JPH06500340A

JPH06500340A - 新規な第４級アンモニウム塩と、その合成方法と、それを含む医薬

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Publication number: JPH06500340A
Application number: JP4509512A
Authority: JP
Inventors: ガストー，ジャン―マリー
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1991-05-10
Filing date: 1992-04-10
Publication date: 1994-01-13
Also published as: FR2676224B1; FR2676224A1; US5399590A; EP0538436A1; WO1992020646A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規な第４級アンモニウム塩と、その合成方法と、それを含む医薬・本発明は有機化学、特に医薬に関するものである。

本発明は特に窒素に１つ以上のハロゲン化アルキル基が結合した新規な第４級アンモニウム塩に関するものである。

本発明の対象は一般式Ｉの新規な第４級アンモニウム塩にある：）１ａｌはフッ素以外のハロゲン原子を表し、ＲおよびＲ２は直鎮または分岐鎖を有する低級アルキル基を表し、互いに同一でも異なっていても良く、ｎは２〜１６の整数であり、２は炭素数３以下のアルケニル基、カルボキシル基またはＯＲ，基（Ｒ，は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、１〜２０個の炭素原子を有する飽和な有機カルボキシル基または無機カルボン酸に由来スるアシル残基、トコール基、ステロール基または下記式のカルボキシアミド鎖を表す：（ここで、ｎｌは０から４までの整数であり、Ｒ５およびＲ１は互いに同一でも異なっていてもよく、一方が水素原子で他方の置換基は酸素原子または硫黄原子から選択される１つ以上のへテロ原子または−ＮＨ−基を有するヘテロ環のアルキレン釦であるか、互いに同一あるいは異なった低級アルキル基を示すか、Ｒ３とＲ４が一緒になって窒素を含むヘテロ環のアルキレン鎮を形成し、このヘテロ環のアルキレン鎮は〕１０ゲン、オキソ基、アミノ基またはグルコシド基から選択される１種以上の官能基または別のへテロ原子を有してもよい）、Ａは水酸基か、無機酸または有機酸のアニオンであり、ただし、アシル残基には１−ヒドロキシ−１．１−ジフェニル酢酸残基は含まれず、Ｈａｌがヨウ素である場合（こＧｉＲ。

はアセチル残基ではなく、Ｈａｌが臭素の場合に番まＲ２はアセチル残基で、ｎは２ではない〕。

式Ｉで表される化合物の中では下記のものが好ましＧ）：（１）下記式ＩＡの化合物：Ｒ１しおよびＨａｌは上記定義のものを表し、ｎは２から４の整数であり、Ａは水酸基または無機酸または有機酸のアニオンであり、Ｒ５は水素、炭素数１〜１８の無機酸または有機酸に由来するアシル残基、水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、アルキル基またはジアルキルアミノ基で置換されていてもよい低級アルキルである）（２）下記式Ｉ，の化合物：置換基Ｒ，Ｒ＋、Ｈａｔ、ｎおよびＡは上記定義のものを表し、Ｒ６は水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルＲ７は水素または糖分子である）（３）下記式Ｉ。の化合物：（ここで、置換基尺、Ｒ１、Ｈａｌ　、ｎ、　ＲｖおよびＡは上記定義ののものを表す）（４）下記式Ｉ０で表される化合物：Ｒ＋　、ＲＳＨａｌおよびＡは上記定義のものを表し、Ｒ６は水素原子または糖分子で、糖分子の水酸基はフリーであるか、ブロックされているか、リン酸化されて、グアニン（２，９）またはアデニン（６，９）の誘導体になっている）（Ｉ　、：）（ここで、Ｒ，Ｒ，、Ｈａｌ、ｎ、ＡおよびＲ６は上記定義のものを表す）この化合物はコルディセビンの誘導体である。

（６）下記式■、で表される化合物：（Ｉ、）（ここで、ＢＳＣおよびＤは水素原子、水酸基またはメチル基であり、Ｅはファルネシル鎮またはフィチル鎮であり、Ｒ，Ｒ＋　、ｎ、ＨａｔおよびＡは上記定義のものを表す）この化合物はα、β、γまたはεトコフェノールのエーテルである。

（７）下記式ＩＩｌ、で表される化合物：（ＩＧ）（ここで、ＲＳＲ＋　、Ｈａｌ　、ｎおよびＡは上記定義のものを表す）この化合物はシトステロールのエーテルである。

（８）下記式Ｉ□で表される化合物：（Ｉ　＋＋＞（ここで、Ｒ，Ｒ＋　、Ｈａｌ　、ｎ、Ａは上記定義のものを表し、ｎは６〜１６までの整数であり、ｎ゛はＯまたはｌである）（９）下記式■１で表される化合物：（■、）（ここで、ｎ”は１．２または３であり、Ｒ，Ｒ１、ＨａｌおよびＡは上記定義のものを表す）Ｉｌ、ｌおよび■１で表される化合物としては特に下記のものを挙げることができる： ■　ＮＮ−ジメチル−Ｎ−クロロメチルカルボキシメチルアンモニウムクロライド、 ■　ＮＮ−ジメチル−Ｎ−クロロメチル−Ｎ−ウンデセン−８−イル−アンモニウムクロライド、 ■　ＮＮ−ジメチル−Ｎ−タロロメチルーＮ−ケチルアンモニウムクロライド。

