JPH0649679B2 - アゼチジノン誘導体 - Google Patents
アゼチジノン誘導体Info
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- JPH0649679B2 JPH0649679B2 JP60162144A JP16214485A JPH0649679B2 JP H0649679 B2 JPH0649679 B2 JP H0649679B2 JP 60162144 A JP60162144 A JP 60162144A JP 16214485 A JP16214485 A JP 16214485A JP H0649679 B2 JPH0649679 B2 JP H0649679B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は一般式 （式中、R2はアラルキル基である。）で表わされるアゼ
チジノン誘導体に関する。
チジノン誘導体に関する。
本発明の前記一般式(I)で表わされるアゼチジノン誘導
体はチエナマイシンなどのカルバペネム系β−ラクタム
抗生物質に導くことができる。カルバペネム系β−ラク
タム抗生物質は緑濃菌を含むほぼすべての菌に優れた抗
菌力を示し、その強さは従来の薬剤に比べはるかに大き
くかつ、β−ラクタマーゼ安定性も優れている。従って
第IV世代のβ−ラクタム抗生物質として多大な期待が寄
せられている物質群である。
体はチエナマイシンなどのカルバペネム系β−ラクタム
抗生物質に導くことができる。カルバペネム系β−ラク
タム抗生物質は緑濃菌を含むほぼすべての菌に優れた抗
菌力を示し、その強さは従来の薬剤に比べはるかに大き
くかつ、β−ラクタマーゼ安定性も優れている。従って
第IV世代のβ−ラクタム抗生物質として多大な期待が寄
せられている物質群である。
カルバペネム系β−ラクタム抗生物質は醗酵による生産
性が低く工業的には化学合成に頼らざるを得ないのが現
状である。このことは従来のペニシリン、セファロスポ
リン系抗生物質と全く異なる点であると言える。
性が低く工業的には化学合成に頼らざるを得ないのが現
状である。このことは従来のペニシリン、セファロスポ
リン系抗生物質と全く異なる点であると言える。
現在までに種々のカルバペネム系β−ラクタム抗生物質
が臨床段階にあるがこれらの化合物の基幹を成す合成中
間体としては一般式 （式中、R3及びR4は保護基である。）で表わされるβ−
ラクタムであることが当業者間において周知の事実であ
る。
が臨床段階にあるがこれらの化合物の基幹を成す合成中
間体としては一般式 （式中、R3及びR4は保護基である。）で表わされるβ−
ラクタムであることが当業者間において周知の事実であ
る。
従来、前記一般式(II)で表わされるβ−ラクタムを製造
する方法としては１）光学活性アミノ酸あるいは酵素に
よる不斉合成を利用して４位に側鎖を有する単環性β−
ラクタム環を構築し、しかる後に３位側鎖を導入する方
法、２）特殊な手段を利用して３位、４位、１′位に相
当する不斉炭素を選択的に構築後β−ラクタム環を形成
する方法及び３）Ｌ−スレオニンや光学活性ペニシリン
等から３位側鎖を有する単環β−ラクタムを構築し、し
かる後に４位側鎖を導入する方法が知られている〔渋谷
雅之，有機合成化学協会誌，41，62（1983）〕。
する方法としては１）光学活性アミノ酸あるいは酵素に
よる不斉合成を利用して４位に側鎖を有する単環性β−
ラクタム環を構築し、しかる後に３位側鎖を導入する方
法、２）特殊な手段を利用して３位、４位、１′位に相
当する不斉炭素を選択的に構築後β−ラクタム環を形成
する方法及び３）Ｌ−スレオニンや光学活性ペニシリン
等から３位側鎖を有する単環β−ラクタムを構築し、し
かる後に４位側鎖を導入する方法が知られている〔渋谷
雅之，有機合成化学協会誌，41，62（1983）〕。
しかしながら前記１）の方法は、３位への側鎖導入が比
較的困難であり、大量合成には不向きで、工業的製法と
しては採用しがたい。又、前記２）の方法は工業的に採
用されている方法ではあるものの、製造工程が長く、光
学分割を含むという欠点を有している。さらに、前記
３）の方法は、光学活性体で目的物は得られるものの製
造工程数が長いという欠点をもっている。極く最近光学
活性３−ヒドロキシ酪酸を用いる短工程合成法が発表
〔J.Am.Chem.Soc.,106,4819(1984);Chem.Lett.,1927(19
84);Chem.Lett.,651(1985);Tet.Lett.,26,937(1985);Te
t.Lett.,26,1523(1985)〕されているが立体選択性や収
率の点で不満足なものである。光学活性３−ヒドロキシ
酪酸を出発物質とする合成化合物中、特に応用性の高い
合成中間体として下記式(III)で表わされる化合物が挙
げられるが、 既存の合成法では前記式(III)で表わされる望みの化合
物は副生成物であり、望みでない前記式(IV)で表わされ
る立体異性体が高選択的に生成してしまう。従ってチエ
ナマイシン等のカルバペネム系抗生物質へ誘導するため
には、３位のエピメリ化という極めて煩雑な工程が必要
となる〔J.Am.Chem.Soc.,106,4819(1984);Chem.Lett.,1
