に使用されている投与方法、即ち非経口投与方
法、例えば静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与等によっ
て投与するのが好ましい。そのような注射用製剤を製造
する場合、本発明の化合物またはその塩を例えば、ＰＢ
Ｓまたは生理食塩水に溶解して、注射用製剤としてもよ
く、あるいは０．１Ｎ程度の酢酸水等に溶解した後、凍
結乾燥製剤としてもよい。このような製剤には、グリシ
ンやアルブミン等の慣用の安定剤を添加してもよい。さ
らに、本発明の化合物またはその塩は、例えばリポソー
ム中に包容したマイクロカプセル剤あるいはミクロスフ
ェア状、ハイドロゲル状とすれば、経口投与することも
可能であり、座剤、舌下錠、点鼻スプレー剤等の形にす
れば、消化菅以外の粘膜からも吸収させることも可能で
ある。
【０１１２】
【発明の効果】本発明の化合物は従来の細胞接着性ペプ
チドと比較して、生化学的分解条件で非常に安定であり
分解されにくく、かつ、非常に高い癌転移抑制活性を有
している。さらに、既知のＲＧＤＳ、ＧＲＧＤＳペプチ
ドなどと比べ血小板凝集阻害活性は弱く、その血小板凝
集抑制活性はＲＧＤＳペプチドのおよそ１０分の１以下
である。したがって、癌細胞の転移抑制作用に対して選
択性を持ち、癌転移抑制剤として特に有用である。本発
明のアミノ酸誘導体のように血小板凝集作用あるいは抗
凝血作用が低く、かつ非常に高い癌転移抑制効果を示す
化合物は、本発明者の知る限りこれまでに開示されてい
ない。
【０１１３】
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は化合物１および比較化合物ＲＧＤＳペ
プチドの実施例４４における生化学的分解条件での安定
性評価の結果を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｋ 5/06 Ｚ 8930−4Ｈ (72)発明者 小島 政芳 神奈川県南足柄市中沼210番地 富士写真 フイルム株式会社内 (72)発明者 済木 育夫 北海道札幌市厚別区厚別北３条西５丁目12 −６ (72)発明者 東 市郎 北海道札幌市南区真駒内上町５丁目３−２

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で示されるアミノ酸誘
    導体、またはその薬理学的に許容される塩。一般式
    （Ｉ） 【化１】 式中、Ｌ1及びＬ2は存在する残基あるいは存在しない残
    基を示し、存在する場合は独立して天然あるいは合成の
    アミノ酸残基あるいはペプチド残基を示す。Ａ1及びＡ3
    はＣ＝Ｏを示し、Ａ2は炭素数１から５の直鎖または分
    岐のアルキレン基、炭素数４から８の環状アルキレン基
    あるいはフェニレン基を示し、置換基、不飽和基を有し
    ていてもよい。Ａ1、Ａ2及びＡ3はそれぞれ存在しても
    しなくてもよい。ただしＡ1、Ａ2及びＡ3の少なくとも
    １つは存在することとする。ｍ及びｎは１〜５の整数を
    示し、互いに同じでも異なっていてもよい。Ｖは、−Ｎ
    ＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−Ｎ
    Ｈ2、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、ある
    いは１〜５の窒素原子を含む５員環または６員環を示
    す。Ｗは−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＯＳＯ3Ｈまたは
    −ＯＰＯ3Ｈ2を示す。Ｒ1及びＲ2は独立して水素原子、
    直鎖または分岐のアルキル基、アリール基、アリールア
    ルキル基あるいはヘテロ環を示し、置換基、不飽和基を
    有していてもよい。Ｒ3及びＲ4は独立して水素原子ある
    いはメチル基を示す。Ｘ及びＹは独立して−ＮＨ−また
    は−Ｏ−を示す。式中に存在する不斉炭素原子の立体配
    置に関しては、各々Ｒ、Ｓ、ＲＳのいずれでもよい。但
    し、Ｌ1、Ｌ2がともに存在しない基を示し、Ａ1、Ａ3が
    共にＣ＝Ｏであり、Ａ2が−ＣＨ2−、Ｘが−ＮＨ−、Ｒ
    2が１〜３個の置換基を持つあるいは持たないフェニル
    基、ナフチル基またはヘテロ環の場合は除く。
  2. 【請求項２】 Ａ2が存在する場合炭素数１から３の直
    鎖または分岐のアルキレン基、炭素数４から８の環状ア
    ルキレン基あるいはフェニレン基を示し、置換基、不飽
    和基を有していてもよく、ｎが１から３の整数を示し、
    Ｖがグアニジノ基、あるいはアミノ基を示し、Ｗが−Ｃ
    ＯＯＨを示し、Ｒ1及びＲ2は水素原子、炭素数１〜２０
    の直鎖または分岐のアルキル基、アリール基あるいはヘ
    テロ環を示し、置換基、不飽和基を有していてもよい、
    請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ｍが３または４であり、ｎが１または２
    である、請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ｍが３であり、ｎが１であり、Ｖがグア
    ニジノ基である、請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1−Ｘ−、Ｒ2−Ｙ−の両方あるいはい
    ずれか一方が水酸基を示す、請求項２記載の化合物。
  6. 【請求項６】 −Ａ1−Ａ2−Ａ3−が、−ＣＯ−ＣＨ2−
    ＣＯ−、−ＣＯ−（ＣＨ2）2−ＣＯ−、−ＣＯ−（ＣＨ