本発明は少なくとも１種の式Ｉ°で表される化合物を活性成分として含む医薬組成物に関するものである：Ｈａｌ　、ＲおよびＲ，は上記定義のものを表し、Ｚ ′は水素原子、上記定義のＯＲ２基、アルケニル基またはカルボキシル基であり、ｎは１〜１６の整数であり、Ａは水酸基または薬学上許容される有機酸または無機酸のアニオンである）本発明の医薬組成物は上記化合物を不活性で無毒な薬理学上許容される賦形剤またはビヒクルと組合わせ、混合されたものである。

式Ｉ′で表される化合物の中では特に下記のものを挙げることができる：（クロロメチル）トリメチルアンモニウムクロライドまたはこの水酸化物（これら自体は合成中間体として公知であるが、医薬としての報告はない）、Ｎ−（クロロメチル）−ＮＮ−ジメチル（β−ヒドロキシエチル）アンモニウム塩、Ｎ− （クロロメチル）−ＮＮ−ジメチル−Ｎ−（２，４−ジオキソ［ＩＨ］−ビリミジニル）（カルボニロキシアルキル）アンモニウム塩、Ｎ−クロロメチル−ＮＮ −ジメチル−［（２，４−ジオキソピリミジニル）−５−アミノカルボニルオキシアルキル）］アンモニウム塩およびＮ−クロロメチル−ＮＮ−ジメチル［（２，４−ジオキソ−５−フルオロ［ＩＨ］　ピリミジル）カルボニルアルキル］アンモニウム塩。

上記式■゛の第４級アンモニウム塩としては塩化物、臭化物等のハロゲン化物、硫酸塩、燐酸塩、硝酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、トリメトキシ安息香酸塩等を挙げることができる。

本発明の医薬組成物は非経口投与、経口投与、直腸経路投与または経皮投与のいずれかに適した形に調製される。上記活性成分の他に、水性媒体、グルコース血清または生理食塩水等のビヒクル、ラクトース、リン酸トリカルシウム、硫酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース、微結晶セルロース、コロイド状シリカ等の固体の賦形剤を含む。さらにポリビニルピロリドンやメチルセルロース等の結合剤、ホルモル処理カゼイン等の粉末湿潤助剤、分散剤、界面活性剤、甘味料、風味添加物、保存料および安定剤を添加することもできる。平均の単位投与量は投与方法に応じて０．１〜５０■にする。非経口投与の単位投与量は０．１〜１０■とし、経口投与または直腸経路投与の単位投与量は５〜２５■である。経皮投与の場合の活性成分量は単位投与量光たり１０〜５０ｍｇにする。

本発明の医薬組成物はヒトおよび動物の治療、特に抗腫瘍剤として利用され、特に皮膚腫瘍の治療に単独または標準的化学療法と組み合わせて利用することができる。本発明の医薬組成物は免疫抑制作用も有るので、リュウマチおよびリュウマチ性関節炎の治療にも有効である。

本発明の他の対象は前記一般式■の化合物の合成法にある。

本発明の合成方法は、下記一般式■で表されるアルキルアミノアルカノール：（ここで、Ｒ，Ｒ，およびｎは上記定義のものを表す）に不活性溶媒中でハロゲン化メチレンを作用させて下記式■のＮＮ−ジアルキル−Ｎ−（ハロメチル）（ヒドロキシアルキル）アンモニウム塩を作る：（ここで、Ｒ，Ｒ，、ｎおよびＨａｌは上記定義のものを表し、Ａ−はハロゲンイオンである）次に、これにエステル化剤を作用させて下記式■に示すニス（ここで、Ａｃは飽和有機酸または無機酸のアシル残基であり、Ｒ，Ｒいｎ、　Ｈａｌ　、Ａは上記定義のものを表す）にするか、あるいは、アルキル化剤を作用させて下記式Ｖに示（ここで、Ｒ゛は水酸基またはアミン基で置換されていてもよい低級アルキル基を表す）にするか、あるいは、ホスゲンを作用させてクロロカルボネート中間体を形成させ、それに下記一般式■で表されるピリミジンジオン：を反応させて下記式■、で表されるウレタン：（■８）〈ここで、Ａ、ＲＳＲ＋　、Ｈａｌ　、ｎ、ＲｓおよびＲ７は上記定義のものを表す）にするか、あるいは、下記一般式■に示すアミノピリミジンジオン：を反応させて下記式■。のウレタン：（Ｉｏ）（ここで、Ｒ，ＲＩ、）Ｉａｌ　、ｎ、ＲｔおよびＡは上記定義のものを表す）にする。