927(1984);Chem.Lett.,651(1985)〕。又、これらの前記
式(III)及び(IV)の合成法は下記式(V)と下記式(VI)の間
のアルドール型の縮合から成り立っており、 （式中、Ｒはメチル基又はアルキル基である。） 上記反応ではＮの保護基としてトリメチルシリルが必須
であり、他の保護基では反応が進行しないとされてい
る。
較的困難であり、大量合成には不向きで、工業的製法と
しては採用しがたい。又、前記２）の方法は工業的に採
用されている方法ではあるものの、製造工程が長く、光
学分割を含むという欠点を有している。さらに、前記
３）の方法は、光学活性体で目的物は得られるものの製
造工程数が長いという欠点をもっている。極く最近光学
活性３−ヒドロキシ酪酸を用いる短工程合成法が発表
〔J.Am.Chem.Soc.,106,4819(1984);Chem.Lett.,1927(19
84);Chem.Lett.,651(1985);Tet.Lett.,26,937(1985);Te
t.Lett.,26,1523(1985)〕されているが立体選択性や収
率の点で不満足なものである。光学活性３−ヒドロキシ
酪酸を出発物質とする合成化合物中、特に応用性の高い
合成中間体として下記式(III)で表わされる化合物が挙
げられるが、 既存の合成法では前記式(III)で表わされる望みの化合
物は副生成物であり、望みでない前記式(IV)で表わされ
る立体異性体が高選択的に生成してしまう。従ってチエ
ナマイシン等のカルバペネム系抗生物質へ誘導するため
には、３位のエピメリ化という極めて煩雑な工程が必要
となる〔J.Am.Chem.Soc.,106,4819(1984);Chem.Lett.,1
927(1984);Chem.Lett.,651(1985)〕。又、これらの前記
式(III)及び(IV)の合成法は下記式(V)と下記式(VI)の間
のアルドール型の縮合から成り立っており、 （式中、Ｒはメチル基又はアルキル基である。） 上記反応ではＮの保護基としてトリメチルシリルが必須
であり、他の保護基では反応が進行しないとされてい
る。
本発明者は上記の問題点を解決すべく鋭意検討した結
果、本発明の前記一般式(I)で表わされるアゼチジノン
誘導体が光学活性ヒドロキシ酪酸から高選択的に生成す
ることを見出した。前記一般式(I)で表わされるアゼチ
ジノン誘導体からは３位のエピメリ化という極めて煩雑
な工程を必要とせず前記一般式(II)で表わされるβ−ラ
クタム化合物の合成中間体へ導くことができ、本発明を
完成するに至った。
果、本発明の前記一般式(I)で表わされるアゼチジノン
誘導体が光学活性ヒドロキシ酪酸から高選択的に生成す
ることを見出した。前記一般式(I)で表わされるアゼチ
ジノン誘導体からは３位のエピメリ化という極めて煩雑
な工程を必要とせず前記一般式(II)で表わされるβ−ラ
クタム化合物の合成中間体へ導くことができ、本発明を
完成するに至った。
本発明の前記一般式(I)で表わされるアゼチジノン誘導
体は、一般式(VII) （式中、R1はアルキル基又はアリール基であり、R2はア
ラルキル基である。）で表わされるβ−Ｎ−置換アミノ
チオールエステルのチオールエステル部を加水分解し、
次いでアセトニトリル中トリフェニルホスヒン及び４，
４′−ジピリジルジスルフィドの存在下加熱還流するこ
とにより製造するものである。
体は、一般式(VII) （式中、R1はアルキル基又はアリール基であり、R2はア
ラルキル基である。）で表わされるβ−Ｎ−置換アミノ
チオールエステルのチオールエステル部を加水分解し、
次いでアセトニトリル中トリフェニルホスヒン及び４，
４′−ジピリジルジスルフィドの存在下加熱還流するこ
とにより製造するものである。
原料である前記一般式(VII)で表わされるβ−Ｎ−置換
アミノチオールエステルは第三級アミンの存在下、一般
式 （式中、R1はアルキル基又はアリール基である。）で表
わされるβ−ヒドロキシチオールエステルと一般式 （式中、Ｒ及びＲ′はアルキル基、シクロアルキル基で
あり、一体となり結合しているホウ素を伴い環を形成し
得る。）で表わされるホウ素化合物とを反応させ、次い
で得られる反応混合物に一般式 R2−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ≡Ｃ−SiMe3 −(X) （式中、R2はアラルキル基である。）で表わされるイミ
ンを反応させた後過酸化水素で処理することにより製造
することができる。尚、前記一般式(X)のR2がトリメチ
ルシリル基の場合には反応は進行しない。
アミノチオールエステルは第三級アミンの存在下、一般
式 （式中、R1はアルキル基又はアリール基である。）で表
わされるβ−ヒドロキシチオールエステルと一般式 （式中、Ｒ及びＲ′はアルキル基、シクロアルキル基で
あり、一体となり結合しているホウ素を伴い環を形成し
得る。）で表わされるホウ素化合物とを反応させ、次い
で得られる反応混合物に一般式 R2−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ≡Ｃ−SiMe3 −(X) （式中、R2はアラルキル基である。）で表わされるイミ
ンを反応させた後過酸化水素で処理することにより製造
