JPH06500541A

JPH06500541A - 複素環式化合物及びそれらの調製及び用途

Info

Publication number: JPH06500541A
Application number: JP3513658A
Authority: JP
Inventors: ソーエルベルク　ペル; オルセン　プレベン　エイチ; ミッチ　チャールズ　エイチ
Original assignee: ノヴォノルディスクアクティーゼルスカブ
Priority date: 1990-08-21
Filing date: 1991-08-20
Publication date: 1994-01-20
Anticipated expiration: 2015-10-16
Also published as: WO1992003431A1; JP3100159B2; US5591755A; IE912959A1; FI930746A7; PT98735A; ATE130611T1; DK198490D0; DK0544714T3; GR3018479T3; US5328923A; DE69114848D1; AU8422991A; PT98735B; ZA916580B; NO930600L; NZ239475A; AU660938B2; CA2089770A1; IE73873B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】複素環式化合物及びそれらの調製及び用途として、特にアルツハイマー病の治療に有用である。

西側の世界においては一般的に健康状態が改良されたため、現在においては老人病が過去におけるよりずっと一般的となり、将来は更に一般的になると思われる。

老人病の症状の−は認識機能の低下である。この症状は、アルツハイマー病として知られている病生理学的病気においては特に顕著である。この病気は、無名賞の一部である基底核（ｎｕｃｌｅｕｓ　ｂａｓａｌｉｓ　＞におけるムスカリンのコリン作動性ニューロンの９０％までの退化を伴うか、又はそれにより引き起こされると思われる。これらのニューロンは前部前頭葉の皮質及び海馬から突出しており、前脳コリン作動性ニューロンは退化するけれども、前脳及び海馬におけるシナプス後部の（ｐｏｓｔｓｙｎａｐｔｉ’ｃ　）ムスカリン受容体は依然として存在するということがアルツハイマー病の特徴である。従って、アルツハイマー病の治療及び老人の認識機能の向上にはムスカリンのコリン作動性拮抗剤が有用である。

アレコリン（メチル　ｌ−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロビリジン−３ −カルボキンレート）がそのようなコリン作動薬であることはよく知られている。

しかしながら、アレコリンは生物学的半減期が非常に短く、中枢及び末梢のムスカリン効果間に小さな隔絶がある。

わち炭化水素置換基で置換されたある種のチアジアゾールであって、ムスカリン作動薬であるため神経学的な病気及び精神病及びひどい痛みを伴う状態の治療に有用なチアジアゾールが開示されている。

新規ムスカリンのコリン作動性化合物を提供すること力（本発明の目的である。

本発明の新規化合物は式【で表される複素環式化合物、又（よその薬学的（こ許容しうる酸との塩である。

（式中、Ｚは酸素又は硫黄であり：Ｒ’は任意にハロゲン、−ＣＮ、Ｃ，−、−アルキル又はＣ１−４−了ルコキン、又）ま１乃至３個のＮ、０又はＳ原子又はそれらの組み合わせを含む、飽和、部分的飽和又は芳香族である５又は６貫通の複素ｍ式基でＷ換された、Ｈ、ノλ ロゲン、−ＣＦ、　、−ＣＮ、−ＣＨ○、−ＯＨ１ＮＨ２、ＮＯ２、−ＣＯＮＨ２、ＯＲ５、−５Ｒｓ、−ＮＨＲ’　、−ＮＲ’　Ｒ’　、−５ＯＲ５、−３ｏ、Ｒ’　、−Ｃ○Ｒ’　、　−Ｃｏ□　ＲＳ　、　−ＣＯＮＨＲ’　、　−ＣＯＮＲ’　Ｒ’　、　−ＣＨ＝ＮＯＲ’　、フェニル、フェノキシ、ベンゾイル、ベンジル又（まベンジルオキシカルボニルを表すＹ．Ｙで置換されたＲＳ、又はＹで置換されたＺＲ’　（式中、Ｒ５及びＲ６は独立して、任意に〕１０ゲン、 −ＣＮ，　昨−アルキル又ｉ１Ｃ＋−４−ア」レフキン、又は１乃至３個のＮ、０又はＳ原子又はそれらの組み合わせを含む、飽和、部分的飽和又は芳香族である５又は６員環の複素環式基で置換された、直鎖状又（ま分枝鎮状のＣ　Ｉ−１５−アルキル、直鎖状又は分枝鎮状のＣ２−Ｉ５−アルケニル又ハ分枝鎮状のＣ２−１ｓ−アルキニル、フェニル、フェノキ／、ベン゛）′イル、ベンノル又はベンジルオキシカルボニル基である。）であり、Ｒ２（まＨ、直鎖状又！ま分枝鎮状のＣ＋−ｓ−アルキル、直鎖状又は分枝鎮状のＣ２−、−アルケニル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ２−、−アルキニルであり、いずれかの位置に存在するかもしれないＲ３及びＲ４は、Ｒ３又はＲ４の一方のみがＨであるという条件で、独立してＨ、直鎮状又は分枝鎖状のＣ＋−ｓ−アルキル、直鎮状又は分枝鎖状の０２−、−アルケニル、直鎮状又は分枝鎮状のＣ２−、−アルキニル、直鎮状又は分枝鎖状の０１−、−アルコキシ、ハロゲン、−〇Ｈ，ーＮＨ２である。）そのような塩の例には、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、燐酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、くえん酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、修酸塩のような無機及び有機酸添加塩、又は同様な薬学的に許容しつる無機又は有機酸添加塩が含まれる。

