JPH047739B2 - - Google Patents

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JPH047739B2
JPH047739B2 JP59231152A JP23115284A JPH047739B2 JP H047739 B2 JPH047739 B2 JP H047739B2 JP 59231152 A JP59231152 A JP 59231152A JP 23115284 A JP23115284 A JP 23115284A JP H047739 B2 JPH047739 B2 JP H047739B2
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JP
Japan
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diethyl ether
mmol
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hydroxyethyl
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JP59231152A
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English (en)
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JPS61109763A (ja
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Masakatsu Shibazaki
Takamasa Iimori
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Sagami Chemical Research Institute
Original Assignee
Sagami Chemical Research Institute
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Publication date
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Priority to US06/794,893 priority patent/US4728746A/en
Publication of JPS61109763A publication Critical patent/JPS61109763A/ja
Publication of JPH047739B2 publication Critical patent/JPH047739B2/ja
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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 本発明は一般式 （式中、R1はフエニル基又は低級アルキル基
であり、R2はベンジル基であり、R3は保護基で
ある。）で表わされるβ−アミノチオールエステ
ル及びその製造方法に関する。
〔産業上の利用分野〕
本発明の前記一般式（）で表わされるβ−ア
ミノチオールエステルはチエナマイシンなどのカ
ルバペネム系β−ラクタム抗生物質に導くことが
できる。カルバペネム系β−ラクタム抗生物質は
緑濃菌を含むほぼすべての菌に優れた抗菌力を示
し、その強さは従来の薬剤に比べはるかに大きく
かつ、β−ラクタマーゼ安定性も優れている。従
つて第世代のβ−ラクタム抗生物質として多大
な期待が寄せらげている物質群である。
〔技術背景〕
カルバペネム系β−ラクタム抗生物質は醗酵に
よる生産性が低く工業的には化学合成に頼らざる
を得ないので現状である。このことは従来のペニ
シリン、セフアロスポリン系抗生物質と全く異な
る点であると言える。
現在までに種々のカルバペネム系β−ラクタム
抗生物質が臨床段階にあるがこれらの化合物の基
幹を成す合成中間体としては一般式 （式中、R2及びR3は前記と同様の意味を表わ
す。）で表わされるβ−ラクタムであることが当
業者間において周知の事実である。
本発明の前記一般式（）で表わされるβ−ア
ミノチオールエステルはβ−ラクタム環を形成、
