PT98710B

PT98710B - Processo de preparacao de compostos de indolilo substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT98710B
Application number: PT98710A
Authority: PT
Inventors: Dee W Brooks; Karen E Rodriques; Joseph F Dellaria Jr; George W Carter; Robert G Maki
Original assignee: Abbott Lab
Priority date: 1990-08-20
Filing date: 1991-08-19
Publication date: 1999-01-29
Also published as: PT98710A; EP0544819B1; JPH06500557A; US5459150A; DK0544819T3; GR3019198T3; CA2090006A1; EP0544819A1; ATE131051T1; DE69115280D1; WO1992003132A1; EP0544819A4; DE69115280T2; ES2083595T3; IE912855A1; US5095031A

Description

Remissão a Pedidos Relacionados

Este pedido é uma continuação em parte do pedido copendente N^a de Série 570 248, depositado em 20 de Agosto de 1990.

Campo Técnico

Este invento refere-se a compostos com actividade farmacológica, a composições farmacêuticas contendo esses compostos e a métodos médicos de tratamento. Mais particularmente, o presente invento refere-se a certos compostos substituídos de indolo, ureia, oxima, acetamida e ácido hidroxâmico, a composições farmacêuticas contendo os compostos e a um processo de tratamento de estados de doença que envolvem leucotrienos e outros produtos metabólicos resultantes da acção da 5-lipoxigenase no ácido araguidónico.

Antecedentes do Invento

A 5-lipoxigenase é a primeira enzima consagrada na via que leva à biossíntese de leucotrienos. Esta importante enzima tem uma distribuição relativamente restrita, sendo encontrada predominantemente em leucócitos e mastócitos da maior parte dos mamíferos. Normalmente a 5-lipoxigenase está presente na célula numa forma inactiva? contudo, quando os leucócitos respondem a estímulos externos, a 5-lipoxigenase intracelular pode ser rapidamente activada. Esta enzima catalisa a adição de oxigénio molecular a ácidos gordos com estruturas cis,cis-l,4-pentadieno, convertendo-os em 1-hidroperoxi-trans,cis-2,4-pentadienos. O ácido araquidónico, o substrato da 5-lipoxigenase que leva a produtos leucotrieno, encontra-se em concentrações muito baixas em células de mamífero e deve, primeiro, ser hidrolisado a partir de fosfolípidos da membrana através das acções de fosfolipases, em resposta a estímulos extracelulares. 0 produto inicial da acção da 5-lipoxigenase sobre o araquidonato é o ácido 5-hidroperoxi-eicosatetraenóico (5-HPETE) que pode ser reduzido ao

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ácido 5-hidroxieicosatetraenóico (5-HETE) ou convertido no leucotrieno A₄ (LTA₄). Este intermediário leucotrieno reactivo é hidratado enzimaticamente no leucotrieno B₄ (LTB₄) ou conjugado com o tripéptido glutationa para produzir leucotrieno C₄ (LTC₄). 0 LTA₄ também pode ser hidrolisado não enzimaticamente para formar dois isómeros do LTB₄4. Passos sucessivos de clivagem proteolítica convertem o LTC₄ nos leucotrienos D₄ e E₄ (LTD₄ e LTE₄). Também foram descritos na literatura outros produtos que resultam de passos de oxigenação adicionais. Os produtos da cascata da 5-lipoxigenase são substâncias extremamente potentes que produzem uma larga variedade de efeitos biológicos, frequentemente na gama de concentrações do nanomolar a picomolar.

As potências e diversidade das acções notáveis dos produtos da via da 5-lipoxigenase levaram à sugestão de que elas desempenham papéis importantes numa variedade de doenças. Mostraram-se alterações no metabolismo do leucotrieno num certo número de estados de doença incluindo asma, rinite alérgica, artrite reumatóide, gota, psoríase, síndroma da dificuldade respiratória do adulto, doença inflamatória do cólon, síndroma do choque de endotoxina. ateroesclerose, dano do miocárdio induzido por isquemia e patologia do sistema nervoso central resultando da formação de leucotrienos a seguir a ataque ou hemorragia subaracnóide.

A enzima 5-lipoxigenase catalisa o primeiro passo que leva à biossíntese de todos os leucotrienos e por consequência a inibição desta enzima proporciona uma abordagem para limitar os efeitos de todos os produtos desta via. Os compostos que inibem a

5-lipoxigenase são, assim, úteis no tratamento de estados de doença como os listados anteriormente, nos quais os leucotrienos desempenham um papel importante.

A Patente dos E.U.A. N^s 3 859 305 de Posselt, et.al. descreve certas indolo-aminocetonas que são úteis como agentes cardiovasculares.

A Patente dos E.U.A. N² 3 931 229 de Zinnes. et. al.

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-5descreve e reivindica certos 3-tiometil-(2-[2-dialquilamino)etil]indolos com utilidade como depressores do sistema nervoso central e agentes anti-agressão.

A Patente dos E.U.A. N^a 4 021 448 de Bell descreve e reivindica certas 2-substituído-indolo-l-(alcano inferior)carboxamidas com utilidade para diminuir as secreções gástricas e como agentes anti-úlcera.

A Patente dos E.U.A. 4 119 638 de Ray descreve e reivindica certos tioésteres do ácido l-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metilindolo-3-acético úteis como agentes anti-inflamatórios.

J

A Patente dos E.U.A. N² 4 464 379 de Betzing, et. al. descreve e reivindica certos derivados do ácido l-(4-clorobenzoil)-2-metil-5-metoxi-indolo-3-acético com actividade antitrombica, antiateroseclerótica e antiflogística.

O Pedido de Patente Europeia 87 311031.6 (Publicação N^B 0 275 667) de Gillard, et. al. descreve e reivindica certos 3-(heterossubstituídos)-N-benzilindolos como inibidores da biossíntese do leucotrieno.

S. Raucher.et. al.. em índole Alkaloid Synthesis via Claissen Rearrangement, J. Am. Chem. Soc.. 103(9):2419-2412 (1981), descrevem certos derivados do ácido lH-indolo-2-acético.

Kobavashi.et. al., em índole Derivatives XII. Reaction of Indole-2-carboxylic Acid Derivatives with Carbon Disulfide, Yakuqaku Zasshi. 91(11):1164-1173 (1971) (em Japonês; Chemical Abstracts resumo em língua Inglesa: CA76: 46033k (1972)), descrevem a síntese de certos l-metil-2-carboxamido-3-(ditioéster)-indolos.

Sumário do Invento

Verificou-se de acordo com o presente invento que certos compostos de indolilo substituído são eficazes como

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-6C

inibidores da biossíntese do leucotrieno e são, assim, úteis para o tratamento ou melhoramento de estados de doenças inflamatórias nos quais os leucotrienos desempenham um papel. Numa concretização do presente invento, proporcionam-se compostos de Fórmula I:

ou um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável.

J

Nos compostos deste invento, A é seleccionado de entre o grupo que consiste em alquileno divalente, linear ou ramificado, de um a doze átomos de carbono, alcenileno linear ou ramificado de dois a doze átomos de carbono e cicloalquileno divalente de três a oito átomos de carbono.

O grupo substituinte R·*· é seleccionado de entre o grupo que consiste em hidrogénio? alquiltio de um a seis átomos de carbono; feniltio? fenilalquiltio no qual a porção alquilo contém de um a seis átomos de carbono; 2-, 3- e 4-piridiltio; 2- e 3-tieniltio; 2-tiazoliltio; e um grupo com a estrutura

C-(CH₂)

Η OM N-C-N-rS

II o

com a condição de que quando R¹ é -C(0)(CH₂)_nNHC(O)N(OM)R⁵, então R² é seleccionado de entre -COOH, -COO” B⁺ em que B é um catião farmaceuticamente aceitável e -C00(alquilo) em que o grupo alquilo tem de um a seis átomos de carbono. Na definição anterior de Rl, o anel fenilo dos grupos feniltio ou fenilalquiltio estão opcionalmente substituídos com um ou dois grupos seleccionados de entre alquilo de um a seis átomos de carbono, haloalquilo de um a seis átomos de carbono, alcoxi de um a doze átomos de carbono, hidroxilo e halogeneo.

ο

73034

4826.PG.01 •7X·* grupo substituinte R² é seleccionado de entre o grupo que consiste em (a)

OM

N R⁵' ^SC'

II

O (b)

R⁶ R⁶Υ_λΖΝ_χ , / 'Q' ^sR5

II (C)

OM R⁶ ^N'C'^N'R5

II (d)

R6 OM R⁶ ^^(CH₂)r^Nv^N'R⁵

O (e)

R⁶

II (CH₂)£

OM R⁶ xⁿ\/^N'r⁵

II (f)

R⁶ OM ^N'c'^N'r⁵

II (g) r6 R⁶ OM ^%Η₂)/γ%⁵ (h)

R6 R⁶ OM ^Sch₂)<ⁿ'c'ⁿ'r⁵

II

N

II

OR⁷ (i)

R⁶ (j)

R⁵ i

^x R⁶ , (k)

R⁶ R⁶ ^^N'Ç'^N'-(CH₂< 0

COOR⁶ (D r⁶ /%__N'^C'NH_;

O

II e (m) r6 NH

I ¹¹ /^cn-n'^C'nh₂ *H

Nas definições anteriores de R² , n é um inteiro de um a quaΛ

Ο

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-8tro e R⁵ é seleccionado de entre o grupo que consiste em (1) alquilo de um a seis átomos de carbono, (2) hidroxialquilo de um a seis átomos de carbono, (3) fenilalquilo no qual a porção alquilo contém de um a seis átomos de carbono, (4) alcoxialquilo no qual as porções alcoxi e alquilo contêm, cada uma independentemente da outra, de um a seis átomos de carbono, (5) fenoxialguilo no qual a porção alquilo contém de um a seis átomos de carbono, (6) (alcoxialcoxi)alquilo no qual cada porção alcoxi contém, independentemente da outra, de um a seis átomos de carbono e a porção alquilo contém de um a seis átomos de carbono, (7) (alcoxicarbonil)alquilo no qual a porção alcoxicarbonilo contém de dois a seis átomos de carbono e a porção alquilo contém de um a seis átomos de carbono, (8) (aminocarbonil)alquilo no qual a porção alquilo contém de um a seis átomos de carbono, (9) ((alquilamino)carbonil)alquilo no qual cada porção alquilo contém, independentemente da outra, de um a seis átomos de carbono, (10) ((dialquilamino)carbonil)alquilo no qual cada porção alquilo contém, independentemente da outra, de um a seis átomos de carbono, (11) 2-, 3- e 4-piridilalquilo no qual a porção alquilo contém de um a seis átomos de carbono, (12) (2-furil)alquilo no qual a porção alquilo contém de um a seis átomos de carbono, (13) (3-tienil)alquilo no qual a porção alquilo contém de um a seis átomos de carbono, (14) (2-benzo[b]tienil)alquilo no qual a porção alquilo contém de um a seis átomos de carbono, (15) (2-benzo[b]furil)alquilo no qual a porção alquilo contém de um a seis átomos de carbono, (16) (5-(1,2,4-triazolil))alquilo no qual a porção alquilo

X

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-9contém de um a seis átomos de carbono, (17) (2-imidazolil)alquilo no qual a porção alquilo contém de um a seis átomos de carbono, (18) (2-tiazolil)alquilo no qual a porção alquilo contém de um a seis átomos de carbono, (19) (2-pirimidil)alquilo no qual a porção alquilo contém de um a seis átomos de carbono, e (20) (5-tetrazolil)alquilo no qual a porção alquilo contém de um a seis átomos de carbono.

Na definição anterior de R², o grupo substituinte R⁶ é, em cada caso, seleccionado de entre hidrogénio e alquilo de um a seis átomos de carbono e o grupo substituinte R⁷ é seleccionado de entre o grupo que consiste em (1) alquilo de um a seis átomos de carbono, (2) hidroxialquilo de um a seis átomos de carbono, (3) fenilalquilo no qual a porção alquilo contém de um a seis átomos de carbono, (4) ((carboxi)fenil)alquilo no qual a porção alquilo contém de um a seis átomos de carbono, (5) alcoxialquilo no qual as porções alcoxi e alquilo contêm, cada uma independentemente da outra, de um a seis átomos de carbono, (6) fenoxialquilo no qual a porção alquilo contém de um a seis átomos de carbono, (7) (carboxil)alquilo no qual a porção alquilo contém de um a seis átomos de carbono, (8) (C-malanato)alquilo no qual a porção alquilo contém de um a seis átomos de carbono, (9) (C-(dialquilmalanato))alquilo no qual a porção alquilo contém,independentemente de outra, de um a seis átomos de carbono, (10) (alcoxialcoxi)alquilo no qual cada porção alcoxi, contém, independentemente da outra, de um a seis átomos de carbono e a porção alquilo contém de um a seis átomos de carbono, (11) (alcoxicarbonil)alquilo no qual a porção

-4*

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-10alcoxicarbonilo contém de dois a seis átomos de carbono e a porção alquilo contém de um a seis átomos de carbono, (12) ((N-alquil-N-hidroxiamino)carbonil)alquilo no qual cada porção alquilo contém, independentemente da outra, de um a seis átomos de carbono, (13) (aminocarbonil)alquilo no qual a porção alquilo contém de um a seis átomos de carbono, (14) ((alquilamino)carbonil)alquilo no qual cada porção alquilo contém , independentemente da outra, de um a seis átomos de carbono, (15) ((dialquilamino)carbonil)alquilo no qual cada porção alquilo contém, independentemente da outra, de um a seis átomos de carbono, (16) (N-morfolinil)alquilo no qual a porção alquilo contém de um a seis átomos de carbono, (17) (N-tiomorfolinil)alquilo no qual a porção alquilo contém de um a seis átomos de carbono, (18) (N-piperidinil)alquilo no qual a porção alquilo contém de um a seis átomos de carbono, (19) (N-piperazinil)alquilo no qual a porção alquilo contém de um a seis átomos de carbono, (20) 2-, 3- e 4-piridilalquilo no qual a porção alquilo contém de um a seis átomos de carbono, (21) (2-furil)alquilo no qual a porção alquilo contém de um a seis átomos de carbono, (22) (3-tienil)alquilo no qual a porção alquilo contém de um a seis átomos de carbono, (23) (2-benzo[b]tienil)alquilo no qual a porção alquilo contém de um a seis átomos de carbono, (24) (2-benzo[b]furil)alquilo no qual a porção alquilo contém de um a seis átomos de carbono, (25) (5-(1,2,4-triazolil))alquilo no qual a porção alquilo contém de um a seis átomos de carbono, (26) (2-imidazolil)alquilo no qual a porção alquilo contém de um a seis átomos de carbono, (27) (2-tiazolil)alquilo no qual a porção alquilo contém de um a seis átomos de carbono,

o

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-11(2-pírimidil)alquilo no qual a porção alquilo contém de um a seis átomos de carbono, e (5-tetrazolil)alquilo no qual a porção alquilo contém de um a seis átomos de carbono.

grupo M é seleccionado de entre o grupo que consiste em hidrogénio, um catião farmaceuticamente aceitável e um grupo metabolicamente clivável, farmaceuticamente aceitável.

