JPH06500537A - アテローム硬化症の治療のためのアリールヒドロキシ尿素化合物の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アテローム硬化症の治療のためのアリールヒドロキシ尿素化合物の使用 〔技術分野〕 本発明は、脂肪の酸化的変化の抑制がめられる症状、例えばアテローム硬化症を 予防および治療するための医薬の製造において幾つかのアリールヒドロキシ尿素 化合物を使用すること、これによって得られる医薬、並びにこれらを調合するこ とおよびこのような症状の予防および治療に使用することに関する。

〔背景技術〕

欧州特許明細書０２７９２６３には、５−および／または１２−リポキシゲナー ゼ阻害性を有する新規な化合物群であって、喘息、アレルギー、関節炎、転石、 および炎症に使用が可能である化合物群が記載されている。

〔発明の開示〕

我々は、今回ＥＰＳＯ２７９２６３の化合物が、低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）の 酸化に関係したベルオキシルラジカルを補足する可能性も有することを見い出し た。これらの化合物は、脂質の酸化的変化の抑制がめられる症状、例えばアテロ ーム硬化症の治療における使用が適切であることが理解される。

即ち、本発明は式（１）の化合物、または、これらの生理学的に許容できる塩、 あるいは生理学的官能性誘導体を、脂肪の酸化的変化の抑制がめられる症状を予 防および治療するための医薬の製造に使用することである。

（ｉ）フリル、チェニル、チェニル　１，１−ジオキシド、ピリル（ｐｙ＋Ｂｌ ）、ピリジル、ベンゾフリル、ベンゾチェニル、ベンゾチェニル　１，１−ジオ キシド、インドリル、ナフチル、キノリル、またはテトラヒドロナフチルであっ て、これらは何れもＣｌ−４アルキル（これはそれ自身任意に１以上のハロゲン 原子で置換されていてもよい）　、ＣＩ−４アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ 、アルボキシ、Ｃｌ−４アルコキシカルボニル、およびヒドロキシから独立に選 択される１以上の置換基によって任意に置換されているものか、または （ｉｉ）１以上の置換基によって任意に置換されたフェニルであって、該置換基 がフェニル（それ自身、上記（ｉ）で任意の置換基として述べたものから独立に 選択された１以上の置換基によって任意に置換されている）および上記（ｉ）で 述べた任意の置換基から独立に選択される置換フェニルである。

Ｙは、ＣアルキレンまたはＣ２−１０アルケニレンである。

は水素またはＣ１−４アルキルであり、またＲ　は水素、Ｃｌ−４アルキル、ま たは置換フェニルであって上記（ｉ）において任意の置換基として述べられたも のから独立にＲ２は水素、Ｃアルキル、アミノ、Ｃアルキルアミ／、ジーＣアル キルアミバＣ５−７シクロアルキルアミノ、Ｃシクロアルキル（ＣＩ−４アルキ ル）−アミ八アニリノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアニリ八または上記Ａｒで示され た基である。

本発明の医薬の製造に使用するための好ましい化合物には、Ａｒが、ペンツフラ ン−２−イル（ｂｅｎｘｏｆｕｒ−２−ｙｌ）またはベンゾチオフェン−２−イ ル（ｂｅｎｒｏｊｈｉｅｎ−２−ｙｌ）であり；Ｙが、−ＣＨ２−または−ＣＨ （Ｍｅ）−であり；そしてＱが、先に定義されたもので、Ｒが水素で、Ｒ２がＣ Ｉ− ４アルキル、アミ／、Ｃ，、アルキルアミ／、またはジー能性誘導体であるもの が包含される。

本発明に従った医薬の製造に使用するための特に好ましい化合物は、Ｎ−ヒドロ キシ−Ｎ−（１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルエチル）尿素（Ｎ−ｈｙｄ ｒｏｘｙ−Ｎ−（１−ｂｅｎｘｏ　［ｂ］　ｔｈｉｅｎ−２−ｙｌｅｆｈｙｌ） 　ｕｒｅａ）、またはそれらの生理学的に許容される塩あるいはそれらの生理学 的官能性誘導体である。

本発明の薬剤の製造において使用される生理学的に許容され得る塩には、アンモ ニウム塩、ナトリウムおよびカリウムの塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム およびマグネシウムの塩のようなアルカリ土類塩、ジシクロヘキシルアミンおよ びＮ−メヂルーＤ−グルカミンの塩のような有機塩基との塩、並びにアルギニン およびリジンの塩のようなアミノ酸との塩が包含される。