水酸基の保護、さらには保護基の脱保護をするこ
とにより、前記一般式（）で表わされる光学活
性β−ラクタムに短工程で導かれ、従つて有用合
成中間体であることが判明した（下記参考例参
照）。
〔従来の技術〕
従来、前記一般式（）で表わされるβ−ラク
タムを製造する方法としては１）光学活性アミノ
酸あるいは酵素による不斉合成を利用して４位に
側鎖を有する単環性β−ラクタム環を構築し、し
かる後に３位側鎖を導入する方法、２）特殊な手
段を利用して３位、４位、1′位に相当する不斉炭
素を選択的に構築後β−ラクタム環を形成する方
法及び３）Ｌ−スレオニンや光学活性ペニシリン
等から３位側鎖を有する単環β−ラクタムを構築
し、しかる後に４位側鎖を導入する方法が知られ
ている〔渋谷雅之，有機合成化学協会誌，41，62
（1983）〕。
〔発明が解決しようとする問題点〕 しかしながら前記１）の方法は、３位への側鎖
導入が比較的困難であり、大量合成には不向き
で、工業的製法としては採用しがたい。又、前記
２）の方法は工業的に採用されている方法ではあ
るものの、製造工程が長く、光学分割を含むとい
う欠点を有している。さらに、前記３）の方法
は、光学活性体で目的物は得られるものの製造工
程数が長いという欠点をもつている。
本発明者等は短工程かつ簡便に前記一般式
（）で表わされるβ−ラクタムを合成するため
に有用な前記一般式（）で表わされるβ−アミ
ノチオールエステル及び工業的製法を見出し本発
明を完成した。
〔発明の概要〕
本発明の前記一般式（）で表わされるβ−ア
ミノチオールエステルは第三級アミンの存在下、
一般式 （式中、R1は前記と同様の意味を表わす。）で
表わされるβ−ヒドロキシチオールエステルと一
般式 （式中、Ｒ及びR′はアルキル基、シクロアル
キル基であり、一体となり結合しているホウ素を
伴い環を形成し得る。）で表わされるホウ素化合
物とを反応させ、次いで得られる反応混合物に一
般式 （式中、R2及びR3は前記と同様の意味を表わ
す。）で表わされるイミンを反応させた後過酸化
水素で処理することにより製造するものである。
前記一般式（）で表わされるβ−ヒドロキシ
チオールエステルは、β−ヒドロキシカルボン酸
の水水酸基を保護した後対応するメルカプタンと
の脱水縮合、続いて脱保護することにより容易に
得られる化合物である（下記参考例参照）。前記
一般式（）で表わされるβ−ヒドロキシチオー
ルエステルとしては、例えばＳ−フエニル−３
（Ｒ）−ヒドロキシブタンチオエート、Ｓ−ｔ−ブ
チル−３（Ｒ）−ヒドロキシブタンチオエート、Ｓ
−エチル−３（Ｒ）−ヒドロキシブタンチオエー
ト、Ｓ−sec−ブチル−３（Ｒ）−ヒドロキシブタ
ンチオエート、Ｓ−ｎ−プロピル−３（Ｒ）−ヒド
ロキシブタンチオエート、Ｓ−イソプロピル−３
（Ｒ）−ヒドロキシブタンチオエート等を使用する
ことができる。一方、前記一般式（）で表わさ
れるホウ素化合物は工業的に入手容易であり、例
えば９−ボラビシクロ〔3.3.1〕ノニルトリフル
オロメタンスルホネート、ジシクロペンチルトリ
フルオロメタンスルホニルオキシホウ素、ジ−ｎ
−ブチルトリフルオロメタンスルホニルオキシホ
ウ素等を用いることができる。
前記一般式（）で表わされるβ−ヒドロキシ
チオールエステルと前記一般式（）で表わされ
るホウ素化合物との反応は第三級アミンの存在下
に行うことが必要である。第三級アミンとしては
ジイソプロピルエチアミン、トリエチルアミン、
トリメチルアミン、トリブチルアミンなどを挙げ
ることができるが、反応を効率よく行うにはジイ
ソプロピルエチルアミンを使用することが好まし
い。
本反応は溶媒中で行うものである。溶媒として
は塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロ
ロエチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、ジ
メトキシエタン（DMF）等のエーテル系溶媒、
トルエン、キシレン等の芳香族系炭化水素を用い
ることができる。
反応は通常−78℃〜室温の範囲で円滑に進行す
る。前記反応により得られる反応混合物は前記一
般式（）で表わされるイミンと反応させるもの
である。前記一般式（）で表わされるイミンと
してはＮ−３−ベンジルオキシプロピリデンベン
ジルアミン、Ｎ−３−テトラヒドロピラニルオキ