本発明の化合物はまた有用な鎮痛剤であるため、ひどい痛みを伴う状態の治療に有用である。

更に、本発明の化合物は緑内障の治療に有用である。

本発明はまた前述の化合物の調製法にも関し、その方法は式Ｉ■：（式中、Ｚ，Ｒ’　ＳＲ３及びＲ４は前述のとおりである。）で表される化合物をハロゲン化アルキルでアルキル化し、このようにして形成された化合物を水素化物イオンで還元して式Ｉ：（式中、Ｚ、Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ’及びＲ４は前述のとおりである。）で表される化合物を形成することを含む。

本発明の化合物の薬学的な性質は、３Ｈ−オキソトレモリン−Ｍ（３Ｈ−ＯＸｏ）の特異的な結合を妨害する能力を決定することにより明らかにしつる。バーズダル（Ｂｉｒｄｓｄａｌｌ）　Ｎｊ、Ｍ、、　フルム（Ｈｕｌｍｅ）　Ｅ、Ｃ，、及びバーゲン（Ｂｕｒｇｅｎ）　Ａ、Ｓ、Ｖ、による”Ｔｈｅ　Ｃｈａｒａｃｔｅｒ　ｏｆ　Ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ｉｎ　Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ　Ｒｅｇｉｏｎｓ　ｏ■@ｔｈｅ　Ｒａｔ　Ｂｒａｉｎ’と題するＰｒｏｃ、　Ｒｏｙ、　Ｓｏｃ、　Ｌｏｎｄｏｎ　（Ｓｅｒｉｅｓ　Ｂ＞（１９８０）第２０７巻第１頁参虱 ’Ｈ−Ｏｘｏは、（受容体の作動薬ドメインより優先して）ＣＮＳにおけるムスカリン受容体に標識をつける。’Ｈ−Ｏｘｏにより３個の異なるサイトに標識がつけられる。これらのサイトの親和力はそれぞｔｃｌ、８．２０及び３０００ｎＭである。本実験条件を用いると、高いはう及び中程度の親和カサイトが決定される。

３Ｈ−Ｏｘｏ結合に及ぼす化合物の妨害効果はムスカリンアセチルコリン受容体に対する親和力に反映される。

全ての調製は、指示がないかぎりＯ乃至４℃で実施する。雄のウィスター（Ｖ４１ｓｔａｒ）ラット　（１５０〜２５０ｇ）の新鮮な皮質（０，１〜Ｉｇ）を、１ｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを用い、ＰＨ７，４の１０ｍｌの２０ｍＭ　Ｈｅｐｅｓ中で５〜１０秒間均質化する。ホモジナイザーを１０ｍ１の緩衝液で洗浄し、−緒にした懸濁液を４０、ＯＯＯＸｇで１５分間遠心分離する。

ベレットを緩衝液で３回洗浄する。

各工程においてペレットは前述のように２Ｘ１０ｍｌの緩衝液中で均質化し、４０゜０００Ｘｇで１０分間遠心分離する。

最終ペレットは、ＰＨ７，４の２ＲｍＭ　Ｈｅｐｅｓ　（もとの組織１ｇ当たり１００ｍ１）中で均質化し、結合分析に用いた。０５ｍｌのアリコートを２５μ ｍの試験溶液に添加し、２５μｍの３Ｈ−オキソトレモリン（最終濃度、１．　ＯｎＭ）を混合して２５℃において３０分間培養させる。試験物質としてアレコリン（最終濃度、１ｇｇ／ｍ　Ｉ　）を用いると３組の非特定結合が決定される。培養後試料を５ｍｌの水冷緩衝液に添加し、吸引しながら直接Ｗｈａｔ＋ｎａｎ　ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルターに注ぎ、直ちに５ｍｌの水冷緩衝液で２回洗浄する。フィルター上の放射能を従来の液体ンンチレーション計数により決定する。特定結合は、結合総数から非特定結合を引いたものである。

試験物質を１０ｍｌの水（所望であれば蒸気浴で５分未満加熱する）の中に２゜２ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解させる。ＩＣ，。を計算する前に特定結合の２５〜７５％妨害をめなければならない。

試験の値はＩＣｓ。（’Ｈ−Ｏｘｏの特定結合を５０％妨害する試験物質の濃度（ｎｇ／ｍ１））として得られるであろう。

ＩＣＳ、＝　（用いられた試験物質の濃度）　Ｘ　［１／　（Ｃｏ　／Ｃｘ　１）　〕ｎｇ／ｍｌ（式中、Ｃ０は対照分析における特定結合であり、ＣＸは試験分析における特定結合である。計算は通常の質量作用の動力学を仮定する。）本発明の数種の化合物を試験することにより得られた試験結果は、以下の表１から明らかであろう。

本発明の化合物は、従来の補助薬、キャリヤー、又は希釈剤とともに、所望であればその薬学的に許容しつる酸添加塩の形で薬剤組成物及びその単位服用量の形にしつる。そのような形のものを、錠剤又は充填カプセルのような固体、あるいは溶液、懸濁液、乳濁液、エリキシルのような液体、それらを充填したカプセルとして（全て経口用）、直腸投薬用の座薬の形で、あるいは（皮下注射を含む）非経口用の無菌注射用溶液の形で使用しうる。そのような薬剤組成物及びその単位服用量の形は、更に活性化合物又は成分を含む場合も含まない場合も従来の成分を従来の割合で含みつる。そしてそのような単位服用量の形は、使用すべき一日の服用量に対応する量の適する有効ムスカリンコリン作動量の活性成分を含みつる。従って、−錠当たり１０ｍｇ、更に幅広くは１乃至１００ｍｇの活性成分を含む錠剤が適する代表的な単位服用量の形である。

従って、本発明の化合物は、例えばガレノス薬学の従来の方法に従ってヒトを含む哺乳動物に経口的及び非経口的に投薬するための薬剤配合物を配合するのに使用しつる。

従来の賦ル剤は、活性化合物と害を及ぼすようには反応しない非経口的又は腸投薬に適するような薬学的に許容しうる有機又は無機キャリヤー物質である。

そのようｆｌキャリヤーの例には、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキン化ヒマシ油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、珪酸、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドンがある。