することができる。尚、前記一般式(X)のR2がトリメチ
ルシリル基の場合には反応は進行しない。
以下、参考例、実施例により更に本発明を詳細に説明す
る。
る。
参考例１ ３−ヒドロキシ酪酸メチル5.91ｇ（50mmol）、イミダゾ
ール3.74ｇ（55mmol）を20ｍのDMFに溶かし、これに
ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド8.29ｇ（55mmol）
を、数回にわけて加えた。室温で３０分間攪拌ののち、
氷水を加えジエチルエーテルで、３回抽出した。抽出液
を、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥の
のち減圧下濃縮した。この濃縮液を蒸留し（62-68℃／5
mmHg）、10.51ｇの（−）−３−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ酪酸メチルを得た。収率９１％。
ール3.74ｇ（55mmol）を20ｍのDMFに溶かし、これに
ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド8.29ｇ（55mmol）
を、数回にわけて加えた。室温で３０分間攪拌ののち、
氷水を加えジエチルエーテルで、３回抽出した。抽出液
を、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥の
のち減圧下濃縮した。この濃縮液を蒸留し（62-68℃／5
mmHg）、10.51ｇの（−）−３−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ酪酸メチルを得た。収率９１％。
TLC:0.4（ヘキサン：ジエチルエーテル20:1）． IR:(neat)1735cm-1． NMR：δ0.03,0.06（each 3H;s），0.85 （9H;s），1.20（3H;d Ｊ＝５）， 2.42（2H;m），3.75（3H;s）， 4.25（1H;m）． MS:115,133,159〔M-（Me+COOMe）〕， 175〔M-Bu〕，217〔M-Me〕． ▲〔α〕20 D▼−31.75゜（c＝1.94,CHCl3）． 参考例２ （−）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ酪酸メチ
ル3.58ｇ（15.4mmol）を、30ｍのメタノールに溶か
し、１Ｎ水酸化カリウム３０ｍを加え15時間攪拌し
た。ほとんどのメタノールを留去し、１Ｎ塩酸で酸性化
しジエチルエーテルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水
で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥ののち減圧下濃縮
し、3.18ｇの（−）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ酪酸を得た。収率９５％。
ル3.58ｇ（15.4mmol）を、30ｍのメタノールに溶か
し、１Ｎ水酸化カリウム３０ｍを加え15時間攪拌し
た。ほとんどのメタノールを留去し、１Ｎ塩酸で酸性化
しジエチルエーテルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水
で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥ののち減圧下濃縮
し、3.18ｇの（−）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ酪酸を得た。収率９５％。
TLC:0.2（ヘキサン：ジエチルエーテル20:1）． IR：（neat）1710cm-1． NMR：δ0.09（6H;s），0.88（9H;s）， 1.20（3H;d Ｊ＝６），2.46（2H;d Ｊ＝６），4.27
（1H;dt Ｊ＝６，６）． MS:110,137,197,218〔M〕． ▲〔α〕20 D▼−12.50゜（c＝0.96，クロロホルム）． 参考例３ （−）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ酪酸3.18
ｇ（19.2mmol）、チオフェノール2.26ｍ（22mmol）を
100ｍの塩化メチレンに溶かしこれに、Ｎ，Ｎ′−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド4.53ｇ（22mmol）を加え
た。室温で２時間攪拌ののち濾過し、濾液を濃縮、蒸留
（110-116℃／0.3mmHg）することにより、（−）−３−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ酪酸フェニルチオエス
テル5.00ｇ（収率83％）を得た。
（1H;dt Ｊ＝６，６）． MS:110,137,197,218〔M〕． ▲〔α〕20 D▼−12.50゜（c＝0.96，クロロホルム）． 参考例３ （−）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ酪酸3.18
ｇ（19.2mmol）、チオフェノール2.26ｍ（22mmol）を