シプロピリデンベンジルアミン、Ｎ−３−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオオキシプロピリデンベンジ
ルアミン、Ｎ−３−トリエチルシリルオキシプロ
ピリデンベンジルアミン等を用いる。
イミンとの反応の時用いる溶媒はβ−ヒドロキ
シチオールエステルとホウ素化合物との反応の時
用いた溶媒と同じである。
反応は−78℃〜室温の範囲で容易に進行する。
本発明はイミンを反応させた後、過酸化水素で
処理することにより前記一般式（）で表わされ
るβ−アミノチオールエステルを得るものであ
る。過酸化水素は通常30％程度の水溶液を用い
る。過酸化水素の使用量はβ−ヒドロキシチオー
ルエステルに対し１〜50当量である。過酸化水素
処理に際しては−25℃〜室温に反応液を冷却して
おくことが望ましい。
以下、参考例、実施例により更に本発明を詳細
に説明する。
参考例 １ ３−ヒドロキシ酪酸メチル5.91ｇ（50mmol）、
イミダゾール3.74ｇ（55mol）を20mlのDMFに溶
かし、これにｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
8.29ｇ（55mmol）を、数回にわけて加えた。室
温で30分間撹拌ののち、氷水を加えジエチルエー
テルで、３回抽出した。抽出液を、飽和食塩水で
洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥ののち減圧下
濃縮した。この濃縮液を蒸留し（62−68℃／
5mmHg）、10.51ｇの（−）−３−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ酪酸メチルを得た。収率91％。
TLC：0.4（ヘキサン：ジエチルエーテル20：
１）。
IR：（neat）1735cm-1. NMR：δ0.03，0.06（each 3H；ｓ），0.85 （9H；ｓ），1.20（3H；ｄ Ｊ＝５）， 2.42（2H；ｍ），3.75（3H；ｓ）， 4.25（1H；ｍ）． MS：115，133，159〔Ｍ−（Me＋COOMe）〕， 175〔Ｍ−Bu〕，217〔Ｍ−Me〕． 〔α〕20 D−31.75゜（ｃ＝1.94，CHCl3）． 参考例 ２ （−）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
酪酸メチル3.58ｇ（15.4mmol）を、30mlのメタ
ノールに溶かし、1N水酸化カリウム30mlを加え
15時間撹拌した。ほとんどメタノールを留去し、
1N塩酸で酸性化したジエチルエーテルで抽出し
た。抽出液を、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥ののち減圧下濃縮し、3.18ｇの
（−）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ酪酸
を得た。
収率95％。
TLC：0.2（ヘキサン：ジエチルエーテル20：
１）。
IR：（neat）1710cm-1. NMR：δ0.09，（6H；ｓ），0.88（9H；ｓ），
1.20（3H；ｄ Ｊ＝６），2.46（2H；dJ＝６），
4.27（1H；dt Ｊ＝６，６）． MS：110，137，197，218〔Ｍ〕． 〔α〕20 D−12.50゜（ｃ＝0.96.クロロホルム）、 参考例 ３ （−）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
酪酸3.18ｇ（19.2mmol）、チオフエノール2.26ml
（22mmol）を100mlの塩化メチンに溶かしこれ
に、Ｎ，N′−ジシククロヘキシルカルボジイミ
ド4.53ｇ（22mmol）を加えた。室温で２時間撹
拌ののち濾過し、濾液を濃縮、蒸留（110−116
℃／0.3mmHg）することにより、（−）−３−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ酪酸フエニルチオ
エステル5.00ｇ（収率83％）を得た。
TLC：0.3（ヘキサン：ジエチルエーテル20：
１）。
IR（neat）1710cm-1. NMR：δ0.07（6H；ｓ），0.91（9H；ｓ），1.22
（3H；ｄ Ｊ＝５），2.61，2.87（each 1H；
dd Ｊ＝15.7），4.34（1H，ｍ），7.41（5H；
ｓ）． MS：115，159〔Ｍ−（Me＋COSPh）〕，253〔Ｍ
