JPH06500104A - ロペラミド化合物の固体経口剤形を処方するための方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ロベラミド化合物の固体経口剤形を処方するための方法 発明の背景 本発明は抗下痢効果の必要な患者により摂取された場合に均一かつ有効な溶解プ ロフィールを示すロペラミド化合物、好ましくは塩酸ロペラミドの固体経口剤形 、好ましくは圧縮単位剤形の製造方法に関する。

塩酸ロベラミド（４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ−ジメ チル−α、α−ジフェニルー１−ピペリジンブチルアミド−塩酸塩〕は液体及び 固体双方の剤形で市販されている抗下痢製品イモジウムＡ−Ｄ　（Ｉｓｏｄｉｕ ■Ａ−Ｄｏ）　（マクネイル・ファーマキニーティクス（ＭｃＮｅｉｌ　Ｐｈａ ｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ）販売〕の活性成分である゛。

ロペラミドは炎症性腸疾患に伴う急性非特異的及び慢性下痢の治療及び抑制に必 要とされている（　ＰｈｙｓｉｃｉａｎｓＤｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、Ｆｏ ｒｔｙ　Ｆｏｕｒｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、ｐａｇｅ　１０２ｇ。

ｘｉ＋９ｏ）。加えて、ロベラミドは論文”ＴｒａｖｅＩｅｒｓ’　Ｄｌａｒｒ ｈｅａ−Ｃｏｎ５ｅｎｓｕｓ　Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ−（ＪＡＭＡ、Ｍａｙ　１ ０，１９８５．２３５（１ｇ）、ｐａｇｅｓ　２７００−４）に従い旅行者の下 痢の軽度ケースの治療眉に推奨されている薬物である。

医薬固体剤形の製造に用いられるプロセスは有効治療レベルの活性成分（薬物成 分）を得る上で重要なファクターである。特に、処理方法は固体剤形から溶解媒 体中への薬物成分の放出効力を決定することがある。この放出はその溶解速度に 関しても述べられ、治療される患者による摂取後に活性成分の有効性に一部影響 を与える。

特定の薬物成分の製造プロセスは以下で記載される：薬固体剤形の処方方法につ いて開示している。この方法は２つのステップからなる。第一ステップは薬学上 許容されるキャリア物質を適切に選択して活性成分をミックスすることにより行 われ、乾燥物質を固体剤形に圧縮するステップで後を続けられる。

ラクトース、デンプン及び二酸化ケイ素上に沈着され並びにノルエチンドロン及 びジゴキシンがラクトース上に沈着される溶媒沈着技術の使用に関する研究につ いて開が溶媒沈着系を用いて崩壊剤のプリモジエル（Ｐｒｉ＊ｏｊｅｌ）、モー ビル・スターチ（Ｍｏｂｉｌｅ　５ｔａｒｃｈ）及びニムセル（ｌＪｙｌｃａｌ ）上に沈着される場合の溶解速度に関する効果について開示している。

なブレンド及び溶媒沈着により得られるジゴキシン錠剤の均−性及び溶解速度に 関する研究について開示している。

る不溶性賦形剤（吸着剤）上で有機溶媒中の薬物の平衡化によりインドメタシン 、アスピリン、スルファエチドール、グリセオフルビン、レセルピン、クロラム フェニコール、オキソリン酸、プロブコール及びヒドロクロロチアジドの溶解速 度を増大させるためのアプローチについて開示している。

本発明の目的は望ましい溶解プロフィールを有する゛ロベラミド化合物の固体経 口剤形を処方するための方法を提供することである。もう１つの目的は固体経口 剤形からインビボでロペラミド化合物をより速く放出させ及び／又は安全かつ治 療有効レベルのロベラミド化合物を一貫して得る能力を高めるように改善された 溶解プロフィールを有するロペラミド化合物含有組成物の固体剤形の製造方法を 提供することである。もう１つの目的は、速くかつ有効な溶解プロフィールを有 し及び／又は均一、安全かつ有効な治療用量のロベラミド化合物を一貫して供給 する、ロペラミド化合物を均一に分散させたロベラミド化合物含有組成物の固体 単位剤形を提供することである。もう１つの目的は、−貫して単位用量当たり所 望レベルのロベラミドを含有し、−貫して短時間内に安全かつ有効量のロベラミ ドを治療される患者に放出する圧縮ロベラミド含有単位剤形の製造方法を提供す ることである。