これ以後、上記式（１）の化合物、並びにそれらの生理学的に許容される塩およ び生理学的な官能性誘導体を、以下で議論される本発明の治療および薬学的側面 に関して、「式（１）の化合物」と呼ぶ。

本発明の更なる側面に従えば、 （ａ）脂肪の酸化的変化の抑制がめられる症状、例えばアテローム硬化症の予防 および治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、少なくとも１つの薬学的に許 容される担体、および任意に１以上の治療に有効な他の化合物を含有する薬剤、 および （ｂ）脂肪の酸化的変化の抑制かめられる、ヒトのような哺乳類における症状、 例えばアテローム硬化症の予防および治療方法であって、先に定義した式（Ｉ） の化合物の治療に効果的な墓を前記哺乳類に投与することを具偏した方法、が提 供される。

所望の治療効果を達成するために要求される本発明に従った薬剤の量は、もちろ んそれに含まれる式（１）の個々の化合物、投与経路、治療の対象、および治療 される個々の疾患あるいは病気に応じて変化するであろう。先に説明したどの臨 床症状にも苦しんでいるか、あるいは苦しみそうな哺乳類に対して適当な投与量 は、化合物／　ｋ　ｇ体重として０．１ｇｇから５００ｍｇの範囲にある。全身 的な投与の場合は、投与量は、典型的には、化合物／　ｋ　ｇ体重で０．５から ５００ｍｇの範囲にある。最も好ましい投与量は、０．５から５０ｍ　ｇ　／　 ｋ　ｇ体重であり、例えば５から２５ｍｇ／ｋｇが一日に２ないし３回投与され る。

説明したように、本発明に従った薬剤は、式（Ｉ）の化合物を、少なくとも１種 の薬学的に許容される担体および任意に治療に有効な１以上の他の化合物と組み 合わせて含有する。

もちろん担体は、薬剤中の他の成分に適合していなければならず、且つ受容者に 有害であってはならない。式（１）の化合物は、薬剤の０．　１重量％から９９ ．９重量％を成し得る。

本発明に従った薬剤の典型的な単位投与量は、Ｏ，１ｍｇから１ｇの活性成分を 含有する。

本発明に従った薬剤は、軽口、肺、直腸、および非経口（皮下、筋肉内および静 脈内を含有する）投与に適当な形態のものを包含する。本発明に従った薬剤は、 単位投与形態で与えられるのが便利であり、薬学の分野で公知のどのような方法 によっても調製され得る。このような方法はすべて式（１）の化合物を、１以上 の補助成分を含有し得る担体と混合する段階を含んでいる。一般に、本発明の薬 剤は、式（Ｉ）の化合物を液体担体あるいは細かく砕いた担体、またはその両方 と一様に且つ親密に混合し、次いで、必要であれば生成物を、例えば圧搾あるい はモールディングによって要求された形態に成形することによって製造される。

経口投与に適した本発明に従った薬剤は、あらがしめ決められた量の式（１）の 化合物を含有したカプセル、カシェ−（ｃａｃｈｅｌ）　、錠剤または薬入の糖 菓のような独立した単位形態；粉末あるいは顆粒の形態；溶液または水溶液ある いは非水溶液中の懸濁液の形態；またはオイル・イン・ウォータあるいはウォー タナイン・オイルエマルジョンの形態であり得る。本薬剤はまた、丸薬、練り薬 またはペーストの形態であってもよい。

非経腸投与に適した薬剤は、典型的には、好ましくは予定されている受容者の血 液と等張であるような、式（１）の化合物の無菌水溶液製剤を含有する。

上述の成分に加えて、本発明に従った薬剤は、希釈剤、緩衝剤、着香剤、バイン ダー、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、防腐剤、抗酸化剤、および乳化剤から選択 される１以上の追加の成分を含有し得る。また、式（１）の化合物は、例えば抗 生物質（例えば抗菌性のもの）、抗真菌剤、あるいは抗つイスル剤、抗ヒスタミ ン薬（特に、末梢で作用する抗ヒスタミン薬）、または非ステロイド性抗炎症薬 （ＮＳＡＩＤ）がら選択される少なくとも１以上の治療に有効な他の化合物とも 組み合わせて有利に使用され得る。

本発明の薬剤の製造に使用するための式（１）の化合物、並びにこれらの生理学 的に許容される塩および生理学的官能性誘導体は、ＥＰＳＯ２７９２６３に開示 された方法で製造され得る。