薬剤配合物は殺菌し、所望に応じて、活性化合物と害を及ぼすようには反応しない補助薬、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝液及び／又は着色物質等と混合しうる。

非経口的投薬には、注射用溶液又は懸濁液が特に適し、好ましくは活性化合物をポリヒドロキシル化ヒマシ油に溶解させた水溶液が特に適する。

Ｔンブルは便利な単位服用量の形である。

錠剤、糖衣錠、又はタルク及び／又は炭水化物キャリヤー又はＢインダー等を含む、好ましくはキャリヤーがラクトース及び／又はコーン・スターチ及び／又はじゃがいもでんぷんであるカプセルが経口投薬には特に適する。甘くしたヒ゛− ヒクルを使用しつる場合には、ンロツブ、エリキシル等を使用しつる。

一般的には、本発明の化合物は単位服用量当たり薬学的に許容しうるキ、ＩＪヤー中に１乃至１００ｍｇが含まれる単位服用量の形に調合される。

本発明による化合物の服用量は、薬剤として患者、例えばヒトに投薬される場合、１乃至１００ｍｇ／日、好ましくは１０乃至７０ｍｇ／日である。

従来の錠剤製造技術により調製されつる典型的な錠剤は以下のものをふくむ。

活性化合物　５．　０　ｍｇラクトース　６７．　８　ｍｇ　Ｐｈ、Ｅｕｒ。

Ａｖｉｃｅｌ■　３１．４ｍｇＡｍｂｅｒｌｉｔｅ■　１．　Ｏｍｇステアリン酸マグネシウム　０．　２５＋＋＋ｇ　Ｐｈ、Ｅｕｒ。

ムスカリンコリン作動性受容体の作動薬活性が高いため、本発明の化合物は前脳及び海馬の詔羅機能を刺激するのに有効な量を投薬した場合には、哺乳動物の脳の認識機能の低下に関する症状の治療に非常に有用である。本発明の化合物の顕著な刺激活性には、病生理学的病気であるアルツハイマー病並びに通常の脳の機能の退化の両方に対する活性が含まれる。従って、本発明の化合物は前脳及び海馬の認識機能の刺激が必要な場合にヒトを含む生きている動物の体のような対象に投薬しつる。そして所望であればその薬学的に許容しうる酸添加塩（例えば、いずれにしても通常又は従来の方法、例えば遊離塩基の溶液を酸とともに蒸発させて乾燥させることにより調製される臭化水素塩、塩酸塩、又は硫酸塩）の形で、通常薬学的に許容しつるキャリヤー又は希釈剤と同時に又は−緒に、特に好ましくはその薬剤組成物の形で、経口、直腸、又は非経口（皮下注射を含む）径路のいずれかにより、前脳及び海馬を刺激するのに有効な量を、いずれにしてもそのムスカリンコリン作動性受容体の作動薬活性のために哺乳動物の認識機能を向上させるのに有効な量を投薬しつる。適する服用量は、投薬の様式、投薬の形、投薬に関する徴候、患者及び患者の体重、主治医又は獣医の好み及び経験に依存して、１乃至１００ｍｇ／日、１０乃至１００ｍｇ／日、特に３０乃至７０ｍｇ／日である。

以下の実施例を参照しながら、本発明を更に詳細に記載しよう。

実施例ＩＡ、　４−メチル−１−（フェノキンカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン窒素雰囲気下の乾燥５００ｍｌｍｌフロフラスコ中ヨウ化第−１Ｒ（０，２８ｇ。

１、　５ｍｍｏｌ）及び硫化ジメチル（８ｍｌ）を３０ｍ１の乾燥ＴＨＦに溶解させた溶液を室温において１０分間攪拌した。ピリジン（２，４３ｍ１．　３０ｍｍｏｌ）を１２０ｍ１の乾燥ＴＨＦに溶解させた溶液を反応溶液に添加し、次いで一２５℃に冷却した。フェニルクｏｏホルメート　（３，９ｍｌ、３　Ｏｍｍｏｌ）を１　Ｏｍｌの乾ｆｆ１ＴＨＦに溶解させた溶液を、滴下漏斗より反応溶液に添加した（添加後直ちに濃い褐色の沈殿物が形成された）。混合物を１５分間攪拌した。メチルマグネシウムクロライド（１Ｏｍｌ　３０ｍ＋＋＋ｏｌ）をシリンジにより混合物に添加すると、褐色の沈殿物が溶解した。反応溶液を一２５℃において２０分間攪拌し、次いで室温において２０分間攪拌した。２０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（７０Ｑ１１＞を反応溶液に添加した。

次いで混合物を１５　Ｏｍｌのジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を４０ｍ１の２０％ＮＨ，ＣＩ水溶液／ＮＨ４ＯＨ（１：　１）　、水、１０％ＨＣＩ水溶液、水、及びブラインで洗浄した。次いで有機層をＮａＣｌ／Ｎａ２５０４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると５．９ｇの黄色いオイルが得られた。クーゲルロール（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）蒸留（沸点１５０〜１７０℃、ｌ　ｍｍ）Ｉｇ）すると、４．９ｇ　（７７％）の所望の化合物（Ａ）が得られた。

８、３−ホルミル−４−メチル−１−（フェノキンカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン窒素雰囲気下の乾燥５０ｍ１フラスコ中で、ＤＭＦ　（７，４４ｍ１．９７ｍｍｏｌ）を１０ｍ１のジクロロメタンに溶解させた溶液を０℃に冷却した。オキシ塩化燐（４゜５ｍＬ　４８ｍｍｏｌ）をゆっくり溶液に添加した。