本発明のこれらの及び他の目的は以下の詳細な記載から容易に明らかとなるであ ろう。

ここで用いられるすべてのパーセンテージ及び比率は重量により、すべての測定 は他の指摘されないかぎり２５℃で行われる。

発明の要旨 本発明は： （ａ）メタノール、エタノール、プロパツール及びそれらの混合液からなる群よ り選択される短鎖アルコールを少くとも約５０容量％含むアルコール溶液にロペ ラミド化合物を溶解する； （ｂ）薬学上許容されるキャリア物質をロペラミド化合物含有アルコール溶液と 混和する；及び（Ｃ）ロペラミド化合物及び薬学上許容されるキャリア物質の混 合物を乾燥するニ ステップからなるロベラミド化合物の固体経口剤形の製造方法に関する。

本発明は本プロセスにより製造されたロベラミド含有固体経口剤形組成物にも関 する。このような組成物は＝（ａ）約０．１〜約５％のロベラミド；及び（ｂ） 約９５〜約９９．９％の薬学上許容されるキャリア； からなり、更にその組成物は本発明に従うプロセスにより製造される。

発明の詳細な説明 本発明のプロセスでは２種の必須成分：ロペラミド化合物とそのロベラミド化合 物を溶解させる上で適したある短鎖アルコールとを用いる。更に、本発明プロセ スでは（ａ）短鎖アルコールを含むアルコール溶液にロペラミド化合物を溶解す る；　（ｂ）薬学上許容されるキャリア物質をロペラミド化合物含有アルコール 溶液と混和する；及び（Ｃ）ロペラミド化合物及び薬学上許容され°るキャリア 物質の上記混合物を乾燥するステップによりロペラミド化合物の固体経口剤形を 製造する。本発明のプロセス及び組成物で場合により及び好ましくは用いられる これらの及び他の物質並びにそれらにとり好ましいレベル及び量は以下で更に詳 細に記載されている。

（ａ）ロベラミド化合物 ここで用いられる“ロベラミド化合物”という用語は双方ともＪａｎｓｓｅｎら に１９７３年１月３０日付で発行された米国特許第３．７１４，１５９号及び１ ９７５年５月２０日付で発行された米国特許第３，８８４，９１６号とＶａｔｓ らに１９８９年４月２５日付で発行された米国特許第４，８２４．８５３号の各 明細書で詳細に開示及び記載された抗下痢及び鎮痛活性を有する２、２−ジアリ ール−４−（４−−アリール−４″−ヒドロキシピペリジノ）ブチルアミド類、 その活性代謝産物、その薬学上許容される塩及びそれらの混合物のクラスのメン バーである化合物を意味するが、これらすべての特許の開示はそれら全体で参考 のためここに組み込まれる。好ましいロペラミド化合物はその全体で参考のため ここに組み込まれるＴｈｅ　Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ、Ｌｌｔｈ　Ｅｄ、、Ｎｏ 、５４５０．１９８９で記載されるようにロペラミド自体及びロペラミドの塩酸 塩である。

ロベラミド化合物は、本発明のプロセスの目的のため、アルコール溶液中に存在 する短鎖アルコールの約０．００１〜約５重量％のレベルで（下記のような）ア ルコール溶液に溶解される。好ましくは、ロベラミド化合物はアルコール溶液中 上記アルコールの約２．５重量％である。更に、本発明の固体列形は典型的には 約０．１〜約２５％のレベル、好ましくは約０．１〜約５％のレベルでロペラミ ド化合物を含む。塩酸ロベラミドは固体経口剤形組成物（例えば、圧縮錠剤）巾 約０．５〜約１％のレベルであることが最も好ましい。

（ｂ）アルコール溶液 本発明のプロセスにおいて、ロペラミド化合物は望ましい固体列形を処方する上 で有用な薬学上許容されるキャリア物質とロペラミド化合物を混和する前にアル コール溶液に溶解される。これらのアルコール溶液にとりここで有用なアルコー ルはメタノール、エタノール、プロパツール及びそれらの混合液からなる群より 選択される短鎖アルコールである。エタノール及びプロパツールが好ましく、エ タノールが最も好ましい。