本発明をさらに良く理解するために、以下の例を実例として示す。

〔薬学的製剤の例〕

以下の製剤における「活性成分」は、先に示された式（１）の任意の化合物であ り得る。

例Ａ：錠剤 錠剤当たり 活性成分　５．　０ｍｇ ラクトース　８２．０ｍｇ 澱粉　１０．０ｍｇ ポビドン　２．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　１．　０ｍｇ活性成分、ラクトース、および澱粉を お互いに混合した。

ポビドンの精製水溶液を用いて粉末を粒状にした。粒状物を乾燥し、ステアリン 酸マグネシウムを加え、圧搾して、錠剤（錠剤当たり１００ｍｇ）を製造した。

例Ｂ：注射溶液 活性成分　１０．０ｍｇ 注射Ｂ、Ｐ、のための水　１．０ｍｌ 活性成分を半量の注射用の水に溶解し、次に所定の容積にし、濾過によって殺菌 する。得られた溶液は、無菌の条件下でアンプルに分配される。

生物学的活性 （ｉ）ベルオキシルラジカルの補足 本発明の化合物がベルオキシル移ジカルを補足する能力は、リルン酸の過酸化が 抑制されるＢｉｏｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、　３８．　１４６５（１９８９）に記 載された方法を使用して測定した。Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ベンゾ［ｂ］チ オフェン−２−イルエチル）尿素が、０．１１のベルオキシルラジカルを補足す るための見かけの速度定数を有し、著しい抗酸化活性を有することが見い出され た。

（ｉ　１）ＬＤＬの銅誘発性過酸化の抑制ヒト低濃度リポ蛋白質（ＬＤＬ）への 銅の添加は、過酸化反応を開始させる。これは、脂肪相中に共役ジエンを形成さ せ、２３４ｎｍでのＵＶの吸光度を必然的に増加させる。連鎖を中断させるベル オキシルラジカル補足剤は、この２３４ｎｍの吸光度の増加を抑制し、この補足 剤は、ＬＤＬの過酸化を抑制する化合物の可能性を評価するアッセイのための基 準として使用される。反応は、１０μＭのＣｕ　Ｓ　０４をＬＤＬ　（１２５μ ｇ／ｍｌ）のリン酸緩衝生理食塩水溶液に加えることによって開始される。試験 化合物は、エタノール性溶液として添加されるが、生じた溶液のエタノール金員 は、１％ｖ／ｖを超えないように保持される。２３４ｎｍでの吸光度は、４μＭ のブチレート化されたヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を含有し、且つ胴を含有し ないＬＤＬを光学的リファレンスとして連続的にモニターされた。吸光度が最大 値の５０％まで増加するのに要する時間を各々の試験化合物に対して測定し、濃 度の関数としてプロットした。このプロットから、共役ジエンの生成を６０分だ け遅らせるのに必要な化合物の濃度■６ｏを計算した。Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（ ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルエチル）尿素が、４０．１μＭのＩ６゜を有 し、ＬＤＬの過酸化を著しく抑制することが見い出された。

（ｉ　ｉ　ｉ）内皮細胞によるＬＤＬ変化の抑制培養された内皮細胞は、該内皮 細胞がマクロファージスカベンジャーのレセプターによって迅速に捕捉されるよ うに、低濃度リポ蛋白質を変化し得る。その変化にはＬＤＬの過酸化が含まれ、 電気泳動の移動度の増加を含むＬＤＬの物理化学的性質の変化をもたらす。ベル オキシルラジカル捕捉剤は、ＬＤＬの内皮細胞による変化を抑制することが示さ れており、これはサンプルの電気泳動の移動度の減少によって測定される。

コンフルーエンス（ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｅ）の豚大動脈内皮細胞を、０．２ｍｇ ／ｍｌのＬＤＬおよび種々の濃度の試験化合物のエタノール溶液を含有するＨａ ｍ　ＦＩＯ培地において、２４時間３７℃でインキュベートした。エタノール濃 度は、常に０．５％Ｗ／Ｖであった。インキュベーションの終了時点で、サンプ ルを濃縮し、天然のＬＤＬに対する電気泳動の移動度の変化を測定した。

相対的な電気泳動の移動度に対する濃度のプロットから、ＩＣ５ｏ（ＬＤＬの変 化を５０％抑制するのに必要な試験化合物の濃度）をそれぞれのサンプルに対し て測定した。Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルエチル ）尿素か、０．５μＭのＩＣ５ｏを有し、ＬＤＬの変化を著しく抑制することが 見い出された。