−Bu〕，295〔Ｍ−Me〕． 〔α〕20 D−65.91゜（ｃ＝0.98，CHCl3）． 参考例 ４ （−）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
酪酸218mg（1mmol）、ｔ−ブチルメルカプタン
0.11ml（1mmol）を５mlの塩化メチレンに溶か
し、Ｎ，N′−ジシクロヘキシルボジイミド206mg
（1mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
５mgを加え室温で３日撹拌した。反応溶液を、10
ｇのシリカゲルカラムクロマトグラフイー（Ｃ−
200；展開溶媒 塩化メチレン）に付し、（−）−
３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ酪酸−ｔ−
ブチルチオエステルを231mg得た。収率80％。
TLC：0.5（ヘキサン：ジエチルエーテル20：
１）。
IR：（neat）1685cm-1. NMR：δ0.04（6H；ｓ），0.84（9H；ｓ），1.16
（3H；ｄ Ｊ＝６），1.41（9H：ｓ），2.38，
2.66（each 1H；dd Ｊ＝15.7）4.26（1H，
ｍ）． MS：119，135，159，177，233〔Ｍ−Bu〕，275
〔Ｍ−Me〕． 〔α〕20 D−47.65°（ｃ＝0.94，CHCl3）． 参考例 ５ （−）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
酪酸フエニルチオエステル3.26ｇ（10.4mmol）
に、酢酸：THF：水（３：１：１）50mlを加え、
50℃で24時間間撹拌した。これを、濃縮し、蒸留
（128−130℃／0.8mmHg）することにより、（−）
−３−ヒドロキシ酪酸フエニルチオエステルを
1.91ｇ、収率94％で得た。
TLC：0.35（ヘキサン：ジエチルエーテル１：
１）。
IR：（neat）3440，1705cm-1. NMR：δ1.20（3H；ｄ Ｊ＝６），2.82（2H；ｄ
Ｊ＝６），3.0（1H；br.s），4.22（1H；ｍ），
7.36（5H；ｓ）． MS：110〔PhSH〕，137〔COSPh〕，196（Ｍ）． 〔α〕20 D−42.25゜（ｃ＝1.42，CHCl3）． 参考例 ６ （−）−３−ヒドロキシ酪酸−ｔ−ブチルチオ
エステル1.55ｇ（5.3mmol）を、25mlの酢酸：
THF：水（３：１：１）に溶かし50−55℃で、
二日間撹拌した。反応溶液を、減圧下濃縮し40ｇ
のシリカゲルカラムクロマトグラフイー（展開溶
媒ヘキサン：ジエチルエーテル２：１）により精
製し755mg（4.28mmol）の（−）−３−ヒドロキ
シ酪酸−ｔ−ブチルチオエステルを得た。収率80
％。
TLC：0.45（ヘキサン：ジエチルエーテル１：
１）。
IR：（neat）3430，1680cm-1. NMR：δ1.19（3H；ｄ Ｊ＝６），1.44（9H；
ｓ），2.57（2H；ｄ Ｊ＝５），3.4（1H；br.
s），4.18（1H；ｍ）． MS：98，120，143，148，177〔Ｍ＋１〕． 〔α〕20 D−41.83゜（ｃ＝1.96，クロロホルム）． 実施例 １ ３−ベンジルオキシプロピオンアルデヒド820
mg（5.0mmol）、ベンジルアミン0.55ml（5.0m−
mol）、硫酸マグネシウム１ｇを10mlのジエチル
エーテルに加え、30分撹拌した。反応溶液を濾過
しベンゼンで洗い、濾液を濃縮した。このイミン
はさらに精製することなく、以下の反応に用い
た。
（−）−３−ヒドロキシ酪酸フエニルチオエス
テル806mg（4.11mmol）を16mlの塩化メチレンに
溶かし−70℃でジイソプロピルエチルアミン1.50
ml（8.6mmol）、９−BBNトリフレート2.27ｇ
（8.4mmol）を加えた。同温下で30分間、−35℃ま
で15分かけて昇温、−35゜〜−20℃で１時間撹拌の
ち、先に調製したイミンの20mlの塩化メチレン溶
液を、これに加えた。−20℃から５℃まで1.5時間
かけて昇温し、室温でさらに1.5時間撹拌した。
氷浴下に、リン酸緩衝液（PH7.0）20ml、メタノ
ール20ml、35％過酸化水素水10mlを加え同温下で
15分、室温で10分間撹拌ののち塩化メチレンで２
回抽出し、抽出液を、飽和食塩水で洗い、無水硫
酸ナトリウムで乾燥ののち減圧下濃縮した。濃縮