R³ é seleccionado de entre o grupo que consiste em fenilalquilo no qual a porção alquilo contém de um a seis átomos de carbono; e heteroarilalquilo no qual a porção alquilo contém de um a seis átomos de carbono e o grupo heteroarilo é seleccionado de entre o grupo que consiste em 2-, 3- e 4-piridilo, 2- e 3-tienilo, 2- e 3-furilo. indolilo, pirazinilo, isoquinolilo, quinolilo; imidazolilo, pirrolilo, pirimidilo, benzofurilo, benzotienilo, tiazolilo; e carbazolilo.

Na definição anterior de R³ , os anéis dos grupos fenilalquilo ou heteroarilalquilo são substituídos opcionalmente com um ou dois grupos seleccionados de entre alquilo de um a seis átomos de carbono; alcoxi de um a doze átomos de carbono; fenilo, substituído opcionalmente com alquilo de um a seis átomos de carbono, haloalquilo de um a seis átomos de carbono, alcoxi de um a seis átomos de carbono, alcoxi de um a seis átomos de carbono, hidroxilo ou halogénio; fenoxi, substituído opcionalmente com alquilo de um a seis átomos de carbono, haloalquilo de um a seis átomos de carbono, alcoxi de um a seis átomos de carbono, hidroxilo ou halogéneo; 2-,3- ou 4-piridilo, substituído opcionalmente com alquilo de um a seis átomos de carbono, haloalquilo de um a seis átomos de carbono, alcoxi de um a seis átomos de carbono, hidroxi ou halogéneo; e 2-,3- ou 4-piridiloxi, substituído opcionalmente com alquilo de um a seis átomos de carbono, haloalquilo de um a seis átomos de carbono, alcoxi de um a seis átomos de carbono, hidroxilo ou halogéneo; e -(CH2)nN(OH)C(O)NR⁵R⁶; ^e “(CH2)_nN(R⁵)C(O)N(OM)R6; com a condição de que quando R³ é -(ch2)_nN(OH)c(0)NR⁵R⁶ ou -(CH₂)_nN(R^)C(O)N(OM)R^, então R^ é seleccionado de entre -COOH, -COO B⁺ em que B é um catião farmaceuticamente aceitável e

ο

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-12Λ-

-COO(alquil) em que o grupo alquilo tem de um a seis átomos de carbono.

Nos compostos deste invento, R⁴ é seleccionado de entre o grupo que consiste em (1) alquilo de um a seis átomos de carbono; (2) alcoxi de um a doze átomos de carbono; (3) fenilo; (4) fenoxi; (5) fenilalquiloxi no qual a porção alquiloxi contém de um a seis átomos de carbono; e (6) l- e 2-naftilalquiloxi no qual a porção alquiloxi contém de um a seis átomos de carbono; onde, a porção de anel de cada um dos anteriores está substituída opcionalmente com (a) alquilo de um a seis átomos de carbono, (b) haloalquilo de um a seis átomos de carbono, (c) alcoxi de um a seis átomos de carbono, (d) hidroxi ou (e) halogéneo. Adicionalmente, R⁴ é seleccionado de entre heteroarilalquiloxi no qual a porção alquiloxi contém de um a seis átomos de carbono e a porção heteroarilo é seleccionada de entre o grupo que consiste em (7) 2-, 3- e 6-quinolilo; (8) 2-, 3- e 4-piridilo; (9) 2-benzotiazolilo; (10) 2-quinoxalilo; (11) 2- e 3-indolilo; (12)

2- e 3-benzimidazolilo; (13) 2- e 3-benzo[b]tienilo; (14) 2- e

3- benzo[b]furilo; (15) 2-benzimidazolilo; (16) 2-tiazolilo e (17) 1-, 3- e 4-isoquinolilo, onde a porção de anel de cada um dos grupos anteriores (7) até (17) está substituída opcionalmente com alquilo de um a seis átomos de carbono, haloalquilo de um a seis átomos de carbono, alcoxi de um a doze átomos de carbono, halogéneo ou hidroxi.

Descrição Detalhada e Concretizações Preferidas

Tal como usado ao longo desta descrição e das reivindicações anexas, o termo alquilo refere-se a um grupo monovalente derivado de um hidrocarboneto saturado, de cadeia linear ou ramificada, pela remoção de um único átomo de hidrogénio. Os grupos alquilo são exemplificados por metilo, etilo n- e iso-propilo, n-, sec-, iso- e terc-butilo e semelhantes.

O termo alquileno designa um grupo divalente derivado de um hidrocarboneto saturado, de cadeia linear ou ramificada, pela remoção de dois átomos de hidrogénio, por exemplo, metileno, 1,2-

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-etileno, 1,1-etileno, 1,3-propileno e semelhantes.

termo alcenilo designa um grupo monovalente derivado de um hidrocarboneto contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, por remoção de um único átomo de Hidrogénio. Os grupos alcenilo incluem, por exemplo, etenilo, propenilo, butenilo, l-metil-2-buten-l-ilo e semelhantes.

O termo alcenileno designa um grupo divalente derivado de um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Exemplos de alcenileno incluem -CH=CH-, -CH₂CH=CH-, -C(CH₃)=CH-. -CH₂CH=CHCH₂- e semelhantes.

termo cicloalquileno refere um grupo divalente derivado de um hidrocarboneto carbocíclico saturado por remoção de dois átomos de hidrogénio, por exemplo, ciclopropileno, ciclopentileno e semelhantes.

termo alquiltio designa um grupo alquilo, definido como anteriormente, ligado à porção molecular principal através de um átomo de enxofre.

Os termos arilo heterocíclico e heteroarilo, tal como aqui usados, referem grupos aromáticos de 5 ou 6 membros, substituídos ou não substituídos, contendo um , dois ou três átomos de azoto, um átomo de azoto e um átomo de enxofre ou um átomo de azoto e um átomo de oxigénio. O termo heteroarilo também inclui grupos bi- ou triciclicos nos quais a anel aromático heterocíclico está condensado com um ou dois anéis benzénicos. Grupos arilo representativos são piridilo, tienilo, furilo, indolilo, pirazinilo, isoquinolilo, qinolilo, imidazolilo, pirrolilo, pirimidilo, benzofurilo, benzotienilo, carbazolilo e semelhantes.

termo grupo metabolicamente clivável designa um grupo que é clivado in vivo para originar a molécula progenitora na qual M é hidrogénio. Exemplos de grupos metabolicamente cliváveis

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-14incluem radicais -COR, -COOR,- CONRR e -CH₂OR em que R é seleccionado independentemente, em cada caso, de entre alquilo, trialquilsililo, arilo carbocíclico ou arilo carbocíclico substituído com um ou mais de entre alquilo C^-C^, halogéneo, hidroxi ou alcoxi Grupos metabolicamente cliváveis representativos incluem grupos acetilo, metoxicarbonilo, benzoílo, metoximetilo e trimetilsililo.

termo hidroxialquilo significa um grupo alquilo, definido como anteriormente, com um , dois ou três átomos de hidrogénio substituídos por grupos hidroxi, com a condição de que não mais do que um grupo hidroxi possa estar ligado a um átomo de carbono do grupo alquilo.

O termo fenilalquilo designa um grupo fenilo ligado à porção molecular principal através de um grupo alquileno.

Alcoxi” significa um grupo alquilo, definido como anteriormente, ligado à porção molecular principal através de um átomo de oxigénio. Grupos alcoxi representativos incluem, metoxi, etoxi, propoxi, terc-butoxi e semelhantes.

Alcoxialcoxi significa um grupo alcoxi, definido como anteriormente, ligado à porção molecular principal através de um grupo alquileno.

O termo fenoxi representa um grupo fenilo ligado à porção molecular principal através de um átomo de oxigénio.

termo fenoxialquilo designa um grupo fenoxi ligado à porção molecular principal através de um grupo alquileno. Grupos fenoxialquilo típicos incluem fenoximetilo, fenoxietilo e semelhantes.

(Alcoxialcoxi)alquilo significa um grupo no qual um grupo alcoxi, definido como anteriormente, está ligado através do seu átomo de oxigénio a um segundo grupo alcoxi o qual, por sua vez, está ligado através de um grupo alquileno à porção molecular

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-15principal. Grupos (alcoxialcoxi)alquilo representativos incluem metoximetoximetilo, metiletoximetilo, etoxietoximetilo e semelhantes.

O termo (alcoxicarbonilo)alquilo designa um grupo éster (-COO(alquilo)) ligado através de um grupo alquileno à porção molecular principal, por exemplo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo e semelhantes.

Os termos (aminocarbonil)alquilo”, (alquilaminocarbonil)alquilo e (dialquilaminocarbonil)alquilo significam, respectivamente, um grupo amino ou um grupo amino substituído com um ou dois grupos alquilo, definidos como anteriormente, ligados através de um grupo carbonilo e, assim, através de um grupo alquileno à porção molecular principal. Grupos representativos deste tipo incluem - (CH₂)C(0)NH₂, - (CH₂)C(0)NHCH₃,

-(CH₂)C(O)N(CH₃)₂ e semelhantes.

termo (C-malanato)alquilo representa um grupo ácido malónico, ligado através do seu carbono metilénico à porção molecular principal através de um grupo alquileno; i.e. um grupo de fórmula

HOOC_X

CH-(alquileno) —

HOOC'

J

Similarmente, o termo (C-(dialquilmalanato))alquilo representa um grupo ácido malónico no qual os dois grupos funcionais ácido foram esterifiçados com grupos alquilo, ligados à porção molecular principal no seu carbono metilénico através de um grupo alquileno.

termo ((N-alquil-N-hidroxiamino)carbonil)alquilo significa um grupo de fórmula

OH ^(alquileno^.k _(alqullo)

II o

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-16na qual alquileno e alquilo” são definidos como anteriormente.

Os compostos do presente invento compreendem uma classe de indolos substituídos nos quais a posição 3 está substituída com um grupo alquiltio ou um

qrupo (N-hidroxiamido)alquilcarbonilo de fórmula

II ^xC'(CH₂)Í \'^R5

OM na qual n é um inteiro de um a quatro, M é definido como anteriormente e R⁵ é hidrogénio ou alquilo inferior. Os compostos preferidos do presente invento são aqueles em que o substituinte da posição 3 é alquiltio.

A posição 2 do núcleo indolo dos compostos do presente invento está substituída com um grupo ureia, N-hidroxiureia, hidroxamato, guanidilo ou hidroximino, podendo qualquer um deles estar substituído adicionalmente. Estes grupos estão ligados ao núcleo indolo através de um grupo alquileno, alcenileno ou cicloalquileno, de espaçamento. Os compostos preferidos do presente invento são aqueles em que o substituinte da posição 2 do núcleo indolo é seleccionado de entre grupos N-hidroxiureia com as estruturas

OM n_x,r⁵

II

OM R⁵

II

R⁵

I .N.

(ch₂);

OM R⁵I I

Ν. _XN_K , C R⁵II 0

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-17R⁵

-._CÀ

II

O (CH₂£

OM R⁵

II

O

R⁵ ;grupos Ν'-hidroxiureia com as estruturas

R⁵ OM

AA_r5

II

O

R⁵ OM i i

R⁵

N .N. _XN_X ^x 'TOr y

O

R⁵

R⁵ R⁵ OM i i i

N N N 'Ç (CH₂< γ r⁵o o grupos ureia de estrutura

R« R⁸xN-_c-N-r5 e grupos oxima O-substituída de estrutura

OR⁷

N

II /^C'_R6 onde R⁵, R⁶ e R⁷ são definidos como anteriormente.

A posição 1 do núcleo indolo dos compostos deste invento está substituída com um grupo carbocíclico aromático substituído com alquilo, um grupo heteroarilo substituído com alquilo, uma N-hidroxiureia de estrutura -(CH₂)_nN(OH)C(O)NR⁵R⁶ ou -(CH₂)_nN(R⁵)C(O)N(OH)R⁶, onde R⁵, em cada caso, é seleccionado de entre hidrogénio e alquilo inferior e R⁶ tem os valores definidos anteriormente. O inteiro n é 1 a 4, inclusive. Os compostos preferidos do presente invento são aqueles em que o substituinte na posição 1 do núcleo indolo é benzilo ou benzilo substituído com alquilo C-j^-Cg, alcoxi C^-Cg, fenoxi, halogéneo ou hidroxi.