アルコールはアルコール溶液の約５０〜約１００容量％のレベルでアルコール溶 液中に存在し、その溶液の残部はアルコール溶液の約０〜約５０容量％のレベル で水であることが好ましい。好ましくは、アルコールは上記溶液の約９５〜約１ ００容量％のレベルでアルコール溶液中に存在し、水はアルコール溶液の約０〜 約５容量％のレベルで存在する。本発明の最終固体経口組成物はその組成物の処 理に用いられたこれら短鎖アルコールをほとんど、好ましくは全く含有しない。

（Ｃ）薬学上許容されるキャリア物質 加えて、本発明の製造プロセス及び組成物の成分としてはある薬学上許容される キャリア物質がある。ここで用いられる“薬学上許容されるキャリア物質”とい う用語は妥当な利益／危険北向で（毒性、刺激及びアレルギー反応のような）過 度の有害副作用なしにヒト及び／又は他の動物での使用に適し、諸成分が医薬組 成物の固体列形の一体性を与えて、それを結合させ、投与容易性を増大させる１ 種以上の固体又は液体成分を意味する。

様々な薬学上許容されるキャリア物質が固体列形医薬組成物で使用できる。可能 な薬学上許容されるキャリア物質の種類としては崩壊剤、フィラー又は希釈剤及 び結合剤がある。薬学上許容されるキャリア物質として役立つ物質の一部の例は ラクトース、デキストロース、マンニトール、グルコース及びスクロースのよう な糖：コーンスターチ、デンプングリコール酸ナトリウム及びポテトスターチの ようなデンプン；セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム、微結 晶セルロース、エチルセルロース、酢酸セルロースのようなその誘導体；粉末ト ラガカント；麦芽；ゼラチン；アラビアゴム；タルク；硫酸カルシウム；ポリビ ニルピロリドン；ボリア滑沢剤も固体軽口単位剤形へのロペラミド含有組成物の 圧縮を高めるために本発明で使用できる。滑沢剤の一部の例はステアリン酸、ス テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、水素添加植物油、ステロテックス 、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール６０００、ラウリ ル硫酸ナトリウム又は軽鉱油である。

加えて、着色剤、酸化防止剤及び保存剤も存在できる。

二二で有用な固体経口単位剤形を製造するための組成物はそれら全体でここに組 み込まれる下記参考文献Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、ｅｔ　ａｌ、、Ｐｈａｒｍａｃｅ ｕｔｉｃａｌ　Ｄｏｓａｇｅ　Ｆｏｒｍｓ：１６３２（１９８５）で記載されて いる。

本発明で利用される薬学上許容されるキャリア物質は全体として最終固体経口組 成物中にその組成物の約７５〜約９９．９重量％のレベルで存在する。好ましく は薬学上許容されるキャリア物質は約９５〜約９９．９％のレベルで存在し、最 も好ましいレベルは約９９〜約９９．５％である。

（ｄ）処理方法 ロペラミド化合物の固体経口剤形、好ましくは単位剤形を処方するための本プロ セスでは指示されたレベルでロベラミド化合物を溶解させるため前記アルコール 溶液を最初に用いる。更に経済的な製造方法が望まれるならば、ロベラミド化合 物含有アルコール溶液（一旦ａベラミド化合物は完全に溶解されている）は短鎖 アルコール濃度が減少して、典型的にはアルコール溶液の少くとも約２５容量％ となるように希釈してもよい。希釈はアルコール溶液からロペラミド化合物の沈 澱を引き起こすべきでない。

薬学上許容されるキャリア物質（好ましくは、滑沢剤を除く）も製造プロセス（ 好ましくは、造粒プロセス）用に調製される。これらの薬学上許容されるキャリ ア物質はロペラミド化合物を混和する上で許容された装置（典型的には、固体組 成物をミックス又は造粒するための装置）を利用することによりロベラミド化合 物含有アルコール溶液と混和される。ここで有用な装置の一部の例は製薬工業で 長年にわたりこの目的にかなったホバー）　（Ｈｏｂａｒｔ）ミキサー又はグレ ン（Ｇｌｅｎ）ミキサーのようなプラネタリ−（Ｐｌａｎｅｔａｒｙ）ミキサー である。追加タイプのミキシング装置はパダーリンーケリー（Ｐａｔｔｅｒｓｏ ｎ−Ｋｅｌｌｙ）ツインシエルブレンダー及び流動層グラニユレータ−であり、 これらは以下で更に詳細に記載される。好ましいミキサーはその生産容易性から ホバートミキサー、例えばモデルｌｌｌｌＮ−５０である。ホバートミキサーは 諸成分の均一ミックスを与える回転ブレードを備えた一般家庭用自立構造ミキサ ーと似ている。もう１つの好ま゛しい装置はパダーリンーケリーｅツインシエル ブレンダーであるが、その理由はこのブレンダーが多量の粉末を正確にブレンド できるためである。ここで好ましい方法は、製剤キャリア物質が最初に調製され たミキシング装置にロベラミド化合物含有アルコール溶液を加え、しかる後完全 な造粒が果たされるまでミックスすることにより行われる造粒である。