    2）3−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−
    Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｃ6Ｈ4−ＣＯ−、−Ｃ
    Ｏ−、−ＣＯ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ
    Ｏ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ−または−ＣＯ−ＣＨ2−
    ＣＨ2−を表す請求項２記載の化合物。
  7. 【請求項７】 −Ａ1−Ａ2−Ａ3−が、−ＣＯ−ＣＨ2−
    ＣＯ−を表す請求項６記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｌ1が存在し、グリシンまたはアルギニ
    ン残基から選択される請求項７記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｌ2が存在し、セリン、アスパラギン酸
    またはグルタミン酸残基から選択される請求項７記載の
    化合物。
  10. 【請求項１０】 −Ａ1−Ａ2−Ａ3−が、−ＣＯ−（Ｃ
    Ｈ2）2−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−または−
    ＣＯ−Ｃ6Ｈ4−ＣＯ−を表す請求項６記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｌ1が存在し、グリシンまたはアルギ
    ニン残基から選択される請求項１０記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｌ2が存在し、セリン、アスパラギン
    酸またはグルタミン酸残基から選択される請求項１０記
    載の化合物。
  13. 【請求項１３】 以下の式のいずれかで示される請求項
    ９記載の化合物。Argrev-COCH2CO-Asp、Argrev-COCH2CO
    -Asp-Ser、Argrev-COCH2CO-Asp-Asp、Glyrev-Argrev-CO
    CH2CO-Asp、Argrev-Argrev-COCH2CO-Asp、Glyrev-Arg
    rev-COCH2CO-Asp-Ser、Argrev-Argrev-COCH2CO-Asp-Se
    r、Argrev-COCH2CH2CO-Asp、Argrev-COCH2CH2CO-Asp-Se
    r、Glyrev-Argrev-COCH2CH2CO-Asp、Argrev-Argrev-COC
    H2CH2CO-Asp、Glyrev-Argrev-COCH2CH2CO-Asp-Ser、Arg
    rev-Argrev-COCH2CH2CO-Asp-Ser、Argrev-COCH=CHCO-As
    p、Argrev-COCH=CHCO-Asp-Ser、Glyrev-Argrev-COCH=CH
    CO-Asp、Argrev-Argrev-COCH=CHCO-Asp、Glyrev-Argrev
    -COCH=CHCO-Asp-Ser、Argrev-Argrev-COCH=CHCO-Asp-Se
    r、 式中、“rev”はアミノ酸残基が逆配列で連結している
    ことを示し、末端アミノ酸残基のカルボキシル末端は任
    意にアルキルアミド化、アラルキルアミド化またはアル
    キルエステル化されていてもよい。
  14. 【請求項１４】 −Ａ1−Ａ2−Ａ3−が、−ＣＯ−、−
    ＣＯ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＯ−、−
    ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ−または−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−を
    表す請求項２記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 以下の式のいずれかで示される請求項
    １４記載の化合物。Argrev-CO-Asp 、Argrev-CO-CO-As
    p、Argrev-COCH2-Asp、Argrev-CH2CO-Asp、Argrev-CH2C
    H2CO-Asp 、Argrev-COCH2CH2-Asp 式中、“rev”はアミノ酸残基が逆配列で連結している
    ことを示す。
  16. 【請求項１６】 １種以上の請求項１記載の化合物を共
    有結合により高分子担体あるいは有機分子に複数個連結
    してなる化合物。
  17. 【請求項１７】 高分子担体または有機分子がアミノ基
    またはカルボキシル基を有する多糖誘導体、ポリアクリ
    ル酸、ポリメタクリル酸、および１〜６個のアミノ基、
    カルボキシル基、またはスルホン基を有するオリゴ糖、
    単糖、ベンゼン誘導体、ナフタレン誘導体から選択され
    る請求項１６記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 １種以上の請求項１記載の化合物を有
    効成分として含有する癌転移抑制剤。
  19. 【請求項１９】 １種以上の請求項１６記載の化合物を
    有効成分として含有する癌転移抑制剤。
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