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4l»

Exemplos específicos de compostos contemplados como estando dentro do âmbito deste invento incluem, mas não lhes estão limitados, os exemplo seguintes, incluindo os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis:

N'-hidroxi-N·-metil-N-2-[2-metil-3-(1-(4-clorofenilmetil)-3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(1-metiletil)indol-2-il)]propilureia;

2,2-dimetil-3-[1-(4-clorofenilmetil)-3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(1-metiletil)indol-2-il]propionaldeído-oxima;

N-hidroxi-N-2,2-dimetil-3-[(1-(4-clorofenilmetil)-3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(1-metiletil))indol-2-il]propilureia;

N'-hidroxi-N'-metil-N-2-[(1-4-clorofenilmetil)-3-(1,1-dimetiletiltio )-5-(1-metiletil))indol-2-il]etilureia;

N-2,2-dimetil-3-[(1-(4-clorofenilmetil)-3-(1,l-dimetiletiltio-5-(1-metiletil))indol-2-il]propilureia;

N'-hidroxi-N'-metil-N-2-[3-(1-(4-clorofenilmetil)-3-(1,l-dimetiletiltio )-5-(1-metiletil)indol-2-il)-2,2-dimetilpropionilamino]etilureia;

1-(4-clorofenilmetil)-2-[2,2-dimetil-3-((3-hidroxipropil)amino)propil]-3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(1-metiletil)indolo;

N-2-[2-metil-3-(1-(4-clorofenilmetil)-3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(1-metiletil)indol-2-il)propilureia;

éster etílico do ácido 3-[3-(l-(4-clorofenilmetil)-3-(l,l-dimetiletiltio)-5-(1-metiletil)indol-2-il)-2-aminocarbonilamino-2-metilpropil]propanóico;

ácido 3-[3-(1-(4-clorofenilmetil)-3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(1-metiletil)indol-2-il)-2-aminocarbonilamino-2-metilpropil]propanóico;

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-19N^z-hidroxi-N'-metil-N-[1-(4-clorofenilmetil)-5-(1-metiletil)-2 -((2-metil-2-etoxicarbonil)propil)indol-2-il]-3-oxopropilureia;

1—(4-clorofenilmetil)-3-(1,1-dimetiletiltio)-2-[3-(2,2-dimetil-l-guanidinilamino)propil] -5- (1-metiletil)indolo;

N-hidroxi-N-[trans-2-(1-(4-clorofenilmetil)-3-(1,1-dimetiletiltio )-5-(1-metiletil)indol-2-il)ciclopropil]metilureia;

ácido 3-(3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(1-metiletil)-1-(4-piridinil metil)indol-2-il]-2,2-dimetilpropanóico;

ácido 3-(3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(1-metiletil)-1-(2-tienilmetil)indol-2-il]-2,2-dimetilpropanóico;

N-hidroxi-N-trans-(3-(1-(4-clorofenilmetil)-3-(1,1-dimetiletiltio )-5-(1-metiletil)indol-2-il)]prop-2-etilureia;

ácido N-[3-[1-(4-clorofenilmetil)-3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(1-metiletil)indol-2-il)-2,2-dimetilpropil]aceto-hidroxâmico;

N-hidroxi-N-3-[3-(l-(4-clorofenilmetil)-3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(1-metiletil)indol-2-il)-2,2-dimetilpropionilamino]propilureia;

ácido 3-(1-(4-clorofenilmetil)-3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(1-metiletil)indol-2-il]-2,2-dimetilpropionaldeído-oxima-0-2-acético;

2-(3-amino-2,2-dimetilpropil)-1-(4-clorofenilmetil)-3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(1-metiletil)indolo;

N-[3-(1-(4-clorofenilmetil)-3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(1-metiletil )indol-2-il)-2,2-dimetilpropil]acetamida;

N-[trans-2-(1-(4-clorofenilmetil)-3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(1metiletil)indol-2-il)ciclopropil]metilureia;

N^z-hidroxi-N-3-[3-(l,1-dimetiletiltio)-5-(1-metiletil)-2-((2 -metil-2-etoxicarbonil) propil) indol-l-il ] propilureia;

/9

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2,2-dimetil-3-[1-(2-tiofenilmetil)-3-(1,l-dimetiletiltio)-5-(1-metiletil)indol-2-il]propionaldeído-oxima;

N-2,2-dimetil-3-[(1-(2-tiofenilmetil)-3-(1,1-dimetiltio)-5-(1-metiletil)indol-2-il]propilureia;

ácido 3-[1-(4-clorofenilmetil)-3-(1,l-dimetiletiltio)-5-(metoxi) indol-2-il]-2,2-dimetilpropionaldeído-oxima-O-2-acético;

ácido 3-[1-(4-clorofenilmetil)-3-(1,l-dimetiletiltio)-5-(1-metil etil)indol-2-il]-2,2-dimetilpropionaldeído-oxima-0-3-propiónico; N-(3-[1-(4-clorofenilmetil)-3-(1,l-dimetiletiltio)-5-(1-metiletil)indol-2-il]-2,2-dirnetilpropionaldeído-oxima-0)-metilureia;

N-2-[1—(4-clorofenilmetil)-3-(1,l-dimetiletiltio)-5-(1-metiletil)indol-2-il)-2,2-dimetilpropionilamino]etilureia,· ácido 3-[1-(4-fluorofenilmetil)-3-(1,l-dimetiletiltio)-5-(1-me tiletil) indol-2-il] -2,2-dimetilpropionaldeído-oxima-0-2-acético;

ácido 3-[1-(4-clorofenilmetil)-3-(1,l-dimetiletiltio)-5-(1-metil etil)indol-2-il]-2,2-dimetilpropionaldeído-oxima-0-2-propiónico;

ácido 3-[3-(1,l-dimetiletiltio)-5-(quinolin-2-ilmetoxi)-1-(4 -clorof enilmetil) indol-2-il ] -2,2-dimetilpropionaldeído-oxima-0-2 -acético;

ácido 3-[3-(1,l-dimetiletiltio)-5-(quinolin-2-ilmetoxi)-1-(4 -clorof enilmetil) indol-2-il ] -2,2-dimetilpropionaldeído-oxima-0-2 -(3-metil)butírico;

ácido 3-[3-(1,l-dimetiletiltio)-5-(6,7-dicloroquinolin-2 -ilmetoxi)-1-(4-clorofenilmetil)indol-2-il]-2,2-dimetilpropional deído-oxima-O-2-acético;

ácido 3-[3-(1,l-dimetiletiltio)-5-(6-fluoroquinolin-2-ilmetoxi)-1-(4-clorofenilmetil)indol-2-il]-2,2-dimetilpropionaldeído-oxima-0-2-propiónico;

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ácido 3-[3-(1,l-dimetiletiltio)-5-(6-metoxicarboniloxiquinolin-2-ilmetoxi)-1-(4-clorofenilmetil)indol-2-il]-2 _r2-dimetilpropionaldeído-oxima-O-2-propiónico;

ácido 3-[3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(quinoxalin-2-ilmetoxi)-1-(4-clorof enilmetil) indol-2-il ] -2,2-dimetilpropionaldeído-oxima-0-2-acético;

ácido 3-[3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(6-metoxinaft-2-ilmetoxi)-1-(4-clorofenilmetil)indol-2-il]-2,2-dimetilpropionaldeído-oxima-0-2-acético;

ácido 3-[3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(2-oxoquinolin-6-ilmetoxi)-1-(4-clorofenilmetil)indol-2-il]-2,2-dimetilpropionaldeído-oxima-Ο-2-acético;

ácido 3-[3 — (1,1-dimetiletiltio)-5-(pirid-2-ilmetoxi)-1-(4-clorof enilmetil) indol-2-il ] -2,2-dimetilpropionaldeído-oxima-0-2-acético;

ácido 3-[3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(N-metilindol-2-ilmetoxi)-1-(4-clorof enilmetil) indol-2-il] -2,2-dimetilpropionaldeído-oxima-o-2-acético;

ácido 3-[3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(4-fluorofen-2-ilmetoxi)-1-(4-clorof enilmetil) indol-2-il] -2,2-dimetilpropionaldeído-oxima-0-2-acético; e ácido 3-[3-(1,1-dimetiletiltio)-5-( (3-(4-fluorofenoxi)-4-fluorof en-2-ilmetoxi) -1- (4-clorof enilmetil) indol-2-il J -2,2-dimetilpropionaldeído-oxima-0-2-acético;

Certos compostos deste invento podem existir em formas geométricas ou estereoisoméricas. 0 presente invento contempla todos esses compostos, incluindo os isómeros geométricos cis- e trans-, os enantiómeros R- e S-, os diastereómeros e suas misturas, como estando no âmbito do presente invento. Se é desejado um enatiómero particular, ele pode ser preparado por

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-22síntese quiral ou por derivação com um auxiliar quiral caso em que a mistura diastereomérica resultante é separada e o grupo auxiliar clivado para proporcionar os enatiómeros desejados, puros. Alternativamente, quando a molécula contém um grupo funcional básico, como um grupo amino ou um grupo funcional ácido como carboxilo, os sais diastereoméricos são formados com um ácido ou uma base, opticamente activos, adequados, seguindo-se a resolução dos diastereómeros assim formados por cristalização fracçionada ou meios cromatograficos bem conhecidos na arte e recuperação subsequente dos enantiómeros puros.

Certos compostos do presente invento podem conter um grupo funcional básico como amino, alquilamino ou dialquilamino e são, assim, capazes de formarem sais com ácidos farmaceuticamente aceitáveis. 0 termo sais farmaceuticamente aceitáveis neste contexto refere-se a sais de adição de ácidos inorgânicos e orgânicos, relativamente não tóxicos, dos compostos do presente invento. Estes sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação final dos compostos ou por reacção separada do composto purificado na sua forma de base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado e isolando o sal assim formado. Sais representativos incluem os sais hidrobrometo, hidrocloreto, sulfato, bissulfato, fosfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, sucinato, tartarato, naftilato, mesilato, gluco-heptonato, lactobionato, laurilsulfato e semelhantes. (Ver, por exemplo S. M. Berge, et. al. . Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sei.. 66: 1-19 (1977) que é aqui incorporado para referência).

Noutros casos, os compostos podem conter um ou mais grupos funcionais ácidos, como carboxilo e semelhantes, e são capazes de formarem sais com bases farmaceuticamente aceitáveis. O termo sais farmaceuticamente aceitáveis nestes casos refere-se sais de adição de base inorgânica e orgânica, relativamente não tóxicos, dos composto do presente invento. Estes sais podem ser, semelhantemente, preparados in situ durante o isolamento e purificação finais dos compostos ou por reacção separada do

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-23composto purificado na sua forma de ácido livre com uma base adequada como o hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um catião metálico farmaceuticamente aceitável ou com amoníaco ou com uma amina orgânica primária, secundária ou terciária. Sais alcalinos ou alcalino-terrosos representativos incluem os sais de lítio, sódio potássio, cálcio, magnésio e alumínio e semelhantes. Aminas orgânicas, representativas, úteis para a formação de sais de adição de base incluem etilamina, dietilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina piperazina e semelhantes. (Ver, por exemplo S. M. Berge, et. al.. Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sei., 66: 1-19 (1977) que é aqui incorporado para referência).

Síntese dos Compostos

Os compostos do presente invento são sintetizados pelas seguintes vias sintéticas gerais. Um processo geral para a síntese de indolos intermediários usada para preparar compostos deste invento, mostrado no Esquema Reaccional 1, emprega a síntese do indolo de Fischer (cf. Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms, and Structure, 3rd Ed. por J. March, John Wiley and Sons, 1985, p. 1032). Neste processo uma hidrazina I é feita reagir com a cetona II num solvente adequado a uma temperatura entre 20°C e a temperatura de refluxo do solvente escolhido para se obter o produto indolo III. O indolo intermediário III é transformado subsequentemente por procedimentos descritos para os exemplos individuais para proporcionar os produtos finais deste invento.

Esquema reaccional 1 ^Υη-Ο. nh₂.hci ⁺ A^ir^Q-^OR T 0

B i π

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í**·'

Um outro processo geral ilustrado no Esquema reaccional 2, envolve a reacção de um intermediário hidrazina IV com o intermediário cetona V para proporcionar o intermediário indolo VI. O intermediário Vi é, depois, tratado sob condições básicas com um composto alquilarilo halogenado VII, no qual o arilo é um grupo heteroarilo como furanilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, tiazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo ou fenilo substituído.

Esquema Reaccional 2 ⁺ ^OR ^^NHNH₂(HCL) ^0R rv

VI

NaH/DMSO r

Arilo

- op»

CH₂Arilo

VII

Inibição da Biossíntese de Leucotrieno In Vitro

A inibição da biossíntese de leucotrieno por compostos representativos do presente invento foi avaliada em ensaios envolvendo a biossíntese do LTB₄ induzida por ionoforo de cálcio, expresso por leucócitos polimorfonucleares humanos (PMNL) ou sangue humano completo. Os PMNL humanos foram isolados de sangue venoso heparinizado (20 unidades USP/ml) usando Meio de Mono-Poli Resolução Ficoll-Hypaque (Ficoll-Hypaque Mono-Poly Resolving Médium). As suspensões de PMNL humanos (5x10® células/250 Ml) foram pré-incubadas com compostos de teste ou veículo durante 15 minutos a 37°C, seguindo-se o desafio com ionoforo de cálcio A23187 (concentração final de 8,3 μΜ) e a reacção foi terminada, após dez min, por adição de dois volumes de metanol contendo prostaglandina B₂ como padrão de recuperação interno. Os extractos de metanol foram analisados quanto ao teor em LTB₄ por HPLC ou doseamento radio-imunológico.

