JPH06500557A

JPH06500557A - ロイコトリエン生合成を阻害するインドール誘導体

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Publication number: JPH06500557A
Application number: JP3516031A
Authority: JP
Inventors: ブルツクス，デイー・ダブリユ; カーター，ジヨージ・ダブリユ; デラリア，ジヨージフ・エフ; マキ，ロバート・ジー; ロドリゲス，カレン・イー
Original assignee: アボツト・ラボラトリーズ
Priority date: 1990-08-20
Filing date: 1991-08-07
Publication date: 1994-01-20
Also published as: PT98710A; EP0544819B1; US5459150A; DK0544819T3; PT98710B; GR3019198T3; CA2090006A1; EP0544819A1; ATE131051T1; DE69115280D1; WO1992003132A1; EP0544819A4; DE69115280T2; ES2083595T3; IE912855A1; US5095031A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ロイコトリエン生理　を阻　るインドールｉ　体重１光１本発明は、薬理活性を有する化合物、このような化合物を含む医薬組成物及び医学的治療方法に関する。特に本発明は、特定の置換インドールウレア、オキシム、アセトアミド及びヒトロキサミム酸化合物、該化合物を含む医薬組成物並びにアラキドン酸に５−リポキシゲナーゼが作用して生ずるロイコトリエン及び他の代謝産生物が関与した病態の治療方法に関する。

先ｉム免１５−リポキシゲナーゼは、ロイコトリエン生合成に至る経路中で最初にかかわる酵素である。この重要な酵素は、分布がやや限られており、殆どの哺乳類の白血球及び肥満細胞に主に存在する。通常、５−リポキシゲナーゼは不活性形で細胞中に存在するが、白血球が外部刺激に応答すると、細胞内５−リポキシゲナーゼは急速に活性化され得る。この酵素は、ｃｉｓ，ｃｉｓ−１．４−ペンタジェン構造を有する脂肪酸へ分子状酸素の付加を触媒し、１−ヒドロペルオキシ−ｔｒａｎｓ．ｃｉｓ−２．４−ペンタジェンに転換させる。アラキドン酸、即ち、ロイコトリエン産生物を導く５−リポキシゲナーゼ基質は、哺乳類細胞中では非常に低濃度しかなく、細胞外刺激に応答するホスホリパーゼの作用によりリン脂質膜からまず加水分解されなければならない．アラキトネートに於ける５−リポキシゲナーゼ作用の最初の産生物は、５−ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸（５−ＨＰＥＴＥ）であり、これを還元して５−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（５−）ＩＥＴＥ）となるかまたはロイコトリエンへ．＜ＬＴ＾，）に転換し得る。この反応性ロイコトリエン中間体は、酵素的に水和してロイコトリエンＢ．（ＬＴＢ．）となるか、トリペプチドのグルタチオンと結合して、ロイコトリエンＣ．（ＬＴＣ．）を産生ずる。ＬＴ＾，はまた、非−酵素的に水和してＬＴＢ．の２種類の異性体を形成する。引き続き蛋白質分解段階によりＬＴＣ．はロイコトリエンＤ４及びＥ．（ＬＴＤ．及びＬＴＥ．）に転換する．さらなる酸化段階から得られた他の産生物も文献に記載されている．５−リポキシゲナーゼ連鎖の産生物は、ナノモルからピコモル濃度範囲で広範な生理活性を有する非常に強力な物質である。

５−リポキシゲナーゼ経路の産生物の作用の多様性及び閉著な効能により、種々の疾病で重要な役割を果たすことが示唆される。ロイコトリエン物質代謝に変化があることは、喘息、アレルギー性鼻炎、リウマチ様関節炎、痛風、乾せん、大人の呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、内毒素ショック症候群、アテローム硬化、虚血により誘発された心筋の損傷及びロイコトリエンの形成、続く発作またはクモ膜下出血による中枢神経系病理学を含む種々の病気で示されてきた。

酵素５−リポキシゲナーゼは、総てのロイコトリエンの生合成に至る第１段階を触媒するため、この酵素を阻害することにより、この経路の全産生物の作用を限定できそうである。従って、５−リポキシゲナーゼを阻害する化合物は。

ロイコトリエンが重要な役割を果たす、上記記載の病気の治療に有用である。

米国特許第３，８５９．３０５号（Ｐｏｓｓｅ　ｌ　ｔら）は、心血管剤として有用な特定のインドールアミノケトンについて開示している。　米国特許第３，９３１．２２９号（Ｚｉｎｎｅｓら）は、中枢神経系病理学及び抗アグレッシン剤として有用な特定の３−チオメチル−（２−［２−（ジアルキルアミノ）エチルコインドールについて開示且つ請求している。

米国特許第４，０２１．４４８号（Ｂｅ　ｌ　ｌ　）は、胃の分泌を押さえ、抗 −潰瘍剤として有用な特定の２−！換−インドールー１−（低級アルカン）カルボキサミドについて開示且つ請求している。

米国特許第４，１１９．８３８号（Ｒａｙ）は、抗−炎症薬として有用な１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−酢酸の特定のチオエステルについて開示且つ請求している。

米国特許第４，４６４，３７９号（Ｂｅｔｚｉｎｇら）は、下熱、抗−動脈硬化及び消炎活性を有する特定の１−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−５− メトキシインドール−３−酢酸誘導体について開示且つ請求している。

欧州特許出願第８７３１１０３１．６号（公開番号第０２７５６６７号）（Ｇｉｌｌａｒｄら）は、ロイコトリエン生合成阻害剤として特定の３−（ヘテロ−置換）−Ｎ−ベンジルインドールについて開示且つ請求している。

Ｓ、Ｒａｕｃｈｅｒらは、　“Ｉｎｄｏｌｅ＾Ｉｋａｌｏｉｄ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｖｉａＣｌａｉｓｓｅｎ　Ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ”　［Ｊ、＾−、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、１０３（９）：２４１９−２４２２（１９８１）］で、特定のＩＨ−インドール−２＝酢酸誘導体について開示している。

Ｋｏｂａｙａｓｈ　ｉらは、”Ｉｎｄｏｌｅ　Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　ＸＩｌ、Ｒｅａｃｔｉｏｎｏｆ　Ｉｎｄｏｌｅ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　Ａｃ１ｄ　Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　ｗｉｔｈ　ＣａｒｂｏｎＤｉｓｕｌｆｉｄｅ″［Ｌ！ＩＪＬＬ、　９１　（１１）　：１１６４−１１７３　＜１９７１　）　］で、特定の１−メチル−２−カルボキサミド−３−（ジチオエステル）−インドールの合成について開示している。

１朋１」し」本発明により、特定の置換インドリル化合物は、ロイコトリエン生合成の有効な阻害剤であり、ロイコトリエンが関与している炎症性疾患の治療または改善に有用であることが知見された０本発明の一懸様に於いて、式Ｉ：■ の化合物または医薬的に許容可能なその塩、エステル若しくはアミドを提供する。

本発明の上記化合物に於いて、Ａは炭素原子１個〜１２個の直鎖若しくは分枝二価アルキレン、炭素原子２個〜１２個の直鎖若しくは分枝二価アルケニレン及び炭素原子３個〜８個の二価シクロアルキレンからなる群から構成される装置換基Ｒ′は、水素：炭素原子１個〜６個のアルキルチオ：フェニルチオ：アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含むフェニルアルキルチオ；２−５３−及び４−ピリジルチオ：２−及び３−チェニルチオ；２−チアジンルチオ並びに、構造：を有する基［但し、Ｒ１が、−Ｃ（０）（ＣＨ２）、ＮＨＣ（０）Ｎ（ＯＮ）　Ｒ’ テあるときには、Ｒ２は、−ＣＯＯＨｌ−ＣＯＯ−Ｂ”（式中、Ｂは医薬的に許容可能なカチオンである）及び−ＣＯＯ＜アルキル）（式中、アルキル基は炭素原子１個〜６個である）である］からなる群から選択される　Ｒ１の定義に於いて、フェニルチオまたはフェニルアルキルチオ基のフェニル環は、場合により炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子１個〜６個のハロアルキル、炭素原子１個〜１２個のアルコキシ、ヒドロキシ及びハロゲンから選択される１個または２個の基で置換される。

置換基Ｒ２は、からなる群から選択される。

Ｒ２の前記定義に於いて、ｎは１〜４の整数であり、Ｒ５は、（１）炭素原子１個〜６個のアルキル、（２）炭素原子１個〜６個のヒドロキシアルキル、（３）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含むフェニルアルキル、（４）アルコキシ及びアルキル部分が各々独立して、炭素原子１個〜６個を含むアルコキシアルキル、（５）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含むフェノキシアルキル、（６）各アルコキシ部分が独立して、炭素原子１個〜６個を含み、アルキル部分は炭素原子１個〜６個を含む（アルコキシアルコキシル）アルキル、（７）アルコキシカルボニル部分が炭素原子２個〜６個を含み、アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（アルコキシカルボニル）アルキル、（８）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（アミノカルボニル）アルキル、（９）各アルキル部分が独立して、炭素原子１個〜６個を含む（（アルキルアミノ）カルボニル）アルキル、（１０）各アルキル部分が独立して、炭素原子１個〜６個を含む（（ジアルキルアミノ）カルボニル）アルキル、（１１）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む２−１３−及び４−ピリジルアルキル、（１２）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（２−フリル）アルキル、（１３）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（３−チェニル）アルキル、（１４）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（２−ベンゾ［ｂ］チェニル）アルキル、（１５）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（２−ベンゾ［ｂ］フリル）アルキル、（１６）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（５−（１，２，４−トリアゾリル））アルキル、（１７）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（２−イミダゾリル〉アルキル、（１８）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（２−チアゾリル）アルキル、（１９）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（２−ピリミジル）アルキル、及び（２０）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（５−テトラゾリル）アルキルからなる群から選択される。

Ｒ２の前記定義に於いて、置換基Ｒｓは、各場合に於いて、水素及び炭素原子１個〜６個を含むアルキルから選択され、！換基Ｒ７は、（１）炭素原子１個〜６個を含むアルキル、（２）炭素原子１個〜６個を含むヒドロキシアルキル、（３）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含むフェニルアルキル、（４）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（くカルボキシ）フェニル）アルキル、（５）アルコキシ及びアルキル部分が各々独立して、炭素原子１個〜６個を含むアルコキシアルキル、（６）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含むフェノキシアルキル、（７）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（カルボキシル）アルキル、（８）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（Ｃ−マラナト）アルキル、（９）各アルキル部分が独立して、炭素原子１個〜６個を含む（Ｃ〜（ジアルキルアミノト））アルキル、（１０）各アルコキシ部分が独立して、炭素原子１個〜６個を含み、アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（アルコキシアルコキシル）アルキル、（１１）アルコキシカルボニル部分が炭素原子２個〜６個を含み、アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（アルコキシカルボニル）アルキル、（１２）各アルキル部分が独立して、炭素原子１個〜６個を含む（（Ｎ−アルキルートヒドロキシアミノ）カルボニル）アルキル、（１３）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（アミノカルボニル）アルキル、（１４）各アルキル部分が独立して、炭素原子１個〜６個を含む（（アルキルアミノ）カルボニル）アルキル、（１５）各アルキル部分が独立して、炭素原子１個〜６個を含む（（ジアルキルアミノ）カルボニル）アルキル、（１６）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（Ｎ−モルホリニル）アルキル、（１７）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（Ｎ−チオモル）オリニル）アｌレキル、（１８）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（Ｎ−ピペリジニル）アルキル、（１９）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（Ｎ−ピペラジニル）アルキル、（２０）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む２−５３−及び４−ピリジルアルキル、（２１）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（２−フリル）アルキル、（２２）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（３−チェニル）アルキル、（２３）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（２−ベンゾ［ｂ］チェニル）アルキル、（２４）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む〈２−ベンゾ［ｂ］フリル）アルキル、（２５）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（５−（１，２，４−トリアゾリル））アルキル、（２６）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（２−イミダゾリル）アルキル、（２７）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（２−チアゾリル）アルキル、（２８）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（２−ピリミジル）アルキル、及び（２９）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む〈５−テトラゾリル）アルキルからなる群から選択される。

Ｍ基は、水素、医薬的に許容可能なカチオン及び医薬的れる。

Ｒ３は、フェニルアルキル（アルキル部分は炭素原子１個〜６個を含む）、ヘテロアリールアルキル（アルキル部分は炭素原子１個〜６個を含み、ヘテロアリール基は、２−１３−及び４−ピリジル、２−及び３−チェニル、２−及び３−フリル、インドリル、ピラジニル、イソキノリル、キノリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリミジル、ベンゾフリル、ベンゾチェニル、チアジンル及びカルバゾリルから選択される）、−（ＣＨ，）。Ｎ（ＯＨ）Ｃ（０）ＮＲ５Ｒ’並びに−（ＣＨ２）。Ｎ（Ｒ’）Ｃ（０）Ｎ（ＯＮ）Ｒ’［Ｒコカ仁（ＣＨ２）、（Ｎ）　（ＯＨ）Ｃ（０）ＮＲＳ　Ｒ６または−（ＣＨｚ）Ｊｌ（Ｒ’）Ｃ（０）Ｎ（ＯＮ）　Ｒ’であるときにはＲ２は、−ＣＯＯＨ，−ＣＯＯ−Ｂ　”（Ｂ　”は医薬的に許容可能なカチオンである）及び−０００（アルキル）（アルキル基は炭素原子１個〜６個を含む）がら選択される］からなる群から選択される。

Ｒ３の前記定義に於いて、フェニルアルキルまたはヘテロアリールアルキル基の環は、場合により、炭素原子１個〜６個のアルキル：炭素原子１個〜１２個のアルコキシ；場合により炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子１個〜６個のハロアルキル、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンで置換したフェニル；場合により炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子１個〜６個のハロアルキル、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンで置換したフェノキシ；場合により炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子１個〜６個のハロアルキル、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンで置換した２−１３−または４−ピリジル；及び場合により炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子１個〜６個のハロアルキル、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンで置換した２−１３−または４−ピリジルオキシから選択される１個または２個の基で置換されていてもよい。

本発明の化合物に於いて、Ｒ４は、（１）炭素原子１個〜６個のアルキル；（２）炭素原子１個〜１２個のアルコキシ；（５）アルキルオキシ部分が炭素原子１個〜６個を含むフェニルアルキルオキシ；及び（６）アルキルオキシ部分が炭素原子１個〜６個を含む１−及び２−ナフチルアルキルオキシ［但し、各環部分は場合により（ａ）炭素原子１個〜６個のアルキル、（ｂ）炭素原子１個〜６個のハロアルキル、（ｃ）炭素原子１個〜６個のアルコキシ、（ｄ）ヒドロキシまたは（ｅ）ハロゲンで置換されている］からなる群から選択される。さらに、Ｒ４は、アルキルオキシ部分が炭素原子１個〜６個を含み、ヘテロアリール部分が（７）２−１３−及び６−キノリル：（８）Ｚ−１３−及び４−ピリジル；（９）２−ベンゾチアゾリル：＜１０）２−キノキサリル。

（１１）２−及び３−インドリル：（１２）２−及び３−ベンズイミダゾリル；（１３）２−及び３−ベンゾ［ｂｌチェニル。

（１４）２−及び３−ベンゾ［ｂ］フリル：＜１５＞２−ベンズイミダゾリル。

（１６）２−チアゾリル、及び＜１７Ｎ−１３−及び４−イソキノリル［但し、前記基（７）〜（１７）の各々の環部分は場合により、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子１個〜６個のハロアルキル、炭素原子１個〜１２個のアルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されている］からなる群から選択されるヘテロアリールアルキルオキシから選択される。

−ｔ、　い。

本明細書及び付記請求項で使用するｒアルキル１という用語は、直鎖または分枝鎖飽和炭化水素から１個の水素原子を除去することにより誘導される一価の基を指す、アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−及びイソ−プロピル、ｎ−１Ｓｅｅ −、イソ−及びｔ−ブチル等により例示される。

ｒアルキレン１という用語は、直鎖または分枝鎖飽和炭化水素から２個の水素原子を除去することにより誘導される二価の基（例えば、メチレン、１，２−エチレン、１．１−エチレン、１．３−プロピレン等）を指す。

ｒアルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む炭化水素から１個の炭素原子を除去することにより誘導される一価の基を指す、アルケニル基としては、例えばエチニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２− ブテン−１−イル等が挙げられる。

「アルケニレン」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素から誘導される二価の基を指す、アルケニレンの例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−１−ＣＨ，ＣＨ＝ＣＨ−１−Ｃ（ＣＨ，）・ＣＨ−、−ＣＨ２Ｃ）ｌ＝ＣＩｉＣＨ２−等が挙げられる。

ｒシクロアルキレンＪという用語は、飽和炭素環炭化水素から２個の水素原子を除去することにより誘導される二価の基（例えば、シクロプロピレン、シクロベンチレン、シクロヘキシレン等）を指す。

「アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して母体分子部分に結合した上記定義のアルキル基を指す。

本明細書中で使用する「複素環アリールＪ及び「ヘテロアリールｊという用語は、窒素原子１．２または３個、窒素原子１個及び硫黄原子１個、または窒素原子１個及び酸素原子１個を含む、置換または未置換の５−若しくは６−員環の芳香族基を指す、ヘテロアリールという用語は、芳香族複素環が１個または２個のベンゼン環に融合している二環または三環基も含む。ヘテロアリール基の代表例としては、ピリジル、チ”エニル、フリル、インドリル、ピラジニル、イソキノリル、キノリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリミジル、ベンゾフリル、ベンゾチェニル、カルバゾリル等が挙げられる。

「代謝的に分解し得る基」という用語は、ｉｎ　ｖｉｖｏで分解して、Ｍが水素である母体分子を産生する基を指す。代謝的に分解し得る基としては、−ＣＯＲ１−ＣＯＯＲ１−Ｃ０ＮＲＲ及び−ＣＩ（２０Ｒ基（式中、Ｒは独立して、アルキル、トリアルキルシリル、炭素環式アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ若しくはＣ３〜Ｃ４アルコキシの１個以上で１換された炭素環式アリールから選択される）が挙げられる。代謝的に分解し得る基の代表例としては、アセチル、メトキシカルボニル、ベンゾイル、メトキシメチル及びトリメチルシリル基が挙げられる。

ｒヒドロキシアルキル１という用語は、２個以上のヒドロキシ基がアルキル基の同一の炭素原子に結合していることはないという条件のもとで、１．２または３個の水素原子がヒドロキシル基により置換されている上記定義のアルキル基を指す、「フェニルアルキルＪという用語は、アルキレン基を介して母体分子部分に結合しているフェニル基を指す。

「アルコキシｊは、酸素原子を介して母体分子部分に結合している、上記定義のアルキル基を指す、アルコキシ基の代哀調としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔ−ブトキシ等が挙げられる。

「アルコキシアルキルＪは、アルキレン基を介して母体分子部分に結合している、上記定義のアルコキシ基を指す。

ｒフェノキシ１という用語は、酸素原子を介して母体分子部分に結合しているフェノキシ基を指す。

ｒフェノキシアルキル１という用語は、アルキレン基を介して母体分子部分に結合しているフェノキシ基を指す、フェノキシアルキル基の代表例としては、フェノキシメチル、フェノキシエチル等が挙げられる。

「（アルコキシアルコキシ）アルキルＪという用語は、上記定義のアルコキシ基が、第２のアルコキシ基にその酸素原子を介して結合し、次にアルキレン基を介して母体分子部分に結合している基を指す、（アルコキシアルコキシ）アルキル基の代表例としては、メトキシメトキシメチル、メトキシエトキシメチル、エトキシエトキシメチル等が挙げられる。

「（アルコキシカルボニル）アルキルＪという用語は、アルキレン基を介して母体分子部分に結合しているエステル基（−ＣＯＯアルキル）を指し、例えば、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル等が挙げられる。

ｒ（アミノカルボニル）アルキル１、ｒ（アルキルアミノカルボニル）アルキル１及びｒ（ジアルキルアミノカルボニル）アルキル１という用語は、各々、カルボニル基、次いでアルキレン基を介して母体分子部分に結合している、上記定義のアミノ基または１個若しくは２個のアルキル基で置換したアミノ基を指す、この型の代表例としては、−（ＣｔｌりＣ（０）Ｎａ３．−（ＣＨｚ）Ｃ（０）ＮＨＣＨ２、−（Ｃ１ｌｘ）Ｃ（０）Ｎ（ＣＨｉ）ｚ等が挙げられる。

ｒ（（−マラナト）アルキル」という用語は、母体分子部分にアルキレン基を介してそのメチレン炭素で結合しているマロン酸基、即ち５式：の基を表す、同様にｒ（（−ジアルキルマラナト）アルキル１は、２つの酸官能基が母体分子部分にアルキレン基を介してそのメチレン炭素で結合している、アルキル基でエステル化された、マロン酸基を表す。

「（（Ｎ−アルキルＮ−ヒドロキシアミノ）カルボニル）アルキル１という用語は、式：〈式中、「アルキレン」及び「アルキルｊという用語は上記定義通りである）の基を表す。

本発明の化合物は、３−位がアルキルチオ基または式：［式中、ｎは１〜４の整数であり、Ｍは上記定義通りであり、Ｒ５は水素または低級アルキルである］の（トヒドロキシアミド）アルキルカルボニル基により置換されている置換インドール類：の一種を含む０本発明の化合物は、３−位の置換基がアルキルチオであるものが好ましい。

本発明の化合物のインドール核の２−位は、さらに置換されていてもよいウレア、Ｎ−ヒドロキシウレア、ヒドロキサメート、グアニジルまたはヒドロキシミノ基により置換されている。これらの基は、アルキレン、アルケニレンまたはシクロアルキレン介在基を介してインドール核に結合している０本発明の好ましい化合物は、インドール核の２−位の置換基が、構造；のトヒドロキシウレア基：構造：のＮ′−ヒドロキシウレア基；構造のウレア基、並びに構造：の〇−置換オキシム基［式中、Ｒ５、Ｒ″及びＲ７は上記定義通りであるコから選択される。

本発明の化合物のインドール核の１−位は、アルキル−置換炭素環式芳香族基、アルキル−置換へテロアリール基、構造ニー（ＣＨ２）、Ｎ（ＯＨ）Ｃ（０）ＮＲ’　Ｒ’または−（Ｃ１１２）ａＮ（Ｒ’）Ｃ（０）Ｎ（ＯＨ）Ｒ＠［式中、Ｒ５は各場合毎に水素及び低級アルキルから選択され、Ｒ１は上記定義通りである］のＮ−ヒドロキシウレアにより置換されている。ｎは１〜４の整数である０本発明の化合物は、インドール核の１−位の置換基がベンジルまたは、Ｃ３〜Ｃ，アルキル、Ｃ１〜Ｃ，アルコキシ、フェノキシ、水素若しくはヒドロキシで１換されているベンジルであるものが好ましい。