国＠調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４０　 ９３６０−４ＣＩ

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ）の化合物、または、生理学的に許容できる塩、あるいはこれらの生 理学的官能性誘導体の、脂肪の酸化的変化の抑制が求められる症状の予防および 治療のための医薬の製造における使用。 Ａｒ−Ｙ−Ｑ（Ｉ） ここで、Ａｒは （ｉ）フリル、チエニル、チエニル１，１−ジオキシド、ピリル、ピリジル、ベ ンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチエニル１，１−ジオキシド、インドリル 、ナフチル、キノリル、またはテトラヒドロナフチルであって、これらは何れも Ｃ１−４アルキル（これはそれ自身任意に１以上のハロゲン原子で置換されてい てもよい）、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アルボキシ、Ｃ１− ４アルコキシカルボニル、およびヒドロキシ換されているものか、または （ｉｉ）１以上の置換基によって任意に置換されたフェニルであって、該置換基 がフェニル（それ自身、上記（ｉ）で任意の置換基として述べたものから独立に 選択された１以上の置換基によって任意に置換されている）および上記（ｉ）で 述べた任意の置換基から独立に選択される置換フェニルであり、 Ｙは、Ｃ１−１０アルキレンまたはＣ２−１０アルケニレンであり、 Ｑは、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ１は水素、Ｃ１−４アルキル、上記Ａｒで示された基、または式−Ｎ （Ｒ４）Ｒ５の基（ここで、Ｒ４は水素またはＣ１−４アルキルであり、またＲ ５は水素、Ｃ１−４アルキル、または置換フェニルであって、上記（ｉ）におい て任意の置換基として述べられたものから独立に選択された１以上の置換基で任 意に置換されたフェニルである）であり、 Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１− ４アルキルアミノ、Ｃ５−７シクロアルキルアミノ、Ｃ５−７シクロアルキル（ Ｃ１−４アルキル）アミノ、アニリノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアニリノ、または 上記Ａｒで示された基である。
2. ２．請求項１に記載の使用であって、式（Ｉ）の化合物が、請求項１に示される ようなもので、且つＡｒがベンゾフラン−２−イルまたはベンゾチオフェン−２ −イルであり； Ｙが−ＣＨ２−または−ＣＨ（Ｍｅ）−であり；Ｑが請求項１で示されたもので あり、Ｒ１が水素、Ｒ２がＣ１−４アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ 、またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノであるもの、またはそれらの生理学的に許 容される塩或いは生理学的官能性誘導体である使用。
3. ３．請求項２に記載の使用であって、式（Ｉ）の化合物が、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ −（１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルエチル）尿素、またはそれらの生理 学的に許容される塩或いは生理学的官能性誘導体の使用。
4. ４．請求項１乃至３のいずれかに記載の使用であって、前記症状がアテローム硬 化症である使用。
5. ５．脂肪の酸化的変化の抑制が求められる症状の予防および治療のための薬剤で あって、請求項１或いは２で示した式（Ｉ）の化合物、あるいは請求項３で示し た式（Ｉ）の化合物、またはこれらの生理学的に許容される塩あるいは生理学的 官能性誘導体、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、並びに任意に１以上 の治療に有効な他の化合物を含有した薬剤。
6. ６．アテローム硬化症の予防および治療のための請求項５に記載の薬剤。
7. ７．請求項５または６に記載の薬剤であって、経口または非経腸投与に適した形 態である薬剤。
8. ８．脂肪の酸化的変化の抑制が求められる症状を予防および治療するための薬剤 を製造するための方法であって、請求項１或いは２で示した式（Ｉ）の化合物、 あるいは請求項３で示した式（Ｉ）の化合物、またはこれらの生理学的に許容さ れる塩或いは生理学的官能性誘導体を、少なくとも１つの薬学的に許容される担 体および任意に１以上の治療に有効な他の化合物と混合することを具備した方法 。
9. ９．アテローム硬化症の予防および治療対する薬剤を製造するための請求項８に 記載の方法。
10. １０．脂肪の酸化的変化の抑制が求められる哺乳類における症状の予防および治 療のための方法であって、前記哺乳類への請求項１或いは２で示した式（Ｉ）の 化合物、あるいは請求項３で示した式（Ｉ）の化合物の治療に効果的な量の投与 を具備した方法。
11. １１．アテローム硬化症の予防および治療のための請求項１０に記載の方法。