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-250 ensaio usando sangue humano completo, heparinizado, foi incubado durante 30 minutos, a 37°C, após adição de 50 μΜ de ionoforo A23187. A camada de plasma foi obtida por centrifugação e desproteínizada por adição de quatro volumes de metanol. O extracto de metanol foi analisado quanto ao LTB₄ por HPLC ou por doseamento radio-imunológico.

A actividade inibitória de exemplos representativos é mostrada na Tabela 1.

Tabela 1

Inibição da Biossíntese do LTB₄ em PMNL Humanos e Sangue Humano Completo

Exemplo

PMNL Humano IC₅₀(/iM)

Sangue Humano Completo IC₅₀(MM)

1	0,15	1,3
2	0,27	2,2
3	0,17	1,6
4	0,57	6,7
5	0,18	0,71
6	0,15	1,2
6.2	0,31	1,4
7	4,2	6,9
8	0,4	5,2
9	77% @ 1,6	5,6
10	70% @ 1,6	2,5
11	1,5	6,9
12	100% @ 3,1	1,3
13	—	3,0
14	40% e 0,78	2,5
15	0,09	0,9
16	—	5,5
20	—	0,68
21	—	1,1
22	—	2,1
23	0,4	2,7
24	1,1	—

Inibição da Biossíntese do Leucotrieno In Vivo A inibição da biossíntese de leucotrienos in vivo após

..m

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—”®»·

... srtSP!’*

-26administração oral do composto foi determinada usando o modelo da anafilaxia peritoneal da ratazana de uma forma semelhante à descrita por Young e colaboradores (Young, P. R.; Dyer, R. D.; Cárter, G. W. Fed. Proc., Fed. Am. Soc. Exp. Biol. 1985, 44, 1185). Neste modelo injectaram-se intraperitonealmente (ip) ratazanas com anticorpo de coelho para albumina de soro bovino (BSA) e três horas mais tarde injectaram-se com BSA para induzir a resposta antigénio-anticorpo. As ratazanas foram sacrificadas 15 minutos após este desafio e os fluidos peritoneais foram recolhidos e analisados quanto aos níveis de leucotrieno. Os compostos de teste foram administrados por alimentação forçada uma hora antes do desafio antigénico. Os valores percentuais de inibição foram determinados por comparação do grupo em tratamento com a média do grupo de controlo. Os compostos destes invento são eficazes oralmente na prevenção in vivo da biossíntese de leucotrienos tal como é ilustrado para os exemplos representativos mostrados na Tabela 2.

Tabela 2

Inibição da Biossíntese de Leucotrieno (LT) In Vivo

Exemplo	Percentagem de Inibição de Leucotrieno a Dose Oral de 100 /imol/kg
2	46%
3	68%
5	86%
6	86%
20	99%

Composições farmacêuticas presente invento também proporciona composições farmacêuticas que compreendem um ou mais dos compostos de fórmula I, formulados anteriormente, em conjunto com um ou mais transportadores não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis. As ο

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-27composições farmacêuticas podem ser formuladas especialmente para administração oral em forma sólida ou líquida, para injecção parentérica ou para administração rectal ou vaginal.

As composições farmacêuticas deste invento podem ser administradas a humanos e a outros animais oralmente, rectalmente, parentericamente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, topicamente (como por pós, unguentos ou gotas), bucalmente ou como uma pulverização oral ou nasal. 0 termo administração parentérica”, tal como aqui usado, refere-se a modos de administração que incluem injecção e infusão intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intra-esternal, subcutânea e intra-articular.

As composições farmacêuticas do presente invento para injecção parentérica compreendem soluções, dispersões, suspensões ou emulsões aquosas ou não aquosas, estéreis, farmaceuticamente aceitáveis, bem como pós estéreis para reconstituição em soluções ou dispersões estéreis injectáveis, imediatamente antes da utilização. Exemplos de transportadores, diluentes, solventes ou veículos, aquosos e não aquosos, adequados incluem água, etanol, polióis (como glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol e semelhantes) e suas misturas adequadas, óleos vegetais (como azeite) e ésteres orgânicos injectáveis como oleato de etilo. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido, no caso de dispersões, e pelo uso de surfactantes.

Estas composições pode também conter adjuvantes como agentes conservantes, molhantes, agentes emulsionantes e agentes de dispersão. A prevenção da acção de microorganismos pode ser assegurada pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e semelhantes. Pode, também, ser desejável incluir agentes isotónicos como açúcares, cloreto de sódio e semelhantes. Pode conseguir-se a absorção prolongada da forma farmacêutica injectável pela inclusão de agentes que retardam a absorção como monoestearato de alumínio e gelatina.

droga, é

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-28Em alguns casos, de modo a prolongar-se o efeito da desejável retardar a absorção da droga a partir de injecção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser conseguido pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com fraca solubilidade em água. A taxa de absorção da droga depende, assim, da sua taxa de dissolução a qual, por sua vez, pode depender do tamanho de cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de um forma de droga administrada parentericamente é conseguida por dissolução ou suspensão da droga num veículo oleoso.

As formas injectáveis de depósito são feitas por formação de matrizes microencapsuladas da droga em polímeros biodegradáveis como polilactido-poliglicólido. Dependendo da razão droga para polímero e da natureza do polímero empregue em particular, a taxa de libertação da droga pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As formulações injectáveis de depósito são também preparadas por aprisionamento da droga em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com os tecidos corporais.

As formulações injectáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro retentor de bactérias ou por incorporação de agentes de esterilização na forma de composições sólidas, estéreis, que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou noutro meio injectável estéril, imediatamente antes da utilização.

As formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Nestas formas de dosagem sólidas, o composto activo é misturado com pelo menos um excipiente ou transportador inerte, farmacêuticamente aceitável, como citrato de sódio fosfato dicálcico e/ou a) cargas ou diluentes como amidos, lactose , sacarose, glucose, manitol e ácido slícico, b) ligantes como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e goma arábica, c) humectantes como glicerol, d) agentes de desintegração como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de

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batata ou de tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio, e) agentes retardadores da solução como parafina, f) aceleradores de absorção como compostos de amónio quaternário, g) agentes molhantes como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorvedores como caulino e argila bentonítica e i) lubrificantes como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis, laurilsulfato de sódio e suas misturas. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem pode compreender, também, agentes tampão.

As composições sólidas de um tipo semelhante podem também ser empregues como enchimentos de cápsulas de gelatina mole ou dura usando excipientes como lactose ou açúcar de leite bem como polietilenoglicóis de elevada massa molecular e semelhantes.

As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparados com revestimentos e invólucros, como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na arte da formulação farmacêutica. Elas podem conter, opcionalmente, agentes opacificantes e podem também ser de uma composição que liberte o(s) ingrediente(s) activo(s) apenas, ou preferencialmente, numa certa parte do tracto intestinal, opcionalmente, de uma forma retardada. Exemplos de composições para implantação que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas como as ceras.

Os compostos activos podem, também, estar na forma microencapsulada, se adequado, com um ou mais dos excipientes anteriormente mencionados.

As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões, soluções suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Para além dos compostos activos as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comummente usados na arte como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes de solubilização e emulsionantes como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etilo, acetato de

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Γίϊ’*'

30etilo, álcool benzilico, benzoato de benzilo, propilenoglicol,

1,3-butilenoglicol, dimetilformamida, óleos (em particular óleos de semente de algodão, de amendoim, de gérmen, azeite, de rícino e de girassol), glicerol, álcool tetra-hidrifurfurílico , polietilenoglicóis e ésteres de ácido gordo de sorbitano e suas misturas.

Para além dos diluentes inertes, as composições orais podem, também, incluir adjuvantes como agentes molhante, emulsionantes, agentes de suspensão, agentes edulcorantes, saborizantes e perfumantes.

As suspensões, para além dos compostos activos, podem conter agentes de suspensão, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, ésteres de polioxietileno e sorbitol e sorbitano, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonite ágar-ágar e goma adraganta e suas misturas.

As composições para administração rectal ou vaginal são, de preferência, supositórios que podem ser preparados por mistura dos compostos deste invento com excipientes ou transportadores não irritantes, adequados, como manteiga de cacau, polietilenoglicol ou uma cera de supositório, que são sólidos à temperatura ambiente mas líquidos à temperatura do corpo e, por isso, fundem no recto ou na cavidade vaginal e libertam a droga e o composto activo.

As formas de dosagem para administração tópica de um composto deste invento incluem pós, pulverizações, unguentos e inalantes·. 0 composto activo é misturado sob condições estéreis com um transportador farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes, tampões ou propulsores necessários, que possam ser requeridos. As formulações oftálmicas, unguentos para os olhos, pós e soluções são também contemplados como estando dentro do âmbito deste invento.

Os níveis de dosagem reais dos ingredientes activos nas composições farmacêuticas deste invento podem ser variados de

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-31modo a se obter uma quantidade do(s) composto(s) activo(s) que seja eficaz para se conseguir a resposta terapêutica desejada para um paciente, composições e modo de administração em particular. O nível de dosagem seleccionado dependerá da actividade do composto em particular, da via de administração, da gravidade da condição em tratamento e da condição e historial médico anterior do paciente em tratamento. Contudo, está dentro da perícia na arte começar com doses do composto a níveis mais baixos dos que os necessários para se conseguir o efeito terapêutico desejado e aumentar gradualmente a dosagem até o efeito ser conseguido.

Geralmente níveis de dosagem de cerca de 1 a cerca de 50, mais preferivelmente de cerca de 5 a cerca de 20 mg do composto activo por quilograma de peso corporal por dia são administrados oralmente a um paciente mamífero. Se desejado, a dose diária eficaz pode ser dividida em doses múltiplas para fins de administração, e.g. duas a quatro doses separadas por dia.

Os exemplos seguintes são apresentados para permitirem a um perito na arte pôr em prática o presente invento. Estes exemplos são meramente ilustrativos e não devem ser lidos como limitantes do invento como é definido pelas reivindicações anexas.

Exemplo 1

Preparação de N^z-hidroxi-N^z-metil-N-2-Γ2-metil-3-(1-(4-clorofenilmetil)-3-(1,1-dimetiletiltio)-5- (l-metiletil)indol-2-il)propilureia

1.1

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8 26. PG. 01 «

-32Preparou-se o composto l.l por adaptação do procedimento descrito no EPA 87311031.6. A uma solução em agitação do Composto 1.1 (525 mg, 1,11 mmol) em benzeno (7,4 ml) adicionaram-se trietilamina (0,16 ml, 1,17 mmol) e difenilfosforilazida (0,25 ml, 1,11 mmol) . Manteve-se a reacção em refluxo durante uma hora; adicionaram-se hidrocloreto de N-metil-hidroxilamina (96 mg, 1,12 mmol) em trietilamina (0,16 ml, 1,13 mmol) e H₂0 (0,25 ml) e agitou-se a reacção durante duas horas, em refluxo. Verteu-se a mistura reaccional arrefecida em NH^ aq. sat. e extractou-se com EtOAc (2x). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados (NaHCO₃ aq. sat., H₂0 e salmoura), secaram-se (MgSO^) e concentraram-se in vacuo obtendo-se 362 mg do produto desejado, 1, como um sólido amorfo de cor creme, após purificação por cromatografia (silica gel, EtOAc 35%/hexanos). p.f. 95-100°C;

RMN (300 MHz, DMSO-dg); 1,20 (9H, s), 1,23 (6H, d, 7,5 Hz), 1,3 (6H, S), 2,95 (4H, m), 3,38 (2H, s), 5,57 (2H,s), 6,35 (1H, s), 6,87 (2H,d, J=8,4 Hz), 6,97 (lH,dd, J=8,4, 1,5 Hz), 7,27 (lH,d, J=9 Hz), 7,34 (2H, d,J=9Hz), 7,48 (1H, d, J=l,5 Hz), 9,42 (1H, s); EM (M+H)⁺=516.Análise calculada para C₂₈H₃₈C1N₃O₂S; C, 65,16; H, 7,42; N, 8,14.Determinado C, 64,87; H, 7,45; N, 7,94.

Exemplo 2

Preparação de 2,2-dimetil-3-[l-(4-clorofenilmetil)-3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(1-metiletil)indol-2-il1propionaldeido-oxiroa

1.1

Cl

2.1

2.2

Cl hl

OH

73034

4826.PG.01 *’ _n

-33Preparou-se o Composto 2.1 por redução dos composto 1.1, como se segue. A uma solução a, 0°C, do Composto 1.1 (2,16 g, 5,53 mmol) em 50 ml de THF seco adicionou-se, gota a gota, uma solução de dimetilsulfureto de borano 2,0 M (THF) (5,80 ml, 11,6 mmol) . Agitou-se a reacção durante 17 horas à temperatura ambiente; adicionou-se metanol (10 ml) e concentrou-se, seguidamente, in vacuo, filtrou-se através de uma almofada de sílica-gel e purificou-se por cromatografia (sílica-gel, EtOAC 20%/hexanos) obtendo-se 1,69 g do composto 2.1 como um sólido branco, amorfo, p.f. 67-70°C; ¹H RMN (300 MHz, DMSO-dg); 0,82 (6H, s), 1,18 (9H, s), 1,22 (6H, d, J=7,75 Hz), 2,93 (3H, m), 3,15 (2H, d, J=6HZ), 4,82 (1H, t, J=6HZ), 5,58 (2H,s), 6,87 (2H, d, J=8,25Hz), 6,97 (1H, dd,J=8,25 e 1,5 Hz), 7,25 (1H, d,

J=8,25), 7,33 (2H, d, J=8,25HZ), 7,47 (1H, d, J=1,5 Hz); EM (M+H)⁺=458.