一般式Ｉの第４アンモニウム塩はアルカリ、アルカリ土類金属、水酸化銀または炭酸銀等のアルカリ剤を作用させるか、アルカリ型のイオン交換樹脂を通すことによって容易に水酸化物に変換される。

このようにして得られた水酸化物は必要に応じて再び他の塩に変換することもできる。

本発明の他の対象は、ＮＮ−ジメチルＮ−クロロメチルＮ−（カルボキシメチル）アンモニウムクロライドの合成方法にある。本発明方法では、プロトン受容体の存在下でモノクロロ酢酸とジメチルアミンとを反応させてＮＮ−ジメチルグリシンを作り、これを極性溶媒中でジクロロメタンと反応させて所望の第４アンモニウム塩を形成させる。

本発明のさらに他の対象は、ＮＮ−ジメチル−Ｎ−クロロメチル−Ｎ−ウンデセン−８−イル−アンモニウムクロライドの合成方法にある。この方法では、ウンデセン−８−イルーノ＼ライドをジメチルアミンと反応させ、生成した第３級アミンをジクロロメタンと縮合させて所望のアンモニウム塩を形成させる。

本発明のさらに他の対象は、ＮＮ−ジメチル−Ｎ−クロロメチル−Ｎ−グチル　アンモニウムクロライドの合成方法にある。

この方法ではＮＮ−ジメチルヘキサデシルアミンを極性溶媒中でジクロロメタンと反応させて所望の第４級アンモニウム塩を合成する。

本発明のさらに他の対象は、ＮＮ−ジメチルＮ−クロロメチル（２−ヒドロキシエチル）アンモニウムクロライドの改良された合成方法にある。この方法ではＮＮ−ジメチルエタノールアミンを有機酸の存在下でジヒドロピランと反応させて対応するテトラヒドロビラニレート誘導体を合成し、これをジクロロメタンと反応させてＮＮ−ジメチル−Ｎ−クロロメチル−Ｎ　−（２−テトラヒドロピラニル−２−オキシエタノール）アンモニウムクロライドを合成し、このテトラヒドロピランエーテルを無機酸で加水分解して所望のアンモニウム塩を得る。

本発明のさらに他の対象は、下記式ＩＣで表される化合物の変形合成方法にある：この方法では下記■で表されるアミノピリジン：（ここで、Ｒ１は上記定義のものを表す）を不活性溶媒中でホスゲンと反応させて下記式■で表されるインシアネート：（ここで、Ｒ７は上記定義のものを表す）を形成し、これを精製せずに化合物ｍと直接縮合させて式ＩＣの所望の化合物：（ＩＣ＞（ここで、Ｒ，Ｒ＋　、Ｈａｔ　、　ｎ、およびＲ７は上記定義のものを表し、Ａは無機酸または有機酸のアニオンである）を合成する。この化合物を必要に応じてアルカリ剤と反応させると、対応する水酸化アンモニウムに変換できる。

本発明の他の対象は下記改良方法にある。すなわち、下記式■で表されるピリミジン：（ここで、Ｒ６およびＲ７は上記定義のものを表す）を不活性溶媒中でホスゲンと反応させた後、１００℃以上に加熱して下記一般式■で表されるインシアネート：（ここで、Ｒ６およびＲ７は上記定義のものを表す）を形成し、これを精製せずにそのまま下記式■のＮＮ−ジアルキル−Ｎ−（ハロメチル）−Ｎ−（ハイドロキシアルキル）ア（ここで、Ｒ，Ｒ，、Ｈａｌ、ｎおよびＡは上記定義のものを表す）と縮合させて下記一般式ＩＢで表されるウレタン：（Ｉ、）（ここで、置換基Ｒ，Ｒ＋　、Ｈａｌ　、　ｎ、　ＲｓおよびＲ７は上記定義のものを表し、Ａは無機酸または有機酸のアニオンである）を形成させる。この化合物はアルカリ剤と反応させて水酸化物に変換することができる。

本発明のさらに他の対象は、化合物ＩＣの変形合成方法にある。この方法では下記式■のアミノピリミジン：（ここで、Ｒ７は上記定義のものを表す）を不活性溶媒中でホスゲンと反応させて下記の式■のイソシアネート：（ここで、Ｒ２は上記定義のものを表す）を形成し、これを精製せずに直接化合物■と縮合させて下記式ＩＣの所望の化合物：（ここで、Ｒｓ　Ｒ＋　、Ｈａｌ　、ｎ＋およびＲ１は上記定義のものを表し、Ａは無機酸または有機酸のアニオンを表す）とする。この化合物を必要に応じてアルカリ剤と反応させると対応する水酸化アンモニウムへ変換できる。