本発明の範囲内で期待される特定例としては、以下の例に限定されないが：Ｎｏ−ヒドロキシ−Ｎｏ−メチル−Ｎ−２−［２−メチル−３−（１−（４−クロロフェニルメチル）−３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（１−メチルエチル）インドール−２−イル）コブロピルウレア；２．２−ジメチル−３− ［１−（４−クロロフェニルメチル）−３−（１，１−ジメチルエチルチオ）− ５−（１−メチルエチル）インドール−２−イル１プロピオンアルデヒドオキシム：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−２，２−ジメチル−３−［１−（４−クロロフェニルメチル）−３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（１−メチルエチル）インドール−２−イル］プロピルウレア；Ｎ′−ヒドロキシ−Ｎｏ−メチル−Ｎ−２− ［１−（４−クロロフェニルメチル）−３−（１，１−ジメチルエチルチオ）− ５−（１−メチルエチル）インドール−２−イル］エチルウレア；ト２，２−ジメチル−３−［１−＜４−クロロフェニルメチル）−３−（１，１ −ジメチルエチルチオ）−５〜（１−メチルエチル）インドール−２−イルコプロピルウレア；Ｎｏ−ヒドロキシ−Ｎｏ−メチル−Ｎ−２−［３−（１−（４−クロロフェニルメチル）−３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−＜１−メチルエチル）インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピオニルアミノコエチルウレア；１−＜４−クロロフェニルメチル）−２−［２，２−ジメチル−３−（（３−ヒドロキシプロピル）−アミノ）プロピル］−３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（１−メチルエチル）インドール：Ｎ−２−［２−メチル−３−（１− ＜４−クロロフェニルメチル）−３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（１−メチルエチル）インドール−２−イル）］プロピルウレア；３−　［３−（１−（４−クロロフェニルメチル）−３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（１−メチルエチル〉インドール−２−イル）−２−アミノカルボニルアミノ−２−メチルプロピル］プロパン酸エチルエステル；３−［３−（１−（４−クロロフェニルメチル）−３−＜１．１〜ジメチルエチルチオ）−５−（１−メチルエチル）インドール−２−イル）−２−アミノカルボニルアミノ−２−メチルブロビルコプロパン酸；Ｎ°−ヒドロキシ−Ｎｏ−メチル−Ｎ−［１−＜４−クロロフェニルメチル）−５−（１−メチルエチル）− ２−＜（２−メチル−２−エトキシカルボニル）プロピル）インドール−２−イル］−３−オキソプロピルウレア；１−（４−クロロフェニルメチル）−３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−２ −［３−（２，２−ジメチル−１−グアニジニルイミノ）プロピル］−５−（１ −メチルエチル）インドール：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−２−（１−（４−クロロフェニルメチル） −３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（１−メチルエチル）インドール −２−イル）シクロプロピル］メチルウレア：３−［３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（１−メチルエチル）−１−（４−ごソジニルメチルンインドール−２−イルトコ−２，２〜ジメチルプロパン酸。

３〜［３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（１−メチルエチル）−１− （２−チェニルメチル）インドール−２−イル］−２．２−ジメチルプロパン酸：Ｎ−ヒドロキシートｔｒａｎｓ−［３１１−（４−りＯＯ７ｘ　ニルメ’ｒＪＮ −３−（１，１〜ジメチルエチルチオ）−５−＜１〜メチルエチル）インドール −２−イル〕プロブー２−エニルウレア；Ｎ−［３−（１−（４−クロロフェニルメチル）−３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（１−メチルエチル）インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］アセトヒドロキサム酸ニドヒドロキシ−Ｎ−３−［３−（１−＜４−クロロフェニルメチル）−３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（１−メチルエチル）インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピオニルアミノコプロピルウレア：３−［１−（４−クロロフェニルメチル）−３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（１−メチルエチル）インドール−２−イル］−２，２−ジメチルプロとオンアルデヒドオキシム−〇−２−酢酸；２−〈３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−１−（４〜クロロフエニルメチル）−３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（１−メチルエチル）インドール；Ｎ−［３−（１−（４−クロロフェニルメチル）−３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−＜１−メチルエチル）インドール−２〜イル）−２，２−ジメチルプロピル］アセトアミド；Ｎゴｔｒａｎｓ−２−（１−＜４−タロロフエニ！レメチｌしンー３−（１，ｉジメチルエチルチオ）−５−（１−メチルエチル）インドール−２〜イル）シクロ７０ビルＪメチルウレア；Ｎｏ−ヒドロキシ−Ｎ−３−［３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（１ −メチルエチル）−２−（（２−メチル−２−エトキシカルボニル）プロピル）インドール−１−イルコプロビルウレア：２．２−ジメチル−３−［１−（２− チオフェニルメチル）−３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（１−メチルエチル）インドール−２−イル］プロピオンアルデヒドオキシム。

ト２，２−ジメチル−３−［１−（２−チオフェニルメチル）−３−（１，１− ジメチルエチルチオ）−５−（１−メチルエチル）インドール−２−イル］プロピオウレア。

３−［１−（４−クロロフェニルメチル）−３−＜１．１−ジメチルエチルチオ）−５−（メトキシ）インドール−２−イル］−２，２−ジメチルプロとオンアルデヒドオキシム−〇−２−酢酸；３−［１−（４−クロロフェニルメチル）− ３−＜１．１−ジメチルエチルチオ）−５−（１−メチルエチル）インドール− ２−イル］−２，２−ジメチルプロとオンアルデヒドオキシム−〇〜３−プロピオン酸：Ｎｉ３−［１−（４−クロロフェニルメチル）−３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−＜１−メチルエチル）インドール−２−イル］−２，２− ジメチルプロピオンアルデヒドオキシム−〇）−メチルウレア；Ｎ−２−［１− （４−クロロフェニルメチル）−３−（Ｌｌ−ジメチルエチルチオ）−５−（１ −メチルエチル）インドール−２−イル］−２．２−ジメチルプロピオニルアミノ］エチルウレア；３−［１−（４−フルオロフェニルメチル）−３−＜１．１ −ジメチルエチルチオ）−５−（１−メチルエチル）インドール−２−イル］− ２，２−ジメチルプロとオンアルデヒドオキシム−〇−２−酢酸；３−［１−（４−クロロフェニルメチル）−３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（１ −メチルエチル）インドール−２−イル］−２，２−ジメチルプロとオンアルデヒドオキシム−〇−２−プロピオン酸；３−［３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）−１−＜４−クロロフェニルメチル）−インドール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピオンアルデヒドオキシム −〇−２＝酢Ｗ１：３−［３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）−１−（４−クロロフェニルメチル）−インドール−２ −イル］−２，２−ジメチルプロピオンアルデヒドオキシム−〇〜２−（３−メチル）酪酸：３−（３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（６，７−シクロロキノリンー２−イルメトキシ）−１−（４−クロロフェニルメチル）−インドール−２− イル］−２，２−ジメチルプロピオンアルデヒドオキシム−〇−２−酢酸；３−［３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（６−フルオロキノリン−２ −イルメトキシ）−１−（４−クロロフェニルメチル）−インドール−２−イル］−２．２−ジメチル１０ピオンアルデヒドオキシム−０−２−プロピオン酸。

３−［３−（１，１−ジメチルエチルチオ）〜５−（６−メドキシカルポニルオキシキノリンー２−イルメトキシ）−１−（４−クロロフェニルメチル）−インドール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピオンアルデヒドオキシム−〇−２ −プロピオン酸；３−［３〜（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（キノキサリン−２−イルメトキシ）−１−（４−クロロフェニルメチル）−インドール− ２−イル］−２，２−ジメチルプロピオンアルデヒドオキシム−０−２−酢酸：３−［３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−＜６−メドキシナフトー２− イルメトキシ）−１−（４−クロロフェニルメチル）−インドール−２−イルト２．２−ジメチルプロピオンアルデヒドオキシム−〇−２−酢酸：３−［３−＜１．１〜ジメチルエチルチオ）−５−（２−オキシキノリン−６− イルメトキシ）−１−（４−クロロフェニルメチル）−インドール−２−イル］ −２，２−ジメチルプロピオンアルデヒドオキシム−〇−２−酢酸：３−［３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（ピリド−２−イルメトキシ）−１１４−クロロフェニルメチル）−インド−ノド２−イル］−２゜２−ジメチルプロピオンアルデヒドオキシム−０−２−酢酸：３−［３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（Ｎ−メチルインドール−２−イルメトキシ）−１−＜４−クロロフェニルメチル）−インドール−２−イルト２．２−ジメチルプロとオンアルデヒドオキシム−〇−２−酢酸；３−［３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（４−フルオロフェン−２− イルメトキシ）−１−（４−クロロフェニルメチル）−インドール−２−イル］ −２，２−ジメチルプロピオンアルデヒドオキシム−〇−２−酢酸：及び３−［３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（（３−（４−フルオロフェノキシ）−４−フルオロフェン−２−イルメトキシ）−１−（４−クロロフェニルメチル）−インドール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピオンアルデヒドオキシム−〇−２−酢酸並びに医薬的に許容可能なその塩及びエステルが挙げられる。

本発明の化合物は、幾何異性体または立体異性体の形であってもよい、　ｃｉｓ〜及びｔｒａｎｓ−幾何異性体、Ｒ−及びＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー並びにその混合物を含む総ての化合物は本発明の範囲内である。特別のエナンチオマーが所望の場合、不斉合成するが、または不斉補助剤を用いて誘導体鉢城を製造し、得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断して純粋な所望のエナンチオマーを得ることができる。あるいは、分子が塩基性官能基（例えば、アミノ基）または酸性の官能基（倒えば、カルボキシル基）を含む場合、好適な光学活性な酸または塩基とジアステレオマー塩を形成させ、次いでこのように形成したジアステレオマーを公知の分別結晶またはクロマトグラフ法で分割して、純粋なエナンチオマーを回収する。

本発明の特定の化合物は、塩基性官能基（例えば、アミン、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ）を有し、医薬的に許容可能な酸と塩を形成することができる０本明細書中のｒ医薬的に許容可能な塩ｊという用語は、本発明の化合物の比較的非−毒性の、無機及び有機酸付加塩を指す。

これらの塩は、化合物の最終単離及び精製の際にその場で合成するか、あるいは遊離塩基形で精製した化合物を好適な有機または無機酸と別個に反応させ、次いで形成した塩を分離することにより合成できる０代表的な塩の例としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、［Ｂ塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、硼酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、トシレート（ｐ−トルエンスルホン酸塩）、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシレート（メタンスルホン酸塩）、グルコヘプトネート、ラクトビオネート、ラウリルスルホン酸塩等が挙げられる［本明細書中、参照として含まれるＳ、Ｍ、Ｂｅｒｇｅら　、、”Ｐｈａｒ−ａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ａｌｔｓ、”Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、、６６：１−１９（１９７７）参照コ。

また、本化合物は、１個以上の酸性官能基（例えば、カルボキシル等）を含んでもよく、医薬的に許容可能な塩基と塩を形成し得る０本明細書中の「医薬的に許容可能な塩１という用語は、本発明の化合物の比較的非−毒性の、無機及び有機塩基付加塩を指す、これらの塩も化合物の最終単離及び精製の際にその場で合成するか、あるいは好適な塩基（例えば、医薬的に許容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩若しくは重炭酸塩　または、アンモニア若しくは有機第一級、第二級若しくは第三級アミン）と１、遊離酸の形で精製した化合物を別個に反応させることにより合成できる。

代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウム塩等が挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジェタノールアミン、ピペラジン等が挙げられる［本明細書中参照として含まれるＳ、Ｍ、Ｂｅｒｇｅら、、”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｅａｌ　５ａｌｔｓ、”Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、　、６６：１−１９（１９７７）参照］。

似鉦１へ１腹本発明の化合物は、以下の通常経路で合成する６反応図１に示されている本発明の化合物を合成するのに使用するインドール中間体の合成の一つの一般的な方法は、Ｆｉｓｃｈｅｒのインドール合成法である（＾ｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ。

Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ、ａｎｄ　５ｔｒｕｃｔｕｒｅ、３ｒｄ　Ｅｄ、Ｊ、Ｍａｒｅｈ。

Ｊｏｈｎ　１ｌｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ、１９８５．ｐ、１０３２参照）。

この方法に於いて、しドラジンＩをケトン■と好適な溶媒中、２０℃〜選択した溶媒の還流温度で反応させると、インドール生成物■が得られる。中間体インドール■を、個々の実施例に記載の方法により順に転換すると、本発明の最終生成物が得られる。

反応図１反応図２に示されているもう一つの一般的な方法としては、ヒドラジン中間体■ をケトン中間体Ｖと反応させて。

インドール中間体■を得ることである。中間体■を塩基性条件下でハロゲン化アルキルアリール化合物■（式中、アリールは、フラニル、チェニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニルまたは置換フェニルなどのヘテロアリール基である）と処理する。

区ｍユＩＩユＡコ」二匹工上ユＬヱユ鄭り會茎！」シ側本発明の代表的な化合物によるロイコトリエン生合成の阻害は、ヒト多形核白血球（ＰＭＮＬ）またはヒト全血により発現されたカルシウムイオノフオア−誘導ＬＴＢ、生合成を含む分析で評価した。ヒトＰＭＮＬを、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ　Ｍｏｎｏ−ＰｏｌｙＲｅｓｏｉｖｉｎｇＭｅｄｉｕｍを使用してヘパリン化（２０ＵＳＰ単位／ｍＬ）静脈血から単離した。ヒトＰＭＮＬ懸濁液（５Ｘ１０’細胞７２５０μＬ）を試験化合物またはビヒクルと予めインキュベートしく３７℃、１５分）、次いでカルシウムイオノフオア＾２３１８７誘発試験（終濃度８．３μＭＡＬ、１０分後に内部回収標準としてプロスタグランジンＢ２を含むメタノール２容量を添加して反応を停止した。メタノール抽出物を、ＬＴＢ、量に関して肝ＬＣまたはラジオイムノアッセイで分析した。

ヒトヘパリン化全血を使用するアッセイは、イオノフオア＾２３１８７５０μＨを添加後、３７℃で３０分間インキュベートしな、血漿層は、遠心分離し、次いでメタノール４容量を添加して蛋白質除去することにより得られた。メタノール抽出物を、ＬＴＢ４に関してＨＰＬＣまたはラジオイムノアッセイで分析した。

代表的な実施例の阻害活性を表１に示す。

１ユヒトＰＭＮＬ　びヒト全血中のＬＴＢ、Δ成の阻害９　７７＄０１．６　５．６１０　７０ｚ＠Ｌ、Ｓ　２．５１１　１．５　６．９１２　１００＄０３．１　１．３１３　３．０１４　４０１＠０．７８　２．５１５　０．０９　０．９０イコトリエンｉｎ　ｖｉｖｏ生合成の阻害化合物を経口投与後、ロイコトリエンのｉｎ　ｖｉｖｏ生合成の阻害を、Ｙｏｕｎｇ及び共同研究者による記載と同様の方法にてラットの腹膜アナフィラキシ−モデルを使用して測定した（Ｙｏｕｎｇ　、Ｐ、Ｒ、；Ｄｙｅｒ　、Ｒ，Ｄ、　；Ｃａｒｔｅｒ　、ｆ；、１１１．Ｆｅｄ、Ｐｒｏｃ　、　、　Ｆｅｄ　。

＾＋＊、Ｓｏｃ、Ｅｘｐ、Ｂｉｏ１．１９８５．４４．１１８５）、このモデルでは、ラットにウシ血清アルブミン（ＢＳ＾）に対するウサギ抗体で腹膜腔内（ｉｐ）注入し、３時間後、ＢＳ八を腹膜腔内に注入して抗原−抗体反応を誘発した。抗原投与１５分後にラットを犠牲にして、腹膜液を集め、ロイコトリエンレベルを分析した。

試験化合物を抗原投与１時間前に強制飼養により投与した。

阻害百分率を、処置グループを対照グループの平均と比較することにより計算した０本発明の化合物は、表２に記載の代表例に示されているようにロイコトリエンのｉｎ　ｖｉｖ。

生合成を防ぐことに於いて経口で効果があった。

３　町Ｂ８ｚ８６ｚ改！！ＬｆＪｔ本発明は、１種以上の非−毒性の医薬的に許容可能なキャリヤと一緒に配合した１種以上の上記式■の化合物を含む医薬組成物も提供する。医薬組成物は、特に経口投与、非−経口注入用または直腸内若しくは膣内投与用に固体若しくは液体形で配合し得る。

本発明の医薬組成物は、ヒト及び他の動物に、経口、直腸内、非−経口、槽内、膣内、局所（粉末、軟膏若しくは液滴）、頬側に、または経口若しくは鼻スプレーで投与し得る０本明細書中で使用するｒ非−経口１投与という用語は、静脈内、筋肉内、腹膜腔内、胸骨内、皮下及び関節的注射及び注入を含む投与様式を指す。

非−経口注射用の本発明の医薬組成物としては、医薬的に許容可能な滅菌の水性または非−水性溶液、分散液、懸濁液、乳濁液並びに、使用直前に滅菌の注射可能な溶液または分散液に再構築するための滅菌の粉末が挙げられる。

好適な水性及び非−水性キャリヤ、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）及びその好適な混合物、植物油（例えば、オリーブオイル）並びに注射可能な有機エステル（例えば、エチルオレエート）が挙げられる。適当な流動性は、例えばコーテイング物質（例えば、レシチン）を使用したり、分散液の場合には必要な粒径を保持したり、及び界面活性剤を使用することにより保持し得る。

これらの組成物は、アジュバント（例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤）も含み得る。微生物の作用を防ぐために、種々の抗菌剤及び殺菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等）を配合し得る０等張剤（例えば、糖、塩化ナトリウム等）も配合するのが好ましい、注射可能な医薬形は、吸収を遅らせる薬剤（例えば、アルミニウムモノステアレート及びゼラチン）を配合することにより、医薬品を長期にわたって吸収させることができる。

時には、薬剤の作用を長引かせるために、皮下または筋肉的注射からの薬剤の吸収を遅らせるのが好ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性または非晶性物質の懸濁液を使用することにより実施し得る。薬剤の吸収速度は、その溶解速度、また、結晶サイズ及び結晶形に依存し得る。あるいは、非−経口的に投与した薬剤形は、薬剤を油ビヒクル中に溶解または懸濁させることにより、吸収を遅らせることができる。

注射可能なデボ−製剤形は、薬剤のマイクロカプセルマトリックスを生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド）中に形成することにより作成できる。使用した特定のポリマーの性質及びポリマーに対する薬剤の割合に依存して、薬剤の放出速度を制御し得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。注射可能なデボ−製剤は、生体組織と適合し得るリポソームまたはマイクロエマルション内に薬剤を閉じ込めることによっても製造し得る。

注射可能な製剤は、例えば、微生物−捕捉フィルターを通してＰ通しなり、または使用直前に滅菌水若しくは他の滅菌した注射可能な媒体に溶解若しくは分散させ得る滅菌の固体組成物の形に滅菌剤を配合することにより滅菌し得る。

経口投与するための固体投与形としては、カプセル、錠剤、ビル、粉末及び粒子が挙げられる。このような固体の投与形に於いては、活性化合物は少なくとも１種の不活性で、医薬的に許容可能な賦形剤またはキャリヤ［例えば、クエン酸ナトリウム及びリン酸二カルシウム及び／またはａ）フィラー若しくは増量剤（例えば、スターチ、ラクトース、蔗糖、グルコース、マンニトール及び珪酸）、ｂ）バインダーく例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、蔗糖及びアカシア）、Ｃ）湿潤剤（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカスターチ、アルギン酸、特定の珪酸塩及び炭酸ナトリウム）、ｅ）溶解抑制剤（例えば、パラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば、第四級アンモニウム化合物）、ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレート）、ｈ）吸着剤（例えば、カオリン及びベントナイトクレー）及びｉ）潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル［酸ナトリウム及びその混合物）］と混合する。カプセル、錠剤及びビルの場合、投与形は緩衝剤を含んでもよい。

同種の固体組成物は、賦形剤（ラクトース、即ち乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコール等）を使用して、柔らかくまたは固く充填するゼラチンカプセル中の充填剤として使用し得る。

錠剤、ドラジェ、カプセル、ビル及び粒子の固体投与形は、コーティング及びシェル（例えば、腸溶性コーティング）並びに医薬配合技術で公知の他のコーティングで製造し得る。これらは場合により、乳白剤を含み得、活性成分のみを、好ましくは腸管の特定の場所で、場合によりゆっくりと放出し得る組成物であってもよい、使用し得る包埋組成物としては、ポリマー物質及び蝋が挙げられる。

活性化合物は、好適には１種以上の上記記載の賦形剤と共に、マイクロカプセル型にもできる。

経口投与するための液体投与型としては、医薬的に許容可能なエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが挙げられる。活性化合物に加えて、液体投与型は、当業界で通常使用する不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、溶解剤及び乳化剤［例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１．３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実種、アメリカホトイモ、コーン、胚種、オリーブ、カストリウム及びごま油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル並びにその混合物］を含み得る。

不活性希釈剤以外に、経口組成物は、アジュバント（例えば、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、芳香剤及び香料〉も含み得る。

活性化合物に加えて、懸濁液は、懸濁剤（例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロオキシド、ベントナイト、寒天−寒天、及びトラガカント並びにその混合物）を含み得る。

腸内または膣内投与用の組成物は、本発明の化合物と、室温では固体だが、体温では液体なので、直腸または膣内で溶けて、活性化合物を放出する好適な非−刺激性賦形剤またはキャリヤ（例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール若しくは座薬蝋）と混合することにより製造し得る座薬であるのが好ましい。

本発明の化合物を局所適用するための投薬形としては、粉末、スプレー、軟膏及び吸入薬が挙げられる。活性化合物を滅菌条件下で、医薬的に許容可能な賦形剤及び必要な防腐剤、緩衝剤または必要により噴射剤と混合する。眼科用配合物、目軟膏（ｅｙｅ　ｏｉｎｔｍｅｎｔｓ）、粉末及び溶液も、本発明の範囲内であると考えられる。

本発明の医薬組成物の活性成分の実際の投薬レベルは、特定の患者、組成物及び投与様式に関して所望の反応を得るなめに有効な活性化合物量を得るために変動し得る０選択された投与レベルは、特定の化合物、投与経路、治療する症状のひどさ、並びに治療する患者の症状及び病歴に依存する。しかしながら、所望の治療効果を得るために化合物の投与量を必要量以下のレベルから開始して、所望の効果が得られるまで投与量を徐々に増加することは、従来技術の範囲内である。

通常、体重ＩＡｇ当たり活性化合物を１日に約１〜約５０ｍｇ、より好ましくは約５〜約２０ｍｇの投薬レベルで喘乳類患者に経口投与するのが好ましい、所望により、１日の投薬量を複数回（例えば、２〜４回７１日）に分けて投薬すると効果的である。