溶液を室温において３０分間撹拌した。　（Ａ）　（４，７ｇ、２２ｍｍｏｌ）を４　Ｏｍｌのジクロロメタンに溶解させた溶液を、窒素雰囲気下の１００ｍｌｍｌフロフラスコ中において撹拌した。ＤＭＦ／オキシ塩化燐溶液をカニユーレにより滴下漏斗に移し、次いでゆっくり（Ａ）／ジクロロメタン溶液に添加した。その後水浴を除去し、反応溶液を室温において２０時間攪拌した。反応溶液を０℃に冷却し、酢酸カリウム（１５ｇ）を５　Ｏｍｌの水に溶解させた溶液を滴下漏斗により注意深く添加した。次いで混合物を２０分間還流させた。メチレンクロライド層を分離し、１０　Ｏｍｌのメチレンクロライドでもう一度抽出した。次いで有機相を一緒にして４０ｍ１の水、Ｋ、Ｃ○３水溶液、水及びブラインで洗浄し、ＮａＣ１／Ｎａｚ　ＳＯ４上で乾燥させた。有機物を回転エバポレータで濃縮すると４ｇの褐色のオイルが得られた。シリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離させることによりフラッシュクロマトグラフィーで精製した。２．０ｇ　（３７％）の所望の化合物（Ｂ）が得られた。

Ｃ，４−メチル−３−ピリジンカルボックスアルデヒドメタノール（８５［ｎｌ）、トリエチルアミン（１，４ｇ）、及び（Ｂ）　（５，０ｇ＋　２０．　６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下の２５０ｍｌフラスコに入れた。溶液を３時間還流した。次いで反応溶液を濃縮し、５％Ｐｄ／Ｃ（０，５ｇ）及びトルエン（８５ｍｌ）をフラスコに添加した。この混合物を２時間還流し、次いで室温に冷却した。濾過により５％Ｐｄ／Ｃを除去し、濾液を濃縮した。得られたオイルを、シリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離させることによりフラッシュクロマトグラフィーで精製した。　（Ｃ）の収量は１．３ｇ　（４７％）であった。

Ｄ、α−アミノ−α−（３−（４−メチルピリジル））アセトニトリル窒素雰囲気下の２５０ｍｌフラスコ中で、シアン化カリウム（７，３ｇ、１１２゜６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム＜６．　０ｇ、１１２．　６ｍｍｏ＋）を水（１５Ｏｍｌ＞中に溶解させた。室温で一昼夜攪拌した反応溶液に（Ｃ）（１０，９ｇ、９０゜１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を酢酸エチル（３Ｘ　３００ｍ１）で抽出した。有機抽出物を一緒にして、ＮａＣ１／Ｎａｚ　ＳＯ４上で乾燥させ、次いで濃縮すると、ｌ１ｇの褐色のオイル（Ｄ）が得られた。直接次の工程に用いた。

Ｅ、　３−（４−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−４−メチルピリジン−塩化硫黄（５，９ｍ１．　７３．　５ｍｍｏ！＞のＤＭＦ　（９０ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下の２５０ｍｌフラスコに入れ、−２５℃に冷却した。

　（Ｄ）　（３，６ｇ、２４゜５　ｍｍｏ　Ｉ　）のＤＭＦ　（ｌ　Ｏｍｌ＞溶液を滴下漏斗により反応溶液に添加した。反応溶液を一昼夜攪拌させた。室温に温めたのち、水（３０＋ｎｌ）及びジエチルエーテル（６０ｍｌ＞を反応溶液に添加してエーテル層を分離し、廃棄した。次いで反応溶液を５０％ＮａＯＨ水溶液で塩基化し、ジエチルエーテル（４Ｘ　９０ｍ１）で抽出した。有機抽出物を一緒にして、ＮａＣ１，／Ｎａｚ　ＳＣＬ上で乾燥させて濃縮すると、褐色のオイルが得られた。オイルを、１００ｇのシリカゲル上で０，０５％ＮＨ，０Ｈ１０，５％エタノールのクロロホルム溶液で溶離させることによりフラッシュクロマトグラフィーで精製した。　（Ｅ）の収量は２ｇ（３８％）であった。

Ｆ、　３−（４−メトキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−４−メチルピリジン窒素雰囲気下の２５ｍ１フラスコ中で、ナトリウム（０，３２ｇ、１４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍ１）溶液を調製した。（Ｅ）　（０，６ｇ、２．　８ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加して５０℃に３時間加熱した後、室温において一昼夜攪拌した。回転エバポレータで濃縮し、得られた固体をＩＮのＭＣＩ水溶液に溶解させ、ジエチルエーテルで洗浄した。水性層を５ＮのＮａＯＨ水溶液で塩基化し、次いでメチレンクロライド（４Ｘ　５０ｍ１）で抽出した。− 緒にした有機抽出物をＮａＣ１／Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮すると、３４４ｍ１（６０％）のオイル（Ｆ）が得られた。

Ｇ、３−（４−メトキン−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−４−メチルピリジニウムヨーダイト（Ｆ）　（３３５ｍｇ、１．　６ｍｍｏｌ）　、ヨードメタン（１，１４ｇ＋　ｓ、Ｏｍｍｏｌ＞、及びアセトン（１００ｍ１）の混合物を、窒素雰囲気下の２５０ｍｌフラスコ中で一昼夜室温において攪拌した。反応溶液を回転エバポレータで濃縮すると、５００ｍｇの黄色い固体（Ｇ）が得られた。直接次の工程に用いた。

■土　１．２．５．６−チトラヒドロー３−（４−メトキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−１゜４−ジメチルピリジンフマレート水素化ホウ素ナトリウム（３００ｍｇ、８．　Ｏｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下の５０ｍ１フラスコ中の（Ｇ）　（１，６ｍｍｏｌ）及びエタノール（１５ｍ１）の溶液に添加した。