以下、本発明の実施例を示すが、本発明が下記実施例に限定されるものではない。

実施例ｌＮＮ−ジメチル−Ｎ−クロロメチル−Ｎ−カルボキシメチルアンモニウムクロライド３０ｇのモノクロロ酢酸と、２７ｇの重炭酸ナトリウムとを１００ｍｆｌの無水エタノール中に加える。０℃で２０３ｍｆのジメチルアミン（４０％溶液）を添加する。混合物を２０℃で１２時間攪拌し、減圧下に乾燥状態まで濃縮する。炭酸す）　ＩＪウムでｐＨを１４に調節後、濾過し、溶媒を蒸発させる。

生成物を７０ｒＪのイソプロピルアルコールと、７０ｍ１のアセトニトリルと、５６献の水と、３００−の塩化メチレンとの溶液に溶解する。この溶液を１６時間還流する。

減圧下に乾燥状態まで濃縮し、残差をｎ−ブタノール溶液に溶かす。濾過後、エタノール／イソプロピルエーテル混合溶媒から結晶化する。

３６．６ｇの第４級塩化アンモニウムが得られる。

元素分析：Ｃ−３２、Ｈ＝５．８５、ＣＩ＝３７．７６　、Ｎ＝７．４４．０　＝　１７．０２％ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）　ｖｃｍ−Ｉ：８００．９７５．１４８１．１６３３．３ｏ４５．３４２８ＮＭＲ（’Ｈ）　：（ＣＤ、ＯＤ＞内部＋１ＴＭＳ、δ（ｐｐａ＋）　：（Ｓ、２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２Ｃ１）Ｍ　：　１８ｇ実施例■ ＮＮ−ジメチル−Ｎ−クロロメチル−Ｎ−ウンデセン−８−イルーアンモニウムクロライドＩＥＩ段階ニジメチル（ウンデセン−８−イル）アミン９６．４９ｇのウンテ゛シレニルブロミドと、３１４．０ｍｌのジメチルアミンとの混合物を２０℃で４８時間攪拌する。反応終了後に１０％の塩酸溶液を用いてＰＨを２とする。塩化メチレンでアミンを抽出する。減圧下で有機層を蒸発させる。３０％の炭酸ナトリウム溶液を用いてｐＨを１４にする。残留物をｎ−ブタノールにとり、セライトで濾過し、乾燥する。

第■段階：ＮＮ−ジメチルーＮ−クロロメチル−Ｎ−（ウンデセン−８−イル）アミンクロライド第１段階で得られたアミンを５倍量の塩化メチレン中で４８時間還流させる。酢酸エチル／メタノール／酢酸（５０／２５／２５）の溶媒系で薄層クロマトグラフィーを行い、ＤＲＡＧＢＮＤＯＲＦＦ試薬を指示薬として反応をモニターする。減圧濃縮した後、残留物をｎ−ブタノールに溶解し、セライトで濾過した後、減圧下で溶媒を蒸発させる。乾燥後に黒褐色の油状生成物４０ｇを得る。

元素分析Ｃ＝６８．１６　；　Ｈ＝１１．８；Ｃ１＝１４．４０　；　Ｎ＝＝５．６８％ＩＲスペクトル（ＮａＣＩ）　ｖｃｍ−’　ニア９９．９９２．１４６４．１６５３．２８５５．２９２５ＮＭＲ’Ｈ（ＣＤ、ＯＤ）；内部標準：ＴＭＳ；δ（ｐｐｍ）　：１．１−１．４　（ＳＮＲ，１２Ｈ１（ＣＨ２）、−）１．６−１．８　（ＳＮＲ，５−Ｈ，ＣＨｒ、４および皿、＼矛３．３　（Ｓ、　６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）２）、３．５（Ｔ、２Ｈ，−（ＣＨ，）−Ｎ）４．９（ワイドシグナル、２Ｈ，エチレニツク）ＮＮ−ジメチル−Ｎ−クロロメチル−Ｎ−セチルアンモニウムクロライドＣＨ−（ＣＨ２）、３　ＣＨ２ＣＨａ　Ｎ　ＣＨ２Ｃｌ　Ｃ１−３］、５ｇのＮＮ−ジメチル−Ｎ−ヘキサデシルアミンと、４０．０雁のイソプロピルアルコールと、３０．０−のアセトニトリルと、２５、　（７の蒸留水と、１００．０ｍ７’の塩化メチレンとの混合物を４８時間加熱還流させる。

反応終了後、混合物を減圧濃縮して乾燥状態とし、イソプロピルエーテル中で再結晶させる。生成物を分離し、アセトン、続いてヘキサンを用いて洗浄する。減圧下に室温で重量一定になるまで乾燥させる。１９．２ｇの白色結晶が得られる。収率は６１％、）Ｓ点は９９．９℃。