液を、シリカゲルカラムクロマトグラフイー70ｇ
（Ｃ−300；展開溶媒 ヘキサン：ジエチルエーテ
ル３：２）、さらに100ｇ（展開溶媒ヘキサン：ジ
エチルエーテル２：１→１：２）で精製し、原料
の（−）−３−ヒドロキシ酪酸フエニルチオエス
テル304mg、３−ベンジルアミノ−５−ベンジル
オキシ−２−（１−ヒドロキシエチル）ペンタン
酸フエニルチオエステル672mgを得た。
収率36％（原料消費に基づく収率58％） TLC：0.28（ヘキサン：ジエチルエーテル１：
１）。
IR：（neat）3350，1705cm-1. NMR：δ1.24（3H；ｄ Ｊ＝６），2.0（2H，
ｍ），2.98（1H；ddJ＝３，６），3.1−3.7
（5H；ｍ），3.68，3.87（each 1H；ｄ Ｊ＝
13），4.4（1H；ｍ），4.38（2H；ｓ），7.20，
7.23（10H：each ｓ），7.33（5H；ｓ）． MS：145，160，189，200，254，311，340〔Ｍ
−SPh〕，358〔Ｍ−PhCH2〕． 実施例 ２ ３−ベンジルオキシプロピオンアルデヒド
1.642ｇ（10.0mmol）、ベンジルアミン1.09ml
（10.0mmol）、硫酸マグネシウム２ｇを20mlのジ
エチルエーテルに加え、30分撹拌した。反応溶液
を濾過し、ベンゼンで洗い、濾液を濃縮した。こ
のイミンはさらに精製することなく、以下の反応
に用いた。（−）−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチル
チオエステル1.492ｇ（8.46mmol）を40mlの塩化
メチレンに溶かし、−70℃でジイソプロピルエチ
ルアミン3.13ml（18mmol）、９−BBNトリフレ
ート4.59ｇ（17mmol）を加えた。同温下で40分、
−25℃〜−10℃で１時間撹拌ののち、先に調整し
たイミンの40ml塩化メチレン溶液を、これに加
え、−10℃−15℃で４時間撹拌した。氷浴下にリ
ン酸緩衝液（PH7.0）60ml、メタノール60ml、31
％過酸化水素水30mlを加え、氷浴で20分、室温で
40分撹拌した。この反応溶液を塩化メチレンで２
回抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥ののち濃縮した。シリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー150ｇ（Ｃ−300；展開溶
媒 ジエチルエーテル：ヘキサン２：１）で分離
し、主にベンジルアルキルを不純物として含む３
−ベンジルアミノ−５−ベンジルオキシ−２−
（１−ヒドロキシエチル）ペンタン酸ｔ−ブチル
チオエステル838mgを得た。
TLC：0.34（ヘキサン：ジエチルエーテル１：
１）。
IR：（neat）3400，1680cm-1. NMR：δ1.25（3H；ｄ Ｊ＝６），1.43（9H；
ｓ），2.0（2H；ｍ），2.78（1H；dd Ｊ＝３，
８），3.1〜3.9（7H；ｍ），4.28（1H；ｍ），
4.42（2H；ｓ），7.21（5H；ｓ），2.23（5H；
ｓ）． MS：254，294，328，338〔Ｍ−PhCH2〕，372
〔Ｍ−Bu〕，430〔Ｍ＋１〕． 参考例 ７ ３−ベンジルアミノ−５−ベンジルオキシ−２
−（１−ヒドロキシエチル）ペンタン酸フエニル
チオエステル752mg（1.67mmol）をTHF10mlに
溶かしこれにｔ−ブトキシカリウム448mg
（4.0mmol）、水0.2mlのTHF5ml懸濁液を加え、
さらに水0.6mlを加えた。室温で６時間撹拌のの
ち1N塩酸で中和し、反応溶液を塩析しつつ、酢
酸エチルで６回抽出し、有機層を濃縮した。濃縮
液を150mlのアセトニトリルに溶かし、２，２−
ジピリジルジスルフイド440mg（2.0mmol）を加
え、加熱還流下に、トリフエニルフオスフイン
525mg（2.0mmol）のアセトニトリル30ml溶液を
20分かけて滴下し、さらに３時間加熱還流した。
反応溶液を濃縮ののち、60ｇのシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（展開溶媒 ジエチルエーテ
ル）で、２−ピリドチオンを含む目的物の分画を
得、この分画を1N水酸化ナトリウム、水、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃
縮することにより、１−ベンジル−４−（２−ベ
ンジルオキシエチル）−３−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−アゼチジノン410mgを得た。収率72％。
TLC：0.25（ジエチルエーテル）。
IR：（クロロホルム）3460，1735cm-1. NMR：δ1.23（3H；ｄ Ｊ＝６），1.8（3H；
ｍ），2.87（８／9H；dd Ｊ＝6.3），３，14
（１／9H；ｍ），3.3−3.7（3H；ｍ），3.8−4.2
（2H；ｍ），4.32，4.35（2H；each ｓ），4.56
（1H；ｄ Ｊ＝15），7.23，7.26（10H；each
ｓ）。
MS：91，146，160，199，201，277，311. 参考例 ８ ３−ベンジルアミノ−５−ベンジルオキシ−２
−（１−ヒドロキシエチル）ペンタン酸ｔ−ブチ
ルチオエステル（主にベンジルアルキルを不純物
として含む）838mgをTHF20mlに溶かし、これ
に、4N水酸化カリウム１mlを加え、45℃で２日
撹拌した。反応溶液を1N塩酸で中和ののち、塩
析しつつ酢酸エチルで６回抽出し、有機層を濃縮
した。濃縮液を150mlのアセトニトリルに溶かし、
２，２−ジピリジルジスルフイド440mg（2.0m−
mol）、トリフエニルフオスフイン525mg
（2.0mmol）を加え、６時間加熱還流した。反応
溶液を濃縮ののち、60ｇのシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（展開溶媒 ジエチルエーテル）
で、２−ピリドチオンを含む目的物の分画を得、
この分画を1N水酸化ナトリウム、水、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮す
ることにより、１−ベンジ−４−（２−ベンジル
オキシエチル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−
２−アゼチジノン51mgを得た。本物質の各種スペ
クトルデータは参考例７で得た１−ベンジル−４
−（２−ベンジルオキシエチル）−３−（１−ヒド
ロキシエチル）−２−アゼチジノンに完全に一致
した。
参考例 ９ １−ベンジル−４−（２−ベンジルオキシエチ
ル）３−（１−ヒドロキシエチル）−２−アゼチジ
ノン100mg（0.3mmol）を、５mlの塩化メチレン
に溶かしこれに２，６−ルチジン0.06ml
（0.5mmol）及びｔ−ブチルジメチルシリルトリ
フレート0.09ml（0.4mmol）を氷浴下に加え、室
温で５分間撹拌ののち、氷水を加え、塩化メチレ
ンで２回抽出した。抽出液に、硫酸水素ナトリウ
ムを加えルチジンを除去ののち濃縮し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（Ｃ−300；10ｇ展
開溶媒ヘキサン：ジエチルエーテル１：１）で精
製し１−ベンジル−４−（２−ベンジルオキシエ
チル）−３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）−２−アゼチジノン128mg（収率89％）
を得た。
TLC：0.45（ヘキサン：ジエチルエーテル１：
１）。
IR：（クロロホルム）174cm-1. NMR：δ0.04，0.08（each 3H；ｓ），0.84
（9H；ｓ），1.14（3H；ｄ Ｊ＝６），1.8
（2H；ｍ），2.82（８／9H；dd Ｊ＝２，６），
3.15（１／9H；ｍ），3.35（2H；ｍ），3.67
（1H；ｍ），4.0−4.6（3H；ｍ），4.43（2H；
ｓ），7.24，7.27（10H；eachs）． MS：91，290，396〔Ｍ−Bu〕，438〔Ｍ−Me〕． 参考例 10 ナトリウム120mgに、液体アンモニアを−70℃
で約５ml加えた。この青色溶液に、３−（１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−（２
−ヒドロキシエチル）−２−アゼチジノン99mg
（0.28mmol）のジエチルエーテル２ml溶液を加
え、−70〜−50℃で１時間撹拌ののち、飽和塩化
アンモニウム水溶液を加え０℃まで放置し、ジク
ロロメタンで抽出し、抽出液を、飽和食塩水で洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥ののち減圧下濃
縮した。10ｇのシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（Ｃ−300；展開溶媒 ジエチルエーテル→
ジエチルエーテル：メタノール20：１）で精製す
ることにより、３−（１−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル）−４−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２−アゼチジノンを59mg収率76％で得た。
TLC：0.17（ジエチルエーテル）。
IR：（クロロホルム）3440，1750cm-1. NMR：δ0.12（6H；ｓ），0.92（9H；ｓ），1.27
（3H；ｄ Ｊ＝６），1.88（2H；ｍ），2.55
（1H；br.s），2.91（1H；ｍ），3.74（3H；ｍ），
4.17（1H；ｍ），6.4（1H；br.s）． MS：75，216〔Ｍ−Bu〕，258〔Ｍ−Me〕． ３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−２−アゼ
チジノンを２，２−ジメトキシプロパン、BF3・
OEt2により７−（１−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）−２，２−ジメチル−３−オキサ
−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタン−８−オ
ンに変換し、その後テトラブチルアンモニウムフ
ルオリドで処理すことにより文献（F.A.
Bouffard，D.B.R.Johnston，and B.G.
Christensin，J.Org.Chem.，451130（1980））既知
物質である７−（１−ヒドロキシエチル）−２，２
−ジメチル−３−オキサ−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクタン−８−オンに導いた。NMRス
ペクトルの比較により７−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２，２−ジメチル−３−オキサ−１−アザ
ビシクロ〔4.2.0〕オクタン−８−オンは２種類
の立体異性体の混合物であることが分つた。（比
率約９：１）。主生成物はチエナマイシンをはじ
めとするカルバペネム抗生物物質へ誘導可能な６
（Ｒ），７（Ｓ）−（１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−
２，２−ジメチル−３−オキサ−１−アザビシク
ロ〔4.2.0〕オクタン−８−オンであり、副生成
物は６（Ｒ），７（Ｒ）−（１（Ｒ）−ヒドロキシエチ
ル）−２，２−ジメチル−３−オキサ−１−アザ
ビシクロ〔4.2.0〕オクタン−８−オンであつた。
参考例 11 参考例10で得たジアステレオマー混合物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーで分離し、得ら
れた３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−４（Ｒ）−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２−アゼチジノン95mg（0.35mmol）を1.5
mlのピリジンに溶かし、クロム酸150mgピリジン
1.5mlより調製したSarett試薬に氷浴下加えた。
室温で一夜撹拌ののち、10ｇのシリカゲルカラム
クロマトグラフイーにより（展開溶媒 酢酸エチ
ル）無機塩を除去し、トルエンとの共沸によりピ
リジンを除去ののち、シリカゲルカラムクロマト
グラフイー５ｇ（展開溶媒 ジエチルエーテル）
により精製し、３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル〕−４（Ｒ）カルボキシ
メチル−２−アゼチノン76mgを得た。収率76％。
分析用サンプルはジエチルエーテルからの再結晶
によつた。
TLC：0.2（ジエチルエーテル）． mp：151〜154℃（分解）． IR：（クロロホルム）3310，1750，1730cm-1. NMR：δ0.08（6H；ｓ），0.82（9H；ｓ），1.21
（3H；ｄ Ｊ＝７），（2.3〜3.0（3H；ｍ），
3.9（1H；ｍ），4.16（2H；ｍ），7.0（1H；br.