100ｍの塩化メチレンに溶かしこれに、Ｎ，Ｎ′−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド4.53ｇ（22mmol）を加え
た。室温で２時間攪拌ののち濾過し、濾液を濃縮、蒸留
（110-116℃／0.3mmHg）することにより、（−）−３−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ酪酸フェニルチオエス
テル5.00ｇ（収率83％）を得た。
TLC:0.3（ヘキサン：ジエチルエーテル20:1）． IR（neat）1710cm-1． NMR：δ0.07（6H;s），0.91（9H;s）， 1.22（3H;d Ｊ＝５），2.61，2.87 （each 1H;dd Ｊ＝15,7）， 4.34（1H;m），7.41（5H;s）． MS:115,159〔M-(Me+COSPh)〕，253 〔M-Bu〕，295〔M-Me〕． ▲〔α〕20 D▼−65.91゜（c＝0.98，CHCl3）． 参考例４ （−）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ酪酸フェ
ニルチオエステル3.26ｇ（10.4mmol）に、酢酸：THF：
水（3:1:1）50ｍを加え、50℃で24時間攪拌した。こ
れを、濃縮し、蒸留（128-130℃／0.8mmHg）することに
より、（−）−３−ヒドロオキシ酪酸フェニルチオエス
テルを1.91ｇ、収率94％を得た。
ニルチオエステル3.26ｇ（10.4mmol）に、酢酸：THF：
水（3:1:1）50ｍを加え、50℃で24時間攪拌した。こ
れを、濃縮し、蒸留（128-130℃／0.8mmHg）することに
より、（−）−３−ヒドロオキシ酪酸フェニルチオエス
テルを1.91ｇ、収率94％を得た。
TLC:0.35（ヘキサン：ジエチルエーテル1:1）． IR（neat）3440,1705cm-1． NMR：δ1.20（3H;d Ｊ＝６），2.82（2H;d Ｊ＝
６），3.0（1H;br.s），4.22（1H;m），7.36（5H;s）． MS:110〔PhSH〕，137〔COSPh〕，196〔Ｍ〕． ▲〔α〕20 D▼−42.25゜（c＝1.42，CHCl3）． 参考例５ ３−トリメチルシリル−２−プロピナール1.51ｇ（12.0
mmol）、ベンジルアミン1.31ｍ（12.0mmol）を10ｍ
のジエチルエーテル中で30分間攪拌し、減圧下溶媒を留
去した。この残渣を減圧蒸留（油浴温120℃〜130℃／1m
mHg）し得られたイミンをただちに以下の反応に用い
た。（−）−３−ヒドロキシ酪酸フェニルチオエステル
1.963ｇ（10.0mmol）を40ｍの塩化メチレンに溶か
し、−78℃でジイソプロピルエチルアミン4.00ｍ（2
3.0mmol）、9-BBNトリフレート5.94ｇ（22.0mmol）を加
えた。−25℃まで１時間かけて昇温し、−30℃〜−20℃
で１時間攪拌ののち、先に調製したイミンの40ｍ塩化
メチレン溶液をこれに約20分かけて同温下に滴下した。
室温まで1.5時間かけて昇温し、さらに１時間攪拌し
た。反応溶液を−35℃〜−40℃に冷却ののち、リン酸緩
衝液（pH7.0）60ｍ、メタノール60ｍ、31％過酸化
水素水30ｍの混合溶液を約20分かけて加えた。０℃ま
で30分かけて昇温、室温で１時間激しく攪拌ののち、塩
化メチレンで２回抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、
無水硫酸ナトリウムで乾燥ののち減圧下濃縮した。濃縮
液を、シリカゲルカラム（C-300；展開溶媒 ヘキサ
ン：ジエチルエーテル３：２）で精製し、３−ベンジル
アミノ−２−（１−ヒドロキシエチル）−５−トリメチ
ルシリル−４−ペンチン酸フェニルチオエステル2.054
ｇを得た。収率50％。
６），3.0（1H;br.s），4.22（1H;m），7.36（5H;s）． MS:110〔PhSH〕，137〔COSPh〕，196〔Ｍ〕． ▲〔α〕20 D▼−42.25゜（c＝1.42，CHCl3）． 参考例５ ３−トリメチルシリル−２−プロピナール1.51ｇ（12.0
mmol）、ベンジルアミン1.31ｍ（12.0mmol）を10ｍ
のジエチルエーテル中で30分間攪拌し、減圧下溶媒を留
去した。この残渣を減圧蒸留（油浴温120℃〜130℃／1m
mHg）し得られたイミンをただちに以下の反応に用い
た。（−）−３−ヒドロキシ酪酸フェニルチオエステル
1.963ｇ（10.0mmol）を40ｍの塩化メチレンに溶か
し、−78℃でジイソプロピルエチルアミン4.00ｍ（2
3.0mmol）、9-BBNトリフレート5.94ｇ（22.0mmol）を加
えた。−25℃まで１時間かけて昇温し、−30℃〜−20℃
で１時間攪拌ののち、先に調製したイミンの40ｍ塩化
メチレン溶液をこれに約20分かけて同温下に滴下した。
室温まで1.5時間かけて昇温し、さらに１時間攪拌し
た。反応溶液を−35℃〜−40℃に冷却ののち、リン酸緩
衝液（pH7.0）60ｍ、メタノール60ｍ、31％過酸化
水素水30ｍの混合溶液を約20分かけて加えた。０℃ま
で30分かけて昇温、室温で１時間激しく攪拌ののち、塩