以下の実施例は、当業者が本発明を実施し得るように示したものである。これらの実施例は、単なる例示であり、付記請求項により定義された本発明を限定するものではない。

寒ＩＬＬＬＮ′−ヒドロ　シーＮ°−メ　ルーＮ−２−２−メ　ルー３−１−４−クロロフェニルメチル）−３−１１−ジメ　ルエ　ル　オー５−１−メ化合物１．１を欧州特許出願第８７３１１０３１．６号に記載の方法により合成した。化合物１．１（５２５ｚＬ１．１１ｍｍｏｌ）のベンゼン（７，４＋ｉＬ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０，１６ａ＋Ｌ、１．１７ｓｕ＋ｏｌ）及びアジ化ジフェニルホスホリル加した．溶液を１時間還流し、Ｎ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９６請ｇ，１．１２ｍｍｏ１）のトリエチルアミン＜０．１６ｍＬ，１．１３ｍｓｏ１）及びＩ（２０（０．２５＋１１Ｌ）溶液を添加し、反応を還流温度で２時間撹拌した．冷却した反応混合物を飽１ａＮＩ１．ＣＩ水溶液に注ぎ、ＥｔＯ＾Ｃで２回抽出した．混合した有機抽出物を洗浄しく飽和ＮａＨＣＯｊ水溶液、Ｈ，０及ヒ塩水）、脱水しくＭｇＳＯｎ）、次いで真空濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、３５＄ＥｔＯ＾Ｃ／ヘキサン）で精製後、所望の生成物１　（３６２ｚｇ）が黄色の非晶性固体状で得られた。融点９５〜１００℃；’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｉ）；１．２０＜９Ｈ，ｓ）、１．２３（６Ｂ、ｄ、７．５Ｈｚ）、１．３（６Ｂ、ｓ）、２．９５（４８，ｍ）、３．３８（２Ｈ，ｓ）、５．５７（２Ｈ，ｓ＞、６．３５（ＩＨ、ｓ）　、６．８７（２ｔｌ　、ｄ　、　Ｊ　＝８．４Ｈｚ）　、６．９７（１８、ｄｄ　、Ｊ＝８．４　、１．５Ｈｚ＞　、　７．２７（１）１　、ｄ　、Ｊ＝９Ｈｚ＞　、７．３４（２Ｈ、ｄ　、Ｊ＝９ｔｌｚ）　、７．４８（ｉｌｌ　、ｄ　、Ｊ：１．５［１ｚ）　、９．S ２（１８，ｓ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）”＝５１６゜Ｃ２，Ｈ３１ＣＩＮ、Ｏ，Ｓの元素分析：計算値：　Ｃ，６５，１６，Ｈ，７，４２，Ｎ　、８．１４実測値：　Ｃ，６４，８７，Ｈ，７，４５：Ｎ　、７．９４゜１１１よ２２−ジメ　ルー３−１−４−　ロロフェニルメ　ルー３−１１−ジー７　ルエ　ル　−５−１−メ　ルエ　ルインドールー２−イルプロピオンアル−ヒトオキシムのΔ成２．２２化合物２．１を、以下の如く化合物１．１を還元することにより合成した。化合物１．１＜２．６１９，５．５３ｍ５ｏｌ）の乾燥ＴｔｌＦ　（５０ａＬ）溶液（０℃）に、２．０Ｎ（ＴＨＦ）ボランジメチルスルフィド溶液（５，８０鶴り、１１．６鴫−ｏｌ）を滴下添加した１反応を室温で１７時間撹拌し、メタノール＜１０ａＬ）を添加し、次いで真空濃縮し、シリカゲルパッドで一過してクロマトグラフィー（シリカゲル、２０１ＥｔＯ＾Ｃ／ヘキサン）で精製すると、化合物２１が白い、非晶性固体状で得られた（１．６９ｇ）、　Ｍ点６７〜７０℃ 。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＨＳＯ−ｄｓ）；０．８２（６８，ｓ）、１．１８（９Ｈ，ｓ＞、１．２２（６Ｈ，ｄ、に７．７５［１ｚ）、２．９３（３０，ｍ）、３．１５（２１，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．８２（１Ｂ　。

ｔ　、Ｊ＝６１（ｚ）　、５．５８（２Ｈ、ｓ）　、６．８７（２Ｈ、ｄ　、Ｊ：８．２５Ｈｚ＞　、６．９７（ＩＨ、ｄｄ　、　Ｊ＝８．２５及び１．５Ｈｚ）　、７．２５（ＬＨ、ｄ　、Ｊ＝８．２５）　、７．３３（２Ｈ、ｄ　、Ｊ：８．２５Ｈｚ）、７．４７（ｉｌｌ、ｄ、Ｊご１．５Ｈｚ）　；　ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）”４５８゜塩化オキサリル（０，４１ａＬ、４．６６ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（４，７ｓ＋Ｌ）溶液（−６３℃）に、以下の試薬：　ＤＭＳＯ（０，４ｂ＋Ｌ、５．３２ｍｍｏ　Ｉ　）の乾燥塩化メチレン（５，３２ａＬ）（５分間で滴下添加）溶液及び化合物２　（１，２２ｙ、２．６ｆｌ＋ｓｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（１８ａＬ）溶液（５分間で滴下添加）を添加しな、化合物２の添加終了後１０分間撹拌し、トリエチルアミン（１，６７論り、１２．０ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（４，０ｍＬ）溶液を５分間で滴下添加し、１時間撹拌し、冷反応混合物を１０１ＫＨＳＯ４水溶液で停止した。この溶液をヘキサンの入った分液漏斗に注いだ。層を分離し、水層をエーテル抽出した。有機層を混合し、洗浄しく１×飽和ＮａＨＣＯ）水溶液、１ｘＨ２０及び３×塩水）、脱水しくＭｇ５Ｏ，）、真空濃縮すると、黄色い非晶性固体アルデヒド中間体２．２（１，１６ｇ）が得られた。

化合物２．２（１，１６ｇ、２．５４輪−０１）のエタノール（８，５ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｈ２（ｇ）下で、ピリジン（０，２６曽り、３．１８輪ｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（２１０ｚｙ、３．０５ｍｍｏｌ）をそのまま順に添加した１反応を１６時間撹拌し、真空濃縮すると化合物２が薄黄色の非晶性固体（１，２０ｙ）として得られた。オキシムの一部を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｚＥｔＯ＾Ｃ／ヘキサン）により精製すると、表記化合物（１７９ｚｙ）が非晶性の白色固体として得られた。融点８０〜８５℃。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｉ）ＭＳＯ−ｄｓ）＋１．０８（６）１．ｓ＞、１．２０（９ｔｌ、ｓ＞、１．２３（６Ｈ、ｄ　、　Ｊ：６．７５Ｈｚ）　、　２．９５　（１）１　、５ｅｐｔｅｔ　、、ｈ６．７５Ｈｚ）　、３．０８（２Ｈ、ｂｒ　。

ｓ）、５．４５（２８，ｓ）、６．８８（２１（、ｄ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ）、６．９７ＵＩ（、ｄｄ、Ｊ＝１５及び８．２５Ｈｚ＞　、７．２６＜ＩＨ、ｄ　、Ｊ＝８．２５Ｈｚ）　、　７．３２　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ：８．２５Ｈｚ）　、７　。

３９（ＬＨ，ｓ）、７．４６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、１０．４３（ＬＨ，ｓ）：Ｍ　Ｓ　（Ｍ　＋）ｌ　＞”＝　４７１　。

ＣｚｔＨ３ＳＣＩＮ　２０Ｓの元素分析：計算値：　Ｃ，６８，８４，Ｈ，７，４９，Ｎ　、５．９５実測値：　Ｃ，６８，５６，Ｈ，７，５８，Ｎ　、５．７０゜！、ＬＬとＮ−ヒドロ　シーＮ−２，２−ジメ　ルー３−（１−（４−クロロフェニルメ　ルー３−１，１−ジメ　ルエ　ルナオー５−１−メ　ルエ　ルインドールー２− イルプロピルウレアのム化合物２　（１，１６ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のエタノール（５，０ｍＬ）の撹拌溶液にＨｚ（ｇ）下で、ボラン−ピリジン錯体（０，８４ａＬ、８．３３ｍｍｏｌ＞をそのまま添加した０反応を２時間撹拌し、０℃ に冷却し、１２８　ＨＣｉ’（１，４ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）のエタノール（１，０ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下添加した。室温で１６時間撹拌後、ｔ（２０（５０ａＬ）を反応液に添加し、４Ｎ　ＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨを１４に上げた。塩基性溶液をエーテル抽出した。有機層を洗浄しく塩水）、脱水しくＭｇ５Ｏ，）、真空濃縮した。粗な物質をクロマトグラフィー（シリカゲル、５０＄　Ｅｔａ＾Ｃ／ヘキサン〉で精製すると、非晶性の白色固体としてヒドロキシルアミン中間体３．１（８９８１ｇ）が得られた。

化合物３　、１　（６４２ｍｇ、　１．３６ｇｍｏ　ｌ　）のＴＩＩＦ（５■Ｌ）の撹拌溶液に、トリメチルシリルイソシアネート（０，２４ｓＬ、Ｌ、５ｍａｏｌ）を添加した。９０分撹拌後、追加のトリメチルシリルイソシアネート（ＴＭＳＮＣＯ）（０，１０ｓＬ、０．７３−ｍｏｌ）を添加した。反応を１時間撹拌し、Ｎ１１４ＣＩ＜飽和水溶液）の入った分液漏斗に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄しく塩水）、脱水しくＭｇ５Ｏ４）、真空濃縮してクロマトグラフィー（シリカゲル、５０〜７５１ＥｔＯ＾Ｃ／ヘキサン）精製すると、所望の生成物３　（４２７ｍｇ＞が白色非晶性固体として得られた。１１点９５〜１００℃。

’ＨＮＭＲ＜３００ＭＨｚ、ＤＭｓＯ−ｄｓ）；０．９０（６Ｂ、ｓ）、１．１８（９８，ｓ＞、１．２２＜８１４　、ｄ、Ｊ＝６．７５Ｈｚ）、２．９５（３Ｂ　、−）、３．３５（２８、ｓ）、５．５２（２Ｈ、ｓ）、８゜２５（２Ｈ、ｓ）　、６．９０（２１、ｄ　、Ｊ：９Ｈｚ）　、６．９５（ＩＨ、ｄｄ　、　Ｊ４．５．９Ｈｚ）　、７．２３＜ＩＨ、ｄ　、Ｊ＝９Ｈｚ＞、７．３３（２Ｈ、ｄ、Ｊ：９Ｈｚ）、７．４７（１８、ｄ、１．５Ｈｚ＞、９．２８（ＩＨ，ｓ）　；Ｍ　Ｓ　（Ｍ　＋Ｈ）”＝　５１６゜ＣｚｍＨｓｇｃ　ＩＮ　ｚＯ２Ｓ　（０，２５ＨｚＯ）の元素分析：計算値：　Ｃ，６４，５９：Ｈ，７，４５，Ｎ　、８．ｏ７；実測値：　Ｃ，６４，５８；Ｈ，７，４５，Ｎ　、７．９５゜衷１」Ｌ（Ｎｏ−ヒドロキシ−Ｎｏ−メチル−Ｎ−２−（１−（４−タロロフェニルメルー３−１１−ジメ　ルエ　ル　−５−１−メ　ルエ　ルジイソプロビルアミン（１１，５ｓＬ、８１．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１７５ｓＬ）溶液に０℃、Ｎｚ（ｇ）雰囲気下で、ｎ−ＢｕＬｉ（２，５Ｍ　ヘキサン中＞（３１，ＯｍＬ、７７ｍｍｏｌ）を１５分間隔で添加した０反応をＯ’Ｃ及び−７８℃でさらに１５分間撹拌し、を−酢酸ブチル（１０，ＯｍＬ。

６９．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｓＬ）溶液を１５分がけて滴下添加した。

−７８℃で４５分撹拌後、２−クロロ、３〜ヨウ化１−７０ペン（１５，８ｇ。

７８ｍｍｏ　ｌ　）を添加し、反応を一７８℃で１５分、０℃で１５分撹拌し、過剰の飽和ＮＨ，ＣＩ水溶液で停止した。停止した反応混合物を分液漏斗に注ぎ、ＥｔＯ＾ｃ（×２回）で抽出した。混合した有機層を洗浄しく１０！　ＨＣ１水溶液５Ｈ２０及び塩水）、脱水しくＭｇ５Ｏ，）、真空濃縮すると、濃赤色の油（１８，８７，）が得られた。蒸留（沸点７９．５〜８３℃）後、中間体４．１（１０，１８ｇ）の薄赤色の油が得られた。

化合物４．１（２，５ｙ、１３．１１ｎｕｉｏｌ）から出発して、実施例１で使用した欧州特許出願第８７３１１０３１．６に報告されている方法により、Ｆｉｓｃｈｅｒ−Ｉｎｄｏｌｅ生成物４．２（１，０９ｇ）が、クロマトグラフィー（シリカゲル、５１　ＥｔＯ＾Ｃ／ヘキサン）精製後に黄色の螺状固体状で得られた。化合物４．２（２９３璽ｇ、０．５８６＋ｓｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２＜２．５論Ｌ）　、ＴＦ＾０．４５簡Ｌ（５，８６ｍｍｏｌ）及びアニソール（０，１３ｓＬ、１．１７Ｓｍｏｌ）中で一晩撹拌した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯ＾Ｃ及び５〜１０＄ＭｅＯＨ／ＣＨＣＩ−）で精製後、酸中量体４．３が得られた（１８７履２）。

中間体４．３（１６１１ｇ、０．３６３＋＋＊ｏｌ）から出発し、実施例１に記載の方法により、所望の生成物４　（１００ｍｇ）がクロマトグラフィー（シリカゲル、５０１　ＥｔＯ＾Ｃ／ヘキサン）精製後に白色固体として得られた＜ｌｏｆｔｇ）　、融点８７〜９３℃。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｓ）：１．２３（６Ｈ，ｄ、Ｊニア、５Ｈｚ）、１．２８（９Ｈ，ｓ）、２．９５（４Ｈ，ｍ）、３．０８（２Ｈ，ｍ）、３．１５（２Ｈ，腸）、５．６２（２Ｈ，ｓ）、６．９８（３Ｈ））、７．２０（ＩＨ、ｄ、Ｊ・８．２５Ｈｚ）、７．２５＜１８．ｓ）、７．３７（２Ｈ））、７゜４６（ＩＨ，ｄ、Ｊ：１．５Ｈｚ）、９．３３（１８，ｍ）；Ｍ　Ｓ　（Ｍ　＋Ｈ）”＝４８８．　（Ｍ＋ＮＨ４＞＝５０５゜Ｃ０８３４ＣＩＮ　、０２Ｓの元素分析：計算値：　Ｃ，６３，９８，Ｈ，７，０２，Ｎ　、８．６１；実測値：　Ｃ，６３，６９，Ｈ，７，１３，Ｎ　、８．３７゜夾１」［ＬＮ−２２−ジメチル−３−（１−（４−クロロフェニルメチル）−３−１１−ジメ　ルエチルーチ　−５−１−メ　ルエ　ルインドールー化合物３　（６３２Ｂ、１．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０鴎Ｌ）の撹拌溶液中を、Ｎｚ（ｇ）雰囲気中で４５℃に暖めた（水浴）、この溶液に、ＨａＯＡｃＸ　３８２０（２，０ｙ、１４．６４ｍｍｏｌ）の水溶液（３ｓＬ）を添加した。５分撹拌後、反応は均一になったので、１．ＺＭ　ＴｉＣ１ｚ（３，１ｓＬ）を数分間かけて滴下添加した。２４時間撹拌後、反応を真空で一部濃縮した。得られた濃縮物を５０ｚＮａＣＩ水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、２／Ｉ　ＴＩＩＦ／酢酸エチル（２ｘ　１００ｍＬ）溶液で注意深く抽出した。有機抽出物を混合し、洗浄しく飽和ＮａＨＣＯ７水溶液及び塩水）、脱水しくＭｇ５Ｏ，）　Ｌ、真空濃縮してクロマトグラフィー（シリカゲル、５＄　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、所望の生成物５　＜３５０ｍｇ＞が白色非晶性固体として得られた。融点１０９〜１１２℃。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｓ）；０．８２（ＳＲ，ｓ）、１．２０（９Ｈ，ｓ）、１．２３（６１１、ｄ　、６．７５Ｈｚ）　、　２．８３−２．９８　（５Ｈ、ｍ）　、５．４３（２Ｈ、ｓ＞　、５．５２（２Ｈ、ｓ）　。

６．０６（ＩＨ，ｂｒ　ｔ、Ｊ：６Ｈｚ＞、６．８８（２８，ｄｊ；８．２５Ｈｚ）、６．９７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．２５　、１．５Ｈｚ）　、　７．２４　（ＩＨ、ｄ　、Ｊ＝８．２５Ｈｚ）　、７．３２　（２Ｈ、ｄ　、Ｊ＝８．２５Ｈｚ）　。

７．４７（ＩＨ，ｄ、Ｊ・１．５Ｈｚ）：Ｍ　Ｓ　＜Ｍ＋Ｈ）”〜５００゜Ｃ２＃Ｈ３ａｃ　ＩＮ　ｙＯＳ　（７）元素分析：計算値：　ｃ　、６７．２４．Ｈ，７，６６；Ｎ、８．４０゜実測値：　Ｃ，６７，１１；Ｈ，７，７４；Ｎ　、８．２５゜良１鮭Ｌ［」」夕」シーＮ′−メチル−Ｎ−２−３−１−（４−クロロフェニルメ　ルー３−＜１．１−ジメチルエチル千オー５−１−メチルエチ４ｕ＞インドール−２ −イル）−２，２−ジメチルプロピオニルアミノエチルウレアの合成以下の反応体：化合物１．１（８，０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（２，６５ｇ、１６．９ｇｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンズトリアゾール水和物（６，８５ｙ、５０．７ｍａｏｌ）を丸底フラスコ中で混合した。容器をＮｚ（ｇ）雰囲気下に置き、ＤＨＦ（４３ｍＬ）及びＮ−メチルモルフォリン（３，７０＋＊Ｌ、３３．８ｍａｏｌ）を添加した。

反応を一２３℃（ＣＣＩ４／ＣＯ２浴）に冷却し、１０分撹拌し、１−エチル− ３−（３−アミノメチル）カルボジイミド塩酸塩（３，２４ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を添加した０反応混合物をゆっくり室温に放温し、−晩撹拌した０反応混合物をＮａＨＣＯｚ　（２００ｍＬ）　（飽和水溶液）に注ぎ、ＥｔＯ＾ｃ（２Ｘ　５００ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を洗浄しく４　Ｘ　Ｉ２０．３　ｘ塩水）、脱水Ｌ（ＭｇＳＯ＊）、真空濃縮してクロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜３５１　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、中間体エステル６．１＜８．８３ｇ）が得られた。融点４５〜５０℃。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｓ）；１．０８（６Ｈ，ｓ）、ｉ、１４（３Ｈ，ｔ、Ｊ：６゜７５Ｈｚ）　、　１．１９＜９Ｈ、ｓ）　、　１．２３＜６８　、ｄ　、Ｊ：６．７５Ｈｚ）　、２．４２（２Ｈ、ｔ　、　Ｊニア、５０）１ｚ）　、２．９５　（ＩＨ、５ｅｐｔｅｔ　、　Ｊ・６．７５Ｈｚ）　、　３．１５（２Ｈ、ｓ）　、３．２２−３．３２（２Ｈ、ｍ）　、４．０（２８、ｑｕａｒｔｅｔ　、、ｂ６　、７５Ｈｚ＞　、５．４５（２Ｈ、ｓ）　、６．８６（２Ｆｌ　、ｄ　、Ｊ＝８．２５Ｈｚ）　、　６．９７（ＩＨ、ａｄ　、Ｊ　＝８．２５　、１．５Ｈｚ）　、　７．２４（１８、ｄ　１．ｈ８．２５Ｈｚ）、７．３２＜２Ｈ，ｄ　、Ｊ＝８．２５Ｈｚ）　、　７．４７（ＩＨ、ｄ　、Ｊ＝　１．５Ｈｚ）　、７．５８（ＩＨ、ｂｒ　、　ｔ　。

Ｊ＝５．２５Ｈｚ）；Ｍ　Ｓ　（Ｍ◆Ｈ）”〜５７１゜エステル６．１（７，３１９，１２，８−曽０１）のＴＩＩＦ（４０論Ｌ）の撹拌溶液に、Ｌｉ０）１（８８０Ｂ、２１．０ｍｍｏｌ）の水（２３ｓ＋Ｌ）溶液を添加した０反応を４時間撹拌し、次いで）ＩＣ１（１２Ｍ）で酸性にした。水溶液をＥｔＯ＾ｃ（２Ｘ　３００ｍＬ）で抽出した。混合した水性抽出物を脱水しくＭｇ５Ｏ＋）、真空濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル。

２０〜５０１　ＥｔＯ＾Ｃ／ヘキサン／２１　ＨＯ＾Ｃ）で精製すると、酸６．２（６，８０ｇ）が白色の非晶性固体で得られた。＠点８０，３〜８３，０℃。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄａ）；１．０８（６Ｈ，ｓ）、１．２０（９８，ｓ＞、１．２３　（８Ｈ、ｄ　、Ｊ：６．７５Ｈｚ）　、２．３６（２８、ｔ　、　Ｊ＝７．５０Ｈｚ＞　、２．９５（ＩＨ，５ｅｐｔｅｔ　。

Ｊ：６．７５Ｈｚ）　、３　、１７（２８、ｓ）　、　３．２０−３．３０（２Ｈ、Ｍ）　、５．４５（２Ｈ、Ｓ）　、　６．８７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ＞、６．９７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、８．２５Ｈｚ）、７．２４（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝８．２５Ｈｚ＞、７．３２（２０，ｄ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ）、７．４７（ＩＨ，ｄ、Ｊ４．５Ｈｚ）、７．５７＜１８．ｂｒ　ｔ、、ｂ５．２５Ｈｚ）；Ｍ　Ｓ　（Ｍ＋Ｈ）”＝５４３゜酸中開法６．２（７４６Ｂ、１．３７ｇｕ＋ｏｌ）から出発し、上記実施例１の方法により、所望の生成物６　（３１５１９）が白色の非晶性固体として得られた。融点９９．３〜１０５℃。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＮＳＯ−ｄｓ）；１．０８（６Ｈ，ｓ）、１．２０（９Ｈ，ｓ）、１．２３（８Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．８８−３．００（４１，鰺）、３．０５−３．１５（４Ｈ，ｍ）、３．１７（２Ｈ、ｓ）　、５．４３（２８、ｓ）　、６．８７（２８、ｄ　、Ｊ＝８．２５Ｈｚ）　、６．９８（ＩＨ、ｄｄ　、Ｊ＝１　。