A uma solução de cloreto de oxalilo (0,41 ml, 4,66 mmol), a -63°C, adicionaram-se os seguintes reagentes: DMSO ( 0,41 ml, 5,32 mmol) em cloreto de metileno seco (5,32 ml) (gota a gota durante um período de cinco minutos) e Composto 2 (1,22 g, 2,66 mmol) em cloreto de metileno seco (18 ml) (também gota a gota durante um período de cinco minutos). Agitou-se a reacção durante dez minutos depois de a adição do Composto 2 estar completa e, seguidamente, adicionou-se trietilamina (1,67 ml, 12,0 mmol) em cloreto de metileno seco (4,0 ml), gota a gota, durante um período de cinco minutos, e agitou-se uma a hora antes de se extinguir a mistura reaccional fria com KHSO^ (aq.). Verteu-se esta solução num funil de separação contendo hexanos. Separaram-se as camadas e a aquosa foi submetida a extracção de retorno com éter. Lavaram-se as camadas orgânicas foram combinadas, (lxNaHCO₃ aq. sat.; 1xH₂0; e 3xsalmoura), secaram-se (MGSO₄) e concentraram-se in vacuo obtendo-sel,16 g de um intermediário aldeído, sólido, amarelo, amorfo, 2.2.

A uma solução do Composto 2.2 (1,16 g, 2,54 mmol) em etanol (8,5 ml), sob N₂ (g), adicionaram-se piridina (0,26 ml, 3,18 mmol) e hidrocloreto de hidroxilamina (210 mg, 3,05 mmol), puros e sequencialmente. Agitou-se a reacção durante 16 horas

-3473034

4826.PG.01 ,Ζ antes de se concentrar in vacuo obtendo-se 1,20 g do Composto 2 como um sólido amorfo, amarelo pálido. Purificou-se uma porção da oxima por cromatografia flash (sílica-gel), EtOAc 10%/hexanos) para originar 179 mg do composto do título como um sólido amorfo, branco, p.f. 80-85°C; ^-H RMN (300 MHz, DMSO-d₆); 1,08 (6H, s), 1,20 (9H, s), 1,23 (6H, d, J=6,75Hz), 2,95 (1H, septeto, J=6,75Hz), 3,08 (2H, br s), 5,45 (2H, s), 6,88 (2H, d, J=8,25Hz), 6,97 (1H, dd, J=l,5 e 8,25 Hz), 7,26 (1H, d, J=8,25Hz), 7,32 (2H, d, J=8,25Hz), 7,39 (1H, s), 7,46 (1H, d, J=l,5 Hz), 10,43 (1H, s); EM (M+H)⁺=471.Análise calculada para C27H35CIN2OS: C, 68,84; H, 7,49; N, 5,95; Determinado c, 68,56; H, 7,58; N, 5,70.

Exemplo 3

Preparação de N-hidroxi-N-2,2-dimetil-3-í(l-4-clorofenilmetil)-3-f1,1-dimetiletiltio)-5-f1-metiletil)indol-2-il1propilureia

A uma solução em agitação do Composto 2 (1,16 g, 2,46 mmol) em etanol (5,0 ml), sob atmosfera de N₂ (g) adicionou-se, puro, complexo de borano-piridina (0,84 ml, 8,33 mmol). Agitou-se a reacção durante duas horas, arrefeceu-se a o°c e adicionou-se, gota a gota, durante um período de 30 minutos, HC1 12 M (1,4 ml,

16,7 mmol) em etanol 1,0 ml). Após agitação durante 16 horas à temperatura ambiente, adicionaram-se 50 ml de H2O à reacção e adicionou-se NaOH 4 N (aq.) para elevar o pH até 14. Extractou-se a solução básica com éter. Lavou-se a camada orgânica (salmoura), secou-se (MgSO^) e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o material em bruto por cromatografia (sílica-gel, EtOAc 50%/hexanos), originando 898 mg do intermediário hidroxilamina, 3.1, como um sólido amorfo, branco.

A uma solução em agitação de 3.1 (642 mg, 1,36 mmol) em THF /9'

73034

4826.PG.01

(5 ml) adicionou-se isocianato de trimetilsililo (0,24 ml,

1,5 mmol). Após agitação durante 90 minutos, adicionou-se isocianato de trimetilsililo (TMSNCO) adicional(0,10 ml, 0,73 mmol). Agitou-se a reacção durante uma hora e, depois, verteu-se num funil de separação contendo NH₄C1 (ag. sat.) e extractou-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica (salmoura), secou-se (MgSO₄), concentrou-se in vacuo e purificou-se por cromatografia (sílica-gel, EtOAc 50-75%/hexano) obtendo-se 427 mg do produto desejado 3 como um sólido amorfo, branco, p.f. 95-100°C; ^ΤΗ RMN (300 MHz, DMSO-d₆); 0,90 (6H, s), 1,18 (9H, s),

1,22 (6H, d, J=6,75 Hz), 2,95 (3H, m) , 3,35 (2H, s), 5,52 (2H, s), 6,25 (2H, s), 6,90 (2H, d, J=9 Hz), 6,95 (1H, dd, J=l,5, 9 HZ), 7,23 (1H, d, J=9 Hz), 7,33 (2H, d, J=9 Hz), 7,47 (1H, d,

1,5 Hz), 9,28 (1H, s); EM (M+H)⁺=516. Análise calculada para ^C28^H38^C1N3°2^S(⁰'^{25 h}2°)^:C/ 64,59; H, 7,45; N, 8,07? Determinado C, 64,58; H, 7,45; N, 7,95.

Exemplo 4

Preparação de N^z-hidroxi-N^/-metil-N-2-r(l-(4-clorofenilmetil)-3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(1-metiletil))indol-2-il1etilureia

NNH₂ HCI _\J 9 Iz

4.1

4.2

Cl

4.3 ?^H

CHc

4.4

Cl

A uma solução de diisopropilamina (11,5 ml, 81,1 mmol) em THF seco (175 ml), a 0°C, atmosfera de N₂ (g), adicionou-se n73034

4826.PG.01

-36-BuLi (2,5 M em hexanos) (31,0 ml, 77 mmol), num intervalo de quinze minutos. Agitou-se a reacção durante 15 minutos adicionais, a 0°C e a -78°C; adicionou-se, gota a gota, acetato de t-butilo (10,0 ml, 69,9 mmol) em THF seco (15 ml), num intervalo de 15 minutos. Após agitação durante 45 minutos a -78°C, adicionou-se 2-cloro-3-iodo-l-propeno (15,8 g, 78 mmol) e agitou-se a reacção durante 15 minutos a -78’C e durante 15 minutos a 0°C, antes de se extinguir com excesso de NH₄C1 (aq. sat.). Verteu-se a mistura reaccional extinta num funil de separação e extractou-se com EtOAc (2x). Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas (HC1 aq. a 10%, H₂0 e salmoura), secou-se (MgSO₄) e concentrou-se in vacuo para se obter 18,87 g de um óleo vermelho escuro. Obteve-se, após destilação 10,18 g do intermediário 4.1 como um óleo vermelho pálido (p.e. 79,5-83°C).

Partindo do composto 4.1 (2,5 g, 13,11 mmol) e adaptando o procedimento descrito no EPA 87311031.6 utilizado no Exemplo 1, obteve-se 1,09 g do produto indolo de Fischer 4.2., como um sólido ceroso, amarelo, após purificação por cromatografia (sílica-gel, EtOAc 5%/hexano). Agitou-se durante a noite o Composto 4.2 (293 mg, 0,586 mmol) em CH₂C1₂ (2,5 ml), 0,45 ml de TFA (5,86 mmol) e anisolo (0,13 ml, 1,17 mmol). Após purificação por cromatografia (sílica-gel, EtOAc e MeOH 5-l0%/CHCl₃), obtevese 187 mg do intermediário ácido 4.3.

Partindo do intermediário 4.3 (161 mg, 0,363 mmol) e seguindo o procedimento delineado no Exemplo 1, obtiveram-se 100 mg do produto 4 desejado como um sólido branco, após purificação por cromatografia (sílica-gel, EtOAc 50%/hexano). p.f. 87-93°C; ^H RMN (300 MHz, DMSO-dg); 1,23 (6H, d, J=7,5 Hz), 1,28 (9H, s), 2,95 (4H, m), 3,08 (2H, m), 3,15 (2H, m) 5,62 (2H, S), 6,98 (3H, m), 7,20 (IH, d, J=8,25 Hz), 7,25 (IH, m), 7,37 (2H, m), 7,46 (IH, d, J=1,5 Hz), 9,33 (IH, m); EM (M+H)⁺=488, (M+NH4)⁺=505. Análise calculada para C26H₃₄C1N₃O₂S: C, 63,98; H, 7,02; N, 8,61; Determinado C, 63,69; H, 7,13; N, 8,37.

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4826.PG.01

Exemplo 5

Preparação de N-2,2-dimetil-3-Γ(1-f4-clorofenilmetil)-3-f1,1-dimetiletil-tio)-5-(1-metiletil))indol-2-il1propilureia

Aqueceu-se a 45°C (banho de H₂0), sob uma atmosfera de N₂ (g), uma solução de 3 (632 mg, 1,22 mmol) em metanol (10 ml). Adicionou-se a esta solução NaOAcx3H₂O (2,0g, 14,64 mmol) em H₂O (3ml). Depois de se agitar durante alguns minutos a reacção tornou-se homogénea e adicionou-se, gota a gota, 3,1 ml de Tici₃1,2 M aquoso, durante alguns minutos. Após agitação durante 24 horas, concentrou-se parcialmente a reacção in vacuo. Verteu-se o concentrado resultante em NaCl aq. a 50% e extractou-se cuidadosamente com uma solução 2/1 de THF/acetato de etilo (2xl00ml). Combinarãm-se os extractos orgânicos, lavaram-se (NaHC0₃ aq. sat. e salmoura), secou-se (MgSO₄), concentrou-se in vacuo e purificou-se por cromatografia (sílica-gel, MeOH 5%/CH₂Cl₂) obtendo-se 350 mg do produto 5 desejado como um sólido amorfo, branco, p.f. 109-112°C; ¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆); 0,82 (6H, s), 1,20 (9H, s), 1,23 (6H, d, 6,75 Hz), 2,83-2,98 (5H, m), 5,43 (2H, s), 5,52 (2H, s), 6,06 (1H, br t, J=6 Hz), 6,88 (2H, d, J=8,25 Hz), 6,97 (1H, dd, J=8,25, 1,5 Hz), 7,24 (1H, d, J=8,25 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,25 Hz), 7,47 (1H, d, J=l,5 Hz);EM (M+H)⁺=500. Análise calculada para ^28^Η38θ^1Ν3^Οδ: C, 67,24; H, 7,66; N, 8,40; Determinado C, 67,11; H, 7,74; N, 8,25.

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Exemplo 6

Preparação de N^z-hidroxi-N^/-metil-N-2-r3-(l-(4-clorofenilmetil)-3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(1-metiletil)indol-2-il)-2,2-dimetilpropionilamino)etilureia

OCH₂CH₃

1.1

Cl

6.1 ff 7 Cl

6.2

Combinaram-se, num balão de fundo redondo, os seguintes reagentes: Composto 1.1 (8,0 g, 16,9 mmol), hidrocloreto do éster etílico de jS-alanina (2,65 g, 16,9 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazolo (6,85 g, 50, 7 mmol). Colocou-se o recipiente sob atmosfera de N₂ (g); adicionaram-se, seguidamente, DMF (43 ml) e N-metilmorfolina (3,70 ml, 33,8 mmol). Arrefeceu-se a reacção a -23°C (banho de CCI4/CO2) e agitou-se durante dez minutos antes de se adicionar hidrocloreto de l-etil-3-(3aminoetil)carbodiimida (3,24 g, 16.9 mmol). Deixou-se a reacção aquecer, lentamente, até à temperatura ambiente e agitar durante a noite. Verteu-se a mistura reaccional em NaHCO₃ (200 ml) (aq. sat.) e extractou-se com EtOAc (2x500 ml). Lavaram-se os

73034

4826.PG.01 / *' '*·’*'W.li .Jkj

-39èxtractos orgânicos combinados (4XH2O, 3xsalmoura), secou-se (MgSO₄), concentrou-se in vacuo e purificou-se por cromatografia (sílica-gel, EtOAc 20-35%/hexano) obtendo-se 8,83 g do éster intermediário 6.1. p.f. 45-50°C; ¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆); 1,08 (6H, S), 1,14 (3H, t, J=6,75 Hz), 1,19 (9H, s), 1,23 (6H, d, J=6,75 Hz), 2,42 (2H, t, J=7,50 Hz), 2,95 (1H, septeto, J=6,75 Hz), 3,15 (2H, s), 3,22-3,32 (2H, m), 4,0 (2H, quarteto, J= 6,75 HZ), 5,45 (2H, S), 6,86 (2H, d, J=8,25 Hz), 6,97 (1H, dd, J=8,25,

1,5 Hz) 7,24 (1H, d, 8,25 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,25 Hz), 7,47 (1H, d, 1,5 Hz), 7,58 (1H, br t, J=5,25 Hz); EM (M+H)⁺=571.

A uma solução em agitação do éster 6.1 (7,31 g, 12,8 mmol) em THF (40 ml) adicionou-se LiOH (880 mg, 21,0 mmol) em H₂O. Agitou-se a reacção durante quatro horas e acidificou-se, seguidamente, com HC1 (12 M). Extractou-se a solução aquosa com EtOAc (2x300 ml). Secaram-se os èxtractos aquosos combinados (MgSO₄), concentraram-se in vacuo e purificaram-se por cromatografia (sílica-gel, EtOAc 20-50%/hexano/H0Ac 2%) obtendose 6,80 g do ácido 6.2 como um sólido branco, amorfo, p.f. 80,3-83,0°C; ^τΗ RMN (300 MHz, DMSO-d₆); 1,08 (6H, s), 1,20 (9H, s),

1.23 (6H, d, J=6,75 Hz), 2,36 (2H, t, J=7,50 Hz), 2,95 (1H, septeto, J=6,75 Hz), 3,17 (2H, s), 3,20-3,30 (2H, m), 5,45 (2H, s), 6,87 (2H, d, J=8,25 Hz), 6,97 (1H, dd, J=l,5 Hz, 8,25 Hz),

7.24 (1H, d, J=8,25 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,25 Hz), 7,47 (1H, d, J=l,5 Hz), 7,57 (1H, br t, J=5,25 Hz);EM (M+H)⁺=543.