元素分析：ＣＨＣＩＮ（％）計算値：　６４．４　１１．６　２０．０５　３．９５実測値：　６４．３２　１１７４　１９．０３　３．９５ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）　ｖｃｍ−’ニア９７．９６９．１４７２．３０１４ＮＭＲ’Ｈ（ＣＤ、ＯＤ）；内標準　ＴＭＳ、δ（ｐｐｍ）　：０．９（ｔ、３Ｈ，Ｈ＝’ＮＩｚ、ＣＨ，−）５．３０（Ｓ、２Ｈ，−ＣＨ２Ｃｌ　）実施例■ （Ｎ−クロロメチル）−ＮＮ−ジメチルアンモニオ−２−エタノールクロライドＡｊｔ階：Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ−２−（テトラヒドロ−２−ビラニロキシ）エタノールの合成ｔｏ、　Ｏｍｆのパラトルエンスルホン酸と、８．７ｄのジヒドロピランとを混ぜ、続いて７．１２ｇのＮ、　Ｎ−ジメチレンエタノ−ルアミンを２０℃で混合する。温度を６０℃に上げ、２時間攪拌後、２０℃に戻す。重炭酸ナトリウム０．５ｇを添加し、１時間攪拌を継続する。テトラヒドロビラ二ロキシル誘導体が得られる。これを直ちに反応させる。

Ｂ段階：　（Ｎ−クロロメチル）−ＮＮ−ジメチル−２（テトラヒドロ−２−ビラニロキシ）−エチルアンモニウムクロライドＡ段階で得られた粗生成物０．０８モルと、１０．０−のインプロパツールと、１０．０ｍｇのアセトニトリルと、１０．０ｍｉ！の塩化メチレンと、８．０ｍｌ’の蒸留水とを混合し、１０〇−容のエルシンマイヤーフラスコ中で磁石を用いて攪拌しながら５時間加熱還流を行う。減圧濃縮し、残留物をエーテル基で加水分解して水酸化物へと変換する。

Ｃ［：　（Ｎ−クロロメチル）　−ＮＮ−ジメチルアンモニオ−２−エタノールクロライド上記粗生成物を０．５倍量の０．６％塩酸と、０．５倍量のエタノールとに溶解する。混合物を４５分間５０℃に保ち、炭酸ナトリウムで中性し、続いてセライト上で濾過する。減圧濃縮し、生成物をイソプロパツール中で結晶化させる。生成物の純度は実施例■よりも高くなる。

実施例■ （クロロメチル）−トリメチルアンモニウムクロライドの合成下記成分を１０００ｒｎｌ容のエルシンマイヤーフラスコ中で攪拌子を用いて混合する：塩化メチレン　５ｏｒｎｌイソプロパツール　６０ｍｆアセトニトリル　６０ｄトリ工チルアミン３０％水溶液　１８０ｄエルレンマイヤーフラスコをグラウンドガラス栓で密封し、室温で５日間攪拌する。減圧下で乾燥状態まで濃縮し、２５０ｍ１の無水エタノールを３回用いて残留物を溶解させ、１回毎に減圧濃縮する。

残留物を酢酸エチル／無水エタノールの３／１混合物中で再結晶させる。

吸湿性の高い透明な灰色粉末６８ｇが得られる。収率４ｏ、３％。

元素分析（重量％）：ＣＨＮ　ＯＣ１３３，０９７−７２９，５８２，６８４６，６２赤外線スペクトル（ｆｉｒｍ）　：　ｖ　ｃｍ−’　ニア９７．９６８．１４００．１４７６．３０１８ＮＭＲ ”Ｃ（Ｄｚ　Ｏ；内標準：ＴＭＳ　；δ（ｐｐｍ））　：５２．７　（ＣＨ，＋Ｎ）マススペクトル：Ｍ”　（１４４）実施例■ トリメチル（クロロメチル）アンモニウムハイドロキシド０．５ｇのくり四ロメチル）トリメチルアンモニウムクロライド（ＭＷ＝１４４．０．００３５モル）を２０℃の９５％エタノール２０ｒｎ１に溶解する。１ｇつまり０．００３６モルの炭酸銀（Ｍ　Ｗ　＝　２５７．７７）の脱イオン水溶液１０ｍｊ！を上記溶液に添加する。

濾過して塩化銀を除去する。濾液を減圧濃縮し、使用時までそのまま保存する。

以上の反応は定量的である。

ＩＲスペクトル（ＮａＣｌ）　ｖ　ｃｒｎ−’　ニア９８．９７２．１４５３．１４６９ＮＭＲ’Ｈ（ＤＭＳＯｄ６、内標準ＴＭＳ１δ（ｐｐｍ））　：３．１８（５，９Ｈ）　”　Ｎ　（ＣＨｓ　）　ｓ５．５（５，２ＨＳＣＨ２Ｃ１）実施例■ （Ｎ−り四ロメチル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルアンモニオ−２−エタノールクロライド下記成分を２１容のエルシンマイヤーフラスコ中で攪拌子で攪拌しながら５日間加熱還流させるニジメチルアミノエタノール　１５０　ｒｎｌイソプロパツール　１８０ｄアセトニトリル　１８０　ｒｎｌ塩化メチレン　１８〇− 蒸留水　１５０ｄ減圧濃縮し、残留物をヘキサンとイソプロピルアルコールを３回使用して溶解する。生成物をイソプロピルエーテル中で結晶化する。非常に吸湿性の高い粉末物質１００ｇを得る。収率は３７％である。