反応溶液を室温において一昼夜攪拌させた。反応溶液を回転エバポレータで濃縮させた。得られた固体をＩＮのＨＣＩ水溶液（７５ｍ１）に溶解させ、次いでジエチルエーテルで洗浄した。水性層を塩基化し、メチレンクロライド（４Ｘ　７５ｍｌ＞で抽出した。−緒にした有機抽出物をＮ　ａ　ＣＩ　／　Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４上で乾燥させて濃縮すると、オイルが得られ、このものをフラッジユクロフトグラフィーで精製した（シリカゲル上でＮＨ，○Ｈ／エタノールのクロロホルム溶液で溶離させた）。

収量は９１ｍｇであった。フマレート塩として１３０．４ｍｇが単離された（融点９９〜１０５℃）。Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３０．Ｓに関する計算値。Ｃ・４９．２６；Ｈ：５゜６１；Ｎ：１２．３１゜実測値　Ｃ：４９．１１；Ｈ：５．５３；Ｎ：１２．０３゜化合物１゜実施例２メタノールの代わりにヘキサノールを用いて、実施例ＩＦ乃至Ｈに記載した方法と全く同様にして以下の化合物を製造した。３−（４−ヘキシロキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，４−ジメチルピリジンオキサレート、融点１０９〜１１１℃。Ｃｌ７Ｈ２７Ｎ３０Ｓ　Ｓｔ：関する計算値。Ｃ：５２．９７；Ｈニア、０６；Ｎ：１０．７０゜実測値　Ｃ：５３．１７；Ｈ：６．８８；Ｎ：１０．９８゜化合物２゜実施例３Ａ、α−アミノ−α−（６−メチル−３−ピリジニル）アセトニトリルシアン化カリウム（６，９６ｇ、１０７ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（５，７２ｇ、ｌ　０７ｍｍｏｌ）の水（５ｍｌ）溶液に６−メチル−３−ピリジン−カルボックスアルデヒド（８，６８ｇ、７１．　５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温において１８時間攪拌した。反応混合物を５０％ＮａＯＨで塩基化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ，）させて蒸発させると、所望の生成物の未精製物が７ｇ得られた。生成物は更に精製することなく用いた。

８、３−＜３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−６−メチルピリジン−塩化硫黄（１１，７ｍｌ、１４２ｍｍｏｌ＞のＤＭＦ　（５０ｍｌ）溶液を室温においてゆっくりα−アミノ−α−（６−メチル−３−ピリジニル）アセトニトリル（７ｇ。

４７ｍｍｏｌ）の溶液にに添加した。反応混合物を１８時間攪拌したのち、５０％ＮａＯＨて塩基化し、エーテルで抽出した。エーテル相を乾ｍ　（ＭｇＳＯ，）させて蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィ＝（溶離液、Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ　：　ＣＨ２Ｃｌ２　（１：１））で精製すると、所望の生成物が５．３０ｇ　（５４％）得られた。

Ｃ，３−（３−へキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−６− メチルピリジン硫化水素ナトリウム−水和物（０，３３ｇ＋　４．　４ｍｍｏｌ）を、室温において３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−６−メチルピリジン（０，８５ｇ。

４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ　（２０ｍ１）溶液に添加し、反応混合物を１時間攪拌した。炭酸カリウム（１，６５ｇ＋　１２ｍｍｏｌ）及び１−ヘキシルブロマイド（０，９９ｇ、６１ＴＩＩＴｌＯＩ）を添加し、反応混合物を更に２４時間攪拌した。ＩＮのＨＣＩを添加し、反応混合物をエーテルで１回抽出した。水性相を５０％ＮａＯＨで塩基化し、エーテルで抽出した。エーテル相を乾燥させて蒸発させると標題化合物の未精製物が得られた。

Ｄ、　３−（３−へキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，６−シメチルビリジニウムヨーダイドメチルヨーダイド（１ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を、３−（３−へキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−６−メチルピリジン（４ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍｌ）溶液に添加し、反応混合物を室温において２０時間攪拌した。

反応混合物を蒸発させると粗生成物が得ら汰このものを更に精製することなく使用した。

Ｅ、　３−（３−へキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，６−シメチルビリジンオキサレート窒素雰囲気下、−１０℃において水素化ホウ素ナトリウム（３８０ｍｇ、１０ｍｍ０１）を３−（３−へキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，６ −シメチルビリジニウムヨーダイド（４ｍｍｏりのエタノール（９９，９％、２０ｍ１）溶液に添加した。反応混合物を一１０℃において１時間攪拌した。蒸発後、残留物を水に溶解させ、酢酸エチルで抽出した。乾燥させた有機相を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液、ＥｔＯＡｃ　：ＭｅＯＨ（４：　１））により精製した。標題化合物をオキサレート塩としてアセトンから結晶化させた。アセトンから再結晶させると、所望の生成物が７００ｍｇ得られた。融点１２７〜１２８℃。

（化合物３）。

実施例４１−ヘキシルブロマイドの代わりに適するアルキルブロマイドを用い、実施例３Ｃ乃至已に記載した方法と全く同様にして以下の化合物を製造した。

３−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−Ｌ２，５．６−テトラヒドロ−１，６−シメチルビリジンオキサレート、融点１１２〜１１３℃。　（化合物４）。

３−　（３−＜４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，６−シメチルピリジンオキサレート、融点７４〜７６℃。（化合物５）。

３−　（３−（４−シアノブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，６−シメチルピリジンオキサレート、融点９９〜１０１℃。（化合物８）。

３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−チトラヒドロー１．６−シメチルピリジンオキサレート、融点１１９〜１２０℃。　（化合物９）。