Partindo com o intermediário ácido 6.2 (746 mg, 1,37 mmol) e seguindo o procedimento do Exemplo 1, mostrado anteriormente, obtiveram-se 315 mg do produto 6 desejado, como um sólido amorfo, branco, p.f. 99,3-105°C; ^-H RMN (300 MHz, DMSO-d₆); 1,08 (6H, s), 1,20 (9H, s), 1,23 (6H, d, J=7,5 Hz), 2,88-3,00 (4H, m), 3,053,15 (4H,m), 3,17 (2H, s), 5,43 (2H, s), 6,87 (2H, d, J=8,25 Hz), 6,98 (1H, dd, J=l,5, 8,25 Hz), 7,05 (1H, m), 7,25 (1H, d, J=8,25 HZ), 7,32 (2H, d, J=8,25 Hz), 7,47 (1H, d, J=l,5 Hz), 7,59 (1H, m) , 9,32 (1H, s);EM (M+H)⁺ = 587 . Análise calculada para ^C31^H43^C1N4°3^S(°,5 H₂O); C, 62,45;H, 7,44; N, 9,40; Determinado C, 62,71; H, 7,33; N, 9,38.

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4826.PG.01

-40Exemplo 7

Preparação de l-(4-clorofenilmetil)-2-r2,2-dimetil-3-f(3-hidroxipropil)amino)propil1-3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(l-metiletil)indolo

A uma solução em agitação, sob atmosfera de N₂ (g), do éster 6.1 (964 mg, 1,69 mmol) em Et₂O (4 ml) e THF (10 ml) adicionou-se, gota a gota, num período de 90 segundos, uma solução de LAH 1,0 M (éter) (3,38 ml, 3,38 mmol relativamente ao alumínio). Após agitação durante 3 horas, a mistura reaccional foi extinta com H₂0 (0,2 ml), NaOH aquoso a 15% (0,2 ml) e H₂O (0,6 ml). Separaram-se os sais de alumínio resultantes por filtração através de uma almofada de celite com EtOAc (200 ml). Concentrou-se o filtrado in vacuo e purificou-se por cromatografia (sílica-gel, EtOAc 10-35%/hexano/isopropilamina 2%) obtendo-se 680 mg do produto desejado, 7, como um óleo incolor, límpido. ^ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO-d_g); 0,87 (6H, s), 1,20 (9H, s), 1,23 (6H, d, J=7,5 Hz), 1,55-1,64 (3H, m), 2,27 (2H, br s), 2,58 (2H, br t, J=6,0 Hz), 2,90-3,00 (3H, m) , 3,48 (2H, t, J=6,0 Hz), 4,50 (1H, br, S), 6,87 (2H, d, J=8,25 Hz), 6,95 (1H, dd, J=l,5,

8,25 HZ), 7,23 (1H, d, J=8,25 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,25 Hz), 7,47 (1H, d, J=1,5 Hz);EM (M+H)⁺=515. Análise calculada para ^C30^H43^C1N2^{OS: c}' ⁶⁹'⁹⁴'’ H, 8,41; N, 5,44; Determinado C, 70,56; H, 8,57; N, 5,49.

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4826.PG.01

-41Exemplo 8

Preparação de N-2-r2-metil-3-(l-(4-clorofenilmetil)-3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(l-metiletil)indol-2-il)propilureia

Partindo do Composto 1.1 (1,00 g, 2,12 mmol) e hidróxido de amónio 14,8 N (0,90 g, 2,23 mmol) e seguindo o procedimento delineado no Exemplo 1, obtiveram-se 344 mg do produto desejado 8 como um sólido pulverulento branco, após recristalização (Et₂0/CH₂Cl₂/hexano). p.f.206,l-206,5°C; ^ΧΗ RMN (300 MHZ, DMSO-d6); 1,18 (15H, s), 1,23 (6H, d, J=6,75 Hz), 2,95 (1H, septeto, J=6,75 Hz), 3,4 (2H, s), 5,41 (2H, s) , 5,58 (2H, s), 5,92 (1H, s>, 6,90 (2H, d, J=8,25 Hz), 6,97 (1H, dd, J=1,5 e 8,25 Hz), 7,28-7,35 (3H, m), 7,46 (1H, d, J=l,5 Hz); EM (M+H)⁺=485. Análise calculada para C27H₃gClN3OS: C, 66,71; H, 7,46; N, 8,64; Determinado C, 66,89; H, 7,51; N, 8,59.

Exemplo 9

Preparação do éster etílico do ácido 3-r3-(l-(4-clorofenilmetil)-3-(1,l-dimetiletiltio)-5-(l-metiletil)indol-2-il)-2-aminocarbonilamino-2-metilpropil1propanóico

1.1

-‘·

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4826.PG.01

-42Partindo do Composto 1.1 (1,34 g, 2,84 mmol) e hidrocloreto do éster etílico de 0-alanina (445 mg, 2,84 mmol) e seguindo o procedimento delineado no Exemplo 1, obtiveram-se 1,28 g do Composto 9 como um sólido amorfo, branco, após purificação por cromatografia (sílica-gel, EtOAc 30%/hexano). p.f. 131°C; -*-Η RMN (300 MHz, DMSO-d₆); 1,18-1,21 (18H, m), 1,23 (6H, d, J=6,9 Hz), 2,42 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,95 (1H, septeto, J=7,5 Hz), 3,23 (2H, quarteto, J=6,0 Hz), 3,38 (2H, br s), 4,08 (2H, quarteto, J=7,2 Hz), 5,52 (2H, S), 5,83 (1H, t, J=6,25 Hz), 5,87 (1H, S), 6,89 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,97 (1H, dd, J=l,5 e 8,4 Hz), 7,22 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,46 (1H, d, J=1,7 Hz);EM (M+H)⁺=586. Análise calculada para ^C32^H44^C1N3°3^S: C, 65,56; H, 7,56; N, 7,17; Determinado C, 65,76; H, 7,65; N, 7,12.

Exemplo 10

Preparação do ácido 3-[3-(1-(4-clorofenilmetil)-3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(1-metiletil)indol-2-il)-2-aminocarbonilamino-2-metilpropil1propanóico

Partindo do Composto 9 (1,00 g, 1,71 mmol) e seguindo o procedimento delineado no Exemplo 6, obtiveram-se 930 mg do produto 10, desejado como um sólido amorfo, branco, após purificação por cromatografia (sílica-gel, EtOAc 15-50%/HOAc 2%/hexano).p.f. 139-141°C; ¹H RMN (300 MHz, DMSO-dg); 1,18 (15H, s), 1,23 (6H, d,J=6,9 Hz), 2,36 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,95 (1H, septeto, J=6,9 Hz), 3,20 (2H, quarteto, J=6,0 Hz), 3,37 (2H, br s), 5,52 (2H, s), 5,83 (1H, t, J=6,25 Hz), 5,89 (1H, s), 6,88 (2H, d, J=8,6 HZ), 6,97 (1H, dd, J=l,7 e 8,6 Hz), 7,22 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,32 (2H,d, J=8,2 Hz), 7,46 (1H, J=1,7 Hz);EM (M+H)⁺=558/560. Análise calculada para C₃₀H₄₀C1N₃0₃S: C, 62,54;

73034

4826.PG.01

H, 7,35; N, 7,29; Determinado C, 62,56; H, 7,12; N, 6,97.

Exemplo 11

Preparação de Ν'-hidroxi-N'metil-N-Γ1-(4-clorofenilmetil)-5-(1-metiletil)-2-((2-metil-2-etoxicarbonil)propil)indol-2-il1-3-oxo-

Partindo do Composto 11.1 (3,60 g, 7,20 mmol) , adicionou-se o éster etílico do Composto 1.1, em benzeno (70 ml), adicionouse, puro, A1C1₃ (2,88 g, 21,6 mmol). Agitou-se a reacção durante uma hora, sob atmosfera de N₂. Verteu-se a mistura reaccional castanha num funil de separação contendo HC1 aquoso a 10% e extractou-se com EtOAc. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados (2xH₂O θ lxsalmoura), secaram-se (MgSO₄) e concentraram-se in vacuo obtendo-se 3,63 g de um xarope cor de laranja escuro. Após purificação por cromatografia (sílica-gel, Et₂O 0-20%/hexano), obtiveram-se 1,68 do Composto 11.2, como um óleo viscoso.

A uma solução em agitação do Composto 11.2 (1,68 g, 4,08 mmol) em CH₂Cl₂ (35 ml), sob atmosfera de N₂ (g), adicionou-se anidrido succínico puro (410 mg, 4,10 mmol). Arrefeceu-se a reacção a 0°C e adicionou-se A1C1₃ (1,25 g, 9,40 mmol), através de um funil de adição de pós (num intervalo de três minutos).Após /

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4826.PG.01

Z \ítâ^

-,Χ* íÇ¹'

-44agitação durante a noite à temperatura ambiente, verteu-se a mistura reaccional em HCl aquoso, diluído, e extractou-se com EtOAc. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados (lxsalmoura), secaram-se (MgSO₄) e concentraram-se in vacuo. Purificou-se o concentrado em bruto por cromatografia (sílica-gel, EtOAc 20%/HOAc 2%/hexano), seguindo-se recristalização (CH₂Cl₂/hexano) obtendo-se 535 mg do Composto 11.3 como um sólido branco fino, p.f. 172,5-174°C.

Partindo do Composto 11.3 (385 mg, 0,752 mmol) e seguindo o procedimento delineado no Exemplo 1, obtiveram-se 30 mg do Composto 11 como um sólido cor de salmão, após purificação por cromatografia (sílica-gel, EtOAc 20-50%/hexano/H0AC 2%) e recristalização (EtOAc/hexano). p.f. 150,5-152 °C; ¹H RMN (300 MHZ, DMSO-d6); 1,10 (3H, t, J=6,75 Hz), 1,16 (9H, s), 1,25 (6H, d, J=6,75 Hz), 2,95 (3H, s), 3,02 (ÍH, septeto, J=6,75 Hz), 3,23 (2H, t, J=6,75 Hz),3,43 (2H, quarteto, J=6,0 Hz), 3,58 (2H, s), 4,0 (2H, quarteto, J=6,75 Hz), 5,50 (2H, br s), 6,92 (3H, m), 7,08 (ÍH, dd, J=l,5 e 8,25 Hz), 7,32 (ÍH, d, J=8,25 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,25 Hz), 7,76 (ÍH, br s), 9,39 (ÍH, s); EM (M+H)⁺=556. Análise calculada para C30H₃₈ClN₃O₅(0,25 H₂O): C, 64,28; H, 6,92; N, 7,50; Determinado C, 64, 33; H, 6,86; N, 7,35.

Exemplo 12

Preparação de 1-f4-clorofenilmetil)-3-(1,1-dimetiletiltio)-2-Γ3- (2,2-dimetil-l-quanidinilimino)propil 1 -5- ( 1-metiletil) indolo

Suspendeu-se o Composto 2.2 (676 mg, (3 ml) e agitou-se sob atmosfera de N₂

1,48 mmol) em EtOH (g). Suspendeu-se

i*'·

-4573034

4826.PG.01 z·· rl·*’¹* hidrogenocarbonato de aminoguanidínio (205 mg, 1,50 mmol) em MeOH (3 ml) e HCl aquoso 6N até todo o sólido se ter dissolvido. Adicionou-se a solução de aminoguanidínio à solução do Composto

2.2 e permitiu-se que a reacção agitasse durante 16 horas. Concentrou-se a reacção in vacuo e purificou-se por cromatografia (sílica-gel, MeOH 5,5%/isopropilamina 2%/CHCl₃ obtendo-se 374 mg do Composto 12 como um sólido amorfo de cor creme, p.f. 105-107°C; ^XH RMN (300 MHz, DMSO-dg); 1,07 (6H, s), 1,20 (9H, s), 1,22 (6H, d, J=6,75 Hz), 2,95 (1H, septeto, J=6,75 Hz), 3,05 (2H, br S), 5,22 (2H, br, S), 5,40 (2H, s), 5,51 (2H, br, s), 6,85 (2H, d, J=8,25 Hz), 6,97 (1H, dd, J=8,25 e 1,5 Hz), 7,27 (1H, d, J=8,25 Hz), 7,32 (3H, m) , 7,46 (1H, d, J=1,5 Hz); EM (M+H)⁺=512/514. Análise calculada para C₂₈H_3gClN₅S(0,25 H₂O): c, 65.09; H, 7,51; N, 13,67; Determinado C, 64,97; H, 7,51; N, 13,47.