５．８．２５Ｈｚ）、７．０５（ＩＨ，ｍ）、７．２５＜ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ）、７．３２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ）、７．４７（１８，ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．５９（ＩＨ，ｍ）、９．３２（ＩＨ，ｓ）：Ｍ　Ｓ　（Ｍ　＋Ｈ）”＝　５８７゜Ｃコ、Ｈ，３ＣＩＮ　、０３Ｓ　（０，５Ｉ２０）の元素分析：計算値：　Ｃ，６２，４５，Ｈ，７，４４，Ｎ　、９．４０；実測値：　Ｃ，６２，７１：Ｈ，７，３３，Ｎ　、９．３８゜４１匠Ｌ１−（４−クロロフェニルメチル）−２−２，２−ジメチル−３−〈３−ヒドロ　ジプロピル−アミノ　プロピル−３−１１−ジメ　ルエル　−５−１−メ　ルエ　ルインドールの４Ｈｚ（ｇ）雰囲気下、エステル６．１（９６４１Ｌ１．６９＋ｍｏｌ）のＥｔ、０（４＋＊Ｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、１．ＯＭ　ＬＡＨ（エーテル）溶液＜３．３８ｍＬ、アルミニウムに関して３．３８−−ｏｆ）を９０秒毎に滴下添加した。３時間撹拌後、反応混合物をＨ２Ｏ（０，２ｍＬ）、１５＄ＮａＯＨ水溶液（０，２鵠Ｌ）及びＨｚＯ（０，６ｍＬ）で停止した。得られたアルミニウム塩をＥｔＯ＾ｃ　（２００ｍＬ）に浸したセライトパッドでＦ別した。Ｐ液を真空濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、１０−３５＄　ＥｔＯ＾Ｃ／ヘキサン／２％イソプロピルアミン）で精製すると、所望の生成物７　（６８０！ｇ）が透明な無色油として得られた。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄＧ）；０．８７（６Ｈ，ｓ＞、１．ＺＯ（９Ｈ，ｓ）、１．２３（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．５５−１．６４（３Ｂ１ｍ）、２．２７（２）１．ｂｒ　ｓ）、２．５８（２）１．ｂｒ　ｔ、Ｊ：６．０Ｈｚ）、２．９０−３．００（３Ｈ，ａ）、３．４８（２Ｈ，ｔｊ：６．０Ｈｚ）、４゜５０（ＬＨ、ｂｒ　、ｓ）　、５．６５　（２Ｈ，ｂｒ　、　ｓ）　、６．８７（２Ｂ　、ｄ　、Ｊ□８．２５Ｈｚ）　、６．９５　（ＩＨ、ｄｄ　ｊ　＝１．５　、８．２５Ｈｚ）　、７．２３　（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ＝８．２５Ｈｚ＞　、７．３２（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝８　。

２５Ｈｚ＞　、７．４７（１８，ｄ、に１．５Ｈｚ）　；Ｍ　Ｓ　（Ｍ　＋Ｈ） ”＝　５１５゜Ｃ＊ｏＨ４３ＣＩＮ　２０　Ｓ　＜７）元素分析：計算値：　Ｃ，６９，９４；Ｈ，８，４１；Ｎ　、５．４４；実測値：　Ｃ，７０，５６，Ｈ，８，５７，Ｎ　、５．４９゜Ｎ−２−２−メ　ルー３−１−４−　ロロフェニルメ　ルー３−１１−ジメ　ルエチル　オー５−１−メ　ルエ　ルインドールー２−イルプロピルウレアのム化合物１．１（１，００ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）及び１４．８Ｎ水酸化アンモニウム（０，９０１！、２．２３ｍｍ。１）から出発し、実施例１に記載の方法により、所望の生成物８　（３４４ｚｙ）が再結晶（ＥｔｚＯ／ＣＨｚＣＩｚ／ヘキサン）後に白色固体粉末として得られた。融点２０６．１−２０６．５℃。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄａ）；１．１８（１５Ｈ，ｓ）、１．２３（６Ｈ，ｄ、Ｊ□８゜７５Ｈｚ）　、２．９５（ＩＨ、５ｅｐｔｅｔ　、、ｂ６．７５Ｈｚ）　、３．４（２８、ｓ）　、５．４１　（２Ｈ、ｓ）　。

５．５８（２Ｈ、ｓ）　、５．９２　（ＩＨ、ｓ）　、　６．９０　（２Ｈ、ｄ　、Ｊ＝８．２５Ｈｚ）　、　６．９７（１Ｂ　、ｄｄ　。

Ｊ＝１．５及び８．２５Ｈｚ＞　、　７．２８−７．３５（３８、ｍ）　、７．４８　（ＩＩ（、ｄ　、Ｊ＝１．５Ｈｚ）　；Ｍ　Ｓ　（Ｍ　）’＝４８５゜Ｃ２−Ｈ）　Ｉ　ＣＩ　Ｎ　）○Ｓの元素分析：計算値：　Ｃ，６６，７１，Ｈ，７，４６，Ｎ　、８．６４゜実測値：　Ｃ，６６，８９，Ｈ，７，５１，Ｎ　、８．５９゜）ＬＬＬＬ３−３−１−４−クロロフェニルメチル）−３−（１，１〜ジメ　ルエル　−５ −１−メ　ルエ　ル　インドール−２−イル）−２−アミノ　ルボニルアミノー２−メ　ルプロビルプロパン　エルエスールのム化合物１．１（１，３４ｇ、２．８４ｍ＋＊ｏｌ）及びβ−アラニンエチルエステル塩酸塩（４４５ｚｙ、２．８４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１に記載の方法により、化合物９　（１，２８ｇ＞がクロマトグラフィー（シリカゲル、３０Ｚ　ＥｔＯ＾Ｃ／ヘキサン）による精製後、白色非晶性固体として得られた。

融点１３１℃。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｃｉ−）＋１．１８−１．２１（１８Ｈ４）、１．２３（６Ｈ。

ｄ　、　Ｊ＝６．９Ｈｚ）　、　２．４２（２８、ｔ　、　Ｊ　＝６．７Ｈｚ）　、　２．９５　（ＩＨ、５ｅｐｔｅｔ　、Ｊニア、５Ｈｚj 、３．２３（２Ｈ，ｑｕａｒｔｅｔ、Ｊ：８．０Ｈｚ＞、３．３８（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、４．０８（２Ｈ，ｑｕａｒＬｅｔ　、に７．２Ｈｚ）　、５．５２（２Ｂ　、　ｓ＞　、５．８３（ＬＨ、ｔ　、Ｊ：６．２５Ｈｚ＞　、５．８７（ＩＨ。

ｓ）　、６．８９（２８，ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）　、６．９７（ＬＨ，ｄｄ、に１．５及び８．４Ｈｚ）　、７．２２　（ＩＨ、ｄ　、Ｊ＝８．２Ｈｚ＞　、７．３２（２Ｈ、ｄ　、、ｈ８．４１（ｚ）　、７．４６（ＩＨ、ｄ　、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、Ｍ　Ｓ　（Ｍ＋）（）”＝５８６゜Ｃ３２Ｈ４＜　ＣＩ　Ｎ　３０　ｓ　Ｓの元素分析：計算値：　Ｃ，６５，５６，Ｈ，７，５６，Ｎ　、７．１７；実測値：　Ｃ，６５，７６；Ｈ，７，６５，Ｎ　、７．１２゜火１」１ユ３−３−１−４−　ロロフェニルメ　ルー３−１１−ジメ　ルエル　−５−１− メ　ルエ　ルイン゛−ルー２−　ルー２−　≧ノ　ルボニルアミノー２−メ　ルプロビルプロパン　のム化合物９　（１，ＯＯｙ、１．７１ｍｍ＋ｏｌ）がら出発して実施例６に記載の方法により、所望の生成物１０（９３０ｚｙ）がクロマトグラフィー　（シ！Ｊ　カケル、１５−５０１　ＥｔＯ＾ｃ／２＄　ＨＯＡｃ／ヘキサン）による精製後に、白色非晶性固体として得られた０Ｍ点１３９−１４１℃。

’ＨＮＭＲ（３００８１（ｚ、ＤＭＳＯ−ｄ、）；１．１８（１５Ｈ，ｓ）、１．２３（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６゜９１ｈ）　、２．３６（２Ｈ、ｔ　、Ｊ□８．５Ｈｚ　＞　、２．９５（ＩＨ，５ｅｐｔｅｔ　、Ｊ：６．９Ｈｚ）　、３．２０（２）１　、ｑｕａｒｔｅｔ　、に６．０Ｈｚ）　、３．３７（２Ｈ、ｂｒ　ｓ）　、５．５２（２Ｈ、ｓ）　、５．８３＜ＩＨ、ｔ　、Ｊ＝６．２５Ｈ２）　、５．８９（ＩＨ、Ｓ）　、６．８８（２Ｈ、ｄ　、Ｊ＝８．６Ｈｚ）　、　６．９７（１０。

ｄｄ、Ｊ＝１．７及び８．６Ｈｚ＞、７．２２（１Ｂ、ｄ、Ｊ・８．２Ｈｚ）　、７．３２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８゜２ｔｌｚ）、７．４６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）；Ｍ　Ｓ　（Ｍ十〇　）”＝５５８１５６０゜Ｃ１゜Ｈ４゜ＣｌＮ、Ｏ，Ｓの元素分析：計算値：　Ｃ，６２，５４，Ｈ，７，３５，Ｎ　、７．２９゜実測値：　Ｃ，６２，５６，Ｈ，７，１２，Ｎ　、６．９７゜寒１」１土Ｎ゛−ヒ゛ロ　シーＮ゛−メ　ルー１−　ロロフェニルメ　ルー５−１−メ　ルエ　ルー２−２−メ　ルー２−エト　シ　ルボニルブロピルインドールー２−イル−３−ソプロビルウレＬ二皇羞− １１，１１１，２化合物１１．１＜３．８０ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）がら出発して、化合物１．１のエチルエステルのベンゼン（７０ｍＬ）溶液、ＡｌＣｌ５（２，８８ｇ、２１．６１ｏｌ）をそのまま添加した１反応をＮｚ（ｇ）雰囲気下１時間撹拌した。

茶色の反応混合物を１０＄ＨＣｆ水溶液の入った分液漏斗に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機抽出物を洗浄しく２ＸＨ，Ｏ及びＩＸ塩水）、ａ水Ｌ　（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮スルと、濃い橙色のシロップ（３，６３ｙ）が得られた。クロマトグラフィー（シリカゲル、１０−２０＄　ＥｔｚＯ２／ヘキサン）による精製後、化合物１１．２（１，６８ｙ＞が粘ちょうな油として得られた。

Ｎｚ（ｇ）雰囲気下、化合物１１．２（１，６８Ｌ４．０８ｍｍｏｌ）ノ蒸留ＣＩ。

ＣＩ　２　（３５１１Ｌ）７７）撹拌溶液に、無水琥珀酸（４１０ｚｇ、４．１０ｇｍｏｌ）をそのまま添加した０反応をＯ’Ｃに冷却し、ＡｌＣｌ５（１，２５ｙ、９．４０ｍｍｏ　ｌ　）を粉末添加用漏斗（３分間隔で）添加した。室温で一晩撹拌後、反応混合物を希塩酸水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機抽出物を洗浄しく１×塩水）、脱水しくＭｇ５Ｏ，）、真空濃縮した。

粗な抽出物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％　ＥｔＯＡｃ／２＄１０八Ｃ／ヘキサン）で精製し、その後再結晶（Ｃ１（２Ｃ１□／ヘキサン）すると、化合物１１．３（５３５ｚｇ）が細かい白色固体として得られた。融点１７２．５−１７４℃。

化合物１１．３（３８５ｚｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１に記載の方法により、クロマトグラフィー（シリカゲル、２０−５０＄ＥｔＯ＾Ｃ／ヘキサン／２＄ＨＯ＾Ｃ）及び再結晶（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製後、化合物１１（３０ｚｙ）がサーモン色の固体として得られた。融点１５０．５ −１５２℃。

’ＨＮＭＲ（３００Ｍ）Ｉｚ、ＤＭＳＯ−ｄｉ）；１．１０（３Ｈ，ｔ、、Ｉ：６．７５Ｈｚ）、１．１６＜９Ｈ、ｓ）、　１．２５　（８Ｈ、ｄ　、Ｊ＝８．７５Ｈｚ）　、２．９５（３Ｈ、ｓ）　、３．０２　（ＩＨ、５ｅｐｔｅｔ　、Ｊ＝６．７５Ｈｚ）　、３．２３（２８、ｔ　、　Ｊ＝６．７５Ｈｚ＞　、３．４５　（２Ｈ、Ｑｕａｒｔｅｔ　、Ｊ・６．０Ｈｚ）、３．５８（２Ｈ，ｓ）、４．０（２Ｈ，ｑｕａｒｔｅｔ、Ｊ・６．７５Ｈｚ＞、５．５０（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、８゜９２（３Ｈ））　、７．０８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５及び８．２５Ｈｚ）、７．３２＜ＩＨ，ｄ、Ｊ：８．２５Ｈｚ）　、　７．３５（２Ｈ、ｄ　、Ｊ：８．２５Ｈｚ）　、７．７６（ＩＨ、ｂｒ　、　ｓ）　、９．３９（１８、ｓ）　：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋Ｈビニ５５　、、Ｈ、ＣＩＮ、、０５（０，２５Ｈ２０）の元素分析：計算値：　Ｃ，６４，２８，Ｈ，６，９２，Ｎ　、７．５０゜実測値：　Ｃ，６４，３３：Ｈ，６，８６，Ｎ　、７．３５゜ｍ弦１−（４−クロロフェニルメチル）−３−（１，１−ジメチルエ　ルナオー２− ３−２２−ジメ　ルー１−　アニジニルイミノプロビル−５−（１−メ　ルエ　ルインドールのム化合物Ｚ、２（６７６ｚｇ、１．４８ｍａｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｓ＋Ｌ）中に懸濁させ、Ｎ２（ｇ）雰囲気下で撹拌した。炭酸水素アミノグアナシニウム（２０５ｉｙ　、　１．５０ｍｍｏ　Ｉ　）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に懸濁させ、６Ｎ　ＨＣＩ水溶液を固体が全部溶解するまで添加した。アミノグアニジニウム溶液を化合物２．２の溶液に添加して、反応を１６時間撹拌しな１反応を真空濃縮して、クロマトグラフィー（シリカゲル、５．５＄　ＭｅＯＨ／２％イソフロビルアミ７　／ＣＨＣｌ　３　’）により精製すると、化合物１２（３７４Ｂ）がクリーム色の非晶性固体として得られた。融点１０５−１０７℃。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄａ）；１．０７（６８，ｓ）、１．２０（９Ｂ、ｓ）、１．２２　（６１、ｄ　、　Ｊ＝６．７５Ｈｚ）　、　２．９５　（ＩＨ、５ｅｐｔｅｔ　、Ｊ＝６．７５Ｈｚ）　、　３．０５（２８、ｂｒｓ）、５．２２（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、５．４０（２Ｈ，ｓ）、５．５１（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、６．８５（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝８．２５Ｈｚ）　、６．９７（ＩＨ，ｄｄ、に８．２５及び１．５Ｈｚ）　、７．２７（ＬＨ，ｄ、Ｊ：８゜２５Ｈｚ＞、７．３２（３Ｈ，ｍ）、７．４６（ＩＨ，ｄ、Ｊ：１．５［１ｚ）；Ｍ　Ｓ　（Ｍ＋）ｉ　）”＝５１２１５１４゜Ｃ２１Ｈ３ｓｃ　ＩＮ　ＳＳ　（０，２５１１２０）の元素分析：計算値：　Ｃ，６５，０９，Ｈ，７，５１；Ｎ　、１３．６７゜実測値：　Ｃ，６４，９７，Ｈ，７，５１，Ｎ　、１３．４７゜！ｎｕユ３−３−１−４−クロロフェニルメ　ルー３−１１−ジメチルエチル　−５−１ −メ　ルエ　ル　インドール−２−イル−２−アミノ　ルボニルアミノー２−メチルプロピルプロパン　ナトＬＬｋ（α１」化合物１０（３１４ｚｙ、０．５６３ｍｎｏ！＞の撹拌ＴＨＦ（２＋ＩＩＬ）溶液にＮａＯＭｅ（３０，４ｚｇ、０．５６３ｍｍｏｌ＞を添加し、反応を室温で撹拌した０反応をＮｚ（ｇ）雰囲気下で実施した。１時開後５反応物を５０ｚ次いでクロマトグラフィー（シリカゲル、５＄　ＭｅＯＩＴ／ＣＨｚＣ１□）で精製すると、化合物１３（２３６ｚｙ）が黄白色の非晶性固体として得られた。融点１７６−１８５℃。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＮＳＯ−ｄａ）：１．１８（１５１１，ｓ）、１．２２（６Ｈ，ｄ、Ｊ：８゜７５■ｚ）　、２．２６（２Ｂ　、　ｔ　、Ｊ＝６．０Ｈｚ）　、　２．９５（ＩＨ，５ｅｐｔｅｔ　、Ｊ：６．７５Ｈｚ）　、３　。

１７（２Ｈ，ｍ）、３．３８（２１，ｂｒ　ｓ）、５．５３（２８，ｂｒ　ｓ）、５．８８（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、６゜０（１１，ｂｒ　ｓ）、６．８９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ）、８．９６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ：８．２５及び１．５Ｈｚ）　、　７．２３（１）ｌ　、ｄｄ　、Ｊ＝８．２５Ｈｚ＞　、７．３２（２）Ｉ　、ｄ　、Ｊ＝８．２５Ｈｚ）　、　７．４６（１１Ｉ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）；Ｍ　Ｓ　（Ｍ　＋Ｈ）”＝５８０及び（Ｍ　＋　Ｎ　ａ）　＝　６０２゜ＣｙｏＨｚｓｃ　ＩＮ　ｓｏ　ｘノ元素分析：計算値：　Ｃ，８２，１２，Ｈ，６，７８；Ｎ　、７．２４；実測値：　Ｃ，６２，２１，Ｈ，６，７８；Ｎ　、７．３４゜夫見九区一ルー２−イルシクロプロビルメ　ルウレアの４エチルブロモピルベート（１０，００１Ｆ、５１．３１１１１０１）のＴｔ（Ｆ（２０ａＬ）の溶液（０℃）に、２−メチル−２−プロパンチオール（４，８６ｇ。

５３．８７ｍｍｏｌ）を添加し、次いでトリエチルアミン（６，２ｈ。

６１．５６ｍ５＋ｏｌ）を滴下添加した。冷却浴を外して、反応を室温に放温し、１５時間撹拌した０反応を塩水（２５０請Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（３Ｘ　２５０ｍ１＞で抽出した。有機層を混合し、Ｍｇ５Ｏｔで脱水してＪｉした。得られた残渣を減圧蒸留（０，７ｍｍＨｇ）すると、エチルｔ−ブチルチオピルベートが無色油（沸点８９−９２℃）として得られた（６．４７．・６２＄）、これをすぐに使用した。

エチルｔ−ブチルピルベ−トン（１２０請Ｌ）溶液に、Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−ヒドラジン（１１．４３ｇ，３６．７−ｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（３．３０ｙ，４０．２６ｍｍｏｌ）及び酢１１１（６０ａＬ）を添加した．反応を暗所で２４時間撹拌した．塩水（２００請Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（　３　Ｘ　２００請Ｌ）で抽出した。有機層を混合し、脱水しくＭｇＳＯ＜）、濃縮した．得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、エーテル：ヘキサン、２：９８）にかけると中間体１４．１（７．５３ｙ）が得られた（４６１）。

中間体１４．１（７．５１ＬＬ６．９１ｇｍｏｌ）のトルエン（２５ａＬ）の溶液（−７８℃）に、ジイソブチル水素化アルミニウム（ヘキサンの１、０Ｍ溶液５０．７３ａＬ，５０．７３ｍｓｏｌ）を滴下添加した．添加終了時、反応を一７８℃で３０分撹拌した．次いで１０＄ＨＣＩ（７５ｓＬ）水溶液で停止して、室温に暖め、酢酸エチル（３　Ｘ　７５ａＬ）で抽出した．有機層を混合し、Ｍ．ＳＯ．で脱水し、濃縮した．未精製残渣をＣＩｌ．ＣＩ□（８０ａＬ）中に取り出し、ピリジニウムジクロメート（９．５４ｇ，２５．３７ｍｍｏｌ）を添加した．反応を１５時間撹拌し、セライトで濾過した．Ｐ液を濃縮した．得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、エーテル：ヘキサン、３：９７）にかけると、中間体１４．２（４．１６ｙ＞が黄白色の固体状で得られた（２段階を通して６１１）。

中間体１４．２（４，１５ｇ、１０．４ｍｍｏ１）及びマロン酸（１，４０，，１３，５ｍ−ｏｔ）のピペリジン（１７７ｉｙ、２．０８−ｍｏｌ）を含むピリジン（５ｓＬ）溶液を１８時間還流した。室温に冷却し、氷／濃）１ｃＩ（５０ａ＋Ｌ）に注いだ、この水溶液を酢酸エチル（３Ｘ　５０ｓＬ）で抽出した。

有機層を混合し、Ｓ、、ＳＯ，で脱水して濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、エーテル：ヘキサン：酢酸、３０：８９：１）にかけると、中間体１４．３（１０６ｙ）が金色の泡状で得られた（２３１）。

中間体１４．３（１，０５ｙ、２．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２ＣＨ２（１０ｓＬ）溶液に、塩化オキサリル（３６２富ｇ、２．９−ｍｏｌ）を添加し、次いでＮ、Ｎ −ジメチルホルムアミドを１滴添加した０反応を１時間撹拌し、濃縮した。得られた残渣をＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ２（１０で取り出し、０℃に冷却した。Ｎ、０−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２８３１ｇ、２．９ｍ５ｏ１）を添加し、次いでピリジン（４５６ｚｙ、５．７６ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を外して、反応を室温に放温し、塩水（１０１＋Ｌ）で希釈すると、層が分離した。水性層をＣ１１，Ｃ１□（２Ｘ　１０ｓＬ）で抽出した。有機層を混合し、Ｍｇ５Ｏｔで脱水し濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、エーテル、ヘキサン、１：１）にかけると、中間体１４．４（１，０４ｇ）が茶色の油として得られた（８９％）。

ヨウ化トリメチルスルホオキソニウムのＤＭＳＯ（５ｓＬ）中懸濁液に、水素化ナトリウム（９７ｚ乾燥度の５７ｇｇ，２．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２０分撹拌した。

中間体１４．４（１　、０３ｇ，２．１ｍｍｏｌ）ヲＤＭＳＯ（５−Ｌ）中温液トしテｌ’ｍ下添加し、反応を室温で２時間撹拌し、１８時間で５（１’ｃにしな。

次いで室温に冷却し、塩水（１５ｓＬ）で希釈した．この水溶液を酢酸エチル＜　３　ｘ　２０ｓＬ）で抽出した．有機層を混合し、Ｍ。

Ｓ０４で脱水して濃縮した．得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、エーテル：ヘキサン、２５ニア５）にかけると、中間体１４．７（９７２ｕ）カ無色油として得られり（９３％＞。

