JPH0649090A - アベルメクチン化合物を１４ａ−位置でグリコシル化する方法 - Google Patents
アベルメクチン化合物を１４ａ−位置でグリコシル化する方法Info
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- JPH0649090A JPH0649090A JP4196652A JP19665292A JPH0649090A JP H0649090 A JPH0649090 A JP H0649090A JP 4196652 A JP4196652 A JP 4196652A JP 19665292 A JP19665292 A JP 19665292A JP H0649090 A JPH0649090 A JP H0649090A
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- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 バチルス・サブチリスの醗酵培地にアベルメ
クチン化合物を添加してなる下記式 〔式中、２２，２３−位置の破線は、一重或いは二重結
合を；Ｒ１は破線が２２，２３−位置で一重結合を表す
場合のみ存在し、Ｈ，ＯＨを；Ｒ２はＣ１〜８アルキ
ル、Ｃ２〜８アルケニル或いはＣ３〜８シクロアルキル
を；Ｒ３はＯＨ，ＯＣＨ３を；Ｒ４はＨ，ＯＨ， を示す〕の化合物を得る方法、並びに上記式の化合物。 【効果】 上記化合物は強力な駆虫剤及び抗寄生虫剤で
ある。
クチン化合物を添加してなる下記式 〔式中、２２，２３−位置の破線は、一重或いは二重結
合を；Ｒ１は破線が２２，２３−位置で一重結合を表す
場合のみ存在し、Ｈ，ＯＨを；Ｒ２はＣ１〜８アルキ
ル、Ｃ２〜８アルケニル或いはＣ３〜８シクロアルキル
を；Ｒ３はＯＨ，ＯＣＨ３を；Ｒ４はＨ，ＯＨ， を示す〕の化合物を得る方法、並びに上記式の化合物。 【効果】 上記化合物は強力な駆虫剤及び抗寄生虫剤で
ある。
Description
【０００１】アベルメクチン化合物はAlbers-Schonberg
et al. に対する米国特許４，３１０，５１９で明らか
にされたようにストレプトミセス・アベルミチリス(Str
eptomyces avermitilis)の醗酵により生成される天然産
物である。アベルメクチン化合物は１３位置に未変性の
α−Ｌ−オレアンドロシル−α−Ｌ−オレアンドロシロ
キシ基を持つ。Fischer et al に対する米国特許４，２
０３，９７６では、アベルメクチン二糖類の４”−ヒド
ロキシ基を含む種々のヒドロキシ基又はアベルメクチン
分子を、１４ａ−位置ではないがグルコシル化する為に
ある種の合成手順が明らかにされている。菌株バチルス
・サブチリス(Bacillus subtilis) は、ＭＢ４９７４が
受諾番号ＡＴＣＣ５５０６０の下でメリーランド州２０
８５２、ロックビル、パークローン・ドライブ１２３０
１のアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションか
ら公的に入手できる公知の菌株であるので、メルク社の
菌株コレクションに於いて同定されている。
et al. に対する米国特許４，３１０，５１９で明らか
にされたようにストレプトミセス・アベルミチリス(Str
eptomyces avermitilis)の醗酵により生成される天然産
物である。アベルメクチン化合物は１３位置に未変性の
α−Ｌ−オレアンドロシル−α−Ｌ−オレアンドロシロ
キシ基を持つ。Fischer et al に対する米国特許４，２
０３，９７６では、アベルメクチン二糖類の４”−ヒド
ロキシ基を含む種々のヒドロキシ基又はアベルメクチン
分子を、１４ａ−位置ではないがグルコシル化する為に
ある種の合成手順が明らかにされている。菌株バチルス
・サブチリス(Bacillus subtilis) は、ＭＢ４９７４が
受諾番号ＡＴＣＣ５５０６０の下でメリーランド州２０
８５２、ロックビル、パークローン・ドライブ１２３０
１のアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションか
ら公的に入手できる公知の菌株であるので、メルク社の
菌株コレクションに於いて同定されている。
【０００２】本発明は、アベルメクチン化合物の１４ａ
−位置で置換されたグルコース基を持つアベルメクチン
化合物を通常置換されていないメチル基上で製造するこ
とに関するものであり、本化合物はバチルス・サブチリ
ス(Bacillus subtilis) ＭＢ４９７４，ＡＴＣＣ５５０
６０の培養培地中でアベルメクチン化合物を醗酵させる
ことにより製造される。従って、このような醗酵培地中
で製造されるアベルメクチン化合物を記述することが本
発明の目的である。この様な化合物の製造に使用される
方法を記述することが本発明の更なる目的である。この
様な化合物の駆虫剤的使用についての記述も尚更なる目
的である。本発明の一方の目的は、この様な醗酵の後に
観察されるアベルメクチン化合物のさらなる修飾を記述
することである。さらなる目的は以下の記述を読むこと
から明らかになる。
−位置で置換されたグルコース基を持つアベルメクチン
化合物を通常置換されていないメチル基上で製造するこ
とに関するものであり、本化合物はバチルス・サブチリ
ス(Bacillus subtilis) ＭＢ４９７４，ＡＴＣＣ５５０
６０の培養培地中でアベルメクチン化合物を醗酵させる
ことにより製造される。従って、このような醗酵培地中
で製造されるアベルメクチン化合物を記述することが本
発明の目的である。この様な化合物の製造に使用される
方法を記述することが本発明の更なる目的である。この
様な化合物の駆虫剤的使用についての記述も尚更なる目
的である。本発明の一方の目的は、この様な醗酵の後に
観察されるアベルメクチン化合物のさらなる修飾を記述
することである。さらなる目的は以下の記述を読むこと
から明らかになる。
【０００３】本発明は、グルコース基がアベルメクチン
化合物の１４ａ−位置に存在するアベルメクチン化合物
の製造に関するものである。本方法は培養培地中で微生
物バチルス・サブチリスを培養し、醗酵ブロスにアベル
メクチン出発物質を添加することにより実行される。菌
株バチルス・サブチリスは受諾番号ＡＴＣＣ５５０６０
の下でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション
から容易に入手できる公知の微生物である。
化合物の１４ａ−位置に存在するアベルメクチン化合物
の製造に関するものである。本方法は培養培地中で微生
物バチルス・サブチリスを培養し、醗酵ブロスにアベル
メクチン出発物質を添加することにより実行される。菌
株バチルス・サブチリスは受諾番号ＡＴＣＣ５５０６０
の下でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション
から容易に入手できる公知の微生物である。
【０００４】本発明の方法は次のスキームで最も良く理
解される：
解される：
【化６】 上記の反応スキーム中で２２、２３−位置の破線は、２
２、２３−位置での一重又は二重結合を示す；Ｒ1 は破
線が２２、２３−位置で一重結合を示す時のみ存在し、
水素又はヒドロキシである；Ｒ2 は１から８個の炭素原
子のアルキル、２から８個の炭素原子のアルケニル又は
３から８個の炭素原子のシクロアルキルである；Ｒ3 は
ヒドロキシ又はメトキシ；及びＲ4 は水素又はヒドロキ
シ又は
２、２３−位置での一重又は二重結合を示す；Ｒ1 は破
線が２２、２３−位置で一重結合を示す時のみ存在し、
水素又はヒドロキシである；Ｒ2 は１から８個の炭素原
子のアルキル、２から８個の炭素原子のアルケニル又は
３から８個の炭素原子のシクロアルキルである；Ｒ3 は
ヒドロキシ又はメトキシ；及びＲ4 は水素又はヒドロキ
シ又は
【化７】 である。
【０００５】式IIの上記化合物は新規な化合物であり、
活性のある駆虫剤である。これらは本発明の一部として
考えられるものである。
活性のある駆虫剤である。これらは本発明の一部として
考えられるものである。
【０００６】本方法は、式Ｉの化合物をバチルス・サブ
チリスの醗酵ブロスに添加して、以下に記載する醗酵を
行うことにより実行される。式Ｉの化合物は、標準の１
４−メチル基を持つアベルメクチン化合物の存在下で、
ストレプトミセス・ラベンデュラ(Streptomyces lavend
ulae) ＭＡ６５５５ｍＡＴＣＣ１４１５９の菌株を醗酵