元素分析（重量％）：ＣＭ　Ｎ　ＯＣｌ３４．５　７．５　８　９．２　４０．８ＩＲスペクトル（ｆｉｌｍ）　：　ｖ　ｃｍ−’　：８５７．９１９．９５８．１０８６．１４７９．３０１５．３２６５ＮＭＲ［’　Ｈ］　（ＣＤ３０Ｄ、内標準ＴＭＳ、δ（ｐｐｍ））　：３．３　（５，６ＨＮ（ＣＨ，）２）３．６５（）リブレット、２Ｈ，ＣＨ２Ｎ″″）４．０５（）リプレット、２Ｈ，Ｊ−５Ｈｚ　ＣＨ，Ｏ）５．４０　（Ｓ、　２Ｈ，Ｎ　ＣＲ，ＣＩ）マススペクトル：Ｍ＝１７４実施例■ ３−［（２−クロロメチル）ジメチルアンモニオ）エトキシカルボニル］　−２，４−（Ｌ　Ｈ）ジオキソピリミジンクロライドの合成ホスゲン（２０％トルエン溶液）４１５℃に冷却したもの１０５献を２１容のエルレンマイヤーフラスコに入れる。下記の混合物を攪拌しながら３０分に渡って添加する：Ｎ−クロロメチルーＮＮ−ジメチルアンモニオ−２−エタノールクロライド　３２ｇトリエチルアミン　３０ｍ１トルエン　２００ｍｊ？混合物を低温（４１５℃）で１時間攪拌し、次に温度を２０℃にして下記を添加する：ウラシル　２２．５ｇトリエチルアミン　３０ｍトルエン　２００証温度２０℃で１５時間攪拌を継続し、塩化メチル／メタノール／水酸化アンモニウム（８５：　１５　：　１，５　）を溶媒系としてシリカゲルクロマトグラフィーを行い反応終了をモニターする。ＤＲＡＧＥＮＤＯＲＦＦ試薬を指示薬として使用する。

反応生成物を一１５℃に冷却する（ｐｔ（約１４）。ブフナー漏斗とフラスコを用いて濾過し、結晶をエツセンスＢで洗浄する。最後に初期溶出液として塩化メチレンを用い、中性アルミナカラム（ＭＥＲＣＫ、　１０７７）によるパーコレーションで生成物を精製する。

生成物はアセトンで溶出させる。

精製後、減圧乾煙し、生成物１５ｇを得る。これは収率２８％に相当する。

実施例■ ５−．４２−（クロロメチル）ジメチルアミノエトキンカルバミル）−２，４− ジオキソ（ＩＨ，３Ｈ）ピリミジンクロライドの合成下記成分をエルレンマイヤーフラスコに導入する：５−アミノウラシル　３０　ｇ　（０，２４モル）トルエン　３００　ｒＲ１混合物の温度を０℃とし、下記を添加する：ホスゲン（２０％のトルエン溶液として）３４２ｍｌ混合物を１時間還流させる。続いて温度を８０℃とし、減圧して１５分間温度を１１０℃とする。続いて温度を一１５℃に下げる。

生成した結晶をブフナー漏斗とフラスコを用いて濾過し、トルエン、続いてエツセンスＢで洗浄する。

は精製を行わない。

この粗イソシアネート　（１８ｇ）を１００　ｍ７！のキシレンに溶解し、１８．１０ｇのＮ−クロロメチル−ＮＮ−ジメチルアミノ−２−エタノールクロライドを添加する。

混合物を２０℃で３０分間攪拌する。シリカゲルの薄層クロマトグラフィーで反応終了をモニターする。展開溶媒としては塩化メタン／メタノール／水酸化アンモニウム（８５／　１５／　１．５　）を使用し、指示薬はＤＲＡＧＥＮＤＯＲＦＦ試薬を使用する。