３−（３−エチルチオ−１，２，５−チアンアゾール−４−イル）−１，２，５，６−チトラヒドロー１．６−シメチルビリジンオキサレート、融点１５４〜１５５℃。（化合物１３）。

３−　（３−（４−ペンチニルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，６−シメチルビリジンオキサレート、融点１１１〜１１３℃。　（化合物１４）。

３−　（３−（３−フェニルフロビルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，６−シメチルビリジンオキサレート、融点１２５〜１２６℃。　（化佇埼勿１５）。

実施例５Ａ、　３−（３−へキシロキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−６ −メチルビリジン水素化ナトリウム（０，７２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ　（２０ｍｌ）及び１−ヘキサノール（１，５３ｇ、１５ｍｍｏｌ）中に溶解させ、３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−６−メチルピリジン（１，０６ｇ、５ｍｍｏｌ）の乾ｆｆ１ＴＨＦ（１５ｍ１）溶液を添加した。反応混合物を２時間攪拌した。水の添加後混合物をエーテルで抽出し、エーテル相を乾燥させて蒸発させた。残留物は標題化合物の未精製物であり、このものを更に精製することなく使用した。

８、３−（３−へキシロキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，６−シメチルビリジンオキサレート実施例３Ｄ乃至３Ｅに記載した方法と全く同様にして、融点９９〜１００℃の化合物６を製造した。

実施例６１−ヘキサノールの代わりに適するアルコールを用い、実施例５に記載した方法と全く同様にして以下の化合物を製造した。

３−（３−ペンチロキン−Ｌ　２．５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，６−シメチルピリジンオキサレート、融点１２２〜１２３℃。（化合物７）。

３−（３−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，６−シメチルピリジンオキサレート、融点１３３〜１３４℃。（化合物１０）。

３−　（３−（４−ペンチロキン）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１，２，５，６−テトラヒドロ−１，６−シメチルビリジンオキサレート、融点１３３〜１３４℃。　（化合物１１）。

３−　（３−（３−ヘキ／ニロキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，６−シメチルビリジンオキサレート、融点１２６〜１２８℃。　（化合物１２）。

３−（３−エトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，６−シメチルビリジンオキサレート、融点１２８〜１２９℃。（化合物１６）。

国際調査報告ｌＭＩｔ’ｌ’ｌｌ１ＭＩＩ　Ａｍ、ｅｓ＋、ｅ＋　ｗｅ　ρＣＴ／ＤＫ　９１１００２３５□＋１１＋−・（１６１噸ＡＩＤ−Ｃ１１・−−Ｎ−；（Ｔ、’ｐＫ９１１００２３５国際調査報告ＰＣＴ／ＤＫ　９１１００２３５フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ４１７１０４　２１１　９０５１−４Ｃ４１７／１４　９０５１−４Ｃ（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＰ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ）、ＡＴ、ＡＵ、ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ，Ｃ３，ＤＥ、　ＤＫ。

ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、　ＭＣ，ＭＧ、　ＭＷ、　ＮＬ、　ＮＯ，ＰＬ、ＲＯ，ＳＤ、ＳＥ、ＳＵＦＩ（７２）発明者　ミッチ　チャールズ　エイチアメリカ合衆国　インディアナ州　４７２０３