最後に、ロベラミド化合物及び薬学上許容されるキャリア物質の混和が完了した 後に、ロベラミド化合物含有組成物は典型的にはアルコール溶液の約２％以下の レベルまで乾燥される。上記ロベラミド化合物含有組成物の乾燥はいくつかの方 法で実施できる。ロベラミド組成物は上記組成物をトレー上において、それらを 風乾、オーブン乾燥又は真空下乾燥に付すことにより乾燥してよい。

ロペラミド化合物含有組成物を流動層乾燥機で乾燥することもできる。流動層乾 燥機において、組成物の粒子は熱風の上昇流の力により回転及び乾燥される込ま れる）。

流動層乾燥機は薬学上許容されるキャリア物質をロペラミド化合物含有アルコー ル溶液で造粒してロペラミド組成物を単独プロセスで乾燥するために用いてもよ い。

この方法は製剤キャリアを流動層乾燥機にいれ、同時にそれらをロペラミド化合 物含有アルコール溶液からなるスプレーで造粒することにより行われる。好まし くは固体組成物中□に短鎖アルコールが本質的に残存しないような望ましい乾燥 レベルが得られると、ロベラミド組成物は減少した及び更に均一な粒度を得るた めに篩分けされる。好ましくは、上記ロベラミド組成物は４０メツシニスクリー ンで篩分けされる。

次いで望ましい薬学上許容される滑沢剤がロペラミド組成物中に導入されること が好ましい。滑沢剤の添加は固体単位剤形への圧縮用に上記ロペラミド組成物を 製造する上で役立つ。好ましい滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。滑沢 剤がロベラミド化合物の乾燥医薬組成物に加えられると、経口固体側形は典型的 には約５〜約２０ｓｃ（ストロングーコブ（Ｓｔ　ｒｏｗｇ−Ｃｏｂｂ）単位、 ここでは”ＳＣ”と称される〕の硬度レベルまで、許容される打錠プロセスを用 いて、単位剤形に圧縮されることが好ましい。ロベラミド化合物の最終単位剤形 は好ましくは約７〜約１５ｓｃの硬度レベルまで圧縮され、その場合にロペラミ ドは約０．１〜約５ｍｇのレベル、好ましくは約２１ｇのレベルで組成物中に存 在する。

下記例は本発明の範囲内における関連態様について更に記載及び説明する。その 例は説明目的で単に示されており、その多数のバリエーションがその精神及び範 囲から逸脱せずに可能であることから本発明の制限として解釈されるべきではな い。

例１ 本発明で記載された方法により製造された塩酸ロペラミドの固体経口単位剤形は 下記成分を含有している。

成　分　重量％ 塩酸ロベラミド　０．８０ ポリビニルピロリドン　４．００ デンプングリコール酸ナトリウム　４．００微結晶セルロース１９０．９５ ステアリン酸マグネシウム　０．２５ エタノール２（３２，００） １微結晶セルロースはＦＭＣ社により商品名アビセル（Ａｖｉｃａｌ■）として 製造されている。

２エタノール（１００容量％）がそのプロセスで用いられ、打錠前に除去される 。

この組成物は透明溶液を得るため最初に塩酸ロペラミドをエタノールに溶解する ことで調製する。次いでポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウ ム及びアビセル■の混合物を塩酸ロベラミドのアルコール溶液で造粒する。次い でこの組成物を流動層乾燥機で乾燥し、４０メツシユスクリーンで篩分けする。