Exemplo 13

Preparação do sal de sódio do ácido 3-[3-(l-f4-clorofenilmetil)-3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(1-metiletil)indol-2-il)-2-aminocarbonilamino-2-metil-propil1propanóico

13

A uma solução em agitação do Composto 10 (314mg, 0,563 mmol) em THF adicionou-se NaOMe (30,4 mg, 0,563 mmol) e agitou-se a reacção à temperatura ambiente. Realizou-se a reacção sob uma atmosfera de N₂ (g). Após uma hora retomou-se a reacção em EtOAc 50%/THF, lavou-se (2xsalmoura), secou-se (MgSO₄) e purificou-se por cromatografia (sílica-gel MeOH 5%/CH₂Cl₂) obtendo-se 236 mg do Composto 13 como um sólido amorfo, branco—sujo. p.f. 176-185°C; ^XH RMN (300 MHz, DMSO-dg); 1,18 (15H, s),

ζ

73034

4826.PG.01

Λ·*:

* ά

-461,22 (6H, d, J=6,75), 2,26 (2H, t, J=6,0 Hz), 2,95 (ÍH, septeto, J=6,75 Hz), 3,17 (2H, m), 3,38 (2H, br s), 5,53 (2H, br s), 5,88 (ÍH, br S), 6,0 (ÍH, br s), 6,89 (2H, d, J=8,25 Hz), 6,96 (ÍH, dd, J=8,25 e 1,5 Hz), 7,23 (ÍH, d, J=8,25 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,25 Hz), 7,46 (ÍH, d, J=l,5 Hz); EM (M+H)⁺=580 e (M+Na)=602. Análise calculada para ^c3o^H39^c^^3°3^: C, 62,12; H, 6,78; N, 7,24; Determinado C, 62.21; H, 6,78; N, 7,34.

Exemplo 14

Preparação de N-hidroxi-N-rtrans-2-(l-(4-clorofenilmetil)-3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(l-metiletil)indol-2-il)ciclopropillmetilureia

14.1

14.3 14.7

ff 7 Cl

14.11

Cl

A uma solução de bromopiruvato de etilo (10,00 g, 51,3 mmol) em THF (250 ml), a 0°C, adicionou-se 2-metil-2-propanotiol (4,86 g, 53,87 mmol), seguindo-se a adição gota a gota de trietilamina (6,22 g, 61,56 mmol). Removeu-se o banho de arrefecimento e deixou-se a reacção atingir a t.a. e agitar durante 15 h. Diluiu-se, então, a reacção com salmoura (250 ml) e extractou-se com acetato de etilo (3x250 ml). Combinaram-se os orgânicos, secaram-se com MgSO₄ e concentraram-se. A destilação sob vácuo do resíduo resultante (93,31 Pa (0,7 mmHg)) originou 6,47 g (62%) de t-butiltiopiruvato de etilo como um óleo incolor

k 73034

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-47(p.e. 89-92°C) que foi usado imediatamente.

A uma solução de t-butilpiruvato de etilo (6,46 g, 31,7 mmol) em tolueno (l20ml) adicionaram-se N-(4-isopropílfenil)-N-(4-clorobenzil)-hidrazina (11,43 g, 36,7 mmol), acetato de sódio (3,30 g, 40,26 mmol) e ácido acético (60 ml). Agitou-se a reacção durante 24 h, no escuro. Diluiu-se, seguidamente, com salmoura (200 ml) e extractou-se com acetato de etilo (3x200 ml). Combinaram-se os extractos orgânicos, secaram-se com MgSO₄ e concentraram-se. Submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia (sílica-gel, éter:hexanos, 2:98) obtendo-se 7.53 g (46%) do intermediário 14.1.

J

A uma solução do intermediário 14.1 (7,51 g, 16,91 mmol) em tolueno (25 ml), a -78°C, adicionou-se gota a gota, hidreto de diisobutilalumínio (50,73 ml de uma solução 1,0 M em hexanos, 50,73 mmol). Depois da adição estar completa, agitou-se a reacção durante 30 min., a -78°C. Extinguiu-se, então, com HC1 aquoso a 10% (75 ml) e aqueceu-se até à t.a. e extractou-se com acetato de etilo (3x75 ml). Combinaram-se os orgânicos, secaram-se com MgSO₄e concentraram-se. Retomou-se o resíduo não purificado em CH₂Cl₂(80 ml) e adicionou-se dicromato de piridínio (9,54 g, 25,37 mmol). Agitou-se a reacção durante 15 h, depois, filtrou-se através de Celite. Concentrou-se o filtrado. Submeteu-se a

J cromatografia o resíduo resultante (sílica-gel, éter:hexanos, 3:97) originando-se 4,16 g (61% em dois passos) do intermediário

14.2 como um sólido branco-sujo.

Manteve-se ao refluxo durante, 18 h, uma solução do intermediário 14.2 (4,15 g, 10,4 mmol) e de ácido malónico (1,40 g, 13,5 mmol) em piridina (5 ml) contendo piperidina (177 mg, 2,08 mmol). Arrefeceu-se, seguidamente, até à t.a. e verteu-se sobre gelo/HCl conc. (50 ml). Extractou-se esta solução aquosa com acetato de etilo (3x50 ml). Combinaram-se os orgânicos, secaram-se com MgSO₄ e concentraram-se. Submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia (sílica-gel,éter:hexanos:ácido acético, 30:69:1) originando-se 1,06 g (23 %) do intermediário

14.3 como uma espuma dourada.

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4826.PG.01 ,/

A uma solução do intermediário 14.3 (1,05 g, 2,4 mmol) em CH₂C1₂ (10 ml) adicionou-se cloreto de oxalilo (362 mg, 2,9 mmol) seguindo-se uma gota de Ν,Ν-dimetilformamida. Agitou-se a reacção durante lhe depois concentrou-se. Retomou-se o resíduo resultante em CH₂C1₂ (10 ml) e arrefeceu-se a 0C. Adicionou-se hidrocloreto de N,0-dimetil-hidroxilamina (283 mg, 2,9 mmol) , seguindo-se piridina (456 mg, 5,76 mmol). Retirou-se o banho de arrefecimento e permitiu-se que a reacção aquecesse até à t.a., diluiu-se com salmoura (10 ml) e separaram-se as camadas. Extractou-se a camada aquosa com CH₂C1₂ (2x10 ml). Combinaram-se os orgânicos, secaram-se com MgSO₄ e concentrou-se. Submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia (sílica-gel, éter:hexanos, 1:1) originando-se 1,04 g (89%) do intermediário 14.4 como um óleo castanho.

A uma suspensão de iodeto de trimetilsulfoxónio (514 mg, 2,3 mmol) em DMSO (5 ml) adicionou-se hidreto de sódio (57 mg de uma suspensão a 97% em THF seco, 2,3 mmol) e agitou-se a mistura resultante durante 20 min. Adicionou-se, seguidamente, gota a gota, o intermediário 14.4 como uma solução em DMSO (5 ml) e agitou-se a reacção durante 2 h à t.a. e, depois, levou-se a 50°C durante 18 h. Arrefeceu-se, seguidamente, até à t.a. e diluiu-se com salmoura (15 ml). Extractou-se esta solução aquosa com acetato de etilo (3x20 ml). Combinaram-se os orgânicos, secaramse com MgS0₄ e concentraram-se. Submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia (sílica-gel, éter:hexanos, 25:75) originando-se 972 mg (93%) do intermediário 14.7 como um óleo incolor.

A uma solução do intermediário 14.7 (962 mg, 1,93 mmol) em THF (9 ml) adicionou-se, gota a gota, hidreto de diisobutilalumínio (2,02 ml de uma solução 1,0 M em hexanos, 2,02 mmol). Após a adição estar completa, agitou-se a reacção durante 30 min. Diluiu-se, seguidamente, com HC1 aquoso a 10% (10 ml) e extractou-se com acetato de etilo (3x10 ml). Combinaram-se os orgânicos, secaram-se com MgSO₄ e concentraram-se. Submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia (sílica-gel, éter:hexanos, 15:85) originando-se 349 mg (41%) do

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4826.PG.01 intermediário 14.8 em conjunto com 372 mg (44%) do intermediário 14.9. Reciclou-se o intermediário 14.9 (362 mg, 0,819 mmol) no intermediário 14.8 (218 mg, 61%), seguindo-se o procedimento de oxidação descrito para a conversão de 2.1 a 2.2.

Agitou-se, durante 18 h, uma solução do intermediário 14.8 (567 mg, 1,29 mmol) em etanol:piridina 1:1 (6 ml) e concentrou-se. Retomou-se o resíduo resultante em salmoura (5 ml) e extractou-se com acetato de etilo (3x5ml). Combinaram-se os orgânicos, secaram-se com MgSO₄ e concentraram-se obtendo-se o intermediário 14.10.

J

A uma solução do intermediário 14.10, anterior, em etanol (6 ml) adicionou-se borano-piridina (264 mg, 2,84 mmol) e agitou-se a mistura durante 30 min. Adicionou-se, gota a gota, HC1 aquoso 6N (0,516 ml, 3,10 mmol) e agitou-se a reacção durante 1 h. Neutralizou-se, depois, por adição de NaOH aquoso 2N, diluiu-se com salmoura (5 ml) e extractou-se com acetato de etilo (3x10 ml). Combinaram-se os orgânicos, secaram-se com MgSO₄ e concentraram-se, originando-se o intermediário 14.11.

A uma solução do intermediário 14.11 em THF (6 ml) adicionou-se isocianato de trimetilsililo (163 mg, 1,42 mmol) e agitou-se a reacção durante 10 min, e concentrou-se. Submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia (sílica-gel, éter:hexanos até éter:metanol, 70:30 até 90:10) originando-se o material desejado como uma espuma. ^XH RMN (300 MHz, DMSO-d6): 0,98 (m, 1H), 1,22 (d, 6H), 1,24 (s, 9H), 1,31 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 2,95 (septeto, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,66 (dd, 1H, J=5Hz, J=14 HZ), 5,58 (br S, 2H), 6,30 (br S, 2H), 6,98 (m, 3H) , 7,24 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,35 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 9,30 (s, 1H); EM (M+H)⁺=500; Análise calculada para C27H₃₄C1N₃O₂S.1/4 H₂0: C, 64,27; H, 6,89; N, 8.33; Determinado c, 64,26; H, 6,82; N, 7,92.

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-50·,«.»·

Exemplo 15

Preparação do ácido 3-Γ3-Γ1.1-dimetiletiltio)-5-f1-metiletil)-l(4-piridinilmetil)indol-2-ill-2,2-dimetilpropanóico

Preparou-se o Composto 15.1 por adaptação do procedimento relatado no EPA 87311031.6 usando hidrato de hidrocloreto de 4-isopropilfenil-hidrazina. A uma solução, em agitação, a -23 °C (banho de CO₂/CC1₄), de 4-piridinometanol (2,18 g, 20 mmol) em THF, sob atmosfera de N₂ (9), adicionaram-se, puros e sequencialmente, cloreto de metanossulfonilo (1,60 ml, 20 mmol) e trietilamina (2,88 ml, 20,6 mmol). Agitou-se a reacção a -23°C, durante uma hora obtendo-se o mesilato correspondente. A uma solução em agitação de 15.1 (5,0 g, 13,3 mmol) em DMSO (25 ml) adicionou-se NaH (1.08 g, 35,9 mmol). Transferiu-se, através de uma cânula, o mesilato formado anteriormente para a mistura ® reaccional nos 2 minutos seguintes à adição do NaH. Agitou-se a reacção durante 120 minutos antes de ser extinta com NH₄Cl aquoso sat. e extractou-se com EtOAc (2x200ml) e THF/EtOAc l/l (lxlOOml). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados (salmoura), secou-se (Na₂SO₄) e concentrou-se in vacuo obtendo-se 1,24 g do composto 15.2 como um sólido amarelo pálido.

Converteu-se 15.2 (1,24 g, 2,66 mmol) em 15 por adaptação do procedimento delineado no Exemplo 1, proporcionando-se 0,60 g de 15 como um sólido fibroso, branco, após recristalização em CH₂Cl₂/EtOAc/hexano. p.f. 258°C; ¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆); 1,01 (6H, s), 1,18-1,27 (15H, m), 2,96 (1H, septeto, J=6,75 Hz), 3,18 (2H, br S), 5,55 (2H, s), 6,77 (2H, d, J=6,75 Hz), 7,0 (1H, dd, J=8,25 e 1,5 Hz), 7,27 (1H, d, J=8,25 Hz), 7,50 (1H, d, J=1,5

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-51Hz), 8,45 (2H, d, J=6,75 Hz), 12,45 (1H, br s). Análise calculada para ^C26^H34^N2°2^S(⁰'^{5 H}2°)^{: C}, N, 6,32; Determinado C, 70,57; H, 7,82; N, 6,30.

Λ·$

EM (M+H)⁺=439. 70,47; H, 7,85;

Exemplo 16

Preparação do ácido 3-r3-(l,l-dimetiletiltio)-5-(l-metiletil)-l(2-tienilmetil)indol-2-il1-2,2-dimetilpropanóico

Preparou-se o composto 16 seguindo o procedimento descrito no Exemplo 15 substituindo-se o 4-piridinametanol por 2-tiofenometanol. A purificação por cromatografia flash (sg, EtOAc

5-10%/CCl₄/HOAc 2%) originou 1,95 g do Composto 16 como um sólido amarelo pálido, p.f. 130,5-132°C; ¹H RMN (300 MHz, DMSO-dg); 1,12(6H, s), 1,18 (9H, s), 1,23 (6H, d, J=7 Hz), 2,95 (1H, septeto, J=7 Hz), 3,31 (2H,s), 5,65 (2H, s), 6,91 (1H, dd, J=4 e 5 Hz), 6,97 (1H, dd, J=l,5 e 4 Hz), 7,02 (1H, dd, J=l,5 e 8, 25 Hz), 7,33 (1H, dd,J=l,5 e 5 Hz), 7,42-7,48 (2H, m), 12,47 (1H, br s). EM (M+H)⁺=444 e (M+NH^)⁺=461. Análise calculada para ^C25^H33^NO2^S2^{; c}· 67'^{68; H}' ⁷'⁵⁰' ^N' 3,16; Determinado C, 67,45; H, 7,50; N, 3,10.