化メチレンで２回抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、
無水硫酸ナトリウムで乾燥ののち減圧下濃縮した。濃縮
液を、シリカゲルカラム（C-300；展開溶媒 ヘキサ
ン：ジエチルエーテル３：２）で精製し、３−ベンジル
アミノ−２−（１−ヒドロキシエチル）−５−トリメチ
ルシリル−４−ペンチン酸フェニルチオエステル2.054
ｇを得た。収率50％。
TLC:0.41（ヘキサン：ジエチルエーテル3:2）． IR：（neat）3400,2160,1700cm-1． NMR：δ0.23（3H;s），1.25（3H;d Ｊ＝７），2.92（1
H;t Ｊ＝６），3.6〜3.8（2H;m），4.03（1H;d Ｊ＝1
2），4.3（1H;m），7.30（5H;s），7.39（5H;s）． MS:151,216,302〔M+-SPh〕，4.12〔M++1〕． 実施例１ ３−ベンジルアミノ−２−（１−ヒドロキシエチル）−
５−トリメチルシリル−４−ペンチン酸フェニルチオエ
ステル2.054ｇ（5.0mmol）を40ｍのTHFに溶かし、４
Ｎ水酸化カリウム３ｍを加え、室温で３時間攪拌し
た。これを２Ｎ塩酸で中和し、塩析しつつ酢酸エチルで
６回抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥、
濃縮した。この濃縮液に250ｍのアセトニトリルを加
え、トリフェニルホスヒン1.57ｇ（6.0mmol）を加え、
加熱還流下に激しく攪拌しながら、２，２′−ジピリジ
ルジスルフィド1.32ｇ（6.0mmol）のアセトニトリル50
ｍ溶液を40分かけて滴下した。さらに１時間加熱還流
ののち、反応溶液を濃縮し、50ｇのシリカゲルクロマト
グラフィー（展開溶媒塩化メチレン→ジエチルエーテ
ル）さらに50ｇのシリカゲルクロマトグラフィー（展開
溶媒ヘキサン：ジエチルエーテル１：４）で精製を２回
行ない、１−ベンジル−４−エチニル−３−（１−ヒド
ロキシエチル）−２−アゼチジノンのトランス体801mg
シス体62mgを得た。トランス体の分析用サンプルはジエ
チルエーテルよりの再結晶により得たものを用いた。
H;t Ｊ＝６），3.6〜3.8（2H;m），4.03（1H;d Ｊ＝1
2），4.3（1H;m），7.30（5H;s），7.39（5H;s）． MS:151,216,302〔M+-SPh〕，4.12〔M++1〕． 実施例１ ３−ベンジルアミノ−２−（１−ヒドロキシエチル）−
５−トリメチルシリル−４−ペンチン酸フェニルチオエ
ステル2.054ｇ（5.0mmol）を40ｍのTHFに溶かし、４
Ｎ水酸化カリウム３ｍを加え、室温で３時間攪拌し
た。これを２Ｎ塩酸で中和し、塩析しつつ酢酸エチルで
６回抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥、
濃縮した。この濃縮液に250ｍのアセトニトリルを加
え、トリフェニルホスヒン1.57ｇ（6.0mmol）を加え、
加熱還流下に激しく攪拌しながら、２，２′−ジピリジ
ルジスルフィド1.32ｇ（6.0mmol）のアセトニトリル50
ｍ溶液を40分かけて滴下した。さらに１時間加熱還流
ののち、反応溶液を濃縮し、50ｇのシリカゲルクロマト
グラフィー（展開溶媒塩化メチレン→ジエチルエーテ
ル）さらに50ｇのシリカゲルクロマトグラフィー（展開
溶媒ヘキサン：ジエチルエーテル１：４）で精製を２回
行ない、１−ベンジル−４−エチニル−３−（１−ヒド
ロキシエチル）−２−アゼチジノンのトランス体801mg
シス体62mgを得た。トランス体の分析用サンプルはジエ
チルエーテルよりの再結晶により得たものを用いた。
トランス体 TLC:0.75（ジエチルエーテル）． mp.134℃． IR：（クロロホルム）3450,1745cm-1． NMR：δ1.24（3H;d Ｊ＝６），2.42（1H;d Ｊ＝
１），2.7（1H;br.s），3.28（1H;ddＪ＝５，2.5）4.1
（3H;m），4.37（1H;d Ｊ＝15），7.29（5H;s）． MS:132,186,211,229〔M+〕． Anal:C14H15O2Nとしての計算値 Ｃ，73.34％；Ｈ，6.59％；Ｎ，6.11％ 測定値 Ｃ，73.45％；Ｈ，6.54％；Ｎ，6.10％ ▲〔α〕20 D▼−20.45゜（c＝1.00，クロロホルム）． シス体 TLC:0.56（ジエチルエーテル）． IR：（クロロホルム）3500,1750cm-1． NMR：δ1.36（3H;d Ｊ＝６），2.68（1H;d Ｊ＝
２），2.7（1H;br.s），3.27（1H;dd Ｊ＝５，６）．
4.2（3H;m），4.76（1H;d Ｊ＝15），7.38（5H;s）． MS:150,187,205,229〔M+〕． ▲〔α〕20 D▼−58.82゜（c＝1.22，クロロホルム）． 参考例６ 実施例１で得られたトランス体すなわち、１−ベンジル
−４(S)−エチニル−３−(S)−〔１(R)−ヒドロキシエ
チル〕−２−アゼチジノン206mg（0.90mmol）を３ｍ
のジメチルホルムアミドに溶かし、これにｔ−ブチルジ
メチルシリルクロライド180mg（1.2mmol）、イミダゾー
ゾ82mg（1.2mmol）を加え、室温で一夜攪拌した。反応
溶液をジエチルエーテルで希釈ののち、水を加えジエチ