中間体１４．７（９８２ｚｙ，１．９３ｍｍｏｌ）のＯ”ＣＴＨＦ（９ｓＬ）中溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン中１　、０Ｍ溶液２．０２ｓＬ，２．０２ｍ−。１）を滴下添加した．添加完了したら、反応を３０分撹拌した．次いで１０＄ＨＣＩ水溶液（１ｏＩＩＬ）で希釈し、酢酸エチル（３　Ｘ　１０ｓＬ）で抽出した．有機層を混合し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した．得られた残渣をクロマトグラフィー〈シリカゲル、エーテル：ヘキサン、１５：８４）にかけると、中間体１４、８（３４９ｚｙ，４１ｇ）と中間体１４．９（３７２ｙｇ，４４１）が得られた．中間体１４．９（３６２ｍｇ，０．８１９ｍｍｏｌ）ハ、化合ｅｓｚ．ｔカら２．２ヘノ転化で記載の酸化方法に従って中間体１４．８＜２１８ｙｇ，８１！＞にリサイクルした。

中間体１４．８（５６７ｚ９，１．２９００１）の１：１エタノール：ピリジン（６ｓ＋Ｌ）中溶液を１８時間撹拌し、濃縮した．得られた残渣を塩水（５ｓＬ）に取り出し、酢酸エチル（３Ｘ５ｓＬ）で抽出しな。

有機層を混合し、ＭｇＳＯ＋で脱水し、濃縮すると、中間体１４。

１０が得られた。

上記中間体１４．１０のエタノール（６ｓＬ）溶液に、ボラン−ピリジン（２６４す．２．８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分撹拌した。

６８　ＨＣＩ水ｉ液（０．５１６Ｌ，３．１０ｍｍ。ｌ）全ｍ下添加し、反応を１時間撹拌した．次いで２Ｎ　Ｍａｉｌ（水溶液で中和し、塩水（５ｓＬ）で希釈して、＃酸エチル（３　Ｘ　１０ｍ［、）で抽出した．有機層を混合し、ＭｇＳＯ，で脱水し、濃縮すると中間体１４．１１が得られｆＳ。

中間体１４．１１のＴＨＦ（６．Ｌ）溶液に、トリメチルシリルイソシアネート（１６３ｚｙ．１．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応を１０分［拌Ｌ、濃縮した．得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、エーテル、ヘキサン−エーテル：メタノール、７０：３０〜９ｏ：１０）にかけると、泡状の所望の物質が得られた。

’Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＮＳＯ−ｄｓ）；０．９８（−、ＩＨ）、１．２２（ｄ，６Ｍ）、１．２４（ｓ　、９Ｂ）　、　１．３１　（ｍ，１Ｂ）　、　１．６２（ａ，　ＩＨ）　、　１．７２（ｍ，　Ｉ）Ｉ）　、２．９５（ｓｅｐＬｅ煤@。

ＩＨ）、３．２１（ｍ，ＩＨ）、３．６６（ｄｄ，１Ｂ，Ｊ＝５Ｈｚｊ＝１４Ｈｚ）、５．５８（ｂｒ　ｓ，２Ｈ）、６．３０（ｂｒ　ｓ．２Ｈ）、６．９８（ｍ，３Ｈ）、７．２４（ｄ，ＩＨ．Ｊ＝８．５１（ｚ）、７．３５（ｍ。

２Ｈ）　、７．４６（ｍ．ＩＨ）　、９．３０（ｓ，ＩＨ）　；Ｍ　Ｓ　（Ｍ　十Ｈ　）”＝　５００。

Ｃ　ｚ，Ｈ　３４Ｃ　ＩＮ　ｓＯ　ｚＳ　、１７４ＨｚＯｆ）元素分析；計算値：　Ｃ　、６４．２７．Ｈ　、８．８９．Ｎ　、８．３３。

実測値：　Ｃ　、６４．２６．Ｈ　、６．８２．Ｎ　、７．９２。

Ｘｌ」Ｕ旦３−３−１１−ジメ　ルエ　ル　−５−１−メ　ルエ　ル）−１−４−と１ジニルメ　ル）インドール−２−イル−２．２−ジメチルプ二バ之Ｊじ１１【１５、１　１５．２　１５化合物１５．１を、４−イソプロピルフェニルヒドラジン塩酸塩水和物を使用して欧州特許出願第８７３１−１０３１．６号に記載の方法を適用して合成した．　Ｎｚ（ｇ）雰囲気下、４−ピリジンメタノール（２．１８ｙ，２０ｍｍｏ１）の−２３℃［ＣＯ２（Ｓ）／ＣＣＩ−浴コの撹拌溶液に、塩化メタンスルホニル（１，６０ｗＬ、２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２，８８ｍＬ、２０．６ｍ５ｏｌ）をそのまま順に添加した。

反応を一２３℃で１時間撹拌すると、対応するメシレートが得られた。　Ｎｚ（ｇ）雰囲気下、化合物１５．１（５，Ｏｆ、１３．３ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）溶液に、Ｎａ［１（１，０８１Ｆ、３５．９＋＊ｍｏｌ）をそのまま添加した。上記で合成したメシレートをＭｉｎを添加して２分以内に反応混合物中に挿入した０反応を１２０分撹拌し、飽和ＮＨ，ＣＩ水溶液で停止し、ＥｔＯ＾ｅ（２ＸＺＯＯ輸Ｌ）及び１／Ｉ　ＴＨＦ／ＥｔＯ＾ｃ（Ｉ　Ｘ　１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機性抽出物を洗浄しく塩水）、脱水しくＮａ２５Ｏ＜）、真空濃縮すると、化合物１５．２（１，２４９＞が薄黄色の固体として得られた。

化合物１５．２（１，２４ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を、実施例１に記載の方法を適用して化合物１５に転換し、ＣＨ，Ｃ１，／ＥｔＯ＾Ｃ／ヘキサンから再結晶すると、化合物１５（０，８０ｇ＞が白い繊維状の固体として得られた。融点２５８℃。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｓ）；１．０１（６Ｈ，ｓ）、１．１８−１．２７（１５ｔ（。

ｍ）、２．９６（ＩＨ，５ｅｐｔｅｔ　、Ｊ・６．７５Ｈｚ＞、３．１８（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、５．５５（２Ｈ，ｓ）。

６．７７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．７５Ｈｚ）、７．０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．２５及びｆ、５Ｈｚ）、７．２７（ＬＨ、ｄ　、Ｊ　・８．２５Ｈｚ＞、７．５０（ＩＨ、ｄ　、Ｊ・１．５Ｈｚ＞、８．４５（２８、ｄ　、Ｊ：６．７５Ｈｚ）。

１２．４５＜ＩＮ、ｂｒ　ｓ）；Ｍ　Ｓ　（Ｍ＋Ｈ）”＝４３９゜Ｃ２１Ｈｓ４ＮｚＯｚＳ（０，５Ｈ２０）の元素分析二計算値：　Ｃ，７０，４７，Ｈ，７，８５，Ｎ　、６．３２：実測値：　Ｃ，７０，５７，Ｈ，７，８２，Ｎ　、６゜３０゜寒ｍ互３−３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−＜１−メチルエチル）−１−（２−チェニルメチル）インドール−２−イル−２，２−ジメチルプロペ２Ｊし１會基工化合物１６を、４−ピリジンメタノールの代わりに２−チオフェンメタノールを使用して実施例１５に記載の方法に従って合成した。フラ・／シュクロマトグラフィー（シリカゲル、５−１（ＨＥｔＯ＾ｃ／ＣＣ１，／２１　ＨＯ＾Ｃ）により精製すると、化合物１６（１，９５ｙ）が薄黄色の固体として得られた０Ｍ点１３０．５−１３２℃。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＨｚ　、ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：１．１２（６８、ｓ）　、　１．１８（９８、ｓ）　、　１．２３＜６Ｈ、ｄ　、Ｊ＝７）１ｚ）　、２．９５（１）１．５ｅｐｔｅｔ　、Ｊ＝７Ｈｚ）　、３．３１　（２Ｈ、ｓ）　、５．６５＜２Ｈ，ｓ＞　、６．９１（１８，ｄｄ、Ｊ・４及び５）１ｚ）、６．９７（ｉｌｌ、ｄｄ、Ｊ・１．５及び４Ｈｚ）。

７．０２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５及び８．２５Ｈｚ）、７．３３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ４．５及び５Ｈｚ）　。

７．４２−７．４８（２１（、ｓ）　、１２．４７＜１８．ｂｒ　ｓ）　；Ｍ　Ｓ　（Ｍ　＋　Ｈ）”＝　４４４及び（Ｍ　＋　Ｎ　Ｈ、）＝　４６１　。

Ｃ２，ＨｘｓＮ　Ｏ２Ｓ　２（７）元素分析：計算値：　Ｃ，６７，６８，Ｈ，７，５０，Ｎ　、３．１６゜実測値：　Ｃ，６７，４５，Ｈ，７，５０：’Ｎ　、３．１０゜Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ｔｒａｎｓ−［３−（１−（４−クロロフェニルメチル）＝３−＜１．１−ジメチルエチルチオ）−５−（１−メチルエチル）インドール−２−イル）プロプ−２−エニルウレアのΔ化合物１４．３を、化合物１．１の化合物２への転化で記載の方法に従って対応するオキシム１７．１に転化しな、続いて化合物１７１を、化合物２の化合物３への転化で記載の方法に従って化合物１７に転化した。

及ｌ１ＩＮ−３−（１−（４−クロロフェニルメチル）−３−＜１．１−ジメチルエチル　）−５−１−メチルエチル）インドール−２−イル）−２，２−ジメ　ルブロビルアセトヒドロキサム　の４ヒドロキシルアミン３１を、塩化アセチルく２等量）及びトリエチルアミンで処理するとＮ、Ｏ−ジアセテート１８１がマ咎られ、これをＮａＯＨ＊、溶液で処理して〇−位を脱保護すると化合物１８が得られた。

良Ｉ乱旦Ｎ−ヒドロ　シーＮ−３−３−１−４−ロロフェニルメ　ルー３〜１゜１−ジメ　ルエ　ル　−５−１−メ　ルエチルインドールー２−イル）−２，２−ジメ　ルブロビオニルアミノ　プロピルウレア化合物１．１から化合￥＠２１への転化で使用した方法に従つて化合物７を還元して対応するアルコール１９．１とし、続いて化合物１５．３から化合物１５への転化で使用した方法により化合物１９に転化した。

Ｋ１１晩３−１−（４−クロロフェニルメチル）−３−１１−ジメ　ルエチルチ　−５− １−メ　ルエチル）インドール−２−イル−２２−ジメルプロビ　ンアルーヒド　シム−〇−２−のΔ２．２　２０ヒドロキシルアミン塩酸塩のかわりにカルボキシメトキシルアミンヘミ塩酸塩を使用して、化合物２．２を化合物２へ転化する時に使用した方法に従って、化合物２０を合成した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０／７５１５ＥｔＯ＾Ｃ／ヘキサン／ＨＯ＾Ｃ）後、白色の非晶性固体（５００ＪｌｌＦ＞が得られた。融点６５〜７５℃。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｓ）；１．０８（６Ｈ，ｓ）、１．２０（９Ｈ，ｓ）、１．２３（６Ｈ、ｄ　、Ｊ＝７Ｈｚ）　、　２．９５＜ＩＨ，５ｅｐｔｅｔ　、　ＪニアＨｚ）　、３．０９（２１、ｂｓ）　、４．４３（２Ｈ、ｓ）　、５．４７（２Ｈ，ｓ＞、６．８８（２Ｈ、ｄ　、、ｂ８．２５）１ｚ）　、６．９８　（１８、ｄｄ　、Ｊ・１　。

５及び８．２５Ｈｚ＞　、７．２５（ＩＩ（、ｄ　、Ｊ＝８．２５Ｈｚ）　、　７．３４　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝８．２５Ｈｚ）　。

７．４７＜２Ｈ、ｄ　、Ｊ　＝１．５Ｈｚ）　、　７．５５（１Ｂ　、　ｓ）　、　１２．６７（ＩＨ、ｂｓ）　；Ｍ　Ｓ　（Ｍ　十Ｈ）”＝　５２９゜Ｃ２ｓＨｓｔｃ　ＩＮ　２０．Ｓの元素分析：計算値：　Ｃ，６５，８３，Ｈ，７，０５，Ｎ　、５．２９゜実測値：　Ｃ，６６，０７，Ｈ，７，０９，Ｎ　、５．１５゜Ｘｌ」１上２−３−アミノ−２２−ジメチルプロピル−１−４−クロロフェニルメ　ルー３ −１１−ジメ　ルエチル　オ）−５−１−メチルエチルインドールの４化合物３．１（１０，９ｆ、２３．１ｍ＋＊ｏｌ）の２／１／Ｉ　ＥｔＯＨ／ＥｔＯ＾ｅ／ＴＨＦの撹拌溶液に、ＲａＮ１（水中５ｏｚ）の水性調製物を添加した。３０分撹拌後、反応物を注意深くｒ過した。触媒をＴＨＦで洗浄したく完全に乾かないようにした）、得られたｒ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３．５／９６．５　ＭｅＯＨ／ＣＬＣ１ｉ）で精製すると、化合物２１（７，８４ｇ）が白色の非晶性固体として得られた。融点５８−６８℃ 。

蔦ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｓ）；０．８２（６Ｈ，ｓ）、１．２０（９Ｈ，ｓ）、１．２３（６Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝７Ｈｚ）　、　１．８５　（２Ｈ、ｂｓ）　、　２．３８（２８、ｓ）　、２．８７−３．００（３Ｈ、ｍ）　。

５．５８（２８、ｓ）　、６．８８（２８、ｄ　、Ｊ：８．２５Ｈｚ）　、６．９６　（ＬＨ、ｄｄ　、　Ｊ＝１．５及び８゜２５）１ｚ）、７．２３　（１Ｂ　、ｄ　、Ｊ＝８．２５Ｈｚ＞、７．３３（２Ｈ、ｄ　、Ｊ＝８．２５Ｈｚ）、７．４６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ：１．５Ｈｚ）　；Ｍ　Ｓ　（Ｍ　＋　Ｈ）”＝　４５７゜Ｃ２？Ｈｓｔｃ　ＩＮ　２Ｓの元素分析：計算値：　Ｃ，７０，９４，Ｈ，８，１６，Ｎ　、６．１３゜実測値：　Ｃ，７０，６４，Ｈ，８，１３，Ｎ　、６．１１゜１１１垣ト３＝（１−４−クロロフェニルメ　ルー３−１１−ジメチルプロルチ　−５− １−メ　ルエ　ルインドールー２−イルー２２−ジメチルプロピル　セトア≧ドのム化合物２１（５２５ｉｇ、１．１５ｍ＋ａｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４１１Ｌ）の０ ℃撹拌溶液に、ジイソプロピ！レエチルアミン（０，４０鴎Ｌ、２．３ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０，１１＋＊Ｌ、１．１５ｍｍｏｌ）をそのまま順に添加した。すぐに冷却浴を外した。５分後、反応物をＬｏｇ　ＨＣｌ（水溶液）に注ぎ、ＥｔＯＡｅ（２Ｘ　５０鴎Ｌ）で抽出した。有機層を混合し、洗浄しく３×塩水）、脱水しくＭｇ５Ｏｎ）、真空濃縮すると、黄白色の固体（５９１ｚｙ）が得られた。　ＥｔｚＯ／Ｃ１１２ＣＩｚ／ＥｔＯ＾Ｃ／ヘキサンからの再結晶により白色固体（１３０ｚＩ？）が得られた。融点１３７．８−１３９℃。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＨｚ　、ＤＭＳＯ−ｄｓ）；０．８２（６）１　、ｓ）　、　１．２０（９Ｈ，ｓ）　、　１．２２（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８５（３Ｈ，ｓ）、２．８２−３．０８（５８，−）、５．５２（２８，ｓ）。

６．８７（２Ｈ，ｄ、Ｊ：８．２５Ｈｚ）　、６．９７（１８，ｄｄ、Ｊ：１．５及び８．２５＋１ｚ）　、７．２３（ＬＨ、ｄ　、、ｂ８．２５Ｈｚ＞　、７．３３（２Ｂ　、ｄ、に８．２５１１ｚ）　、７．４７　（ＬＨ、ｄ　、Ｊ＝１．５Ｈｚ＞、７．８３（ＩＨ，ｔ、Ｊ：６ＦＩｚ）　；Ｍ　Ｓ　（Ｍ　＋　Ｈ） ’＝　４９９゜Ｃ２＊　Ｈ３ｓ　ＣＩ　Ｎ　２　ＯＳの元素分析：計算値：　Ｃ，６９，７８，Ｈ，７，８８，Ｎ　、５．１６゜実測値：　Ｃ，６９，８７，Ｈ，７，９１，Ｎ　、５．６０゜Ｋ１昨はＮ−ｔｒａｎｓ−２−１−４−クロロフェニルメ　ルー−３−１１−ジメルエ　ル　）−５−１−メ　ルエチル）インドール−２−イル）シクロプロピルメチルウレアの合成化合物３を化合物５に転化する際に使用した方法に従って、化合物１４から出発して化合物２３を合成した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９５１５　ＥｔｚＯ／ＭｅＯＨ）から精製すると、非晶性の白色固体状の化合物２３（２０１１Ｆ）が得られた。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ−）；０．８９（ＩＨ，ｍ）、１．１８（１１，ｓ）、１．２１（６Ｂ、ｄ、ＪニアＨｚ）、１．２４（９Ｈ，ｓ）、１．４５（ＩＨ，ｍ）、１．６８（ＩＩ、ｍ）、２．９４（２Ｈ，ｍ）、３．３０（１８４）、５．４４（２０，ｂｓ）、５．５８（２Ｈ，ｂｓ）、６．０６（１８，Ｊ＝６Ｈｚ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）”＝４８４及び（Ｍ　＋　Ｎ　Ｈ４）＝５０１゜ピルインドール−１−イルプロピルウレアのム化合ｍ　１５．１＜２．９１ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＭＳＯｊ容液（１５鴎Ｌ）４こ、Ｎａ）１（２７１＋＋ｙ、９．０５ｍｍｏｌ）及び臭化アリル（０，７８鴎Ｌ、９．０５ｍｍｏｌ）をそのまま、順に転化した６反応をＮｚ（ｇ）下で１８時間撹を半し、５０ＳＮ）１．ｃｌ水ｌｓ液に注イで、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ　５０＋ａＬ）で抽出した。

混合した有機抽出物を洗浄しく２ｘＬＯ及び３×塩水）、脱水しくＭｇ５０４）、真空濃縮すると、粘ちょうな黄色ν）油力＜を尋られた（２７３ｘｇ）　、これをクロマトグラフィー（シリカゲル。

２％　ＥｔＯＡｃ／ＣＣ１ｔ＞ニより精製すルト、アリル中間体２４．１（２１４Ｗｇ）が粘ちょうな油として得られた。

化合物２４．１＜１．８０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７鴎Ｌ）溶液Ｇこ、Ｎ２（ｇ）下で、９−ＢＢＮのＴ）ＩＦＣ４３，３躊り、２１．７ｍｌ１ｏｌ）０．５Ｍ溶液をすぐＧこ添加し、反応を室温で１８時間実施した。ＮａＯＨ（８６８ｚｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の８２０（７１１Ｌ）中溝液を全部一度に添加した１反応を０℃に冷却しく氷／水浴）、３０１　Ｈ２Ｏ２水溶液（７，４９，６５１１１１０１）を５分かけて少しずつ添加した。反応を０℃で１０分間撹拌し、塩水（７５鴎Ｌ）で希釈して、ＥＬ２０（２Ｘ　１００ｍＬ）で抽出した。　Ｅｔ２０抽出物を混合し、洗浄しく２Ｘ５０１１Ｌ、塩水）、脱水しくＮＩＬ２ＳＯ４）、真空濃縮してクロマトグラフィー（シリカゲル、３５１　ＥｔＯ＾Ｃ／ヘキサン）で精製すると、ヒドロキシ中間体２４．２（１，１２ｙ）が橙色の粘ちＪうな油として得られた。

化合物２４．２の撹拌ＴＨＦ（１０鴎Ｌ）溶液に、Ｎｚ（ｇ）雰囲気下で、トリフェニｌレホスフィン（８１０Ｂ、３．０９ｍｍｏｌ）及びビスーＮ、０−ｔ− ブチルオキシカルボニル−ヒドロキシルアミン（６６５Ｂ　。

２．８５ｍ５＋ｏｌ）をそのまま、順に添加した。均一溶液を一１０℃に冷却しく氷／ＥｔＯＨ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（０，４９−り、３．０９ −−ｏｆ）のＴＨＦ（２鋤Ｌ）溶液を５分間隔で滴下添加した。

反応を室温に放温し、１８時間賃押した０反応を真空濃縮して、クロマトグラフィー（シリカゲル、３＄　ＥｔＯ＾ｃ／ＣＣ１，）で精製すると、非晶性固体として化合物２４．３（７０２ｚｇ）が得られた。

化合物２４．３のＣＨ２Ｃｌ２（５１Ｌ）撹拌溶液に、ＴＦ＾（５躊Ｌ）を添加した１反応を８分撹拌し、飽和Ｎａ、ＣＯ，水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ　１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を混合し、洗浄しく５０％　ＮａＨＣＯ）水溶液及び塩水）、脱水しくＮ１１２Ｓ０４）、次いで真空濃縮すると、ヒドロキシルアミン２４．４（３８４ｉｇ）が得られた。これとさらに精製することなく使用した。

化合物２４．４（３５５１ｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３輪し）撹拌溶液に、Ｎ２（８）雰囲気下で、トリメチルシリルイソシアネート（０，６３ｍＬ。

３．９６ｍｍｏｌ）ｅ添加した。反応を９０分撹拌し、真空濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、３＄　ＭｅＯＨ／ＣＬＣＩ□）で精製すると、非晶性固体として化合物２４（１８４＋Ｂ）が得られた。

融点６４℃６ ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ、）：１．１０（６８，ｓ）、１．１３−１．２０（１２Ｉ（。

ｍ）、１．２５（６Ｈ、ｄ、Ｊ　：６．９Ｈｚ）、１．８１＜２Ｈ、ｑｕｉｎｔｅｔ　、、ｂ６．９Ｈｚ）、２．９７（ＩＨ，５ｅｐｔｅｔ　ｊ：６．９Ｈｚ）　、３．２２−３．３２（４）１　、　ｍ）　、　４．０６　（２Ｈ、ｑｕａｒｔｅｔ　、　に６．９Ｈｚ）、４．２１　＜２）１　、ｔ　、Ｊ＝６．９ｆｌｚ　）、８．３３＜２１　、ｓ）、７．０５（ＩＨ、ｄｄ　、Ｊ＝１　。

５及び８．２５Ｈｚ）　、７．４１　（１４１、ｄ　、、１８．２５Ｈｚ）　、７．４３（ＬＨ、ｄ　、Ｊ４．５Ｈｚ）　。

９．２８（１１１，ｓ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）”＝４９２及び＜Ｍ　＋　ＮＯ，）” ＝　５０９゜Ｃ２５Ｈ，、Ｎ３０４Ｓ（０，５Ｈ，０）の元素分析：計算値：　Ｃ，６２，９４，Ｈ，８，４３，Ｎ　、８．４７゜実測値：　Ｃ，６２，９９，Ｈ，８，４９，Ｎ　、８．３９゜表３に記載の置換インドールＮ−ヒドロキシウレアを、Ｎ−メチルヒドロキシルアミンを必要なＮ−置換ヒドロキシルアミン（Ｒ２ＮＨＯＨ＞と入れ換えて、実施例１の方法により合成しな。