させることにより製造される。醗酵の一般的な諸条件は
本発明に使用される条件と類似している。この様な化合
物の製造を記述した特定な実施例は本明細書に含まれて
いる。更に、ある種の４ａ−ヒドロキシ化合物は欧州特
許１４４２８５記載のように合成される。式Ｉの化合物
は、醗酵期間中のどの時点でも醗酵ブロスに加えてもよ
いが、出発物質は醗酵をその期間の一部だけ進行させた
後で、しかし本微生物が出発物質に充分な時間作用する
ために醗酵期間が終了する前に加えることが有利である
ことが判明している。一般に出発物質は醗酵期間が少な
くとも１０％終了した後で、しかしながら７５％終了す
る前に加える。望ましくは出発物質は醗酵がその予定期
間の２０％から５０％を終了した時に加える。
チリスの醗酵ブロスに添加して、以下に記載する醗酵を
行うことにより実行される。式Ｉの化合物は、標準の１
４−メチル基を持つアベルメクチン化合物の存在下で、
ストレプトミセス・ラベンデュラ(Streptomyces lavend
ulae) ＭＡ６５５５ｍＡＴＣＣ１４１５９の菌株を醗酵
させることにより製造される。醗酵の一般的な諸条件は
本発明に使用される条件と類似している。この様な化合
物の製造を記述した特定な実施例は本明細書に含まれて
いる。更に、ある種の４ａ−ヒドロキシ化合物は欧州特
許１４４２８５記載のように合成される。式Ｉの化合物
は、醗酵期間中のどの時点でも醗酵ブロスに加えてもよ
いが、出発物質は醗酵をその期間の一部だけ進行させた
後で、しかし本微生物が出発物質に充分な時間作用する
ために醗酵期間が終了する前に加えることが有利である
ことが判明している。一般に出発物質は醗酵期間が少な
くとも１０％終了した後で、しかしながら７５％終了す
る前に加える。望ましくは出発物質は醗酵がその予定期
間の２０％から５０％を終了した時に加える。
【０００７】出発物質は、醗酵ブロス１リッター当たり
０．１から１０mgの量で醗酵ブロスに加える。望ましく
は、出発物質は醗酵ブロス１ml当たり１から８mgの量で
加える。
０．１から１０mgの量で醗酵ブロスに加える。望ましく
は、出発物質は醗酵ブロス１ml当たり１から８mgの量で
加える。
【０００８】本発明の望ましい化合物は、上記の構造式
IIにおいて：２２、２３−位置の破線は２２、２３−二
重結合を示し、Ｒ1 は存在しない；Ｒ2 がイソプロピル
又はｓｅｃ−ブチル；Ｒ3 がヒドロキシ；及びＲ4 が水
素又はヒドロキシであるの時であることが理解される。
IIにおいて：２２、２３−位置の破線は２２、２３−二
重結合を示し、Ｒ1 は存在しない；Ｒ2 がイソプロピル
又はｓｅｃ−ブチル；Ｒ3 がヒドロキシ；及びＲ4 が水
素又はヒドロキシであるの時であることが理解される。
【０００９】上述の菌株バチルス・サブチリスＭＢ−４
９７４、ＡＴＣＣ５５０６０は本化合物の製造に使用で
きる菌株の実例である。しかしながら、本発明もまた前
述の微生物の変異株を包含している。例えば、自然選択
により得られた変異株又は紫外線照射のようなイオン化
放射或いはニトロソグアニジンのような化学的突然変異
源又は同類の処理を含む突然変異剤により得られる変異
株類もまた本発明の範囲に含まれる。
９７４、ＡＴＣＣ５５０６０は本化合物の製造に使用で
きる菌株の実例である。しかしながら、本発明もまた前
述の微生物の変異株を包含している。例えば、自然選択
により得られた変異株又は紫外線照射のようなイオン化
放射或いはニトロソグアニジンのような化学的突然変異
源又は同類の処理を含む突然変異剤により得られる変異
株類もまた本発明の範囲に含まれる。
【００１０】本化合物は以下に述べる条件下でバチルス
・サブチリスＭＢ−４９７４，ＡＴＣＣ５５０６０の製
造菌株を使用した適当な液体栄養培地の好気的醗酵中に
製造される。多くの抗生物質の製造に使用されるこの様
な液体培地は多環化合物を製造する本方法に使用するの
に適している。このような栄養培地は本微生物によって
同化できる炭素及び窒素源及び一般に低いレベルの無機
塩類を含有する。更に本醗酵培地は、本微生物の発育及
び望ましい化合物の製造に必要な少量の無機塩類及び痕
跡量の金属類を含有してもよい。これらの物質は通常栄
養源として使用される炭素及び窒素の複合源に充分な濃
度で存在するが、勿論もし望むならば培地に単独で加え
てもよい。
・サブチリスＭＢ−４９７４，ＡＴＣＣ５５０６０の製
造菌株を使用した適当な液体栄養培地の好気的醗酵中に
製造される。多くの抗生物質の製造に使用されるこの様
な液体培地は多環化合物を製造する本方法に使用するの
に適している。このような栄養培地は本微生物によって
同化できる炭素及び窒素源及び一般に低いレベルの無機
塩類を含有する。更に本醗酵培地は、本微生物の発育及
び望ましい化合物の製造に必要な少量の無機塩類及び痕
跡量の金属類を含有してもよい。これらの物質は通常栄
養源として使用される炭素及び窒素の複合源に充分な濃
度で存在するが、勿論もし望むならば培地に単独で加え
てもよい。
【００１１】一般に、例えばデキストロース、蔗糖、マ
ルトース、乳糖、デキストラン、セレロース、コーンミ
ール、オート麦粉、及び同類物の糖類及び澱粉のような
炭水化物は栄養培地中で同化される適切な炭素源であ
る。培地中で利用される炭素源の正確な量は、一部培地
中の他の成分に左右されるが、通常は培地重量の０．５
から５％の炭水化物量で充分であることが判明してい
る。これらの炭素源は個々に使用してもよく、又はこれ
らの炭素源の幾つかを同一培地で混合することが出来
る。
ルトース、乳糖、デキストラン、セレロース、コーンミ
ール、オート麦粉、及び同類物の糖類及び澱粉のような
炭水化物は栄養培地中で同化される適切な炭素源であ
る。培地中で利用される炭素源の正確な量は、一部培地
中の他の成分に左右されるが、通常は培地重量の０．５
から５％の炭水化物量で充分であることが判明してい
る。これらの炭素源は個々に使用してもよく、又はこれ
らの炭素源の幾つかを同一培地で混合することが出来
る。
【００１２】酵母加水分解物、酵母自己消化物、酵母細
胞、トマト・ペースト、コーン・ミール、オート麦粉、
大豆ミール、カゼイン加水分解物、酵母エキス、コー
ン、スチープ・リカー、ジスチラーズ・ソリュブル、綿
実ミール、肉エキス、及び同類物のような種々の窒素源
は、本化合物の生成に於けるバチルス・サブチリスＭＢ
−４９７４により容易に資化される。種々の窒素源は培
地重量の０．２から６％の範囲の量で単独又は組み合わ
せて使用することができる。培養培地と一緒に使用でき
る栄養無機塩類の中には、ナトリウム、カリウム、マグ
ネシウム、アンモニウム、カルシウム、燐酸塩、硫酸
塩、塩化物、炭酸塩、及び同類イオンがある。コバル
ト、マンガン、及び同類物のような痕跡金属類も含まれ
る。
胞、トマト・ペースト、コーン・ミール、オート麦粉、
大豆ミール、カゼイン加水分解物、酵母エキス、コー
ン、スチープ・リカー、ジスチラーズ・ソリュブル、綿
実ミール、肉エキス、及び同類物のような種々の窒素源
は、本化合物の生成に於けるバチルス・サブチリスＭＢ
−４９７４により容易に資化される。種々の窒素源は培
地重量の０．２から６％の範囲の量で単独又は組み合わ
せて使用することができる。培養培地と一緒に使用でき
る栄養無機塩類の中には、ナトリウム、カリウム、マグ
ネシウム、アンモニウム、カルシウム、燐酸塩、硫酸
塩、塩化物、炭酸塩、及び同類イオンがある。コバル
ト、マンガン、及び同類物のような痕跡金属類も含まれ
る。
【００１３】以下に述べる及び実施例中の培地は、使用
される多品種の培地の中の単なる実例であって、これに
限定されるものではない。
される多品種の培地の中の単なる実例であって、これに
限定されるものではない。
【００１４】次のものは、バチルス・サブチリスＭＢ−
４９７４、ＡＴＣＣ５５０６０の生育菌株に適した培地