ルエーテルで３回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥ののち、濃縮した。こ
れを10ｇのシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒ヘキサン：ジエチルエーテル２：１）で精製し、31
8mgの１−ベンジル−４(S)−エチニル−３(S)−〔１(R)
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−２−アゼ
チジノンを得た。収率定量的。
１），2.7（1H;br.s），3.28（1H;ddＪ＝５，2.5）4.1
（3H;m），4.37（1H;d Ｊ＝15），7.29（5H;s）． MS:132,186,211,229〔M+〕． Anal:C14H15O2Nとしての計算値 Ｃ，73.34％；Ｈ，6.59％；Ｎ，6.11％ 測定値 Ｃ，73.45％；Ｈ，6.54％；Ｎ，6.10％ ▲〔α〕20 D▼−20.45゜（c＝1.00，クロロホルム）． シス体 TLC:0.56（ジエチルエーテル）． IR：（クロロホルム）3500,1750cm-1． NMR：δ1.36（3H;d Ｊ＝６），2.68（1H;d Ｊ＝
２），2.7（1H;br.s），3.27（1H;dd Ｊ＝５，６）．
4.2（3H;m），4.76（1H;d Ｊ＝15），7.38（5H;s）． MS:150,187,205,229〔M+〕． ▲〔α〕20 D▼−58.82゜（c＝1.22，クロロホルム）． 参考例６ 実施例１で得られたトランス体すなわち、１−ベンジル
−４(S)−エチニル−３−(S)−〔１(R)−ヒドロキシエ
チル〕−２−アゼチジノン206mg（0.90mmol）を３ｍ
のジメチルホルムアミドに溶かし、これにｔ−ブチルジ
メチルシリルクロライド180mg（1.2mmol）、イミダゾー
ゾ82mg（1.2mmol）を加え、室温で一夜攪拌した。反応
溶液をジエチルエーテルで希釈ののち、水を加えジエチ
ルエーテルで３回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥ののち、濃縮した。こ
れを10ｇのシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒ヘキサン：ジエチルエーテル２：１）で精製し、31
8mgの１−ベンジル−４(S)−エチニル−３(S)−〔１(R)
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−２−アゼ
チジノンを得た。収率定量的。
TLC:0.36（ジエチルエーテル：ヘキサン１：２）． IR：（クロロホルム）1750cm-1． NMR：δ0.06,0.09（each 3H;s），0.86（9H;s），1.24
（3H;d Ｊ＝６），2.43（1H;d Ｊ＝２），3.27（1H;d
d Ｊ＝３，2.5），4.2（3H;m），4.70（1H;d Ｊ＝1
5），7.34（5H;s）． MS:242,286〔M+-Bu〕，328〔M+-Me〕． ▲〔α〕20 D▼−11.62゜（c＝1.00，クロロホルム）． 参考例７ １−ベンジル−４(S)−エチニル−３(S)−〔１(R)−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチルえ〕−２−アゼチ
ジノン103mg（0.30mmol）にキノリン0.015ｍ、石油エ
ーテル1.5ｍを加え、これにリンドラー触媒1.5mgを加
えた。水素雰囲気下に12時間室温で激しく攪拌した。反
応溶液を濾過し、濾液を濃縮し、石油エーテル２ｍ、
リンドラー触媒３mgを加えて、水素雰囲気下でさらに36
時間反応した。反応溶液を10ｇのシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒ベンゼン：塩化メチレン１：
１）に付し、原料を含む半還元体を得、さらに精製する
ことなく、以下の反応に用いた。原料を含む半還元体を
２ｍのTHFに溶かし、氷浴下に、9-BBNのTHF溶液（0.6
M）1.1ｍ（0.63mmol）を加え、氷浴で１時間攪拌のの
ち、さらに9-BBNのTHF溶液（0.6M）0.5ｍ（0.3mmol）
を加え、氷浴で２時間、室温で１時間攪拌した。この反
応溶液に氷浴下で４Ｎ水酸化ナトリウム0.56ｍ（2.3m
mol）、31％過酸化水素水0.4ｍを加え、室温で１時間
攪拌した。反応溶液をジエチルエーテルで希釈し、水を
加えジエチルエーテルで３回抽出し、この抽出液を希チ
オ硫酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗い、無
水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。これを10ｇのシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒ジエチル
エーテル：ヘキサン３：１→５：１）で精製し、70mgの
１−ベンジル−３(S)−〔１(R)−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル〕−４(R)−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２−アゼチジノンを得た。収率64％。