表　３実施例　Ｒ２３１−Ｃ）ｆ２ＣＨ２０ｃＨ３３４−ＣＨ２ＣＨ２−２−ビＩＪジル３５　−ＣＨ２０（２−３−ビリジ７し３６　−ＣＨ２ＣＨ２４ピリジル＝±＝；；＝＝＝＝＝＝；士ミ＝モ＝壬＝１−ミ＝々；＝＝＝＝ミ＝＝＝表４に記載の本発明の置換インドールＮ−ヒドロキシウレア化合物を、１−リメヂルシリルイソシアネートを必要なＮ−置換インシアネート（Ｒ’−Ｎ−Ｃ＝０）と入れ換えて実施例３に記載の方法によりき成した。

表４実施例　Ｒ３４２−（ＣＨ２）４　Ｃ００ＣＨ３４７−ＣＨ２ＣＨ２−２−ピリジル４８　−ＣＨ２Ｏ（２−３−ピッジル４９　−ＣＨ２ＣＨ２−４七リジル５５−２・ベン゛、αｂ］フリル５６−２−チアゾイル表５に記載の本発明の１換インド一ルウレア化合物を、表４に記載のＮ−ヒドロキシウレアの例を脱酸素化することによる実施例５で使用の方法により合成した。

表５６２　−（ＣＨ２）４ＣｏｏＣＨ３６３−０（２Ｃ６Ｈ５６７−ＣＨ２ＣＨ２−２−ピリジル６８　−ＣＨ２ＣＨ２−３−ピリジル６９　−０（２Ｃ８２〜４−ピリジル表６に記載の置換インドールオキシム誘導体を、ヒドロキシルアミンを必要な〇 −置換ヒドロキシルアミン（Ｒ′０ＨＬ）と入れ換えて、実施例２で使用の方法により合成した。

表６実施例　Ｒ２７７−Ｑ（２０（３７８−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５８１−ＣＨ２ＣＯＮＨ２８□　−（ＣＨ２）２ＣＯＮ（ＥＯ２８３−ＣＨ２−（Ｎ７　モルフｔ　！Ｊ　ン）＋１１４　−ＣＨ２−（Ｎ−ピペリジン）８５　−　ＣＨ２−（Ｎ−ピペラジンＪ８６　−ＣＨ２−ＣＯＯ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２８７−０（２−Ｃ００−０（２０（（ＯＨ）ＣＨ２０Ｈ８８−ＣＨ２−Ｃ００ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ（０）ＣＣ（ＣＨ３）３８９　−ＣＨ２−Ｃｏｏ −ＣＨ２−Ｎ−スクシンイミド９０　−（ＣＨ２）３Ｃ○○ＣＨ３９１−（ＣＨ２）４ＣＯＯＯ（３９２−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ９３−（ＣＨ２）３ｃｏｏＨ９４−（ＣＨ２）４ＣＯＯＨ９５−（ＣＨ２）２ＣＨ２０Ｈ表　６（続き）１０１　−ＣＨ（ＣＯＯＨ）２１０２　−０（２Ｃ６Ｈ５１０３−ＣＨ２ＣＨ２０ＣＨ３１０４−ＣＨ２ＣＨ２０Ｃ６Ｈ５１０５−ＣＨ２Ｃ）（２０ＣＯＣＨ３１０６−ＣＨ２ＣＨ２−２°ピリジル１０７　−０（２０（２−３−ビリジ）；１０ｇ　−ＣＨ２ＣＨ２−４−ピリジル１０９　−ＣＨ２−３−安息ＩＷ１２０　−Ｃ）（２−３−ピリジル１１１　−ＣＨ２−２−７ジル１１２　−ＣＨ２−３−チェニル１１３　−ＣＨ２−２−ペンＡｂ］チェニル１１４　−０（２−２−ベン゛汀り］フリル１１５　−０（２−２−チアゾ４　ル１１６　−ＣＨ２−５−テトラゾイル１１７　−ＣＨ２−５−トＵ　７ゾ４’ｌ　し１１８　−ＣＨ２−２−イミダゾイル１１９　−ＣＨ２−２−ｈ”Ｊ　ミシル＝＝；＝＝＝＝＝＝＝＝＝−＝＝＝＝＝喰＝＝Ｍ＝＝；＝ミ＝：＝＝＝；＝ミモ；＝＝表７に記載の置換インドール酸誘導体を、４−ピリジルメタノールを必要なヘテロアリールメタノール中間体Ｂ− ＯＨと入れ換えて、実施例１５て使用した方法を使用してき成した。

表７実施例　３１２０　−０（２−２−ピリジル１２１　−ＣＨ２−３−ピリジル１２２　−Ｑ（２−４−ピリジル１２３　−ＣＨ２−２−フリル１２４　−ＣＨ２−３−フリル１２５　−ＣＨ２−２−チェニル１２６　−ＣＨ２−３−チェニル１２７　ＬＣＨ２−２−ベンツ゛［ｂｌｌチェノ１２ｇ　−Ｃ）（２−２−ベン゛バｂ］フリル１２９　−ＣＨ２−２−チアゾイル１３０　−ＣＨ２−２−イミダゾイル１３＋　−ＣＨ２−２−ピリミジル；＝；）＝＝＝＝＝；；；＝＝＝；÷＝＝＝＝＝；＝冒＝＝＝＝＝＝＝＝＝：＝＝＝＝±Ｗ−Ｗらユ、、、□□、―＝；；表８に記載の置換インドールオキシム誘導体分、化合物１１と表７に記載のインドール酸化合物を入れ換えて、必要なアルデヒドと好適なヒドロキシルアミン（Ｒ２ＯＮ）Ｉ２＞を反応させて、実施例２に記載の方法を使用して合成した。

長　８実施例　Ｂ　Ｒ２１３２−ＣＨ２−２−ビ’）ジル　−ＣＨ２ＣＯＯＨ１３３−ＣＨ２−３−ビ’ ）　ジル　−ＣＨ２ＣＯＯＨ１３４−ＣＨ２−４−１＝”’）　ジル　−ＣＨ２ＣＯＯＨ＋３５　−ＣＨ２−２−フリル　＝（ＣＨ２：なＣ０ＯＨ＋３６　’　 −ＣＨ２−３−７！Ｊ　ルー（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ１３７−０（２−２−チェニル　−〇（２ＣＯＯＨ１３８−ＣＨ２−３−チェニル　−Ｃ８２ＣＯＯＨ１３９ −ＣＨ２−２−ベンでｂ］チェニル　−ＣＨ２Ｃ０ＯＨ＋４０　−ＣＨ２−２− ベンツ’［ｂコア！Ｊｊ’ｖ　−０（２ＣＯＯＨ＋４１　−ＣＨ２−２−チアゾイル　−ＣＨ２Ｃ００Ｈ１４２−ＣＨ２−２−（Ｊ’ゾ（ル　−ＣＨ２ＣＯＯＨ１４３°ＣＨ２−２−ビ！Ｊ　ミジル　−ＣＨ２ＣＯＯＨ表９に記載の置換インドールオキシム誘導体を、化合物１１１を脱硫黄化してインドール中間体１１．２を合成する実施例１１で使用した方法により合成し、次いで化合物１１２をヒドロキシルアミンを必要な〇−置換ヒドロキシルアミン（Ｒ２ＯＮＬ）と入れ換える実施例２の方法により種々のオキシム誘導体に転化した。

実施例　朗１４４　−ＣＨ２ＣＯＯＨ１４５−ＣＨ２０（２０Ｈ１４６−０（２ＣＨ３１４７−ＣＨ２０（２Ｃ６Ｈ５１４ｇ　−ＣＨ２０（２ＣＯＯＱ（３１４９−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２＋５０　−０（２ＣＯＮＨ２＋５１　−（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｅ＋）２＋５２　−０（２−モル）オリニルアミド＋５３　−０−１２−ピペリジニルアミド＋５４　−ＣＨ２−１，５−ピペリジニルアミド１５８　°ＣＨ２−Ｃ○０−ＣＨ２−Ｎ−スクシンイミド１５９　−（ＣＨ２）３ＣＯＯＣＨ３１６０−（ＣＨ２）４ＣＯＯＧ（３１６＋　−（ＣＨ２Ｒ２Ｏｏ）（＋６２　−（ＣＨ２）３ｃＯＯＨ１６３−（ＣＨ２）４ＣＯＯＨ表　９（続き）表１０に記載の置換インドールアミン誘導体を、必要なアミンを使用してアルデヒド２．２の還元アミン化（例えば、シアノボロ水素化すトリウムにより）によりき成した。

表１０実施例　Ｒ２１ｇ９　−ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３１９０−Ｇ（２ＣＨ２０Ｈ１９１−ＣＨ２ＣＨ３１ｇ２　−Ｑ（２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５１９３−０１２ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３− １９４−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２１９５−０（２ＣＯＮＨ２２００−Ｇ（２−ＣＯＯ−ＣＨＩ−Ｎ−スクシンイミ）’２０１　−（ＣＨ２）３ＣＯＯＧ（３２０２−（ＣＨ２）ａ　Ｃ００ＣＨ３２０３−（ＣＨ２）２ＣＨ２０Ｈ２０４−（Ｏ（２）３ＣＨ２０Ｈ２０８−０（（ＣＯＯＣＨ３）２表１０（続き）２０９　−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５’ ２１０　−ＣＨ２ＣＨ２０ＣＨ３２１１−ＣＨ２ＣＨ２０Ｃ６Ｈ５２１２−ＣＨ２ＣＨ２０ＣＯＣＨ３２１３−ＣＨ２ＣＨ２−２−ピリジル２１４　−Ｑ（２ＣＨ２−３−ピリジル２１５　−Ｇ（２ＣＨ２−４−ピリジル２１６　−ＣＨ２−３−安息香酸２１７　−Ｇ（２−３−ピリジル２１８　・ＣＨ２−２−フリル２１９　−ＣＨ２−３−チェニル２２０　−ＣＨ２−２−ペンーＡｂ］チェニル２２１　−ＣＨ２−２−ベン１／＋［ｂ］フリジル２２　−ＣＨ２−２−チアゾイル２２３　−０（２−５−テトラゾイル２２４　−ＣＨ２−５−）リアジイル２２５　−ＣＨ２−２−イミダゾイル２２６　−ＣＨ２−２−ピリミジル２３０　−２−、ペンＡｂｌチェニル２３１　−２−ベン゛バｂコフリル２３２　−２−チアゾイル表１１に記載の置換インドールヒドロキサム酸誘導体を、トリメチルシリルイソシアネートと必要なカルボン酸クロリドまたは無水物及び好適な塩基（例えば、ピリジンまたはトリエチルアミン）と入れ換えて実！１倒３に記載の方法により合成した。

実施例　Ｒ２２３５（君２ＣＨ］２４１　−ＣＨ２Ｃ００ＣＨ（Ｏ（３）Ｏ（０）ＣＣ（ＣＨ３）３２４２　−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ００ＣＨ３２４３−（ＣＨ２）４　Ｃ００Ｏ（３２４４−（ＣＨ２）２ｃＯＯｃＨ３２４５−（ＣＨ２）２ＣＨ２０ＣＨ３２４６−（ＣＨ２）３０（２０ＣＴ（３２４７−（ＣＨ２）４ＣＨ２０ＣＨ３２４１＋　−ＣＨ（ＣＯＯＣＴ−１３）２２４ｇ　−０（２Ｃ６Ｈ５２５０−０（２０（２ｏｃ）（３表　１１（続き）２５１　−０（２ＣＨ２０Ｃ＋５Ｈ５２５２−ＣＨ２０（２０ＣＯＣＨ３２５３−０（２−２−フリル２５４　−ＣＨ２−３−升エニＪし２５５　−ＣＨ２−２−ベンゾし］チェニル２５６　−ＣＨ２−２−ヘ：’ｙＴｂ］７１Ｊル２５７　−ＣＨ２−２−チアゾイル２５ｇ　−ＣＨ２−５−テトラゾイル２５９　−ＣＨ２−５−）リアジイル２６０　−Ｇ（２−２−イミ！　／　イル２６＋　−ＣＨ２４−ピリミジル２６６　−２・ベンゾ）］フリル２６７　−２−チアゾ４ルＦｅ１２に記載のＮ換インドールヒドロキサム酸誘導体Ｘを、中間体４１を必要なα−置置換ケトン誘導体上入れ換えてインドール中間体ＩＸを合成する実施例４に記載の方法により合成し、次いで対応するオキシム誘導体Ｘに転化した。

ＶＩＩＩ　ＩＸ　Ｘ実施例　ＲＲ２２６８２−ピッジル　−０（２ＣＯＯＨ２６９３−ビ！Ｊ　ジル　−ＣＨ２ＣＯＯＨ２７０４−ピリジル　−〇（２ＣＯＯＨ２７１４−フルオロフェニル　−〇（２ＣＯＯＨ２７２２−チアゾイル　−Ｇ（２ＣＯＯＨ２７３１〜メチル１．エチルフェニル　−ＣＨ２Ｃ００Ｈ２７４ベンジル　−ＣＨ２Ｃ００Ｈ２７５−０−１２−２−ピッジル　−〇−１２ＣＯＯＨ２７６イソプロピル　− 〇（２ＣＯＯＨ２７７２−チェニル　−ＣＨ２Ｃ００Ｈ２７８３、チェニル　− ０（２ＣＯＯＨ叉１−広至りプロピオンアルーヒドオ　シムのム実施例１６の生成物（２，３６ｙ、５．４９■ｏｌ）がら出発して、実施例２に記載の方法を適用すると、（ピリジニウム塩酸塩を含む）粗なオキシム（３，１２ｙ）が得られた。この生ｅ、物の一部（１６５ｇｇ）をクロマトグラフィー（シリカゲル、５／９５　ＥｔＯ＾Ｃ／ヘキサン）で精製すると、固体の化合物２７９（２５ｚｙ）が得られた。

融点１１５．５−１１７“Ｃ１ ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｉ）　；　１．１０（ｆＪ、ｓ）　、１．１８（９Ｈ，ｓ）　、１゜２３　（６１１、ｄ）　、２．９５　（ＩＨ、５ｅｐｔｅｔ　、　、ｈ７Ｈｚ＞　、３．１７＜２Ｈ，ｂｓ）　、５．６２（２８、ｂｓ）　、６．９２（１８，ｄｄ、Ｊ：４及び５Ｈｚ）、６．９５−７．０５（２Ｈ，ｍ）　、７．３３（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１．５及び５Ｈｚ）　、７．３８−７．４５（３Ｌ＠）　、１０．４４（ＩＨ，Ｓ）　：Ｍ　Ｓ　（Ｍ　＋　）（＞”＝　４４３及び（Ｍ　＋　ＮＨ，）＝　４６０゜ＣｚｓＨ，４Ｎ　２０　Ｓ　２の元素分析：計蒐値：　Ｃ，６７，８３；　Ｈ，７，７４；　Ｎ　、６．３３゜実測値：　Ｃ，６７，５０、Ｈ，７，８１、Ｎ　、６．１８゜火里ぢユ並ト２２−ジメ　ルー３−１−２−チ　フェニルメ　ルー３−（二ジメ　ルエ　ルー　−５−１−メ　ルエ　ルインドール−２−２７９２８０，１実施例２７９の生成物＜１．３１ｙ、２．９５ｍｍｏｌ）から出発して、実施例２１に記載の方法を適用すると、クロマトグラフィー（シリカゲル、２０／７８／２　ＥｔＯ＾Ｃ／ヘキサン／イソプロピルアミン及び１０／９０　Ｎｅｏｎ／Ｃ）１２Ｃ１ｚ）ｉ製後に化合物２８０．１（０，６３ｇ）が得られた。実施例３の方法を適用して化合物２８０を化合物２８０１＜０．２４ｙ、０．５７＋ｎ＋ｏｌ）から合成した。クロマトグラフィー（シリカゲル、７５／２５　Ｔ）ＩＦ／ヘキサン）精製及びＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＨｅＯＨからの再結晶後に、化合Ｔｈ２８０（１９ｚｆＩ）が白色固体で得られた。融点１８３．５−１６４．５℃。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：　０．８３（６Ｈ，ｓ）　、１．１８＜９Ｈ，ｓ）　、１２２（８Ｈ、ｄ　、Ｊ＝７Ｈｚ）　、　２．８８−３．００　（５Ｈ、ｍ）　、５．４５＜２Ｈ、ｂｓ）　、　５．６７　（２Ｈ、ｂｓ）　、６．０７（１）ｌ、ｂｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、８．９１（ＩＨ，ｄｄｊ・４及び５．３Ｈｚ＞　、８．９８−７゜０２（２ｔｌ、ｍ）　、７．３２（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−１，５及び５．３Ｈｚ）　、７．３７−７．４６＜２Ｈ，ｍ）　：Ｍ　Ｓ　（Ｍ　＋　Ｈ）”＝　４７２゜Ｃ２！Ｈ３７Ｎ　３０ＳＲ＜７）元素分析計算値：　Ｃ，６６，２０、Ｈ，７，９１、Ｎ　、８．９１゜実測値：　Ｃ，６６，５３、）ｌ　、８．００　、　Ｎ　、８．９３゜１旦」ユＵ３−１−４−　ロロフェニルメ　ルー３−１１−ジメ　ルエ　ル　。

チ　−５−メト　ジインドール−２−イル−２２−ジメ　ルプロビオンアルーヒドオ　シム−〇−２−のΔ２８１．１　２８１．２化合物２８１　、１を、４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩水和物を使用して欧州特許出願第８７３１１０３１．６号に記載の方法を適用して合成した。

化合物２８１．１＜８．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）から出発して、臭化４〜クロロベンジルを４〜とリジンメタノールと入れ換えて実施例１５に記載の方法を適用すると、粗化合物２８１．２＜８．１７ｙ）が得られた。この粗な物質の一部（１，０５ｇ）を再結晶（ＥｔＯ＾Ｃ／ヘキサン）して精製すると、白色固体の化合物２８１．２（０，８７ｙ）が得られた。融点１９３．５−１９４．５℃。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｓ）　；　１．０６（６８，ｓ＞　、１．１７（９８，ｓ）　、３゜１５　（２８、ｂｓ）、３．７２（３Ｈ、ｓ＞、５．４３　（２Ｈ、ｓ）、６．６８＜ＩＨ、ｄｄ　、Ｊ＝２．２５及び９Ｈｚ　）　、　６．７８（，２Ｈ、ｄ　、、ｂ９Ｈｚ）　、　７．０６　（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ４．２５Ｈｚ）　、　７．２５（ＩＨ。

ｄ、に９Ｈｚ）　、７．２８（２１１，ｄ、に９ｔ（ｚ）　、１２．４２（ＩＩ（、ｂｓ）　：Ｍ　Ｓ　＜Ｍ　＋Ｈ）”＝４６０及び（Ｍ　＋　Ｎ　ａ）　”　＝　４８２゜Ｃ２Ｓ　Ｈ３゜ＣＩ　Ｎ　ＯＩ　Ｓ　（０，２５１１，０）の元素分析：計算値：　Ｃ，６４，６４、Ｈ，６，６２、Ｎ　、３．０２゜実測値：　Ｃ，６４，５７、Ｈ，６，３９、Ｎ　、３．０２゜化合物２８１．２（５，１ｙ、ｌｌｍｍｏｌ）がら出発し、実施例２に記載の方法を適用してクロマトグラフィー（シリカゲル、１０／９０及び２０／８０　ＥｔＯ＾ｃ／ヘキサン）精製後に、化合物２８１．３（４，１ｇ）が得られた。

化合物２８１を実施例２０に記載の方法により合成した。クロマトクラフィー（シリカケル、２ｏ／７８／２ＥｔｏＡｃ／ヘキサン／ＨＯ＾Ｃ）による精製及び再結晶（ベンゼン／ヘキサン）後に、化合物２１Ｎ　＜０．５７ｙ）が白色粉末として得られた。融点１３８−１３９℃。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＨｚ　、ＤＭＳＯ−ｄｉ）　；　１．０８（６Ｈ，ｓ）　、１．２２（９Ｈ、ｓ）　、３゜０７（ＺＨ、ｂｓ）、３．７５（３Ｈ、ｓ）、４．４２（２８、ｓ）、５．４７（２Ｈ、ｓ）、６．７２（１１，ｄｄｊ＝１．５及び９Ｈｚ）　、６．８５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　、７．０８（１８，ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）　。

７．２３（Ｉｌｌ　、ｄ　、Ｊ＝９１（ｚ）　、７．３２（２Ｈ、ｄ　、Ｊ：９ＦＩｚ）　、　７．５５＜１１　、　ｓ）　；Ｍ　Ｓ　（Ｍ　＋　Ｈ）”＝５１６゜Ｃ２ｔ　Ｈ３２ＣＩ　Ｎ　２０４　Ｓ　ｆ）元素分析：計算値：　Ｃ，６２，７２、Ｈ，６，４３、Ｎ　、５．４２゜実測値：　Ｃ，６２，８８、Ｈ，６，４３、Ｎ　、５．３４゜Ｋ施」ユ録３−１−４−クロロフェニルメ　ルー３−Ｉｌ−ジメ　ルエ　ルオー５−１−メチルエ　ル）インドール−２−イル−２，２〜ジメルブロビ　ンアルーヒドオキシムー〇−３−プロピオン　の會戚実施例２の生成物の撹拌ＥｔＯ）１（６，５ｍＬ）溶液に、エチルアクリレート（０，２７燭り、２．５＋ｓｓ＋ｏｌ）及び２８　ＫＯＨ（ＥｔＯＨ）（０，２５ｍＬ）を添加した０反応をＮｚ（ｇ）下１８時間６０℃に加熱した０反応を室温に冷却して一真空濃縮して、ＥｔｔＯで希釈した。　Ｈｔ２ｏ溶液を５（ＨＮａＨＣＯコ水溶液で洗浄した。層を分離し、水層をＥｔｚＯで抽出した。混合した有機層を洗浄しく１×塩水）、脱水しくＭｇ５Ｏ，）、真空濃縮して、クロマトグラフィー（シリカゲル、１０／９０　Ｅｔ２０／ヘキサン及び２０／８０　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）精製すると、薄黄色油状の化合物２　（０，６４＋ｒ）及び化合物２８２．１（０，５８ｙ）が得られた。