s）；8.1（1H；br.s）． MS：186，230〔Ｍ−Bu〕，272〔Ｍ−Me〕． Anal：計算値C13H25O4NSi C54.32％，H8.77％，N4.87％． 実測値C54.07％，H8.72％，N4.80％． 〔α〕20 D＋16.19゜（ｃ＝1.00，クロロホルム）． 参考例 12 ４（Ｒ）−カルボキシメチル−３（Ｓ）−〔１（Ｒ）
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−２
−アゼチジノン56mg（0.20mmol）、ベンジルアル
コール27mg（0.25mmol）を３mlの塩化メチレン
に溶かし、Ｎ，N′−ジシクロロヘキシルカルボ
ジイミド52mg（0.25mmol）と一さじのＮ，Ｎ−
ジメチルアミノピリジンを加え、室温で２時間撹
拌した。反応溶液を濃縮し、10ｇのシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（Ｃ−300；展開溶媒
ヘキサン：ジエチルエーテル１：２）により精製
し、59mgの４（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−３
（Ｓ）〔１（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル〕−２−アゼチジノンを得た。収率80％。
分析用のサンプルは、ジエチルエーテル、ヘキサ
ンからの再結晶により得た。
TLC：0.26（ジエチルエーテル：ヘキサン２：
１）． mp：93.5〜94.5℃ IR：（クロロホルム）3450，1765，1735cm-1. NMR：δ0.07（6H；ｓ），0.88（9H；ｓ），1.21
（3H；ｄ Ｊ＝７），2.5〜2.9（3H；ｍ），4.0
（1H；ｍ），4.2（2H；ｍ），5.18（2H；ｓ），
5.95（1H；br.s），7.37（5H；ｓ）． MS：232，276，320〔Ｍ−Bu〕． Anal：計算値C20M31O4NSi C63.63％，H8.28％，N3.71％， 実測値C63.61％，H8.24％，N3.71％． 〔α〕20 D＋16.59゜（ｃ＝１，クロロホルム）． 参考例 13 ４（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−３（Ｓ）−〔１
（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕
２−アゼチジノン57mg（0.15mmol）に酢酸：
THF：水（３：１：１）２mlを加え50〜60℃で
30時間撹拌した。反応溶液を低温下減圧濃縮し５
ｇのシリカゲルカラムクロマトグラフイー（Ｃ−
200；展開溶媒 酢酸エチル）で精製し、４（Ｒ）
−ベンジルオキシメチル−３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ヒ
ドロキシエチル〕−２−アゼチジノン35mgを得た。
収率89％。
〔α〕20 D＋9.84゜（ｃ＝2.1，クロロホルム）． このものは、文献（D.G.Melillo，T.Liu，K.
Ryan，M.Sletzinger and I.Shinkai
Tetrahedron Lett.22913（1981））に記載されて
いるスペクトルデーターと旋光度を除き完全に一
致した。なお、このものは上に示した文献により
チエナマイシンに導かれている。
旋光度は、文献（N.Ikota，O.Yoshino and
K.Koga Chem.Pharm.Bull301929（1982））の記
載値〔α〕20 D＋9.9゜（ｃ＝２，３，クロロホルム）
とよい一致を示している。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 で表わされるβ−アミノチオールエステル（式
    中、R1はフエニル基又は低級アルキル基であり、
    R2はベンジル基であり、R3は保護基である。）。 ２ 第三級アミンの存在下、一般式 で表わされるβ−ヒドロキシチオールエステルと
    一般式 で表わされるホウ素化合物とを反応させ、次いで
    得られる反応混合物に一般式 で表わされるイミンを反応させた後過酸化水素で
    処理することからなる、一般式 で表わされるβ−アミノチオールエステルの製造
    方法（式中、R1はフエニル基又は低級アルキル
    基であり、R2はベンジル基であり、R3は保護基
    である。Ｒ及びR′はアルキル基、又はシクロア
    ルキル基であり、一体となり結合しているホウ素
    を伴い環を形成し得る。）。
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