（3H;d Ｊ＝６），2.43（1H;d Ｊ＝２），3.27（1H;d
d Ｊ＝３，2.5），4.2（3H;m），4.70（1H;d Ｊ＝1
5），7.34（5H;s）． MS:242,286〔M+-Bu〕，328〔M+-Me〕． ▲〔α〕20 D▼−11.62゜（c＝1.00，クロロホルム）． 参考例７ １−ベンジル−４(S)−エチニル−３(S)−〔１(R)−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチルえ〕−２−アゼチ
ジノン103mg（0.30mmol）にキノリン0.015ｍ、石油エ
ーテル1.5ｍを加え、これにリンドラー触媒1.5mgを加
えた。水素雰囲気下に12時間室温で激しく攪拌した。反
応溶液を濾過し、濾液を濃縮し、石油エーテル２ｍ、
リンドラー触媒３mgを加えて、水素雰囲気下でさらに36
時間反応した。反応溶液を10ｇのシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒ベンゼン：塩化メチレン１：
１）に付し、原料を含む半還元体を得、さらに精製する
ことなく、以下の反応に用いた。原料を含む半還元体を
２ｍのTHFに溶かし、氷浴下に、9-BBNのTHF溶液（0.6
M）1.1ｍ（0.63mmol）を加え、氷浴で１時間攪拌のの
ち、さらに9-BBNのTHF溶液（0.6M）0.5ｍ（0.3mmol）
を加え、氷浴で２時間、室温で１時間攪拌した。この反
応溶液に氷浴下で４Ｎ水酸化ナトリウム0.56ｍ（2.3m
mol）、31％過酸化水素水0.4ｍを加え、室温で１時間
攪拌した。反応溶液をジエチルエーテルで希釈し、水を
加えジエチルエーテルで３回抽出し、この抽出液を希チ
オ硫酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗い、無
水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。これを10ｇのシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒ジエチル
エーテル：ヘキサン３：１→５：１）で精製し、70mgの
１−ベンジル−３(S)−〔１(R)−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル〕−４(R)−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２−アゼチジノンを得た。収率64％。
TLC:0.3（ジエチルエーテル：ヘキサン３：１）． IR：（クロロホルム）3460,1740cm-1． NMR：0.03,0.07（each 3H;s），0.87（9H,s），1.26（3
H;d Ｊ＝６），1.8（2H;m）．2.8（1H;br.s），3.02
（1H;dd Ｊ＝２，８），3.6（3H;m），4.2（2H;m），
4.61（1H;d Ｊ＝15），7.3（5H;s）． MS:306〔M+-Bu〕，348〔M+-Me〕． ▲〔α〕20 D▼−1.09゜（c＝1.20，クロロホルム）． 参考例８ 水素化ナトリウム（油性50％）13mg（0.26mmol）にTHF
１ｍ、ジメチルホルムアミド0.6ｍを加え、これに
氷浴下で１−ベンジル−３(S)−〔１(R)−ｔ−ビチルジ
メチルシリルオキシエチル〕−４(R)−（２−ヒドロキ
エチル）−２−アゼチジノン64mg（0.18mmol）のTHF２
ｍ溶液を加え、10分間攪拌した。これに臭化ベンジル
0.03ｍ（0.25mmol）を加え、室温で一夜攪拌した。反
応溶液に水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出し、飽
和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し
た。これを10ｇのシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒ヘキサン：ジエチルエーテル１：１）で精製
し、１−ベンジル−４(R)−（２−ベンジルオキシエチ
ル）−３(S)−〔１(R)−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル〕−２アゼチジノン46mgを得た（収率58％）。
H;d Ｊ＝６），1.8（2H;m）．2.8（1H;br.s），3.02
（1H;dd Ｊ＝２，８），3.6（3H;m），4.2（2H;m），
4.61（1H;d Ｊ＝15），7.3（5H;s）． MS:306〔M+-Bu〕，348〔M+-Me〕． ▲〔α〕20 D▼−1.09゜（c＝1.20，クロロホルム）． 参考例８ 水素化ナトリウム（油性50％）13mg（0.26mmol）にTHF
１ｍ、ジメチルホルムアミド0.6ｍを加え、これに
氷浴下で１−ベンジル−３(S)−〔１(R)−ｔ−ビチルジ
メチルシリルオキシエチル〕−４(R)−（２−ヒドロキ
エチル）−２−アゼチジノン64mg（0.18mmol）のTHF２
ｍ溶液を加え、10分間攪拌した。これに臭化ベンジル