の実施例である。培地 １ グルコース ５ｇ 市販赤砂糖 １０ｇ トリプトン ５ｇ 酵母エキス ２．５ｇ ＥＤＴＡ （エチレン・ジアミン・テトラ酢酸） ３６mg ベタイン １．２９ｇ プロピオン酸ナトリウム ０．１１ｇ 蒸溜水 １１００ml ────────────────────────── pH７．０−pH７．２培地 ２ 蔗糖 １５ｇ ペプトン ５．０ｇ 酵母エキス ２．５ｇ Ｌ−アルギニン ０．５ｇ 蒸溜水 １０００ml ────────────────────────── pH７．０培地 ３ グルコース ５０ｇ ＮａＣｌ ５．０ｇ （ＮＨ4 ）2 ＳＯ4 ２．０ｇ ＣａＣＯ3 ６．０ｇ プロパノール ５． ｇ 大豆粉末 ３０ｇ 蒸溜水 １０００ml ────────────────────────── 培地 ４ 可溶性澱粉 １５ｇ ソイトーン ２０ｇ ＣａＣｌ2 ０．１ｇ 酵母エキス １．５ｇ 大豆油 ５０ml ＭＯＰＳ １０５ml （モルホリノ・プロパン・スルホン酸） ────────────────────────── 培地 ５ Ｋ2 ＨＰＯ4 ４５０mg 蔗糖 ２．０ｇ カゼイン １．５ｇ ＮａＣｌ ５０mg Ｌ−アルギニン １５mg 微量元素ミックスＡ １．０ml 蒸溜水 １０００ml ────────────────────────── pH６．９微量元素ミックス クエン酸 ４６．２mg ＦｅＳＯ4 ・７Ｈ2 Ｏ ２．０mg ＺｎＳＯ4 ・７Ｈ2 Ｏ １．０mg ＭｎＣｌ2 ・４Ｈ2 Ｏ ０．８mg ＣｏＣｌ2 ・６Ｈ2 Ｏ ０．１mg ＭｇＳＯ4 ・７Ｈ2 Ｏ ５０ml アスコルビン酸 ０．１２mg 水 １６０ml ─────────────────────────── 培地 ６ 綿実油 ５．０ｇ 酵母エキス ０．５ｇ デキストロース ４．５ｇ 大豆油 ０．５μｌ ＣａＣＯ3 ０．６ｇ 微量元素ミックス １．０ml 蒸溜水 １０００ml ───────────────────────────
４９７４、ＡＴＣＣ５５０６０の生育菌株に適した培地
の実施例である。培地 １ グルコース ５ｇ 市販赤砂糖 １０ｇ トリプトン ５ｇ 酵母エキス ２．５ｇ ＥＤＴＡ （エチレン・ジアミン・テトラ酢酸） ３６mg ベタイン １．２９ｇ プロピオン酸ナトリウム ０．１１ｇ 蒸溜水 １１００ml ────────────────────────── pH７．０−pH７．２培地 ２ 蔗糖 １５ｇ ペプトン ５．０ｇ 酵母エキス ２．５ｇ Ｌ−アルギニン ０．５ｇ 蒸溜水 １０００ml ────────────────────────── pH７．０培地 ３ グルコース ５０ｇ ＮａＣｌ ５．０ｇ （ＮＨ4 ）2 ＳＯ4 ２．０ｇ ＣａＣＯ3 ６．０ｇ プロパノール ５． ｇ 大豆粉末 ３０ｇ 蒸溜水 １０００ml ────────────────────────── 培地 ４ 可溶性澱粉 １５ｇ ソイトーン ２０ｇ ＣａＣｌ2 ０．１ｇ 酵母エキス １．５ｇ 大豆油 ５０ml ＭＯＰＳ １０５ml （モルホリノ・プロパン・スルホン酸） ────────────────────────── 培地 ５ Ｋ2 ＨＰＯ4 ４５０mg 蔗糖 ２．０ｇ カゼイン １．５ｇ ＮａＣｌ ５０mg Ｌ−アルギニン １５mg 微量元素ミックスＡ １．０ml 蒸溜水 １０００ml ────────────────────────── pH６．９微量元素ミックス クエン酸 ４６．２mg ＦｅＳＯ4 ・７Ｈ2 Ｏ ２．０mg ＺｎＳＯ4 ・７Ｈ2 Ｏ １．０mg ＭｎＣｌ2 ・４Ｈ2 Ｏ ０．８mg ＣｏＣｌ2 ・６Ｈ2 Ｏ ０．１mg ＭｇＳＯ4 ・７Ｈ2 Ｏ ５０ml アスコルビン酸 ０．１２mg 水 １６０ml ─────────────────────────── 培地 ６ 綿実油 ５．０ｇ 酵母エキス ０．５ｇ デキストロース ４．５ｇ 大豆油 ０．５μｌ ＣａＣＯ3 ０．６ｇ 微量元素ミックス １．０ml 蒸溜水 １０００ml ───────────────────────────
【００１５】バチルス・サブチリスＭＢ−４９７４、Ａ
ＴＣＣ５５０６０を使用する醗酵は約２０℃から約４０
℃の範囲の温度で実施できる。最適の結果としては、こ
れらの醗酵を約２４℃から約３０℃の範囲の温度で行う
ことが最も都合がよい。約２７−２８℃の温度が最も望
ましい。本化合物を製造するのに適した栄養培地のpHは
約６．０から７．５の望ましい範囲を含めて約５．０か
ら８．０まで変動することが出来る。
ＴＣＣ５５０６０を使用する醗酵は約２０℃から約４０
℃の範囲の温度で実施できる。最適の結果としては、こ
れらの醗酵を約２４℃から約３０℃の範囲の温度で行う
ことが最も都合がよい。約２７−２８℃の温度が最も望
ましい。本化合物を製造するのに適した栄養培地のpHは
約６．０から７．５の望ましい範囲を含めて約５．０か
ら８．０まで変動することが出来る。
【００１６】小規模の醗酵は、公知の滅菌技術を使用し
たフラスコに適当量の栄養培地を入れ、バチルス・サブ
チリスＭＢ−４９７４、ＡＴＣＣ５５０６０の胞子又は
栄養細胞発育物のいずれかをフラスコに接種し、フラス
コを綿でゆるく栓をして約３０℃の一定室温で９５から
３００rpm の回転式振盪器上で約２日から１０日間醗酵
を行うことにより都合よく実行される。より大規模な作
業では、攪拌機と醗酵培地に通気する手段を備えた適当
なタンクの中で醗酵を行うことが望ましい。栄養培地は
タンク中で作製され、滅菌後にバチルス・サブチリスＭ
Ｂ−４９７４、ＡＴＣＣ５５０６０の栄養細胞発育物の
供給源が接種される。醗酵は約２４℃から３７℃の範囲
の温度で、栄養培地を攪拌及び／又は通気している間は
１日から８日間継続が許される。通気の程度は醗酵槽の
大きさ、攪拌速度及び同類の条件のような幾つかの要因
に依存する。一般に、より大規模な醗酵は約９５から５
００rpm 及び１分間約５０から５００リッターの空気で
攪拌する。
たフラスコに適当量の栄養培地を入れ、バチルス・サブ
チリスＭＢ−４９７４、ＡＴＣＣ５５０６０の胞子又は
栄養細胞発育物のいずれかをフラスコに接種し、フラス
コを綿でゆるく栓をして約３０℃の一定室温で９５から
３００rpm の回転式振盪器上で約２日から１０日間醗酵
を行うことにより都合よく実行される。より大規模な作
業では、攪拌機と醗酵培地に通気する手段を備えた適当
なタンクの中で醗酵を行うことが望ましい。栄養培地は
タンク中で作製され、滅菌後にバチルス・サブチリスＭ
Ｂ−４９７４、ＡＴＣＣ５５０６０の栄養細胞発育物の
供給源が接種される。醗酵は約２４℃から３７℃の範囲
の温度で、栄養培地を攪拌及び／又は通気している間は
１日から８日間継続が許される。通気の程度は醗酵槽の
大きさ、攪拌速度及び同類の条件のような幾つかの要因
に依存する。一般に、より大規模な醗酵は約９５から５
００rpm 及び１分間約５０から５００リッターの空気で
攪拌する。
【００１７】本発明の新規化合物は最初にバチルス・サ
ブチリスＭＢ−４９７４、ＡＴＣＣ５５０６０醗酵培地
の液体部分に検出され、以下に述べるように除去、分離
することが出来る。
ブチリスＭＢ−４９７４、ＡＴＣＣ５５０６０醗酵培地
の液体部分に検出され、以下に述べるように除去、分離
することが出来る。
【００１８】全醗酵ブロスからの本新規化合物の分離及
び該化合物の回収は、種々のクロマトグラフ技術及び溶
媒システムを使用した溶媒抽出及びクロマトグラフによ
る分画の適用により行われる。
び該化合物の回収は、種々のクロマトグラフ技術及び溶
媒システムを使用した溶媒抽出及びクロマトグラフによ
る分画の適用により行われる。
【００１９】本化合物はやや水に可溶性であるが有機溶
媒には可溶である。この性質は醗酵ブロスから本化合物
を回収するのに都合よく使用することが出来る。このよ
うに、一つの回収法として全醗酵ブロスを約等量の有機
溶媒と合体させる。全ての有機溶媒が使用できるが、酢
酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム、メチルエチル
ケトン及び同類物のような水と混合出来ない溶媒を使用
することが望ましい。一般に数回の抽出で最大の回収を
達成することが望ましい。本溶媒は、本化合物の駆虫活
性を欠如している他の物質と同様に本化合物を除去す
る。若し溶媒が水と混合しないものであれば層分離して
有機溶媒を減圧下で蒸発させる。若し溶媒が水混合性で
あれば同調した水を分離する為に水と混合しない溶媒を
使用して抽出することが出来る。しかる後に、この溶媒
は減圧下で濃縮することが出来る。本残渣を、望ましく
はシリカゲルを含むクロマトグラフ・カラムに入れる。
カラムは望まれる生成物及び幾分かの不純物を保持する
が、多くの不純物特に非極性不純物は通過させる。更に
不純物を除去する為にカラムを塩化メチレン、クロロホ
ルム、又はヘキサンのような適度に極性のある有機溶媒
で洗浄し、次に塩化メチレン、クロロホルム、又はヘキ
サン及び中でもアセトン、酢酸エチル、メタノール及び
エタノール及び同類物が望ましいとされる有機溶媒の混
合液で洗浄する。溶媒を蒸発させ残渣は更にクロマトグ
ラフを媒体としてシリカゲル、酸化アルミニウム、デキ
ストランゲル及び同類物を使用し、溶出剤として種々の
溶媒及び溶媒の組み合わせを使用してカラム・クロマト