Claims

【特許請求の範囲】１．下式で表される化合物、又はその薬学的に許容しうる酸との塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｚは酸素又は硫黄であり；Ｒ１は任意にハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル又はＣ１−４−アルコキシ、又は１乃至３個のＮ、Ｏ又はＳ原子又はそれらの組み合わせを含む、飽和、部分的飽和又は芳香族である５又は６員環の複素環式基で置換された、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯＮＨ２、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＨＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＨＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＨ＝ＮＯＲ５、フェニル、フェノキシ、ベンゾイル、ベンジル又はベンジルオキシカルボニル基を表すＹ、Ｙで置換されたＲ５、又はＹで置換されたＺＲ５（式中、Ｒ５及びＲ６は独立して、任意にハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル又はＣ１ −４−アルコキシ、又は１乃至３個のＮ、Ｏ又はＳ原子又はそれらの組み合わせを含む、飽和、部分的飽和又は芳香族である５又は６員環の複素環式基で置換された、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−１５−アルキル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ２ −１５−アルケニル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ２−１５−アルキニル、フェニル、フェノキシ、ベンゾイル、ベンジル又はベンジルオキシカルボニル基である。）であり、Ｒ２はＨ、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−５−アルキル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ２−５−アルケニル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ２−５−アルキニルであり、いずれかの位置に存在するかもしれないＲ３及びＲ４は、Ｒ３又はＲ４の一方のみがＨであるという条件で、独立してＨ、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−５ −アルキル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ２−５−アルケニル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ２−５−アルキニル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−５−アルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２である。）２．以下の化合物：１，２，５，６−テトラヒドロ−３−（４−メトキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−１，４−ジメチルピリジン、３−（４−ヘキシロキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，４−ジメチルピリジン、３−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，６−ジメチルピリジン、３−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，６−ジメチルピリジン、３−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，６−ジメチルピリジン、３−（３−ヘキシロキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，６−ジメチルピリジン、３−（３−ペンチロキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，６−ジメチルピリジン、３−（３−（４−シアノブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，６−ジメチルピリジン、３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，６−ジメチルピリジン、３−（３−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，６−ジメチルピリジン、３−（３−（４−ベンテニロキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１，２，５，６−テトラヒドロ−１，６−ジメチルピリジン、３−（３−（３−ヘキシロキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １，２，５，６−テトラヒドロ−１，６−ジメチルピリジン、３−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，６−ジメチルピリジン、３−（３−（４−ベンチニルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１，２，５，６−テトラヒドロ−１，６−ジメチルピリジン、３−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，６−ジメチルピリジン、３−（３ −エトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，６−ジメチルピリジン、又はその薬学的に許容しうる酸との塩から選択される請求の範囲第１項記載の化合物。３．請求の範囲第１項記載の化合物を調製する方法であって、以下の式：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は前述のとおりである。）で表される化合物をハロゲン化アルキルでアルキル化し、このようにして形成された化合物を水素化物イオンで還元して以下の式：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前述のとおりである。）で表される化合物を形成することを含む方法。４．式Ｉで表される化合物、又はその薬学的に許容しうるキャリヤー又は希釈剤との塩を含む薬剤組成物。（式Ｉにおいて、Ｚは酸素又は硫黄であり；Ｒ１は任意にハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル又はＣ１−４−アルコキシ、又は１乃至３個のＮ、Ｏ又はＳ原子又はそれらの組み合わせを含む、飽和、部分的飽和又は芳香族である５又は６員環の複素環式基で置換された、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、 −ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯＮＨ２、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＨＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＨＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＨ＝ＮＯＲ５、フェニル、フェノキシ、ベンゾイル、ベンジル又はベンジルオキシカルボニル基を表すＹ、Ｙで置換されたＲ５、又はＹで置換されたＺＲ５（式中、Ｒ５及びＲ６は独立して、任意にハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル又はＣ１−４−アルコキシ、又は１乃至３個のＮ、Ｏ又はＳ原子又はそれらの組み合わせを含む、飽和、部分的飽和又は芳香族である５又は６員環の複素環式基で置換された、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１− １５−アルキル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ２−１５−アルケニル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ２−１５−アルキニル、フェニル、フェノキシ、ベンゾイル、ベンジル又はベンジルオキシカルボニル基である。）であり、Ｒ２はＨ、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−５−アルキル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ２−５−アルケニル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ２−５−アルキニルであり、いずれかの位置に存在するかもしれないＲ３及びＲ４は、Ｒ３又はＲ４の一方のみがＨであるという条件で、独立してＨ、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−５−アルキル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ２−５−アルケニル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ２−５−アルキニル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−５−アルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２である。）５．ヒトを含む、哺乳動物の前脳及び海馬の認識機能の刺激、及びアルツハイマー病、緑内障の治療、又は鎮痛剤効果の提供に使用するのに適する、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる酸との塩を薬学的に許容しうるキャリヤー又は希釈剤とともに含む薬剤組成物。（式Ｉにおいて、Ｚは酸素又は硫黄であり；Ｒ１は任意にハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル又はＣ１−４−アルコキシ、又は１乃至３個のＮ、Ｏ又はＳ原子又はそれらの組み合わせを含む、飽和、部分的飽和又は芳香族である５又は６員環の複素環式基で置換された、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、 −ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯＮＨ２、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＨＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＨＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＨ＝ＮＯＲ５、フェニル、フェノキシ、ベンゾイル、ベンジル又はベンジルオキシカルボニル基を表すＹ、Ｙで置換されたＲ５、又はＹで置換されたＺＲ５（式中、Ｒ５及びＲ６は独立して、任意にハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル又はＣ１−４−アルコキシ、又は１乃至３個のＮ、Ｏ又はＳ原子又はそれらの組み合わせを含む、飽和、部分的飽和又は芳香族である５又は６員環の複素環式基で置換された、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１− １５−アルキル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ２−１５−アルケニル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ２−１５−アルキニル、フェニル、フェノキシ、ベンゾイル、ベンジル又はベンジルオキシカルボニル基である。）であり、Ｒ２はＨ、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−５−アルキル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ２−５−アルケニル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ２−５−アルキニルであり、いずれかの位置に存在するかもしれないＲ３及びＲ４は、Ｒ３又はＲ４の一方のみがＨであるという条件で、独立してＨ、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−５−アルキル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ２−５−アルケニル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ２−５−アルキニル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−５−アルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２である。）６．経口投薬単位服用量又は非経口投薬単位服用量の形の、請求の範囲第４項又は第５項記載の薬剤組成物。７．前記単位服用量が約１乃至約１００ｍｇの式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる酸との塩を含む請求の範囲第４項乃至第６項のいずれかに記載の薬剤組成物。８．前脳及び海馬の認識機能を刺激する方法であって、そのような刺激の必要な患者に有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる酸との塩を薬学的に許容しうるキャリヤー又は希釈剤とともに提供することを含む方法。