0.03ｍ（0.25mmol）を加え、室温で一夜攪拌した。反
応溶液に水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出し、飽
和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し
た。これを10ｇのシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒ヘキサン：ジエチルエーテル１：１）で精製
し、１−ベンジル−４(R)−（２−ベンジルオキシエチ
ル）−３(S)−〔１(R)−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル〕−２アゼチジノン46mgを得た（収率58％）。
このものは、文献（T.Iimori and M.Shibasaki Tetrahe
dron Lett.26,1523(1985)）上の化合物と完全に一致し
ており、チエナマイシンに効率よく変換される。
dron Lett.26,1523(1985)）上の化合物と完全に一致し
ており、チエナマイシンに効率よく変換される。
本発明の前記一般式(I)で表わされるアゼチジノン誘導
体は三重結合を部分還元続いてヒドロホウ素化反応に付
すことにより、前記一般式(II)で表わされる光学活性β
−ラクタムに容易に短工程で導かれ、従ってすぐれた有
用合成中間体となることができる。
体は三重結合を部分還元続いてヒドロホウ素化反応に付
すことにより、前記一般式(II)で表わされる光学活性β
−ラクタムに容易に短工程で導かれ、従ってすぐれた有
用合成中間体となることができる。
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 で表わされるアゼチジノン誘導体（式中、R2はアラルキ
ル基である。）。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60162144A JPH0649679B2 (ja) | 1985-07-24 | 1985-07-24 | アゼチジノン誘導体 |
| DE8686110029T DE3669719D1 (de) | 1985-07-24 | 1986-07-22 | Beta-n-substituierte aminothiolester und verfahren zur deren herstellung. |
| EP86110029A EP0209886B1 (en) | 1985-07-24 | 1986-07-22 | Beta-n-substituted aminothiol ester and process for preparing the same |
| US06/887,296 US4709064A (en) | 1985-07-24 | 1986-07-23 | β-N-substituted aminothiol ester and process for preparing the same |
| CA000514617A CA1292004C (en) | 1985-07-24 | 1986-07-24 | .beta.-N-SUBSTITUTED AMINOTHIOL ESTER AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60162144A JPH0649679B2 (ja) | 1985-07-24 | 1985-07-24 | アゼチジノン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6222755A JPS6222755A (ja) | 1987-01-30 |
| JPH0649679B2 true JPH0649679B2 (ja) | 1994-06-29 |
Family
ID=15748871
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60162144A Expired - Lifetime JPH0649679B2 (ja) | 1985-07-24 | 1985-07-24 | アゼチジノン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0649679B2 (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0171064B1 (en) * | 1984-08-06 | 1995-07-12 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Azetidinone derivative and processes for production thereof |
-
1985
- 1985-07-24 JP JP60162144A patent/JPH0649679B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6222755A (ja) | 1987-01-30 |
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