グラフ、薄層クロマトグラフ、分取用クロマトグラフ、
高圧液体クロマトグラフ及び同類の装置を使用してクロ
マトグラフ処理を行う。薄層、高圧、液体、及び分取用
クロマトグラフは本化合物の存在の検出及び単離の為に
使用することが出来る。当該技術分野で公知の他の技術
と同様に前述の技術の使用は、本化合物を含む組成物の
精製に役立つ。望まれる化合物の存在は、種々のクロマ
トグラフ画分を選択された寄生虫に対する生物学的活性
又は物理化学的特性について分析することにより決定さ
れる。本化合物の構造はそれらの持つ種々のスペクトル
特性、特に核磁気共鳴、マス、紫外線及び赤外線スペク
トルの詳細な分析により決定される。
媒には可溶である。この性質は醗酵ブロスから本化合物
を回収するのに都合よく使用することが出来る。このよ
うに、一つの回収法として全醗酵ブロスを約等量の有機
溶媒と合体させる。全ての有機溶媒が使用できるが、酢
酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム、メチルエチル
ケトン及び同類物のような水と混合出来ない溶媒を使用
することが望ましい。一般に数回の抽出で最大の回収を
達成することが望ましい。本溶媒は、本化合物の駆虫活
性を欠如している他の物質と同様に本化合物を除去す
る。若し溶媒が水と混合しないものであれば層分離して
有機溶媒を減圧下で蒸発させる。若し溶媒が水混合性で
あれば同調した水を分離する為に水と混合しない溶媒を
使用して抽出することが出来る。しかる後に、この溶媒
は減圧下で濃縮することが出来る。本残渣を、望ましく
はシリカゲルを含むクロマトグラフ・カラムに入れる。
カラムは望まれる生成物及び幾分かの不純物を保持する
が、多くの不純物特に非極性不純物は通過させる。更に
不純物を除去する為にカラムを塩化メチレン、クロロホ
ルム、又はヘキサンのような適度に極性のある有機溶媒
で洗浄し、次に塩化メチレン、クロロホルム、又はヘキ
サン及び中でもアセトン、酢酸エチル、メタノール及び
エタノール及び同類物が望ましいとされる有機溶媒の混
合液で洗浄する。溶媒を蒸発させ残渣は更にクロマトグ
ラフを媒体としてシリカゲル、酸化アルミニウム、デキ
ストランゲル及び同類物を使用し、溶出剤として種々の
溶媒及び溶媒の組み合わせを使用してカラム・クロマト
グラフ、薄層クロマトグラフ、分取用クロマトグラフ、
高圧液体クロマトグラフ及び同類の装置を使用してクロ
マトグラフ処理を行う。薄層、高圧、液体、及び分取用
クロマトグラフは本化合物の存在の検出及び単離の為に
使用することが出来る。当該技術分野で公知の他の技術
と同様に前述の技術の使用は、本化合物を含む組成物の
精製に役立つ。望まれる化合物の存在は、種々のクロマ
トグラフ画分を選択された寄生虫に対する生物学的活性
又は物理化学的特性について分析することにより決定さ
れる。本化合物の構造はそれらの持つ種々のスペクトル
特性、特に核磁気共鳴、マス、紫外線及び赤外線スペク
トルの詳細な分析により決定される。
【００２０】本化合物は寄生虫、特に腸内寄生虫、外部
寄生虫、昆虫、及びコナダニ、感染している人、動物及
び植物に対する強力な体内−及び体外−駆虫剤であり、
従って、家庭及び商業地域での人及び動物の健康、農業
及び害虫管理に有用性がある。
寄生虫、昆虫、及びコナダニ、感染している人、動物及
び植物に対する強力な体内−及び体外−駆虫剤であり、
従って、家庭及び商業地域での人及び動物の健康、農業
及び害虫管理に有用性がある。
【００２１】一般に蠕虫病として記述される疾病又は疾
病群は、腸内寄生虫として公知の寄生虫による動物宿主
の感染によるものである。蠕虫病はブタ、羊、馬、畜
牛、山羊、犬、猫、魚、野牛、ラクダ、ラマ、トナカ
イ、実験動物、毛皮獣、動物園の動物及び外来種及び家
禽のような家畜化された動物に流行しており、且つ深刻
な経済問題である。腸内寄生虫の中でも、線虫として記
述される寄生虫群は、種々の属の動物に広範囲なそして
しばしば時を争う感染をもたらす。上記関連の動物を感
染する最も一般的な線虫の種類は、針虫属、毛様線虫
属、オステルダジア属、ネマトジラス属、クーペリア
属、アスカリス属、ブノストムム属、腸結節虫属、組織
貧食虫属、鞭虫、ストロンギロイデス属、トリコネマ
属、肺吸虫属、毛頭虫属、ハブロネマ属、ドラシア属、
ヘテラキス属、トキソカラ属、回虫属、蟯虫属、鉤虫
属、有鉤虫属、イヌ小回虫属、及びウマ回虫属である。
これ等の内、ネマトジラス属、クーペリア属及び腸結節
虫属のような或る種のものは最初に腸管内を攻撃し、一
方針虫属及びオステルタジア属のような他のものは胃の
中でより優勢であり、一方肺吸虫属のような他の残余の
ものは肺に検出される。さらに、他の寄生虫は、心臓及
び血管、皮下及びリンパ組織及び同類組織のようなその
他の体内組織及び器官に存在する。蟯虫病として公知の
寄生虫感染は貧血症、栄養失調、衰弱、体重減少、腸管
壁及び他の組織及び器官に深刻な打撃をもたらす。そし
て、もし放置されると感染した宿主の死につながる。本
発明の化合物は思いがけなく、これ等の寄生虫に対して
高い活性を持っており、更に亦犬及び猫のジロフィラリ
ア、齧歯類のネマトスピロイド属、サイファシア属、ア
スピカルリ属、マダニ、ダニ、シラミ、ノミ、クロバエ
の様な動物及び鳥の体外に寄生する節足動物、羊のルシ
リア種、牛に噛みつく昆虫、及びヒポデルマ種、のよう
な移動分散性幼虫、馬のガストロフィラス属、及び齧歯
類のキュテレブラ種、及び吸血バエ及びゴミバエを含む
有害なハエに対しても又活性がある。
病群は、腸内寄生虫として公知の寄生虫による動物宿主
の感染によるものである。蠕虫病はブタ、羊、馬、畜
牛、山羊、犬、猫、魚、野牛、ラクダ、ラマ、トナカ
イ、実験動物、毛皮獣、動物園の動物及び外来種及び家
禽のような家畜化された動物に流行しており、且つ深刻
な経済問題である。腸内寄生虫の中でも、線虫として記
述される寄生虫群は、種々の属の動物に広範囲なそして
しばしば時を争う感染をもたらす。上記関連の動物を感
染する最も一般的な線虫の種類は、針虫属、毛様線虫
属、オステルダジア属、ネマトジラス属、クーペリア
属、アスカリス属、ブノストムム属、腸結節虫属、組織
貧食虫属、鞭虫、ストロンギロイデス属、トリコネマ
属、肺吸虫属、毛頭虫属、ハブロネマ属、ドラシア属、
ヘテラキス属、トキソカラ属、回虫属、蟯虫属、鉤虫
属、有鉤虫属、イヌ小回虫属、及びウマ回虫属である。
これ等の内、ネマトジラス属、クーペリア属及び腸結節
虫属のような或る種のものは最初に腸管内を攻撃し、一
方針虫属及びオステルタジア属のような他のものは胃の
中でより優勢であり、一方肺吸虫属のような他の残余の
ものは肺に検出される。さらに、他の寄生虫は、心臓及
び血管、皮下及びリンパ組織及び同類組織のようなその
他の体内組織及び器官に存在する。蟯虫病として公知の
寄生虫感染は貧血症、栄養失調、衰弱、体重減少、腸管
壁及び他の組織及び器官に深刻な打撃をもたらす。そし
て、もし放置されると感染した宿主の死につながる。本
発明の化合物は思いがけなく、これ等の寄生虫に対して
高い活性を持っており、更に亦犬及び猫のジロフィラリ
ア、齧歯類のネマトスピロイド属、サイファシア属、ア
スピカルリ属、マダニ、ダニ、シラミ、ノミ、クロバエ
の様な動物及び鳥の体外に寄生する節足動物、羊のルシ
リア種、牛に噛みつく昆虫、及びヒポデルマ種、のよう
な移動分散性幼虫、馬のガストロフィラス属、及び齧歯
類のキュテレブラ種、及び吸血バエ及びゴミバエを含む
有害なハエに対しても又活性がある。
【００２２】本化合物はまた人に感染する寄生虫に対し
ても有用である。人の胃腸管の最も一般的な寄生虫の種
類は、鈎虫属、鉤虫属、回虫属、ストロンギロイデス
属、旋毛虫属、カピラリア属、鞭虫属、および蟯虫属で
ある。血液又は胃腸管以外の他の組織及び器官に検出さ
れるその他の医学的に重要な寄生虫の種類は糸状虫属、
ブルギア属、糸状虫属（ミクロフィラリア）及びロア糸
状虫属、ドラクンクルス属、及び腸内寄生虫であるスト
ロンギルス属及び旋毛虫属の特別な腸内段階のようなフ
ィラリア寄生虫である。本化合物はまた人に寄生する節
足動物、ひとに不快感をもたらす噛みつく昆虫及び双翅
目の害虫に対して有用性がある。
ても有用である。人の胃腸管の最も一般的な寄生虫の種
類は、鈎虫属、鉤虫属、回虫属、ストロンギロイデス
属、旋毛虫属、カピラリア属、鞭虫属、および蟯虫属で
ある。血液又は胃腸管以外の他の組織及び器官に検出さ
れるその他の医学的に重要な寄生虫の種類は糸状虫属、
ブルギア属、糸状虫属（ミクロフィラリア）及びロア糸