（式Ｉにおいて、Ｚは酸素又は硫黄であり；Ｒ１は任意にハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル又はＣ１−４−アルコキシ、又は１乃至３個のＮ、Ｏ又はＳ原子又はそれらの組み合わせを含む、飽和、部分的飽和又は芳香族である５又は６員環の複素環式基で置換された、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、 −ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯＮＨ２、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＨＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＨＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＨ＝ＮＯＲ５、フェニル、フェノキシ、ベンゾイル、ベンジル又はベンジルオキシカルボニル基を表すＹ、Ｙで置換されたＲ５、又はＹで置換されたＺＲ５（式中、Ｒ５及びＲ６は独立して、任意にハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル又はＣ１−４−アルコキシ、又は１乃至３個のＮ、Ｏ又はＳ原子又はそれらの組み合わせを含む、飽和、部分的飽和又は芳香族である５又は６員環の複素環式基で置換された、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１− １５−アルキル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ２−１５−アルケニル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ２−１５−アルキニル、フェニル、フェノキシ、ベンゾイル、ベンジル又はベンジルオキシカルボニル基である。）であり、Ｒ２はＨ、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−５−アルキル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ２−５−アルケニル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ２−５−アルキニルであり、いずれかの位置に存在するかもしれないＲ３及びＲ４は、Ｒ３又はＲ４の一方のみがＨであるという条件で、独立してＨ、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−５−アルキル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ２−５−アルケニル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ２−５−アルキニル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−５−アルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２である。）９．アルツハイマー病の治療の必要な患者にそのような治療をする方法であって、前記患者に有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる酸との塩を薬学的に許容しうるキャリヤー又は希釈剤とともに提供することを含む方法。（式Ｉにおいて、Ｚは酸素又は硫黄であり；Ｒ１は任意にハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル又はＣ１−４−アルコキシ、又は１乃至３個のＮ、Ｏ又はＳ原子又はそれらの組み合わせを含む、飽和、部分的飽和又は芳香族である５又は６員環の複素環式基で置換された、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、 −ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯＮＨ２、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＨＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＨＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＨ＝ＮＯＲ５、フェニル、フェノキシ、ベンゾイル、ベンジル又はベンジルオキシカルボニル基を表すＹ、Ｙで置換されたＲ５、又はＹで置換されたＺＲ５（式中、Ｒ５及びＲ６は独立して、任意にハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル又はＣ１−４−アルコキシ、又は１乃至３個のＮ、Ｏ又はＳ原子又はそれらの組み合わせを含む、飽和、部分的飽和又は芳香族である５又は６員環の複素環式基で置換された、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１− １５−アルキル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ２−１５−アルケニル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ２−１５−アルキニル、フェニル、フェノキシ、ベンゾイル、ベンジル又はベンジルオキシカルボニル基である。）であり、Ｒ２はＨ、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−５−アルキル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ２−５−アルケニル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ２−５−アルキニルであり、いずれかの位置に存在するかもしれないＲ３及びＲ４は、Ｒ３又はＲ４の一方のみがＨであるという条件で、独立してＨ、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−５−アルキル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ２−５−アルケニル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ２−５−アルキニル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−５−アルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２である。）１０．緑内障を治療する方法であって、そのような治療の必要な患者に有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる酸との塩を薬学的に許容しうるキャリヤー又は希釈剤とともに提供することを含む方法。（式Ｉにおいて、Ｚは酸素又は硫黄であり；Ｒ１は任意にハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル又はＣ１−４−アルコキシ、又は１乃至３個のＮ、Ｏ又はＳ原子又はそれらの組み合わせを含む、飽和、部分的飽和又は芳香族である５又は６員環の複素環式基で置換された、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、 −ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯＮＨ２、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＨＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＨＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＨ＝ＮＯＲ５、フェニル、フェノキシ、ベンゾイル、ベンジル又はベンジルオキシカルボニル基を表すＹ、Ｙで置換されたＲ５、又はＹで置換されたＺＲ５（式中、Ｒ５及びＲ６は独立して、任意にハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル又はＣ１−４−アルコキシ、又は１乃至３個のＮ、Ｏ又はＳ原子又はそれらの組み合わせを含む、飽和、部分的飽和又は芳香族である５又は６員環の複素環式基で置換された、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１− １５−アルキル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ２−１５−アルケニル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ２−１５−アルキニル、フェニル、フェノキシ、ベンゾイル、ベンジル又はベンジルオキシカルボニル基である。）であり、Ｒ２はＨ、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−５−アルキル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ２−５−アルケニル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ２−５−アルキニルであり、いずれかの位置に存在するかもしれないＲ３及びＲ４は、Ｒ３又はＲ４の一方のみがＨであるという条件で、独立してＨ、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−５−アルキル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ２−５−アルケニル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ２−５−アルキニル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−５−アルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２である。）１１．鎮痛効果を提供する方法であって、そのような治療の必要な患者に有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる酸との塩を薬学的に許容しうるキャリヤー又は希釈剤とともに提供することを含む方法。（式Ｉにおいて、Ｚは酸素又は硫黄であり；Ｒ１は任意にハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル又はＣ１−４−アルコキシ、又は１乃至３個のＮ、Ｏ又はＳ原子又はそれらの組み合わせを含む、飽和、部分的飽和又は芳香族である５又は６員環の複素環式基で置換された、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、 −ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯＮＨ２、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＨＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＨＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＨ＝ＮＯＲ５、フェニル、フェノキシ、ベンゾイル、ベンジル又はベンジルオキシカルボニル基を表すＹ、Ｙで置換されたＲ５、又はＹで置換されたＺＲ５（式中、Ｒ５及びＲ６は独立して、任意にハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル又はＣ１−４−アルコキシ、又は１乃至３個のＮ、Ｏ又はＳ原子又はそれらの組み合わせを含む、飽和、部分的飽和又は芳香族である５又は６員環の複素環式基で置換された、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１− １５−アルキル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ２−１５−アルケニル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ２−１５−アルキニル、フェニル、フェノキシ、ベンゾイル、ベンジル又はベンジルオキシカルボニル基である。）であり、Ｒ２はＨ、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−５−アルキル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ２−５−アルケニル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ２−５−アルキニルであり、いずれかの位置に存在するかもしれないＲ３及びＲ４は、Ｒ３又はＲ４の一方のみがＨであるという条件で、独立してＨ、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−５−アルキル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ２−５−アルケニル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ２−５−アルキニル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−５−アルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２である。）１２．前記化合物が薬学的に許容しうるキャリヤー又は希釈剤とともに薬剤組成物の形で投薬される請求の範囲第８項乃至第１１項のいずれかに記載の方法。１３．前記化合物が薬学的に許容しうるキャリヤー又は希釈剤とともに経口投薬の形で投薬される請求の範囲第８項乃至第１１項のいずれかに記載の方法。１４．前記化合物が薬学的に許容しうるキャリヤー又は希釈剤とともに非経口投薬の形で投薬される請求の範囲第８項乃至第１１項のいずれかに記載の方法。