化合物６．１を化合物６．２に転換する実施例６に記載の方法により、化合物２８２を合成した。クロマトグラフィー（シリカゲル、２０／８０　ＥｔＯ＾Ｃ／ヘキサン及び２０／７８／２　ＥｔＯ＾Ｃ／ヘキサン／［０＾Ｃ）及び再結晶（ベンゼン／石油エーテル）後に、化合物２８２（０，２ｈ）が白色固体状で得られた。融点５０−７０℃。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＨｚ、ＤＮＳＯ−ｄｓ）　；　１．０４（６Ｈ，ｓ）　、１．１６（９Ｈ，ｓ）　、１゜１８（６Ｈ、ｄ　、Ｊ＝７１’ｌｚ）　、２．４３（２Ｈ、ｔ　、、ｈ８Ｈｚ）　、２．９１　（１Ｂ　、　５ｅｐｔｅｔ　、Ｊ・７Ｈｚ）、３．０６（２１（、ｓ＞　、４．０２（２）１　、　ｔ　、Ｊ　：６１１ｚ）　、５．３９（ＺＨ、ｓ）　、６．８５　（２８、ｄ　、Ｊ■ ９Ｈｚ）　、６．９３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５及び９Ｈｚ）　、７．１８（ＩＦＩ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　、７．２９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　、７．４３（２Ｈ，ｓ）　、１２．２６（１８，ｂｓ）　；ＭＳ（Ｍ　＋　Ｈ）”＝　５４２゜Ｃ１゜Ｈ３ｓＣＩＮ　２０３Ｓの元素分析：計算値：　Ｃ，６６，３４、Ｈ，７，２４、Ｎ　、５．１６゜実測値：　Ｃ，６６，３７、Ｈ，７，２Ｂ　、　Ｎ　、５．０８゜Ｋ電３１竪Ｎ−３−１−４−クロロフェニルメ　ルー３−１１−ジメ　ルエル　オ）−５− １−メ　ルエ　ルインドールー２−イルー２２−ジメ　ルブロビ　ンアルーヒド　シムー〇−メ　ルウレアの極化合物２８２（０，４９ｇ、０．９２１１＋ｍｏｌ）から出発して、塩化アンモニウムを水酸化アンモニウムと入れ換えて実施例１に記載の方法を適用すると、クロマ）・グラフィー（シリカゲル、５０１５０　ＥｔＯ＾Ｃ／ヘキサン及びＥｔＯ＾Ｃ）精製後に、白色非晶性固体の化合物２８３（５９ｚｙ）が得られた。

融点９０−１１０℃。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄａ）　；　１．０５（６Ｈ，ｓ）　、１．１６（９Ｈ，ｓ）　、１゜１８（６８、ｄ　、　Ｊニア１１ｚ）　、　２．９１（１０、５ｅｐｔｅｔ　、ＪニアＨｚ）　、　３．０７（２Ｈ、ｂｓ）　、　４．７９＜２８　、ｄ　、Ｊニア１（ｚ）、５．３７（２Ｂ　、ｓ＞、５．７２（２１（、ｓ＞、６．８４（２Ｈ、ｄ　、、Ｌ９）１ｚ）。

６．８８−６．９６（２１１、ｍ）　、７．１８（ＬＨ、ｄ　、、ｂ９Ｈｚ）　、７．３０（２Ｈ、ｄ　、、ｂ９Ｈｚ）　、７゜４３（ＩＨ，ｄ、Ｊ４．５Ｈｚ）　、７．４５（ＩＨ，ｓ）　：Ｍ　Ｓ　（Ｍ　＋　Ｈ）”＝　５４２及び（Ｍ　＋　Ｎ　ａ）”＝　５６５゜Ｃ２ｇＨ）　Ｉ　ＣＩ　Ｎ　、０２　Ｓの元素分析。

計算値：　Ｃ，６４，１３、Ｈ，７，２４、Ｎ　、１０．３１゜実測値　Ｃ，６３，８６、Ｈ，７，３４、Ｎ　、１０．０１゜１１形」Ｎ−２−１−（４−クロロフェニルメチル）−３−（１，１−ジメチルエチル　オー５−１−メ　ルエ　ルインドールー２−イル　−２２−ジメ　ルブロビオニ止１ミノエ　ルウレアのΔ化合物６．２（０，９９ｙ、１．８２ｍｍｏｌ）から出発して、塩化アンモニウムを水酸化アンモニウムと入れ換えて実施例１に記載の方法を適用すると、クロマトグラフィー（シリカゲル。

５／９５　ＭｅＯＩ（／ＣＨｚＣ１２＞による精製後に、白色非晶性固体状の化合物２８４（０，４３ｇ）が得られた。融点１００−１１１℃。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＨｚ、ＤＮＳＯ−ｄ、）　；　１．０８（６８，ｓ）　、１．１９（９Ｈ，ｓ）　、１゜２４　（６Ｈ、ｄ　、　Ｊ　＝７Ｈｚ＞　、　２．８８−３．１２（５Ｈ、ｓ）　、３．１６（２１１、ｓ）　、５．４４（Ｚ）ｌ　、ｓ）@。

５．５２（２Ｈ、ｓ）　、　８．０３＜ＩＨ、ｔ　、　、ｈ４．５Ｈｚ）　、６．８５（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ：８Ｈｚ）　、７．２５　（ＩＨ、ｄ　、Ｊ□８１（ｚ）　、　７．３３（２Ｂ　、　ｄ　、　Ｊ４Ｈｚ）　、７．４７（１８、ｄ　、　Ｊ＝　１．５Ｈｚ＞　、７．６７iＩＨ，ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）　；Ｍ　Ｓ　（Ｍ　＋　Ｈ）”＝　５５７７５５９゜Ｃ７゜Ｈ４，ＣＩＮ、○、　Ｓ　（０，２５）１２０＞の元素分析：計算値−Ｃ，６４，１５二Ｈ，７，４５、Ｎ　、９．９７゜実測値：　Ｃ，６４，１３、Ｈ，７，３３、Ｎ　、９．９４゜Ｋ舅」ユ亜３−１−４−フル　ロフェニルメチル　−３−１，１−ジン　ル孟土紀ＬＬビＥ（１）プｊルエチルインドール５Ｌ不工冴ＬＬ上ンメ　ルブロピ　ンアルーヒド　キシム−〇−２−のΔ欧州特許出願第８７３１１０３１．６号に記載の加水分解法を適用して、化合物１５，１から化合物２８５　、１が得られた。

化合物２８５．１（０，１１ｙ、０．３３ｍ＋ｎｏｌ）を使用して、臭化４−フルオロベンジルを４−とりジンメタノールと入れ換えて化合物１５１を化合物１５２に転化するのに使用した方法を適用すると、クロマトグラフィー（シリカゲル、５／９３／２　ＥｔＯ＾ｅ／ＣＣ１，／ＨＯ＾Ｃ）、再結晶（ベンゼン、′ ヘキサン）による精製後に白色固体状の化合物２８５．２（４３Ｂ）が得られた。！１点１８０−１８１℃。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ−）　：　１．１０（６Ｈ，ｓ）　、１．１９（９Ｈ，ｓ）　、１　。

２２　（６Ｈ、ｄ　、Ｊ４Ｈｚ）　、２．９６（ＩＦＩ　、　５ｅｐｔｅｔ　、　Ｊ□７Ｈｚ＞　、　３．２２　（２）１　、　ｂｓ）　、T．４７（２８，ｓ＞　、６．８８（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝６及び９Ｈｚ＞、６．９９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５及び９Ｈｚ）　、７．１１　（２０、ｔ　、Ｊ・９Ｈｚ）　、７．２９（ＩＨ，ｄ　、Ｊ□９Ｈｚ）　、７．４７（ＩＨ、ｄ、Ｊ４　。

５）１ｚ）、１２．４５（ＩＨ，ｂｓ）　；Ｍ　Ｓ　＜Ｍ　＋　Ｈ）”＝　４５６及び（Ｍ＋Ｎａ）”＝４７８゜Ｃ２７１（３４Ｆ　Ｎ　Ｏ２Ｓ　（０，２５ＨａＯ）ノ元素分析：計算値：　Ｃ，７０，４８、Ｈ，７，５６、Ｎ　、３．０４゜実測値：　Ｃ，７０，８７、Ｈ，７，３７、Ｎ　、３．０５゜化合物２８５．２から出発して、実施例２８１に記載の方法を適用すると、クロマトグラフィー（シリカゲル、２０／７８／２　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＨＯ＾Ｃ）及び再結晶（ヘキサン）による精製後に、白色粉末状の化合物２８５（０，８２２）が得られた。融点１２４−１２５℃。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＨｚ、ＤＮＳＯ−ｄ、）　；　１．０６（６Ｈ，ｓ）　、１．１３−１．３０（１５Ｈ。

ｍ）　、２．９５（ｉｔ（、ｍ）　、３．１０（２Ｈ、ｂｓ）　、４．４３（２Ｈ，ｓ＞　、５．４７（２Ｆｌ　、ｂｓ）　、６．８７−７．０２（３１１，ｍ）　、７．１０（２８，ｂｔ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．２５（１■、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．４７（１８，ｓ）　、７．５６（ＩＨ，ｓ）　、１２．６７（ＩＨ，ｂｓ）；Ｍ　Ｓ　（Ｍ　＋Ｈ戸＝５１２及び（Ｍ　＋　Ｎａ）’＝５３５゜Ｃ２１Ｈｙ　ｔ　Ｆ　Ｎ　２０ｉｓ（’）元素分析：計算値　Ｃ，６７，９４、Ｈ，７，２７、Ｎ　、５．４６゜実測値　Ｃ，６８，４５；　Ｈ，７，２９；　Ｎ　、５．４８゜入」１１刀覗３−１−４−クロロフェニルメチル−３−１１−ジン　ルエ　ルー１−）−５− １−メチルエチル　インドール−２−イル−２２−ジンルプロビ　ンアルーヒド　キシムｆｆ１ＪＬ、ナトリウム１匹金滅化合物２０（１，１６ｇ、２．１９１ｏｌ）から出発して、実施例１３に記載の方法を適用すると、薄桃色の固体状の化合物２８６（０，５１ｇ）が得られた。

融点２１８−２２０℃。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ１（ｚ、ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　１．０６（６Ｈ，ｓ）　、１．１９（９８，ｓ）　、１゜２３　（６Ｂ　、ｄ　、Ｊ＝６Ｈｚ）　、２．９５（１Ｂ　、　５ｅｐｔｅｔ　、に６Ｈｚ）　、３．０５　（ＺＨ、ｂｓ）　、　４　、１２　（２８、ｓ）、５．５０　（２Ｈ、ｓ）、６．９０（２Ｈ、ｄ　、Ｊ＝９Ｈｚ）、６．９７（１８、ｄｄ　、Ｊ＝１．５及び９Ｈｚ＞　、７．２５（ＩＨ、ｄ　、Ｊ＝９Ｈｚ＞　、７．３２（２Ｈ、ｄ　ｊ＝９Ｈｚ）　、７．４１　＜ＩＨ、ｓ）、７．４７（ｌｔｌ、ｄ、Ｊ：１．５１１ｚ）；Ｍ　Ｓ　（Ｍ　＋　Ｈ）”＝　５５１゜Ｃ２９Ｈｓ　！　ＣＩ　Ｎ　２０３　Ｓ　Ｎ　ａの元素分析：計算値：　Ｃ，６３，２０、Ｈ，６，５８、Ｎ　、５．０８゜実測値　Ｃ，６３，０９、Ｈ，６，５９：　Ｎ　、５．０４゜！ｕｉＪ！ｉ２　ｔワ３−１−４−クロロフェニルメ　ルー３−１１−ジン　ルエ　ルー５−１−メールエ　ルイ〉・ドール−２−イル−２２−ジンルブロピ　ンエｒｋ−ｂＦ土」シム−０−２−プロピ　ン　ｑ已化合物２．２から出発して、カルボキシ−１−エトキシルアミン塩酸塩をカルボキシメトキシルアミンヘミ塩酸塩と入れ換えて実施例２０に記載の方法を適用すると、クロマトグラフィー（シリカゲル、２０／７８／２　ＥｔＯ＾Ｃ／ヘキサン／Ｉ］０＾Ｃ）による精製後に、白色非晶性固体状の化合物２８７（０，２０ｇ）が得られた。融点７０−９０℃。

ｓ）、１．２２（６Ｈ、ｄ　、Ｊ＝７Ｈｚ＞、１．２８（３Ｈ、ｄ　、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．９５（ｓｃｐｔｅｔ　、ＪニアＨｚ）　、３．０８　（ＩＨ、ｂｓ）　、　４．４５（１８、ｃ＋ｕａｒｔｅｔ　、Ｊ　４Ｈｚ）　、５．４５　（２Ｈ、ｂｓ）　、６　。

８７（２１（、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　、６．９７（１８，ｄｄ、Ｊ：１．５及び９１（ｚ）　、７．２４（ＩＩＩ、Ｊ＝９Ｈｚ＞　、　７．３３　（２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ＞　、７．４７＜ｌｔｌ　、Ｊ＝１．５１１ｚ）　、　７．５０　（ＩＩＩ　、ｓ）　、　１２．U１　（ＬＨ，ｂｓ）；Ｍ　Ｓ　（Ｍ　＋　Ｈ）”＝５４３及び＜Ｍ　＋　ＮＨ，）”＝　５６０　。

Ｃ１゜Ｈ３９ＣＩ　Ｎ　２０．Ｓの元素分析：計算値：　Ｃ，６６，３４、Ｈ，７，２４、Ｎ　、５．１６゜実測値：　Ｃ，６６，４６、Ｈ，７，３９；　Ｎ　、５．０８゜Ｘ１１１罎移３−３−１１−ジン　ルエ　ル　−５〜　ノリノー２−イルメトシー１−４−　ロロフェニルメ　ル　ノド−ルー２−イル−２゜２−ジン　ルブロビ　ン　ルーヒト　シム−０−２−Ｌ１戊４−アセトアミドフェノール＜１４．２８ｇ、９４．４＋ｓｍｏｌ）、２−（クロロメチル）キノリン−塩酸塩（２０，２２ｙ、９４．４ｍ＋＊ｏｌ）及び粉末にしたばかりのに２ＣＯｓ＜３９．１４２，２８３．２＋ｕｉｏｌ）のＤＭＦ（２５０＊ｌｓ）溶液を４日間撹拌した。これを１：１氷；ｌＩｚＯ（６００＊ｌｓ）ニ注いだ。

得られた沈澱物を集めて水で洗った。これを９５ｚエタノールで結晶させると、４−（キノリン−２−イルメトキシ）アセトアニリド（２５，３１ｙ、９１１）が得られた。

４−〈キノリン−２〜イルメトキシ）アセトアニリド（２５，２９ｇ。

８６．６ｍｍｏｌ）のＩＯＮ　ＫＯｎ（２５ｓｌｓ）を含む９５％エタノール（２０ＯＮＩ８＞懸濁液を３日間還流下加熱した。これを室温に冷却して、エタノールを真空でストリップした。得られた残渣を水（４０ｓｌｓ）で希釈して、沈澱を集め、水で十分に洗浄した。これを熱酢酸エチル（５００＊ｌｓ）で取り出し、活性炭で脱色した。

この溶液を沸騰させて容量を２００ｍ１ｓにし、ヘキサン（２０ｏｌｓＩＳ）を添加した。この溶液を室温まで放冷して、結晶を集めると４−（キノリン−２− イルメトキシ）アニリン（１６，６３ｇ、７７＄）が得られた。

４−（キノリン−２−イルメトキシ）アニリン（１０，６２ｙ、４２．５１゜１）のＨｚＯ（４０＋＊Ｉｓ）懸濁液に、濃ＨＣｆ（１０，６３ｍ１ｓ、１２７．５ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を激しく撹拌して微細な白色懸濁として、０℃に冷却した。硝酸ナトリウム（３，０２ｙ、４３．７８ｍｍｏｌ）の１１．０＜９ｍ１ｓ）溶液を滴下添加した。添加終了時、反応を０℃で１時間撹拌すると、ジアゾニウム塩が透明な橙／黄色溶液として得られた。

Ｎａ２Ｓ２０．（８５ｇ純度サンプル５６．２０ｙ、２７４．３５ｍｍｏｌ）のＮａＯＨ（２Ｎ溶液１．９０ｍ１ｓ、３．７９ｍ＋ａｏｌ）を含む水（２５０＊ｌｓ）及びエーテル（２５０＋ｎｆｓ）溶液に０℃で、上記ジアゾニウム塩の溶液を激しく撹拌しながら滴下添加した。添加終了時、ＮａＯＨ（２Ｎ溶液の７５．８９１１１１３，１５１．８１１１１０１）を滴下添加した。冷却浴を外して、反応を室温まで放温し、１時間撹拌した。橙色の固体を集め、エーテルで十分洗浄し、最後に水で洗浄した。得られた固体を１８時間凍結乾燥すると、薄橙色の固体状の４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニルヒドラジン（９，８４Ｌ８７＄）が得られた。

ジイソプロピルエチルアミン（７，６７ｙ、５９．３６＄ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０１１１８）溶液に、４−〈キノリン−２−イルメトキシ）フェニルヒドラジン（９，８３Ｌ３７．１ｍｍｏｌ）を添加した。これに塩化４−クロロベンジル（８，９６ｇ、５５．６５ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（３，５９ｇ、１１．１３１１１１０１＞及びＣＨ２Ｃｌ、をさらに５０＋Ｉｓ添加して、反応を２４時間撹拌した。これをＨ，０（２００ｓｌｓ）で希釈して、層を分離した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２Ｘ　２００ｎｆｓ）で抽出した。有機層を混合して、ＭＨＳＯ＋で脱水して濃縮した。得られな固体を９：１エーテル：メタノール（２５０＊ｌｓ）で洗浄すると、薄黄色の固体状の１−（４−クロロフェニルメチル）−１−（４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル）ヒドラジン（８，８９ｇ。

６４ｚ）が得られた。

２．２−ジメチル−４−ケト−５−（１，１−ジメチルエチルチオ）ペントネート（５，２９ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｓｌｓ）及び酢酸（２５ｓｌｓ）溶液に、酢酸ナトリウム＜２．０３ｙ、２４．７３ｎ＋ｍｏｌ）、次いで１−（４−クロロフェニルメチル）−１−（４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル）ヒドラジン（８，８８９，２２，８１１！１１０１）を添加し、反応を暗所で５日間撹拌した。これを水＜５００ｓｌｓ）中に注いで、酢酸エチル（３Ｘ　１００＊ｌｓ）で抽出した。混合した有機層を水（３Ｘ　１００ｓｌｓ）で洗浄した。固体ＮａＨＣＯｉ　（１０ｇ＞を有機層に添加して、混合物を濾過し、最後に水（２Ｘ　１００Ｉｌｌｓ）で洗浄した。これをＨｇＳＯ４で脱水して濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーくシリカゲル、エーテル：ヘキサン、２：８〜３ニア）にかけると、メチル３−［３−（１，１−ジメチルエチルチオ〉−５−（キノリン−２−イルメトキシ）−１−（４−クロロフェニルメチル）インドール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピオネートが得られた。

メチル３−［３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）−１−（４−クロロフェニルメチル）インドール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピオネート（３，４８Ｌ５．８＋ｓｍｏｌ）の１：２：Ｉ　ＴＩＩＦ：メタノール＋ＩＮ　ＬｉＯＨ（８０ａｌｓ）溶液を８０°Ｃで３時間加熱した。これを室温に冷却して水（５０＋ｍ１ｓ）で希釈して、エーテル（Ｉ　Ｘ６０ａ＋ｌｓ）で洗浄した。水性層に固体クエン酸を添加してｐＨ５にして、酢酸エチル（３Ｘ　６０ｍ１ｓ）で抽出した。

有機層を混合して、ＨｇＳＯ４で脱水し、活性炭で脱色して濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により、３−［３〜（１，１−ジメチルエチルチオ） −５−（キノリン−２−イルメトキシ）−１−（４−クロロフェニルメチル）インドール−２−イル］−２．２−ジメチルプロピオン酸が得られた。

３−［３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）−１−（４−クロロフェニルメチル）インドール−２−イル］＝２．２−ジメチルプロピオン酸（２，５７ｙ、４．４ａｕｉｏｌ）のＴＨＦ（２０ａｌｓ）溶液に、ボランジメチルスルフィド銘体（１，０６ｇ、１４．０Ｈｍｏｌ）を滴下添加した。添加終了時、反応を１８時間撹拌した。これを飽和ＮａＨＣＯｓ水溶液（３０ａｌｓ）を滴下添加することによりゆっくり停止した。ＴＨＦを真空でストリップして、水性残渣を酢酸エチル（３ｘ　５０ａｌｓ）で抽出した。有機層を混合して、ＭｇＳＯ４で脱水してｆｉｌｉＬな、得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、エーテル・ヘキサン、１：１）にかけると、白い泡状の３−［３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）−１−（４−クロロフェニルメチル）インドール−２−イル］−２，２− ジメチルプロパツール（１，８２ｇ、７２＄）が得られた。

塩化オキサリル（４６１ｚｇ、３．６ｍｍｏ１）のＣ１２Ｃ１２＜１０ｍ１ｓ）溶液に、＝７８℃でジメチルスルホキシド（６００ｚｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた混合物ｔｅｓ分撹拌した。３−［３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（キノリン−２−イルメトキシＬｌ−（４−クロロフェニルメチル〉インドール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパツール（１，８１ｇ、３．２ｓｍｏｌ）のＣＨｚＣＩｚ（５ｍｌｓ）溶液を滴下添加し、反応を一７８℃で２０分撹拌した。トリエチルアミン（１，６２ｙ、１６．ｆ）＋ｍｏｌ）を滴下添加し、冷却浴を取り外し、反応を室温に放温しな、これを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ａｌｓ）で希釈して層を分離した。水性層をＣ１，Ｃ１□（２Ｘ　２０ｍ１ｓ）で抽出した。

有機層を混合して、ＭｇＳＯ４で脱水して濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、エーテル：ヘキサン、１：１）にかけると、レモン色の固体状の３−［３−（Ｌｌ−ジメチルエチルチオ）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）−１−＜４−クロロフェニルメチル）インドール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピオンアルデヒド（１，５８ｇ、８６１）が得られた。

３−［３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）−１−＜４−クロロフェニルメチル）インドール−２−イル］−２，２−ジメチルプロとオンアルデヒド（１，５７９，２，７ｍｍｏｌ）及びカルボキシメトキシルアミンヘミ塩酸塩（３６１ｚｙ、１．６ｉｍｏｌ）の１．１エタノール：ピリジン（１５ａｌｓ）溶液を１８時間撹拌した。

反応物を真空濃縮した。得られた残渣を水（２０ａｌｓ）で取り出し、酢酸エチル（３Ｘ　２０ｍ１ｓ）で抽出した。有機層を混合し、Ｍ、ＳＯ，で脱水し、濃縮した。このサンプルをクロマトグラフィー（シリカゲル、エーテル：２！ＨＯ＾Ｃを含むヘキサン。

１：１）にかけると、泡状の３−［３−＜１．１−ジメチルエチルチオ）−５〜（キノリン−２−イルメトキシ）−１−（４−クロロフェニルメチル）インドール−２−イル１−ｚ、ｚ−ジメチルプロピオンアルデヒドオキシム−〇−２−酢酸が得られた。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＮＳＯ−ｄｓ）：０．９８ｍ（ｓ、９Ｈ）、１．０５（ｓ、６８）。