状虫属、ドラクンクルス属、及び腸内寄生虫であるスト
ロンギルス属及び旋毛虫属の特別な腸内段階のようなフ
ィラリア寄生虫である。本化合物はまた人に寄生する節
足動物、ひとに不快感をもたらす噛みつく昆虫及び双翅
目の害虫に対して有用性がある。
【００２３】本化合物はまた、ノミ、家ほこりダニ、シ
ロアリ、及び蟻と同様にゴキブリ、ブラテラ種、衣蛾、
チネオラ種、カツオブシムシ、アッタゲナス種、家バ
エ、ムスカ・ドメスチカに対しても活性がある。
ロアリ、及び蟻と同様にゴキブリ、ブラテラ種、衣蛾、
チネオラ種、カツオブシムシ、アッタゲナス種、家バ
エ、ムスカ・ドメスチカに対しても活性がある。
【００２４】本化合物はまた、トリボリウム種、テネブ
リオ種のような貯蔵穀物の害虫、及びアリマキ（アルシ
ルチオシフォン種）のような農業植物の害虫；イナゴ及
び植物組織に住む幼虫期の昆虫のような移動性の直翅目
の昆虫に対しても有用である。本化合物は、土壌線虫及
び農業に於いて重要であるメロイドン種のような植物寄
生虫を制御する殺線虫剤として有用である。又、本化合
物はアシアリの巣が寄生するacerage の処理にも極めて
有用である。本化合物は、巣に持ち帰られる擬似餌処方
の形で、寄生された区域に低濃度で散布される。本化合
物は、フシアリに対して直接的であるが緩慢な攻撃性毒
性効果に加えて、妊蟻を殺すという効果的に巣を破壊す
る方法により、巣に対する長期効果を持つ。
リオ種のような貯蔵穀物の害虫、及びアリマキ（アルシ
ルチオシフォン種）のような農業植物の害虫；イナゴ及
び植物組織に住む幼虫期の昆虫のような移動性の直翅目
の昆虫に対しても有用である。本化合物は、土壌線虫及
び農業に於いて重要であるメロイドン種のような植物寄
生虫を制御する殺線虫剤として有用である。又、本化合
物はアシアリの巣が寄生するacerage の処理にも極めて
有用である。本化合物は、巣に持ち帰られる擬似餌処方
の形で、寄生された区域に低濃度で散布される。本化合
物は、フシアリに対して直接的であるが緩慢な攻撃性毒
性効果に加えて、妊蟻を殺すという効果的に巣を破壊す
る方法により、巣に対する長期効果を持つ。
【００２５】この発明の化合物は、活性化合物が一種又
はそれ以上の不活性原料と充分に混合され且つ一種又は
それ以上のさらなる活性原料を随意に含む処方で投薬さ
れる。本化合物は人及び動物への投与に関して、植物へ
の適用に関して、及び居住環境または商業環境に於ける
家庭害虫制御の為の家屋及び地域での適用に関して、本
技術分野の当業者には公知の全ての組成物に使用するこ
とが出来る。体外及び体内寄生虫を制御する為の人及び
動物への適用では、固体又は液体の経口用処方又は非経
口液体、インプラント又はデポ注射形態が使用される。
局所的適用としては、浸漬、スプレー、粉末、粉剤、流
下、滴下、液体の噴射、シャンプー、首輪、荷札又は馬
具が使用される。農業面の家屋及び地域での適用法とし
ては、液体スプレー、粉末、粉剤、又はまき餌の形態が
使用される。更に“フィード・スルー(feed-through)”
形態が動物性廃棄物を食べて繁殖する有害なハエを制御
するために使用される。本化合物はカプセル化のよう
に、汚物のハエ又は他の有害節足動物を制御するため、
動物性廃棄物中の活性剤の残存を長引かせるように処方
される。
はそれ以上の不活性原料と充分に混合され且つ一種又は
それ以上のさらなる活性原料を随意に含む処方で投薬さ
れる。本化合物は人及び動物への投与に関して、植物へ
の適用に関して、及び居住環境または商業環境に於ける
家庭害虫制御の為の家屋及び地域での適用に関して、本
技術分野の当業者には公知の全ての組成物に使用するこ
とが出来る。体外及び体内寄生虫を制御する為の人及び
動物への適用では、固体又は液体の経口用処方又は非経
口液体、インプラント又はデポ注射形態が使用される。
局所的適用としては、浸漬、スプレー、粉末、粉剤、流
下、滴下、液体の噴射、シャンプー、首輪、荷札又は馬
具が使用される。農業面の家屋及び地域での適用法とし
ては、液体スプレー、粉末、粉剤、又はまき餌の形態が
使用される。更に“フィード・スルー(feed-through)”
形態が動物性廃棄物を食べて繁殖する有害なハエを制御
するために使用される。本化合物はカプセル化のよう
に、汚物のハエ又は他の有害節足動物を制御するため、
動物性廃棄物中の活性剤の残存を長引かせるように処方
される。
【００２６】これらの化合物はカプセル、丸薬又は錠
剤、又は動物の駆虫薬として使用される水薬のような単
一の投薬形態で経口的に投薬される。水薬は通常、活性
原料をベントナイトのような懸濁剤及び湿潤剤または同
類の賦形剤と共に一般的には水に入れた溶液、懸濁液又
は分散液である。また、通常、水薬は発泡抑制剤も含ん
でいる。通常、水薬の処方は約０．００１から０．５重
量％の活性化合物を含む。望ましい水薬処方は０．０１
から０．１重量％を含む。カプセル薬及び丸薬は、澱
粉、タルク、ステアリン酸マグネシウム、又はリン酸二
カルシウムのような担体物質と混合された活性原料から
なる。本化合物を乾燥した固形の単一投与形態で投薬す
ることが望ましいところでは、望ましい量の活性化合物
を含むカプセル、丸薬、又は錠剤が一般に使用される。
これらの投与形態は活性原料を適切に、細かく分散され
た稀釈剤、充填剤、崩壊剤、及び／又は澱粉、乳糖、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウム、植物ガム質、及び同
類物のような結合剤と完全且つ均一に混合することによ
り調製される。このような単一投与処方は、処置すべき
宿主動物の種類、感染の重さ及び種類、宿主の体重のよ
うな要因により、その全重量及び駆虫薬の内容量の面で
広く変動する。
剤、又は動物の駆虫薬として使用される水薬のような単
一の投薬形態で経口的に投薬される。水薬は通常、活性
原料をベントナイトのような懸濁剤及び湿潤剤または同
類の賦形剤と共に一般的には水に入れた溶液、懸濁液又
は分散液である。また、通常、水薬は発泡抑制剤も含ん
でいる。通常、水薬の処方は約０．００１から０．５重
量％の活性化合物を含む。望ましい水薬処方は０．０１
から０．１重量％を含む。カプセル薬及び丸薬は、澱
粉、タルク、ステアリン酸マグネシウム、又はリン酸二
カルシウムのような担体物質と混合された活性原料から
なる。本化合物を乾燥した固形の単一投与形態で投薬す
ることが望ましいところでは、望ましい量の活性化合物
を含むカプセル、丸薬、又は錠剤が一般に使用される。
これらの投与形態は活性原料を適切に、細かく分散され
た稀釈剤、充填剤、崩壊剤、及び／又は澱粉、乳糖、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウム、植物ガム質、及び同
類物のような結合剤と完全且つ均一に混合することによ
り調製される。このような単一投与処方は、処置すべき
宿主動物の種類、感染の重さ及び種類、宿主の体重のよ
うな要因により、その全重量及び駆虫薬の内容量の面で
広く変動する。
【００２７】活性化合物が動物の食餌を経て投薬すべき
場合、本化合物は完全に飼料に分散されるか、又は上に
かけるドレッシングとして使用されるか、又は出来上が
り飼料に加えられるペレット又は液体の形態で使用され
るか、付加的に別に給与される。別法では、飼料に基づ
く個別の投与形態として咀嚼用ご馳走のように使用され
る。他には本発明の駆虫性化合物は非経口的に、例えば
活性原料が液状担体物質中に溶解又は分散している形
で、第一胃内、筋肉内、血管内、気管内、又は皮下注射
によって動物に投与される。非経口投薬では、活性物質
は許容される賦形剤、望ましくはピーナツ油、綿実油、
及び同類物のような植物油脂類と適切に混合される。ソ
ルケタル、グリセリン・フォーマル、プロピレン・グリ
コールを使用する有機的調製のようなその他の非経口賦
形剤及び液体の非経口処方も又使用される。活性化合物
又は化合物類は、投薬用の非経口調剤では溶解又は懸濁
されており、通常これらの処方は０．０００５から５重
量％の活性物質を含む。
場合、本化合物は完全に飼料に分散されるか、又は上に
かけるドレッシングとして使用されるか、又は出来上が
り飼料に加えられるペレット又は液体の形態で使用され
るか、付加的に別に給与される。別法では、飼料に基づ
く個別の投与形態として咀嚼用ご馳走のように使用され
る。他には本発明の駆虫性化合物は非経口的に、例えば
活性原料が液状担体物質中に溶解又は分散している形
で、第一胃内、筋肉内、血管内、気管内、又は皮下注射