生成物はシリカゲルカラムを通過させて精製し、溶出は予め酢酸エチルで飽和としたエツセンスＢを用いて行う。

生成物１７ｇが得られ、これは収率５ｏ％に相当する。

生成物の構造および分子量は元素分析、ＮＭＲＥ’　Ｈ］およびマススペクトルで確認した。

これらの化合物は抗腫瘍性剤および免疫抑制剤として使用するこきができる。

フロントページの続きＦＩ

Claims

【特許請求の範囲】

１．下記一般式Ｉで表される新規な第４級アンモニウム塩：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔ここで、Ｈａｌはフッ素以外のハロゲン原子を表し、ＲおよびＲ１は直鎖または分岐鎖を有する低級アルキル基を表し、互いに同一でも異なっていてもよく、ｎは２〜１６の整数であり、Ｚは炭素数３以下のアルケニル基、カルボキシル基またはＯＲ２基を表し、ここで、Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、１〜２０個の炭素原子を有する飽和の有機または無機のカルボキシル酸またはカルボン酸に由来するアシル残基、トコール残基、ステロール残基または下記式のカルボキシアミド鎖を表す： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ｎ１は０から４までの整数であり、Ｒ３およびＲ４は、互いに同一でも異なっていても良く、一方が水素原子で他方の置換基が酸素原子または硫黄原子から選択される１つ以上のヘテロ原子または −ＮＨ−基を中間に有するヘテロ環のアルキレン鎖であるか、互いに同一または異なる低級アルキル基であるか、Ｒ３とＲ４が一緒になって窒素を含むヘテロ環のアルキレン鎖を形成する（この場合にはハロゲン、アミノ基またはグルコシド基から選択される１種以上の官能基および他のヘテロ原子を含むことができる））Ａは水酸基または無機酸または有機酸のアニオンであり、ただし、上記アシル残基には１−ヒドロキシ−１，１−ジフェニル酢酸残基は含まれず、Ｈａｌがヨウ素である場合はＲ２はアセチル残基ではなく、Ｈａｌが臭素の場合はＲ２はアセチル残基であり、ｎは２以外の数字である〕。
２．下記式ＩＡで表される請求項１に記載の化合物：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＡ）（ここで、Ｒ、Ｒ１およびＨａｌは上記定義のものを表し、ｎは２から４の整数であり、Ａは水酸基または無機酸または有機酸のアニオンであり、Ｒ５は水素、炭素数１〜１８の無機酸または有機酸に由来するアシル残基、水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基である）。
３．下記式ＩＢで表される請求項１に記載の化合物：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＢ）（ここで、Ｒ、Ｒ１、Ｈａｌ、ｎおよびＡは上記定義のものを表し、Ｒ６は水素原子またはハロゲンであり、Ｒ７は水素または糖分子である）。
４．下記式ＩＣで表される請求項１に記載の化合物：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＣ）（ここで、Ｒ、Ｒ１、Ｈａｌ、ｎ、Ｒ７、Ａは上記定義のものを表す）。
５．下記式ＩＤで表される請求項１に記載の化合物：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＤ）（ここで、Ｒ１、Ｒ、ＨａｌおよびＡは上記定義のものを表し、Ｒ８は水素原子または糖分子を表し、糖分子の水酸基はフリーか、ブロックされているか、リン酸化されている）。
６．下記式ＩＥで表される請求項１に記載の化合物：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＥ）（ここで、Ｒ、Ｒ１、Ｈａｌ、ｎ、Ａ、Ｒ８は上記定義のものを表す）。
７．下記式ＩＦで表される化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＦ）（ここで、Ｂ、ＣおよびＤは水素原子、水酸基またはメチル基であり、Ｅはファルネシル鎖またはフィチル鎖であり、Ｒ、Ｒ１、Ｈａｌ、ｎ、Ａは上記定義のものを表す）。
８．下記式ＩＧで表される請求項１に記載の化合物：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＧ）（ここで、Ｒ、Ｒ１、Ｈａｌ、ｎおよびＡは上記定義のものを表す）。
９．下記一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔ここで、ＲおよびＲ１は直鎖または分岐鎖を有する低級アルキル基を表し、互いに同一でも異なっていてもよく、ｎは２〜１６の整数を表し、Ｈａ１はフッ素原子以外のハロゲン原子であり、Ｚは炭素数３以下のアルケニル基、カルボキシル基、またはＯＲ２基を表し（ただし、Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、１〜２０個の炭素原子を有するカルボキシルまたはカルルボン有機酸に由来するアシル残基、トコール残基、ステロール残基または下記式のカルボキシアミド鎖： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ｎ１は０から４までの整数であり、Ｒ３およびＲ４は、互いに同一でも異なっていても良く、一方が水素原子で他方の置換基が酸素原子または硫黄原子から選択される１つ以上のヘテロ原子または −ＮＨ−基を中間に有するヘテロ環のアルキレン鎖であるか、互いに同一または異なる低級アルキル基であるか、Ｒ３とＲ４が一緒になって窒素を含むヘテロ環のアルキレン鎖を形成する（この場合にはハロゲン、アミノ基またはグルコシド基から選択される１種以上の官能基および他のヘテロ原子を含むことができる））Ａは水酸基または無機酸または有機酸のアニオンであり、ただし、上記アシル残基には１−ヒドロキシ−１，１−ジフェニル酢酸残基は含まれず、Ｈａｌがヨウ素である場合はＲ２はアセチル残基ではなく、Ｈａｌが臭素の場合はＲ２はアセチル残基であり、ｎは２以外の数字である〕で表される請求項１に記載の化合物の合成方法において、下記一般式ＩＩで表されるジアルキルアミノアルカノール：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（ここで、Ｒ、Ｒ１およびｎは上記定義のものを表す）に不活性溶媒中でハロゲン化メチレンを作用させて下記式ＩＩＩのＮＮ−ジアルキル−Ｎ−（ハロメチル）−Ｎ−（ヒドロキシアルキル）アンモニウム塩： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（ここで、Ｒ、Ｒ１、ｎおよびＨａｌは上記定義のものを表し、Ａ−はハロゲンイオンを表す）とし、次いで（ＩＩＩ）にエステル化剤を作用させて下記式ＩＶに示すエステル： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（ここで、Ａｃは飽和有機酸または無機酸のアシル残基であり、Ｒ、Ｒ１、ｎ、ＨａｌおよびＡは上記定義のものを表す）とするか、あるいは、アルキル化剤を作用させて下記式Ｖのエーテル： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（ここで、Ｒ′水酸基またはアミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基を表す）とするか、あるいは、ホスゲンを作用させてクロロカルボネート中間体を作り、それをピリミジンジオンを反応させて下記式ＩＢで表されるウレタン： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＢ）（ここで、Ａ、Ｒ、Ｒ１、Ｈａｌ、ｎ、Ｒ５およびＲ７は上記定義のものを表す）とするか、あるいは、下記式ＶＩＩＩのアミノピリミジンジオン：▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）と反応させて下記式ＩＣのウレタン： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＣ）（ここで、Ｒ、Ｒ１、Ｈａｌ、ｎ、Ｒ７、Ａは上記定義のものを表す）とすることを特徴とする方法。
１０．アルカリ、アルカリ土類金属、水酸化銀または炭酸銀等のアルカリ剤を作用させるか、塩基型イオン交換樹脂を通過させて上記の塩を第４級水酸化アンモニウムへ変換する請求項９に記載の方法。
１１．下記式ＶＩのピリミジンジオン：▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）（ここで、Ｒ６およびＲ７は上記に定義のものを表す）を不活性溶媒中でホスゲンと反応させた後、１００℃以上に加熱して下記式ＶＩＩのイソシアネート： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）（ここで、Ｒ６およびＲ７は上記定義のものを表す）を形成し、これを精製せずにそのまま下記式ＩＩＩのＮＮ− ジアルキル−Ｎ−（ハロメチル）−Ｎ−（ヒドロキシアルキル）アンモニウム塩： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（ここで、Ｒ、Ｒ１、Ｈａｌ、ｎ、Ａは上記定義のものを表す）と縮合させて下記一般式ＩＢのウレタン：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＢ）（ここで、Ｒ、Ｒ１、Ｈａｌ、ｎ、Ｒ６、Ｒ７は上記定義のものを表し、Ａは無機酸または有機酸のアニオンである）を作り、必要に応じて、アルカリ剤と反応させて水酸化物に変換する請求項９または１０に記載の方法。
１２．下記式ＶＩＩＩのアミノピリミジン：▲数式、化学式、表等があります▼ （ＶＩＩＩ）（ここで、Ｒ７は上記定義のものを表す）を不活性溶媒中でホスゲンと反応させて下記式ＩＸのイソシアネート： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）（ここで、Ｒ７は上記定義のものを表す）を作り、これを精製せずに直接化合物ＩＩＩと縮合させて式ＩＣの化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＣ）（ここで、Ｒ、Ｒ１、Ｈａｌ、ｎ１、Ｒ７は上記定義のものを表し、Ａは無機酸または有機酸のアニオンである）とし、必要に応じてアルカリ剤と反応させて対応する水酸化アンモニウムへ変換する請求項９または１０に記載の方法。
１３．下記一般式Ｉ′： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ′）〔ここで、Ｈａｌ、ＲおよびＲ１は上記に定義のものを表し、Ｚ′は炭素数３以下のアルケニル基、カルボキシル基またはＯＲ′２基を表し、ここで、Ｒ′２は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、１〜２０個の炭素原子を有する有機のカルボキシル酸またはカルボン酸に由来するアシル残基、トコール残基、ステロール残基または下記式のカルボキシアミド鎖を表す：▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ｎ１は０から４までの整数であり、Ｒ３およびＲ４は、互いに同一でも異なっていても良く、一方が水素原子で他方の置換基が酸素原子または硫黄原子から選択される１つ以上のヘテロ原子または −ＮＨ−基を中間に有するヘテロ環のアルキレン鎖であるか、互いに同一または異なる低級アルキル基であるか、Ｒ３とＲ４が一緒になって窒素を含むヘテロ環のアルキレン鎖を形成する（この場合にはハロゲン、アミノ基またはグルコシド基から選択される１種以上の官能基および他のヘテロ原子を含むことができ）ｎ２は１から４までの整数であり）Ａは水酸基または薬理学上許容される無機酸または有機酸のアニオンである〕で表される化合物の少なくとも１種類を活性成分として含む薬理学上許容される不活性で無毒な賦形剤またはビヒクルとの混合物より成る医薬組成物。
１４．一般式Ｉ′の活性成分を単位投与量当たり０．１〜５０ｍｇ含有する請求項１３に記載の医薬組成物。