３．０４（ｂｓ　、　２Ｈ）　、　４．４２（ｓ　、２Ｈ）　、　５．３９（ｓ　、２Ｈ）　、　５．４５　（ｓ　、ＺＨ）　、６．８５（香@。

３Ｈ）、７．１３＜ｄ　、ｌｔｌ　、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．３０（−，３Ｈ）、７．５３（ｓ　、１８）、７．５８−７゜６８（ｍ　、２Ｈ）、７．７９（Ｍ　、ＩＨ）、７．９７（ｍ　、１Ｂ＞、８．０５（ｄ　、ＩＨｊ；８．５Ｈｚ＞、８　。

３７（＋（、ＩＨ，Ｊ：８．５Ｈｚ）　；Ｍ　Ｓ　（Ｍ　＋　Ｈ）”＝　６４４゜Ｃ３１Ｈ３−ＣＩＮ　）０４Ｓ・１／ＺＨ２０の元素分析：計算値、　Ｃ，６６，１９，Ｈ，６，０２，Ｎ　、６．４３゜実測値、　Ｃ，６６，３０，Ｈ，６，ＩＺ、Ｎ　、６．２２゜去［３−１−４−ロロフェニルメ　ルー３−１１−ジン　ルエ　ルー５−１−メチルエ　ルインドールー２−イルー２２−ジメルプロビ　ン　ルーヒト　シム−ロー２−プロピ　ンと丈１人立直減所望の生成物２８９は、実施例１２の方法に従って化合物２８７から合成した。

１創［３−３−１１−ジン　ルエ　ル　−５〜　）１ンー２−イルメトシー１−４−　ロロフェニルメ　ル　ンドールー２−イルー２２−シ゛メ　ルブロビ　ンアルーヒド　シム−０−２−すＬユＡ立立差所望の生成物２９０は、実施例１２の方法に従って化合物２８８から合成した。

天」１羨邊■ ３−１−４−クロロフェニルメ　ｌｕユ±」−二ンヨ仁テニル」≧ｊ二少）−５ −メト　ジインドール−２−イル−２２−ジン　ルブ主炙ｔＺ二土工上」オキ斗憾土−ブロビオン１血査蕪２８１．３　２９１所望の生成物２９１は、実施例２８７に記載の方法により化合物２８１３から３成した。

Ｋ施」ユ旺３ｕ、ｌ−フル　ロフェニルメ　ルー３−１．１−ジン　ルエルチオ）−５−（１〜メチルエ　ル）インドール−２−イル−２２−ジム九必乙ユ竺土ＺＩ韮ゴよ」オキシム−０−２−プロピ１１２８５．２　２９２所望の生成物２９２は、カルボキシ−１−エトキシルアミン塩酸塩とカルボキシメトキシルアミンヘミヒドロクロリドとを入れ換えて実施例２８５に記載の方法により化合物２８５．２から合成した。

夫韮１ユ昶３−３−１１−ジ　ルエール　−５−　ノＩンー２−　ルメトシ−１−４−ロロフェニルメ　ル　ンドール−２−ルー２２−ジン　ルプロビ　ンアルーヒド　シム−０−２−プロピ乙腹立皇五所望の生成物２９３は、カルボキシ−１−エトキシルアミン塩酸塩とカルボキシメトキシルアミンヘミ塩酸塩とを入れ換えて実施例２８８に記載の方法により合成した。

本発明の追加の実施例は、表１３に記載の如く、必要なヒドラジン及びカルボキシアルコキシアミンを使用して実施例２８８に記載の方法により合成した。

表　１：（＝＝＝＝＝＝＝＝：＝＝＝；＝＝＝＝＝；＝；冨：＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝実施例　ニドラシ゛ン　４１ルにＸントレコＮン了βｙ　′で１−ηρ 上記実施例は、当業者が容易に本発明を実施できるように記載したものである。

これらの実施例は、単なる例示であり、付記請求項に記載の如く本発明を限定するものではない。

＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＋□シー＝＝＝＝＝＝＝＝＝国際調査報告フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４４　ＡＢＦ　９３６０−４Ｃ３１／４４５　９３６０−４Ｃ３１／４７　９３６０−４Ｃ３１／４９５　９３６０−４Ｃ３１１５０５９３６０−４ＣＣＯ７Ｄ　２０９／２２　９２８３−４Ｃ４０１１０６２０９８８２９−４Ｃ４０１／１２　２０９　８８２９−４Ｃ４０５／１２　２０９　８８２９−４Ｃ４０９１０６２０９８８２９−４Ｃ４０９／１２　２０９　８８２９−４Ｃ４１７／１２　２０９　９０５１−４Ｃ（７２）発明者　デラリア、ジョーシフ・エフアメリカ合衆国、イリノイ・６００４６、リンダンバースト、ティンバー・レーン・２５１２Ｉ（７２）発明者　マキ、ロバート・ジ−アメリカ合衆国、ライスコンシン・５３１４３、キノラシャ、トウエンテイス・アベニュー・８４２３（７２）発明者　口ドリゲス、カレン・イーアメリカ合衆国、イリノイ・６００３０、ブレイスレイク、ピアース・ストリート・６６１

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ［式中、Ａは（ａ）炭素原子１個〜１２個の直鎖または分枝二価アルキレン、（ｂ）炭素原子２個〜１２個の直鎖または分枝二価アルケニレン、及び（ｃ）炭素原子３個〜８個の二価シクロアルキレンからなる群から選択され：Ｒ′は、（ａ）水素；（ｂ）炭素原子１個〜６個のアルキルチオ；（ｃ）（１）炭素原子１個〜６個のアルキル、（２）炭素原子１個〜６個のハロアルキル、（３）炭素原子１個〜１２個のアルコキシ、（４）ヒドロキシ及び（５）ハロゲンからなる群から選択される１個または２個の基で場合により置換されているフェニルチオ；（ｄ）アルキル基が炭素原子１個〜６個を含み，フェニル環が場合により（１）炭素原子１個〜６個のアルキル、（２）炭素原子１個〜６個のハロアルキル、（３）炭素原子１個〜１２個のアルコキシ、（４）ヒドロキシ及び（５）ハロゲンからなる群から選択される１個たは２個の基で置換されているフェニルアルキルチオ；（ｅ）２−、３−及び４−ピリジルチオ；（ｆ）２−及び３−チェニルチオ；（ｇ）２−チアゾリルチオ：及び（ｈ）▲数式、化学式、表等があります▼［Ｒ′が、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＮ）Ｒ５であるときには、Ｒ２は、 −ＣＯＯＨ、 −ＣＯＯ−Ｂ＋（式中、Ｂは医薬的に許容可能なカチオンである）及び −ＣＯＯ（アルキル）（式中、アルキル基は炭素原子１個〜６個である）である］からなる群から選択され；Ｒ２基は、（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｈ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｊ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｋ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｌ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｍ）▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ｎは１〜４の整数であり、Ｒ５は、（１）炭素原子１個〜６個のアルキル、（２）炭素原子１個〜６個のヒドロキシアルキル、（３）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含むフェニルアルキル、（４）アルコキシ及びアルキル部分が各々独立して、炭素原子１個〜６個を含むアルコキシアルキル、（５）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含むフェノキシアルキル、（６）各アルコキシ部分が独立して、炭素原子１個〜６個を含み、アルキル部分は炭素原子１個〜６個を含む（アルコキシアルコキシル）アルキル、（７）アルコキシカルボニル部分が炭素原子２個〜６個を含み、アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（アルコキシカルボニル）アルキル、（８）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（アミノカルボニル）アルキル、（９）各アルキル部分が独立して、炭素原子１個〜６個を含む（（アルキルアミノ）カルボニル）アルキル、（１０）各アルキル部分が独立して、炭素原子１個〜６個を含む（（ジアルキルアミノ）カルボニル）アルキル、（１１）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む２−、３−及び４−ピリジルアルキル、（１２）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（２−フリル）アルキル、（１３）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（３−チェニル）アルキル、（１４）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（２−ベンゾ［ｂ］チェニル）アルキル、（１５）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（２−ベンゾ［ｂ］フリル）アルキル、（１６）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（５−（１，２，４−トリアゾリル））アルキル、（１７）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（２−イミダゾリル）アルキル、（１８）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（２−チアゾリル）アルキル、（１９）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（２−ピリミジル）アルキル、（２０）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（５−テトラゾリル）アルキルからなる群から選択され；Ｒ５は、各場合毎に、水素及び炭素原子１個〜６個を含むアルキルから選択され；Ｒ７は、（１）炭素原子１個〜６個を含むアルキル、（２）炭素原子１個〜６個を含むヒドロキシアルキル、（３）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含むフェニルアルキル、（４）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（（カルボキシル）フェニル）アルキル、（５）アルコキシ及びアルキル部分が各々独立して、炭素原子１個〜６個を含むアルコキシアルキル、（６）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含むフェノキシアルキル、（７）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（カルボキシル）アルキル、（８）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（Ｃ−マラナト）アルキル、（９）各アルキル部分が独立して、炭素原子１個〜６個を含む（Ｃ−（ジアルキルマラナト））アルキル、（１０）各アルコキシ部分が独立して、炭素原子１個〜６個を含み、アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（アルコキシアルコキシル）アルキル、（１１）アルコキシカルボニル部分が炭素原子２個〜６個を含み、アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（アルコキシカルボニル）アルキル、（１２）各アルキル部分が独立して、炭素原子１個〜６個を含む（（Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）カルボニル）アルキル、（１３）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（アミノカルボニル）アルキル、（１４）各アルキル部分が独立して、炭素原子１個〜６個を含む（（アルキルアミノ）カルボニル）アルキル、（１５）各アルキル部分が独立して、炭素原子１個〜６個を含む（（ジアルキルアミノ）カルボニル）アルキル、（１６）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（Ｎ−モルホリニル）アルキル、（１７）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（Ｎ−チオモルフォリニル）アルキル、（１８）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（Ｎ−ピペリジニル）アルキル、（１９）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（Ｎ−ピペラジニル）アルキル、（２０）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む２−、３−及び４−ピリジルアルキル、（２１）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（２−フリル）アルキル、（２２）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（３−チェニル）アルキル、（２３）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（２−ベンゾ［ｂ］チェニル）アルキル、（２４）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（２−ベンゾ［ｂ］フリル）アルキル、（２５）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（５−（１，２，４−トリアゾリル））アルキル、（２６）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（２−イミダゾリル）アルキル、（２７）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（２−チアゾリル）アルキル、（２８）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（２−ピリミジル）アルキル、及び（２９）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含む（５−テトラゾリル）アルキルからなる群から選択され；Ｍ基は、水素、医薬的に許容可能なカチオン及び医薬的に許容可能な代謝的に分解し得る基からなる群から選択される）からなる群から選択され；Ｒ３は、（ａ）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含むフェニルアルキル；（ｂ）アルキル部分が炭素原子１個〜６個を含み、ヘテロアリール基は（１）２−、３−及び４−ピリジル、（２）２−及び３−チェニル、（３）２−及び３−フリル、（４）インドリル、（５）ピラジニル、（６）インキノリル、（７）キノリル；（８）イミダゾリル、（９）ピロリル、（１０）ピリミジル、（１１）ベンソフリル、（１２）ベンゾチェニル、（１３）チアゾリル及び（１４）カルバゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールアルキル（但し、フェニルアルキルまたはヘテロアリールアルキル基の環は場合により、炭素原子１個〜６個のアルキル；炭素原子１個〜１２個のアルコキシ；場合により炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子１個〜６個のハロアルキル、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンで置換したフェニル；場合により炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子１個〜６個のハロアルキル、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンで置換したフェノキシ；場合により炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子１個〜６個のハロアルキル、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンで置換した２− 、３−または４−ピリジル；及び場合により炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子１個〜６個のハロアルキル、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンで置換した２− 、３−または４−ピリジルオキシから選択される１個または２個の基で置換されていてもよい）；（ｃ）−（ＣＨ２）ｎＮ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６；及び（ｄ）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ６（Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｎ（Ｎ）（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６または−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＮ）Ｒ６であるときには、Ｒ２は、−ＣＯＯＨ、 −ＣＯＯ−Ｂ＋（Ｂ＋は医薬的に許容可能なカチオンである）及び −Ｃ００（アルキル）（アルキル基は炭素原子１個〜６個を含む）から選択される）からなる群から選択され；Ｒ４は、炭素原子１個〜６個のアルキル；炭素原子１個〜１２個のアルコキシ；場合により炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子１個〜６個のハロアルキル、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンで置換されているフェニル；場合により炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子１個〜６個のハロアルキル、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンで置換されているフェノキシ；アルキルオキシ部分が炭素原子１個〜６個を含み、フェニル環部分が場合により炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子１個〜６個のハロアルキル、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンで置換されているフェニルアルキルオキシ；アルキルオキシ部分が炭素原子１個〜６個を含み、１−または２−ナフチル部分が場合により、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子１個〜６個のハロアルキル、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンで置換されている１−及び２−ナフチルアルキルオキシ；アルキルオキシ部分が炭素原子１個〜６個を含み、ヘテロアリール基が、２−、３−及び６−キノリル、２−、３−及び４−ピリジル、２−ベンゾチアゾリル、２−キノキサリル、２−及び３−インドリル、２−及び３−ベンズイミダゾリル、２−及び３−ベンゾ［ｂ］チェニル、２−及び３−ベンゾ［ｂ］フリル、２−ベンズイミダゾリル、２−チアゾリル、並びに１−、３−及び４−イソキノリル（但し、ヘテロアリール部分は場合により、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子１個〜６個のハロアルキル、炭素原子１個〜１２個のアルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されている）のヘテロアリールオキシからなる群から選択される］の化合物または医薬的に許容可能なその塩、エステル若しくはアミド。２．Ｒ２が、（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ｎ、Ｒ５及びＲ６は上記定義通りである）から選択される請求項１に記載の化合物または医薬的に許容可能なその塩、エステル若しくはアミド。３．Ｒ２が、（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ｎ、Ｒ５及びＲ６は上記定義通りである）から選択される請求項１に記載の化合物または医薬的に許容可能なその塩、エステル若しまはアミド。４．Ｒ２が、（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ｎ、Ｒ５及びＲ６は上記定義通りである）から選択される請求項１に記載の化合物または医薬的に許容可能なその塩、エステル若しくはアミド。５．Ｒ２が、構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎ、Ｒ５及びＲ６は上記定義通りである）を有する請求項１に記載の化合物または医薬的に許容可能なその塩、エステル若しくはアミド。６．Ｒ２が、構造：（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼及び（ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ６は上記定義通りである）からなる群から選択される請求項１に記載の化合物または医薬的に許容可能なその塩、エステル若しくはアミド。７．Ｎ′−ヒドロキシ−Ｎ′−メチル−Ｎ−２−［２−メチル−３−（１−（４ −クロロフェニルメチル）−３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（１− メチルエチル）インドール−２−イル）］プロピルウレア；２，２−ジメチル− ３−［１−（４−クロロフェニルメチル）−３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（１−メチルエチル）インドール−２−イル］プロピオンアルデヒドオキシム；Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−２，２−ジメチル−３−［１−（４−クロロフェニルメチル）−３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（１−メチルエチル）インドール−２−イル］プロピルウレア；Ｎ′−ヒドロキシ−Ｎ′メチル−Ｎ−２−［１−（４−クロロフェニルメチル）−３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５ −（１−メチルエチル）インドール−２−イル］エチルウレア；Ｎ−２，２−ジメチル−３−［（１−（４−クロロフェニルメチル）−３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（１−メチルエチル）インドール−２−イル］プロピルウレア；Ｎ′−ヒドロキシ−Ｎ′−メチル−Ｎ−２−［３−（１−（４−クロロフェニルメチル）−３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（１−メチルエチル）インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピオニルアミノ］エチルウレア；１−（４−クロロフェニルメチル）−２−［２，２−ジメチル−３−（（３−ヒドロキシプロピル）−アミノ）プロピル］−３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（１−メチルエチル）インドール；Ｎ−２−［２−メチル−３−（１− （４−クロロフェニルメチル）−３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（１−メチルエチル）インドール−２−イル）］プロピルウレア；３−［３−（１−（４−クロロフェニルメチル）−３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（１−メチルエチル）インドール−２−イル）−２−アミノカルボニルアミノ−２−メチルプロピル］プロパン酸エチルエステル；３−〔３−（１−（４−クロロフェニルメチル）−３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（１−メチルエチル）インドール−２−イル）−２−アミノカルボニルアミノ−２−メチルプロピル］プロパン酸；Ｎ′−ヒドロキシ−Ｎ′−メチル−Ｎ−［１−（４−タロロフェニルメチル）−５−（１−メチルエチル）− ２−（（２−メチル−２−エトキシカルボニル）プロピル）インドール−２−イル］−３−オキソプロピルウレア；１−（４−クロロフェニルメチル）−３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−２ −［３−（２，２−ジメチル−１−グアニジニルイミノ）プロピル］−５−（１ −メチルエチル）インドール；３−［３−（１−（４−クロロフェニルメチル）−３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（１−メチルエチル）インドール−２−イル）−２−アミノカルボニルアミノ−２−メチルプロピル］プロパン酸，ナトリウム塩；Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−２−（１−（４−クロロフェニルメチル） −３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（１−メチルエチル）インドール −２−イル）シクロプロピル］メチルウレア；３−［３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（１−メチルエチル）−１−（４−ピリジニルメチル）インドール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパン酸；３−［３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（１−メチルエチル）−１− （２−チェニルメチル）インドール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパン酸；Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ｔｒａｎｓ−［３−（１−（４−クロロフェニルメチル） −３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（１−メチルエチル）インドール −２−イル］プロプ−２−エニルウレア；Ｎ−［３−（１−（４−クロロフェニルメチル）−３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（１−メチルエチル）インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］アセトヒドロキサム酸；Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−３−［３−（１−（４−クロロフェニルメチル）−３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（１−メチルエチル）インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピオニルアミノ］プロピルウレア；３−［１−（４−クロロフェニルメチル）−３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（１−メチルエチル）インドール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピオンアルデヒドオキシム−Ｏ−２−酢酸；２−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−１−（４−クロロフェニルメチル）−３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（１−メチルエチル）インドール；Ｎ−［３−（１−（４−クロロフェニルメチル）−３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（１−メチルエチル）インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］アセトアミド；Ｎ−［ｔｒａｎｓ−２−（１−（４−クロロフェニルメチル）−３−（１，１− ジメチルエチルチオ）−５−（１−メチルエチル）インドール−２−イル）シクロプロピル］メチルウレア；Ｎ′−ヒドロキシ−Ｎ−３−［３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（１ −メチルエチル）−２−（（２−メチル−２−エトキシカルボニル）プロピル）インドール−１−イル］プロピルウレア；２，２−ジメチル−３−［１−（２− チオフェニルメチル）−３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（１−メチルエチル）インドール−２−イル］プロピオンアルデヒドオキシム；Ｎ−２，２−ジメチル−３−［１−（２−チオフェニルメチル）−３−（１，１ −ジメチルエチルチオ）−５−（１−メチルエチル）インドール−２−イル］プロピオウレア；３−［１−（４−クロロフェニルメチル）−３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（メトキシ）インドール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピオンアルデヒドオキシム−Ｏ−２−酢酸；３−［１−（４−クロロフェエルメチル）− ３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（１−メチルエチル）インドール− ２−イル］−２，２−ジメチルプロピオンアルデヒドオキシム−Ｏ−３−プロピオン酸；Ｎ−｛３−［１−（４−クロロフェニルメチル）−３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（１−メチルエチル）インドール−２−イル］−２，２ −ジメチルプロピオンアルデヒドオキシム−Ｏ−メチルウレア；Ｎ−２−［１− （４−クロロフェニルメチル）−３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（１−メチルエチル）インドール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピオニルアミノ］エチルウレア；３−［１−（４−フルオロフェニルメチル）−３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（１−メチルエチル）−インドール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピオンアルデヒドオキシム−Ｏ−２−酢酸；３−［１ −（４−クロロフェニルメチル）−３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５− （１−メチルエチル）−インドール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピオンアルデヒドオキシム−Ｏ−２−プロピオン酸；３−［３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）−１−（４−クロロフェニルメチル）−インドール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピオンアルデヒドオキシム−Ｏ−２−酢酸；３−［３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）−１−（４−クロロフェニルメチル）−インドール −２−イル］−２，２−ジメチルプロピオンアルデヒドオキシム−Ｏ−２−（３ −メチル）酪酸；３−［３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（６，７−ジクロロキノリン −２−イルメトキシ）−１−（４−クロロフェニルメチル）−インドール−２− イル］−２，２−ジメチルプロピオンアルデヒドオキシム−Ｏ−２−酢酸；３−［３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（６−フルオロキノリン−２ −イルメトキシ）−１−（４−クロロフェニルメチル）−インドール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピオンアルデヒドオキシム−０−２−プロピオン酸；３−［３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（６−メトキシカルボニルオキシキノリン−２−イルメトキシ）−１−（４−クロロフェニルメチル）−インドール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピオンアルデヒドオキシム−Ｏ−２ −プロピオン酸；３−［３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（キノキサリン−２−イルメトキシ）−１−（４−クロロフェニルメチル）インドール−２ −イル］−２，２−ジメチルプロピオンアルデヒドオキシム−Ｏ−２−酢酸；３−［３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（６−メトキシナフト−２− イルメトキシ）−１−（４−クロロフェニルメチル）−インドール−２−イル］ −２，２−ジメチルプロピオンアルデヒドオキシム−Ｏ−２−酢酸；３−［３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（２−オキシキノリン−６− イルメトキシ）−１−（４−クロロフェニルメチル）−インドール−２−イル］ −２，２−ジメチルプロピオンアルデヒドオキシム−Ｏ−２−酢酸；３−［３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（ピリド−２−イルメトキシ）−１−（４−クロロフェニルメチル）−インドール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピオンアルデヒドオキシム−Ｏ−２−酢酸；３−〔３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（Ｎ−メチルインドール−２−イルメトキシ）−１− （４−クロロフェニルメチル）−インドール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピオンアルデヒドオキシム−０−２−酢酸；３−［３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（４−フルオロフェン−２− イルメトキシ）−１−（４−クロロフェニルメチル）−インドール−２−イル］ −２，２−ジメチルプロピオンアルデヒドオキシム−Ｏ−２−酢酸：及び３−［３−（１，１−ジメチルエチルチオ）−５−（（３−（４−フルオロフェノキシ）−４−フルオロフェン−２−イルメトキシ）−１−（４−クロロフェニルメチル））−インドール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピオンアルデヒドオキシム−Ｏ−２−酢酸からなる群から選択される請求項１に記載の化合物または医薬的に許容可能なその塩若しくはエステル。８．請求項１に記載の化合物の治療的有効量と、医薬的に許容可能なキャリヤを組み合わせることからなる医薬組成物。９．請求項１に記載の化合物の治療的有効量を投与することからなる、このような治療を必要とする宿主哺乳類でのりボキシゲナーゼ酵素の阻害方法。