によって動物に投与される。非経口投薬では、活性物質
は許容される賦形剤、望ましくはピーナツ油、綿実油、
及び同類物のような植物油脂類と適切に混合される。ソ
ルケタル、グリセリン・フォーマル、プロピレン・グリ
コールを使用する有機的調製のようなその他の非経口賦
形剤及び液体の非経口処方も又使用される。活性化合物
又は化合物類は、投薬用の非経口調剤では溶解又は懸濁
されており、通常これらの処方は０．０００５から５重
量％の活性物質を含む。
【００２８】本発明の駆虫剤は、蠕虫病の治療及び／又
は予防に用いられることが最初に発見されたが、他の寄
生体例えばコナダニ、シラミ、ノミ、ダニ、のような節
足動物、及び家畜動物や家禽にいるその他の噛みつく節
足動物に起因する疾病の予防と治療にも有用である。
又、これらの物質は、人を含むその他の動物に発生する
寄生虫性疾病の治療に有効である。最良の結果を得るた
めに用いられる最適量は、勿論、用いられる特殊な化合
物、治療される動物の種類、寄生虫性感染又は侵入度の
タイプ及び程度により異なる。一般に、本新規化合物を
用いての良好な結果は、動物体重の１kg当たり約０．０
０１から１０mgを一度に又は１−５日間のような比較的
短時間に数回に分けて、経口投与することにより得られ
る。本発明のより望ましい化合物を用いたこのような寄
生体の優れた制御は、動物の場合、体重１kg当たり約
０．０２５から０．５mgを単独用量で投与することによ
り得られる。反復投与処置は、再感染の阻止が必要な場
合及び寄生体の種類や行われている有畜農業技術に応じ
て用いられる。これら物質の動物への投与技術について
は獣医学分野の当業者にとっては公知のものである。
は予防に用いられることが最初に発見されたが、他の寄
生体例えばコナダニ、シラミ、ノミ、ダニ、のような節
足動物、及び家畜動物や家禽にいるその他の噛みつく節
足動物に起因する疾病の予防と治療にも有用である。
又、これらの物質は、人を含むその他の動物に発生する
寄生虫性疾病の治療に有効である。最良の結果を得るた
めに用いられる最適量は、勿論、用いられる特殊な化合
物、治療される動物の種類、寄生虫性感染又は侵入度の
タイプ及び程度により異なる。一般に、本新規化合物を
用いての良好な結果は、動物体重の１kg当たり約０．０
０１から１０mgを一度に又は１−５日間のような比較的
短時間に数回に分けて、経口投与することにより得られ
る。本発明のより望ましい化合物を用いたこのような寄
生体の優れた制御は、動物の場合、体重１kg当たり約
０．０２５から０．５mgを単独用量で投与することによ
り得られる。反復投与処置は、再感染の阻止が必要な場
合及び寄生体の種類や行われている有畜農業技術に応じ
て用いられる。これら物質の動物への投与技術について
は獣医学分野の当業者にとっては公知のものである。
【００２９】ここで述べた本化合物を動物の飼料の成分
として又は飲み水の中に溶解又は懸濁して投与する場合
には、組成物は、活性化合物又は化合物を不活性担体又
は稀釈剤に充分に分散させたうえで提供される。不活性
担体とは、駆虫剤と反応しないもの又は動物に安全に投
与できるものを意味する。望ましくは、飼料投与用の担
体は動物用食糧の材料か又はその可能性のあるものであ
る。
として又は飲み水の中に溶解又は懸濁して投与する場合
には、組成物は、活性化合物又は化合物を不活性担体又
は稀釈剤に充分に分散させたうえで提供される。不活性
担体とは、駆虫剤と反応しないもの又は動物に安全に投
与できるものを意味する。望ましくは、飼料投与用の担
体は動物用食糧の材料か又はその可能性のあるものであ
る。
【００３０】適切な組成物には、活性成分が比較的に多
量に存在するもの及び動物に直接給餌するのに或いは飼
料に直接又は中間稀釈や混和した後添加するのに適した
予備混合又は補足飼料を含む。このような組成物に適し
た一般的な担体又は稀釈剤は、例えば蒸溜酒造業者の乾
燥穀物、コーン・ミール、シトラス・ミール、醗酵残渣
物、粉末化蛎穀、小麦屑、可溶性糖蜜、コーン・コッブ
・ミール、可食性豆粉末飼料、大豆粗粉、石炭岩粉末、
及び同類物である。本活性化合物は、擂り潰し、攪拌、
製粉、又は回転の様な方法より担体の中に充分に分散さ
せる。本活性化合物を約０．００５から２．０重量％含
有する組成物は特に予備混合飼料に適している。動物に
直接給餌する飼料補足剤は、本活性化合物を約０．００
０２から０．３重量％含有する。
量に存在するもの及び動物に直接給餌するのに或いは飼
料に直接又は中間稀釈や混和した後添加するのに適した
予備混合又は補足飼料を含む。このような組成物に適し
た一般的な担体又は稀釈剤は、例えば蒸溜酒造業者の乾
燥穀物、コーン・ミール、シトラス・ミール、醗酵残渣
物、粉末化蛎穀、小麦屑、可溶性糖蜜、コーン・コッブ
・ミール、可食性豆粉末飼料、大豆粗粉、石炭岩粉末、
及び同類物である。本活性化合物は、擂り潰し、攪拌、
製粉、又は回転の様な方法より担体の中に充分に分散さ
せる。本活性化合物を約０．００５から２．０重量％含
有する組成物は特に予備混合飼料に適している。動物に
直接給餌する飼料補足剤は、本活性化合物を約０．００
０２から０．３重量％含有する。
【００３１】この様な補足剤は出来上がり飼料で、活性
化合物が寄生虫疾病の処置、制御に望ましい濃度で給餌
するように動物飼料に添加される。活性化合物の望まし
い濃度は、使用する特定の化合物と同様に前述の諸因子
により変化するが、本発明の化合物は、望ましい駆虫結
果を達成するためには飼料中０．００００１から０．０
０２％間の濃度で通常給飼される。
化合物が寄生虫疾病の処置、制御に望ましい濃度で給餌
するように動物飼料に添加される。活性化合物の望まし
い濃度は、使用する特定の化合物と同様に前述の諸因子
により変化するが、本発明の化合物は、望ましい駆虫結
果を達成するためには飼料中０．００００１から０．０
０２％間の濃度で通常給飼される。
【００３２】本発明の化合物を使用する場合には、個々
の化合物が調製され個々の形で用いられる。別法とし
て、個々の化合物を又は本発明の化合物とは無関係のそ
の他の活性化合物を混合して使用することが出来る。
の化合物が調製され個々の形で用いられる。別法とし
て、個々の化合物を又は本発明の化合物とは無関係のそ
の他の活性化合物を混合して使用することが出来る。
【００３３】本発明の化合物は、生育中の又は貯蔵中の
作物に損害を加える農業害虫との闘争にも有益である。
本化合物は、生育中の又は貯蔵中の作物をこの様な農業
害虫から効果的に保護する為に、噴霧剤、粉剤、乳化剤
及び類似の公知の手法を用いて適用される。
作物に損害を加える農業害虫との闘争にも有益である。
本化合物は、生育中の又は貯蔵中の作物をこの様な農業
害虫から効果的に保護する為に、噴霧剤、粉剤、乳化剤
及び類似の公知の手法を用いて適用される。
【００３４】下記の実施例は本発明をより充分に理解さ
せる為のものであって、本発明をそれに限定するもので
はない。
せる為のものであって、本発明をそれに限定するもので
はない。
【００３５】１４ａヒドロキシ・アベルメクチン／ミベ
マイシンの製造方法及び実施例。 培地条件 １．凍結培地の調製 ストレプトミセス・ラベンデュラ (Streptomyces lavend
ulae) （ＭＡ６５５５ＡＴＣＣ１４１５９）のＬ−チュ
ーブ（凍結乾燥培地）を、２０００ml容・隔壁付エレン
マイヤー・フラスコ中の２５０mlの培養基Ａに無菌的に
移し、このフラスコを２７℃で、湿度８５％、４８時
間、回転式振盪器上（２２０rpm ）で培養した。培地の
２ml量を凍結し、−８０℃で貯蔵し、凍結培地の供給源
として使用した。 ２．種子培地 凍結培地１バイアル（２ml）を、５０mlの培養基Ａを入
れた２５０ml容・隔壁付エレンマイヤー・フラスコに接
種するのに用いた。このフラスコを２７℃で、湿度８５
％、２４時間、回転式振盪器上（２２０ｒｐｍ）で培養
した。 ３．形質転換培地 発育させた種子培地５mlを用いて、２５０ml容エレンマ
イヤー・フラスコに入れた５０mlの培養基Ｂに接種し
た；ＤＭＳＯ中の１３−デオキシ・アベルメクチンＢ1
ａ（１−５mg）又は１３−デオキシ・アベルメクチンＢ
1 ｂ（０．２−１．０mg）を０時間目に加えた。本形質
転換フラスコを２７℃（２２０rpm ）で、湿度８５％
で、７日間培養した。培養基Ａ デキストロース １ｇ デキストリン １０ｇ ビーフ・エキス ３ｇ アルダミン pH ５ｇ ＮＺアミンＥ型 ５ｇ ＭｇＳＯ4 ・７Ｈ2 Ｏ ．０５ｇ Ｋ2 ＨＰＯ4 ０．３ｇ ＣａＣＯ3 ０．５ｇ 蒸留Ｈ2 Ｏ １０００ml培養基Ｂ 可溶性澱粉 ３０ｇ ハイケースＳＦ ２ｇ ビーフ・エキス １ｇ コーン・スチ−プ・リカー ３ｇ モルフォリン・プロパン スルフォン酸 ３０ｇ pH７．０に調製する。