最後に、ステアリン酸マグネシウムを加え、組成物を１ｌｓｃの硬度レベルまで 圧縮する。

各無定形の排便後における下痢治療の必要なヒトによる錠剤２個の摂取で急速、 安全かつ有効な緩解を示す。

例２ 塩酸ロペラミドの固体単位剤形 前の例１で記載された方法により製造された塩酸ロベラミドの固体経口単位剤形 は下記成分を含有している。

成　分　重量％ 塩酸ロベラミド　０．８０ ポリビニルピロリドン　４．００ デンプングリコール酸ナトリウム　４．００微結晶セルロース　９０．２０ タルク　１．００ エタノール’　（３２，００） １打錠前に除去 各無定形の排便後における下痢治療の必要なヒトによるこれら錠剤２個の摂取で 急速、安全かつ有効な緩解を示す。

国際調査報告 フロントページの続き （７２）発明者　デニー、ショーン　アランアメリカ合衆国オハイオ州、シンシ ナチ、ダブリュ、ワイオミング、アベニュ、５１３

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．（ａ）ロペラミド化合物をアルコール溶液に溶解する（上記アルコール溶液 はメタノール、エタノール、プロパノール及びそれらの混合液からなる群より選 択される短鎖アルコールを少くとも５０容量％含む）； （ｂ）薬学上許容されるキャリア物量をロペラミド化合物含有アルコール溶液と 混和する；及び（ｃ）ロペラミド化合物及び薬学上許容されるキャリア物質の上 記混合物を乾燥する； ステップからなるロペラミド化合物の固体経口剤形の処方方法。
2. ２．ロペラミド化合物がロペラミド、その薬学上許容される塩及びそれらの混合 物からなる群より選択される、請求項１に記載のロペラミド化合物の固体経口剤 形の処方方法。
3. ３．アルコール溶液が短鎖アルコールとしてエタノールを含有する、請求項１又 は２に記載のロペラミド化合物の固体経口剤形の処方方法。
4. ４．アルコール溶液が５０〜１００％のエタノール及び５０〜０％の水からなる 、請求項１〜３のいずれか一項に記載のロペラミド化合物の固体経口剤形の処方 方法。
5. ５．ロペラミド化合物がアルコール溶液中に存在する短鎖アルコールの０．００ １〜５重量％のレベルで上記アルコール溶液に溶解される、請求項１〜４のいず れか一項に記載のロペラミド化合物の固体経口剤形の処方方法。
6. ６．ロペラミド化合物及び薬学上許容されるキャリア物質の混合物がアルコール 溶液の２％以下まで乾燥され、更にロペラミド化合物及び薬学上許容されるキャ リア物質の乾燥組成物が４０メッシュスクリーンで篩分けされる、請求項１〜５ のいずれか一項に記載のロペラミド化合物の固体経口剤形の処方方法。
7. ７．篩分けステップ後に薬学上許容される滑沢剤が加えられる、請求項１〜６の いずれか一項に記載のロペラミド化合物の固体経口剤形の処方方法。
8. ８．組成物が０．１〜０．５ｍｇの塩酸ロペラミドを含む単位剤形に圧縮され、 組成物が５〜２０ｓｃの硬度レベルまで圧縮される、請求項１〜７のいずれか一 項に記載のロペラミド化合物の固体経口剤形の処方方法。
9. ９．（ａ）５０〜１００％のエタノール及び５０〜０％の水からなるアルコール 溶液に塩酸ロペラミドを溶解する（塩酸ロペラミドはアルコール溶液中に存在す るエタノールの０．００１〜５重量％のレベルで上記アルコール溶液に溶解され る）； （ｂ）薬学上許容されるキャリア物質を塩酸ロペラミド含有アルコール溶液で造 粒する； （ｃ）本質的にすべてのエタノールを除去するため塩酸ロペラミド含有顆粒を乾 燥する；及び（ｄ）乾燥された顆粒を５〜２０ｓｃの硬度レベルまで単位剤形に 圧縮する； ステップからなる塩酸ロペラミドの固体経口単位剤形の処方方法。
10. １０．（ａ）０．１〜５％の塩酸ロペラミド；及び （ｂ）９５〜９９．９％の薬学上許容されるキャリア物質； からなり、２％以下のエタノールを含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載さ れた方法に従い製造されるロペラミド化合物の固体経口剤形。