マイシンの製造方法及び実施例。 培地条件 １．凍結培地の調製 ストレプトミセス・ラベンデュラ (Streptomyces lavend
ulae) （ＭＡ６５５５ＡＴＣＣ１４１５９）のＬ−チュ
ーブ（凍結乾燥培地）を、２０００ml容・隔壁付エレン
マイヤー・フラスコ中の２５０mlの培養基Ａに無菌的に
移し、このフラスコを２７℃で、湿度８５％、４８時
間、回転式振盪器上（２２０rpm ）で培養した。培地の
２ml量を凍結し、−８０℃で貯蔵し、凍結培地の供給源
として使用した。 ２．種子培地 凍結培地１バイアル（２ml）を、５０mlの培養基Ａを入
れた２５０ml容・隔壁付エレンマイヤー・フラスコに接
種するのに用いた。このフラスコを２７℃で、湿度８５
％、２４時間、回転式振盪器上（２２０ｒｐｍ）で培養
した。 ３．形質転換培地 発育させた種子培地５mlを用いて、２５０ml容エレンマ
イヤー・フラスコに入れた５０mlの培養基Ｂに接種し
た；ＤＭＳＯ中の１３−デオキシ・アベルメクチンＢ1
ａ（１−５mg）又は１３−デオキシ・アベルメクチンＢ
1 ｂ（０．２−１．０mg）を０時間目に加えた。本形質
転換フラスコを２７℃（２２０rpm ）で、湿度８５％
で、７日間培養した。培養基Ａ デキストロース １ｇ デキストリン １０ｇ ビーフ・エキス ３ｇ アルダミン pH ５ｇ ＮＺアミンＥ型 ５ｇ ＭｇＳＯ4 ・７Ｈ2 Ｏ ．０５ｇ Ｋ2 ＨＰＯ4 ０．３ｇ ＣａＣＯ3 ０．５ｇ 蒸留Ｈ2 Ｏ １０００ml培養基Ｂ 可溶性澱粉 ３０ｇ ハイケースＳＦ ２ｇ ビーフ・エキス １ｇ コーン・スチ−プ・リカー ３ｇ モルフォリン・プロパン スルフォン酸 ３０ｇ pH７．０に調製する。
【００３６】１４ａ−ヒドロキシ・アベルメクチンの単
離 フラスコを５０mlずつに分けたＣＨ2 Ｃｌ2 の３部で抽
出した。本ＣＨ2 Ｃｌ2 抽出物を合体し、濃縮した。本
ヒドロキシル化した生産物を、ＣＨ2 ＯＨ：Ｈ2 Ｏ（８
５：１５，８０：２０，又は７０：３０）を移動相と
し、デュポン・ゾーバック・ＯＤＳ・カラムを用いたＨ
ＰＬＣにより単離した。精製したアベルメクチンの構造
は、ＮＭＲ及びマス・スペクトルにより決定した。特別の実施例 次のような化合物を上述の方法に準じて製造した。 出発物質 製法 １ 生成物 １３−デオキシ・アベルメクチン・ １３−デオキシ−１４ａ−ヒドロ アグリコン キシ・アベルメクチンＢ1 ａアグ リコン製法 ２ １３・デオキシ・アベルメクチン・ １３β−ヒドロキシ−１４ａ−ヒ Ｂ1 ａアグリコン ドロキシ・アベルメクチンＢ1 ａ アグリコン 製法 ３ １３・デオキシ・アベルメクチン １３−デオキシ−１４ａ−ヒドロ Ｂ1 ｂアグリコン キシ・アベルメクチンＢ1 ｂアグ リコン製法 ４ １３・デオキシ・アベルメクチン・ １３β−ヒドロキシ−１４ａ−ヒ Ｂ1 ｂアグリコン ドロキシ・アベルメクチンＢ1 ａ アグリコン
離 フラスコを５０mlずつに分けたＣＨ2 Ｃｌ2 の３部で抽
出した。本ＣＨ2 Ｃｌ2 抽出物を合体し、濃縮した。本
ヒドロキシル化した生産物を、ＣＨ2 ＯＨ：Ｈ2 Ｏ（８
５：１５，８０：２０，又は７０：３０）を移動相と
し、デュポン・ゾーバック・ＯＤＳ・カラムを用いたＨ
ＰＬＣにより単離した。精製したアベルメクチンの構造
は、ＮＭＲ及びマス・スペクトルにより決定した。特別の実施例 次のような化合物を上述の方法に準じて製造した。 出発物質 製法 １ 生成物 １３−デオキシ・アベルメクチン・ １３−デオキシ−１４ａ−ヒドロ アグリコン キシ・アベルメクチンＢ1 ａアグ リコン製法 ２ １３・デオキシ・アベルメクチン・ １３β−ヒドロキシ−１４ａ−ヒ Ｂ1 ａアグリコン ドロキシ・アベルメクチンＢ1 ａ アグリコン 製法 ３ １３・デオキシ・アベルメクチン １３−デオキシ−１４ａ−ヒドロ Ｂ1 ｂアグリコン キシ・アベルメクチンＢ1 ｂアグ リコン製法 ４ １３・デオキシ・アベルメクチン・ １３β−ヒドロキシ−１４ａ−ヒ Ｂ1 ｂアグリコン ドロキシ・アベルメクチンＢ1 ａ アグリコン
【００３７】１４ａ−Ｏ−グルコシル・アベルメクチン
／ミルベマイシンの製法及び実施例 培地条件 １．種菌／培地 第一段階種子培地として、バチラス・サブチリス（ＭＢ
４９７４）のＬ−チューブ（凍結培地）を、５０ml大豆
−グルコース培地の入った２５０ml容エレンマイヤー・
フラスコに無菌的に移し、本フラスコを２９℃、２４時
間、２２０rpmで回転式振盪器上で培養した。第二段階
種子培地として、２５０ml容エレンマイヤー・フラスコ
中の５０mlの大豆−グルコース培地に２．５mlの第一段
階種子培地を接種した。細胞が２９℃、２２０rpm ，１
８時間、回転式振盪器上で培養された時点で、イムノマ
イシン（１０μg/ml）を誘導物質として添加した。
／ミルベマイシンの製法及び実施例 培地条件 １．種菌／培地 第一段階種子培地として、バチラス・サブチリス（ＭＢ
４９７４）のＬ−チューブ（凍結培地）を、５０ml大豆
−グルコース培地の入った２５０ml容エレンマイヤー・
フラスコに無菌的に移し、本フラスコを２９℃、２４時
間、２２０rpmで回転式振盪器上で培養した。第二段階
種子培地として、２５０ml容エレンマイヤー・フラスコ
中の５０mlの大豆−グルコース培地に２．５mlの第一段
階種子培地を接種した。細胞が２９℃、２２０rpm ，１
８時間、回転式振盪器上で培養された時点で、イムノマ
イシン（１０μg/ml）を誘導物質として添加した。
【００３８】２．生物形質転換 第二段階種子培地を遠心分離し、細胞を滅菌食塩水で二
回洗浄した後、１％のグルコースを含むpH６．０の１０
０mM ＭＥＳ（モルフォリノエタン・スルホン酸）２５
mlに懸濁させた。ＤＭＳＯ中の１４ａ−ヒドロキシ・ア
ベルメクチン（又はミルベマイシン）を添加し、本細胞
を２９℃、２２０rpm ，２４時間、回転式振盪器上で培
養した。１４ａ−Ｏ−グルコシル・アベルメクチン（又はミルベ
マイシン）の単離と同定 本フラスコを５０mlに分けたＣＨ2 Ｃｌ2 ３部で抽出し
た。本ＣＨ2 Ｃｌ2 抽出物を合体し、濃縮した。本グリ
コシル化した生産物を、ＣＨ3 ＯＨ：Ｈ2 Ｏ（８５：１
５，８０：２０，又は７０：３０）を移動相とし、デュ
ポン・ゾーバック・ＯＤＳ・カラムを用いたＨＰＬＣに
より単離した。精製した生産物の構造は、ＮＭＲ及びマ
ス・スペクトルにより決定した。大豆−グルコース培地 デキストロース ２０ｇ 大豆粉末 ５．０ｇ 酵母エキス ５．０ｇ ＮａＣｌ ５．０ｇ Ｋ2 ＨＰＯ4 ５．０ｇ Ｈ2 Ｏ １０００ml pH７．０に調整する。
回洗浄した後、１％のグルコースを含むpH６．０の１０
０mM ＭＥＳ（モルフォリノエタン・スルホン酸）２５
mlに懸濁させた。ＤＭＳＯ中の１４ａ−ヒドロキシ・ア
ベルメクチン（又はミルベマイシン）を添加し、本細胞
を２９℃、２２０rpm ，２４時間、回転式振盪器上で培
養した。１４ａ−Ｏ−グルコシル・アベルメクチン（又はミルベ
マイシン）の単離と同定 本フラスコを５０mlに分けたＣＨ2 Ｃｌ2 ３部で抽出し
た。本ＣＨ2 Ｃｌ2 抽出物を合体し、濃縮した。本グリ
コシル化した生産物を、ＣＨ3 ＯＨ：Ｈ2 Ｏ（８５：１
５，８０：２０，又は７０：３０）を移動相とし、デュ
ポン・ゾーバック・ＯＤＳ・カラムを用いたＨＰＬＣに
より単離した。精製した生産物の構造は、ＮＭＲ及びマ
ス・スペクトルにより決定した。大豆−グルコース培地 デキストロース ２０ｇ 大豆粉末 ５．０ｇ 酵母エキス ５．０ｇ ＮａＣｌ ５．０ｇ Ｋ2 ＨＰＯ4 ５．０ｇ Ｈ2 Ｏ １０００ml pH７．０に調整する。
【００３９】実施例 次のような化合物が調整された。 出発物質 生産物実施例 １ １４ａ−ヒドロキシ，１３−デオキシ １４ａ−Ｏ−グルコシル、１３−デ アベルメクチンＢ1 ａ・アグリコン オキシ・アベルメクチンＢ1 ａ実施例 ２ １４ａ−ヒドロキシ，１３−ｂヒドロ １４ａ−Ｏ−グルコシル、１３−ｂ キシアベルメクチンＢ1 ａ・アグリコン ヒドロキシ・アベルメクチンＢ1 ａ実施例 ３ １４ａ−ヒドロキシ，１３−デオキシ １４ａ−Ｏ−グルシゾル、１３−デ アベルメクチンＢ1 ｂ・アグリコン オキシ・アベルメクチンＢ1 ｂ実施例 ４ １４ａ−ヒドロキシ，１３−βヒドロキ １４ａ−Ｏ−グルシゾル、１３−β シ・アベルメクチンＢ1 ｂ・アグリコン ヒドロキシ・アベルメクチンＢ1 ｂ アグリコン
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マーヴィン デー．シュルマン アメリカ合衆国，07076 ニュージャーシ ィ，スコッチ プレインズ，ローリング ノルズ ロード 346 (72)発明者 ノエル エム．ヤング アメリカ合衆国，07065 ニュージャーシ ィ，ローウェイ，ハリソン ストリート 749
Claims (12)
- 【請求項１】 下記の式を有する化合物の製造方法。 【化１】 ここで、２２、２３−位置の破線は、２２、２３−位置
での一重或いは二重結合を示す；Ｒ1 は破線が２２、２
３−位置で一重結合を表す場合のみ存在し、水素又はヒ
ドロキシである；Ｒ2 は１から８個の炭素原子のアルキ
ル、２から８個の炭素原子のアルケニル或いは３から８
個の炭素原子のシクロアルキルである；Ｒ3 はヒドロキ
シ或いはメトキシであり；そしてＲ4 は水素、ヒドロキ
シ或いは 【化２】 であり、これは炭素源、窒素源及び無機塩を含む栄養培
地中でバチルス・サブチリス或いはその変異株の醗酵
物、下記の式の化合物を含む： 【化３】 ここで、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4 は先に定義したもの
である。 - 【請求項２】 ２２、２３−位置の破線は２２、２３−
一重結合を示し、 Ｒ1 は水素；Ｒ2 はイソプロピル或いはｓｅｃ−ブチ
ル；Ｒ3 はヒドロキシ；及びＲ4 は水素或いはヒドロキ
シである請求項１記載の製法。 - 【請求項３】 バチルス・サブチリスがバチルス・サブ
チリスＭＢ４９７４，ＡＴＣＣ５５０６０である請求項
１記載の製法。 - 【請求項４】 醗酵期間が１０から７５％終了した時
に、出発物質を醗酵培地に添加する請求項１記載の製
法。 - 【請求項５】 醗酵期間が２０から５０％終了した時
に、出発物質を醗酵培地に添加する請求項４記載の製
法。 - 【請求項６】 出発物質を、醗酵培地１ml当たり０．１
から１０mgの量で醗酵培地に添加する請求項１記載の製
法。 - 【請求項７】 出発物質を、醗酵培地１ml当たり１から
８mgの量で醗酵培地に添加する請求項６記載の製法。 - 【請求項８】 下記の式を有する化合物： 【化４】 ここで、２２、２３−位置の破線は、２２、２３−位置
での一重或いは二重結合を示す；Ｒ1 は破線が２２、２
３−位置の一重結合を表す場合のみ存在し、水素又はヒ
ドロキシである。Ｒ2 は１から８個の炭素原子のアルキ
ル、２から８個の炭素原子のアルケニル或いは３から８
個の炭素原子のシクロアルキルである。Ｒ3 はヒドロキ
シ或いはメトキシであり；そしてＲ4 は水素、或いはヒ
ドロキシ、 【化５】 である。 - 【請求項９】 ２２、２３−位置の破線が２２、２３−
一重結合を示し、且つＲ1 は水素；Ｒ2 はイソプロピル
或いはｓｅｃ−ブチル；Ｒ3 はヒドロキシ；及びＲ4 は
水素或いはヒドロキシである請求項８記載の化合物。 - 【請求項１０】 不活性担体及び請求項８記載の化合物
の有効量を含み、動物の寄生虫性疾患或いは植物又は農
作物の寄生虫感染の治療に有用な組成物。 - 【請求項１１】 請求項８記載の化合物の有効量を動物
に投与することからなる動物の寄生虫性疾患の治療法。 - 【請求項１２】 寄生虫感染植物、それが生えた土壌、
又はその作物に請求項８記載の化合物の有効量を投与す
ることからなる寄生虫感染植物又は農作物の処置法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US73439591A | 1991-07-23 | 1991-07-23 | |
| US734395 | 1991-07-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0649090A true JPH0649090A (ja) | 1994-02-22 |
Family
ID=24951519
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4196652A Pending JPH0649090A (ja) | 1991-07-23 | 1992-07-23 | アベルメクチン化合物を１４ａ−位置でグリコシル化する方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0524687A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0649090A (ja) |
| AU (1) | AU646749B2 (ja) |
| CA (1) | CA2074327A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA925508B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6803685B2 (en) | 2001-12-20 | 2004-10-12 | Mabuchi Motor Co., Ltd. | Encoder apparatus integrated with a small-size motor |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106636234B (zh) * | 2015-10-29 | 2021-11-16 | 清华大学 | 一种菌群和产油微生物联用生产微生物油脂的方法 |
| CN108060193B (zh) * | 2018-01-31 | 2021-08-10 | 天俱时工程科技集团有限公司 | 阿维菌素的生产工艺 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE434277B (sv) * | 1976-04-19 | 1984-07-16 | Merck & Co Inc | Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis |
| US4203976A (en) * | 1978-08-02 | 1980-05-20 | Merck & Co., Inc. | Sugar derivatives of C-076 compounds |
| NZ238521A (en) * | 1990-06-22 | 1992-12-23 | Merck & Co Inc | Process for the conversion of avermectin glycone to avermectin mono- and disaccharides by fermentation with streptomyces avermitilis ma6078 |
-
1992
- 1992-07-15 EP EP92202163A patent/EP0524687A1/en not_active Withdrawn
- 1992-07-21 CA CA002074327A patent/CA2074327A1/en not_active Abandoned
- 1992-07-22 ZA ZA925508A patent/ZA925508B/xx unknown
- 1992-07-22 AU AU20469/92A patent/AU646749B2/en not_active Ceased
- 1992-07-23 JP JP4196652A patent/JPH0649090A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6803685B2 (en) | 2001-12-20 | 2004-10-12 | Mabuchi Motor Co., Ltd. | Encoder apparatus integrated with a small-size motor |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2074327A1 (en) | 1993-01-24 |
| ZA925508B (en) | 1993-03-31 |
| AU2046992A (en) | 1993-03-11 |
| AU646749B2 (en) | 1994-03-03 |
| EP0524687A1 (en) | 1993-01-27 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 19950405 |