Exemplo 17

Preparação de N-hidroxi-N-trans-Γ3-(1-(4-clorofenilmetil)-3-(l,l-dimetiletiltio)-5-(1-metiletil)indol-2-il)1prop-2-enilureia

14.3

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-52Converte-se o composto 14.3 na oxima correspondente, 17.1, seguindo os procedimentos descritos para a conversão de 1.1 em 2. Subseguentemente, 17.1 é convertido em 17 seguindo os procedimentos para a conversão de 2 em 3.

Exemplo 18

Preparação do ácido Ν-[3-(l-(4-clorofenilmetil)-3-(1.1-dimetiletiltio)-5-(1-metiletilΊindol-2-il)-2,2-dimetilpropil1aceto-hidroxâmico

Converte-se a hidroxilamina 3.1 em 18 por tratamento com cloreto de acetilo (2 equiv.) e trietilamina obtendo-se o N,0-diacetato 18.1, que é desprotegido em O por tratamento com NaOH aquoso, proporcionando-se 18.

Exemplo 19

Preparação de N-hidroxi-N-3-Γ3-(1-(4-clorofenilmetil)-3-f1,1-dimetiletiltio)-5-(1-metiletil)indol-2-il)-2,2-dimetilpropionilamino1propilureia

Reduz-se o Composto 7 no álcool correspondente, 19.1, seguindo o procedimento empregue para a conversão de 1.1 em 2.1 e converte-se, subsequentemente em 19 seguindo o procedimento empregue para transformar 15.3 em 15.

73034

4826.PG.01

-53Exemplo 20

Preparação do ácido 3-ri-(4-clorofenilmetil)-3-(l,l-dimetiletiltio)-5-(1-metiletil)indol-2-il1-2,2-dimetilpropionaldeído-oxima-0-2-acético

Preparou-se o Composto 20 seguindo o procedimento empregue para a conversão de 2.2 em 2, usando-se hemi-hidrocloreto de carboximetoxilamina em lugar de hidrocloreto de hidroxilamina. Após purificação por cromatografia flash (sílica-gel, EtOAc/Hexano/HOAc 20/75/5), obtiveram-se 500 mg de um sólido amorfo, branco, p.f. 65-75°C; ^ΣΗ RMN (300 MHz, DMSO-d₆); 1,08 (6H, s), 1,20 (9H, s), 1,23 (6H, d, J=7Hz), 2,95 (1H, septeto, J=7 HZ), 3,09 (2H, bS), 4,43 (2H, S), 5,47 (2H, s), 6,88 (2H, d, J=8,25 Hz), 6,88 (2H, d, J=8,25 Hz), 6,98 (1H, dd,J=l,5 e 8,25 Hz), 7,25 (1H, d, J=8,25 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,25 Hz), 7,47 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,55 (1H, s), 12,67 (1H, bs) ; EM (M+H)⁺=529. Análise calculada para θ29^Η37^ε1Ν2°3^δ: C, 65,83; H, 7,05; N, 5,29; Determinado C, 66,07; H, 7,09; N, 5,15.

Exemplo 21

Preparação de 2-(3-amino-2,2-dimetilpropil)-l-(4-clorofenilmetil )-3-(l.l-dimetiletiltio)-5-(1-metiletil)indolo

3.1 21

A uma solução em agitação do Composto 3.1 (10,9 g, ρ''

73034

4826.PG.01

-5423,1 mmol) em EtOH/EtOAc/THF 2/1/1 adicionaram-se 20 g de uma preparação aquosa de RaNi (50% em H₂O). Após agitação durante trinta minutos, filtrou-se cuidadosamente a reacção. Lavou-se o catalisador com THF - assegurando gue ao catalizador não lhe era permitido de ficar completamente seco. Concentrou-se o filtrado resultante e purificou-se por cromatografia flash (sílica-gel, 3,5/96,5 MeOH/CH₂Cl₂) obtendo-se 7,84 g do Composto 21 como um sólido amorfo, branco.

P.f. 58-68°C; ¹H RMN (300 MHz, DMSO-dg)? 0,82 (6H,S), 1,20 (9H, S), 1,23 (6H, d, J=7 Hz), 1,85 (2H, bs), 2,38 (2H, s), 2,87-3,00 (3H, m), 5,58 (2H, s), 6,88 (2H, d, J=8,25 Hz), 6,96 (IH, dd, J=1,5 e 8,25 Hz), 7,23 (IH, d, J=8,25 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,25 Hz), 7,46 (IH, d, J=1,5 Hz); EM (M+H)⁺=457. Análise calculada para C₂7H₃₇C1N₂S: C, 70,94; H, 8,16; N, 6,13; Determinado C, 70,64; H, 8,13; N, 6,11.

Exemplo 22

Preparação de Ν-Γ3-Γl-(4-clorofenilmetil)-3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(1-metiletil)indol-2-il)-2,2-dimetilpropil1acetamida

A uma solução em agitação, a 0°C, do Composto 21 (525 mg, 1,5 mmol) em CH₃CN (4 ml) adicionaram-se, puros e sequencialmente, diisopropiletilamina (0,40 ml, 2,3 mmol) e anidrido acético (0,11 ml, 1,15 mol). Removeu-se o banho de arrefecimento imediatamente, Após cinco minutos verteu-se a reacção em HC1 a 10% (aq. ) e extractou-se com EtOAc (2x50 ml).

73034

4826.PG.01

Combinaram-se as camadas orgânicas, lavaram-se (3xsalmoura), secaram-se (MgSO₄) e concentraram-se in vacuo obtendo-se 591 mg de um sólido branco-sujo. A recristalização em Et₂0/CH₂Cl₂/Et0Ac/Hexano originou 130 mg de um sólido branco.

P.f. 137,8-139°C; ¹H RMN (300 MHz, DMSO-d6); 0,82 (6H, s), 1,20 (9H, s), 1,22 (6H, d, J=7 Hz), 1,85 (3H, s), 2,82-3,08 (5H, m), 5,52 (2H, s), 6,87 (2H, d, J=8,25 Hz), 6,97 (1H, dd, J=l,5 e 8,25 HZ), 7,23 (1H, d, =8,25 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,25 Hz), 7,47 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,83 (1H, t, J= 6 Hz); EM (M+H)⁺=499. Análise calculada para C29H_3gClN₂OS: C, 69,78; H, 7,88; N, 5,16; Determinado C, 69,87; H, 7,91; N, 5,60.

Exemplo 23

Preparação de N-rtrans-2-(1-(4-clorofenilmetil)-3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(1-metiletil)indol-2-il)ciclopropil1metilureia

Preparou-se o Composto 23 partindo do composto 14 e seguindo o procedimento empregue para conversão de 3 em 5. A purificação por cromatografia flash (sílica-gel, Et₂O/MeOH 95/5) originou 20 mg de 23 como um sólido amorfo branco. ¹H RMN (300 MHz, DMSO-d6); 0,89 (1H, m), 1,18 (1H, m), 1,21 (6H, d, J=7 Hz), 1,24 (9H, s), 1,45 (1H, m), 1,68 (1H, m), 2,94 (2H, m), 3,30 (1H, m), 5,44 (2H, bs), 5,58 (2H, bs), 6,06 (1H, J=6 Hz); EM (M+H)⁺=484 e (M+NH4)=501.

73034

4826.PG.01

-56Exemplo 24

Preparação de N^z-hidroxi-N-3-r3-n.l-dimetiletiltiol-S-fl-metiletil )-2-(( 2-metil-2-etoxicarbonil)propil)indol-l-il1propilureia

24.2 sA s o

24.3

O

Jl

OH

A uma solução em agitação de 15.1 (2,91 g, 8, 22 mmol) em DMSO (15 ml) adicionaram-se, puros e sequencialmente, NaH (271 mg, 9,05 mmol) e brometo de alilo (0,78 ml, 9,05 mmol). Agitou-se a reacção sob N₂ (g) durante 18 horas e, seguidamente, verteu-se em NH₄C1 aquoso a 50% e extractou-se com EtOAc (2x50 ml). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados (2xH₂O e 3xsalmoura), secaram-se (MgSO₄) e concentraram-se in vacuo obtendo-se 273 mg de um óleo viscoso, amarelo. Este foi purificado por cromatografia (sílica-gel, EtOAc 2%/CCl₄) obtendose 214 mg do intermediário alílieo 24.1 como um óleo viscoso.

A uma solução em agitação de 24.1 (1,80 g, 4,33 mmol) em THF (17 ml), sob N₂ (g), adicionou-se rapidamente uma solução 0,5 M de 9-BBn em THF (43,3 ml, 21,7 mmol) e deixou-se a reacção em agitação durante 18 horas, à temperatura ambiente. Adicionou-se de uma só vez NaOH (868 mg, 21,7 mmol) em H₂0 (7 ml). Arrefeceuse a reacção a 0°C (banho de gelo/H₂0) e adicionou-se, em três porções, uma solução aquosa a 30% de H₂O₂ (7,4 g, 65 mmol), durante um período de 5 minutos. Agitou-se a reacção durante 10 minutos, a 0°C, antes de se diluir com salmoura (75 ml) e extractar com Et₂O (2x100 ml). Lavaram-se os extractos de Et₂O combinados (2x50 ml, salmoura), secaram-se (Na₂SO₄) e

73034

4826.PG.01

-57concentraram-se in vacuo para se obterem 1,12 g do intermediário hidroxi, 24.2, como um óleo viscoso, cor de laranja, após purificação por cromatografia (sílica-gel, EtOAc 35%/hexano).

A uma solução em agitação de 24.2 em THF (10 ml), sob atmosfera de N₂ (g), adicionaram-se, puros e seguencialmente, trifenilfosfina (810 mg, 3,09 mmol) e bis-N,0-terc-butiloxicarbonil-hidroxilamina (665 mg, 2,85 mmol). Arrefeceu-se a solução homogénea até -10°C (banho de gelo/EtOH) e adicionou-se, gota a gota, azodicarboxilato de dietilo (0,49 ml, 3,09 mmol) em THF (2 ml), durante um intervalo de 5 minutos. Permitiu-se gue a reacção aguecesse até à temperatura ambiente e agitasse durante 18 horas. Concentrou-se a reacção in vacuo e purificou-se por cromatografia (sílica-gel, EtOAc 3%/CCl₄) obtendo-se 702 mg de 24.3 como um sólido amorfo.

A uma solução em agitação de 24.3 em CH₂C1₂ (5 ml) adicionou-se TFA (5 ml). Agitou-se a reacção durante 8 minutos e, então, verteu-se imediatamente numa solução aguosa sat. de Na₂CO₃e extractou-se com EtOAc (2x100 ml). Combinaram-se os extractos orgânicos, lavaram-se (NaHCO₃ aguoso a 50% e salmoura), secaram-se (Na₂SO₄) e concentraram-se in vacuo obtendo-se 384 mg da hidroxilamina resultante, 24.4. Esta foi usada sem purificação adicional.

A uma solução em agitação de 24.4 (355 mg, 0,791 mmol) em THF (3 ml), sob N₂, adicionou-se isocianato trimetilsililo (0,63 ml, 3,96 mmol). Agitou-se a reacção durante 90 minutos, concentrou-se in vacuo e purificou-se por cromatografia (sílicagel), MeOH 3%/CH₂Cl₂) obtendo-se 184 mg de 24 como um sólido amorfo, p.f. 64 °C; ^ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO-d₆); 1,10 (6H, s), 1,131,20 (12H, m), 1,25 (6H, d, J=6,9 Hz), 1,81 (2H, guinteto, J=6,9Hz), 2,97 (1H, septeto, J=96,9 Hz), 3,22-3,32 (4H, m) , 4,06 (2H, quarteto, J=6,9 Hz), 4,21 (2H, t, J=6,9 Hz), 6,33 (2H, s), 7,05 (1H, dd, J=1,5 e 8,25 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,25 Hz), 7,43 (1H, d, J=l,5 Hz), 9,28 (1H, s); EM (M+H)⁺=492 e (M+NH₄)+=509. Análise calculada para C₂₆H₄₁N₃0₄S(0.5 H₂0): C, 62,94; H, 8,43;

N, 8,47; Determinado C, 62,99; H, 8,49; N, 8,39.

73034

4826.PG.01

X

-58As indolo-N-hidroxiureias substituídas apresentadas na Tabela 3 são preparadas pelo processo usado para o Exemplo 1 substituindo a N-metil-hidroxilamina pela hidroxilamina N-substituída requerida, R²NHOH.

Tabela 3

Exemplo	1 CN PÍ
25	-ch₂ch₃
26	-ch₂ch₂c₆h₅
27	-ch₂ch₂cooch₃
28	-ch₂ch₂conh₂
29	-ch₂ch₂ch₂oh
30	-ch₂ch₂oh
31	-ch₂ch₂och₃
32	-ch₂ch₂oc₆h₅
33	-ch₂ch₂ococh₃
34	-CH₂CH₂-2-piridilo
35	-CH₂CH₂-3-piridilo
36	-CH₂CH₂-4-piridilo

Os compostos indolo-N-hidroxiureia substituídos do presente invento apresentadas na Tabela 4 são preparados pelo processo usado para o Exemplo 3 substituindo o isocianato de trimetilsililo pelo isocianato N-substituído requerido, R³-N=C=O.

73034

4826.PG.01

-59Tabela 4

Exemplo	R³
37	-ch₂ch₃
38	-ch₂ch₂c₆h₅
39	-ch₂ch₂cooch₃
40	-ch₂ch₂conh₂
41	-ch₂ch₂ch₂cooch₃
42	-(CH₂)₄COOCH₃
43	-ch₂c₆h₅
44	-ch₂ch₂och₃
45	-ch₂ch₂oc₆h₅
46	-CH₂CH₂OC(O)CH₃
47	-CH₂CH₂-2-piridilo
48	-CH₂CH₂-3-piridilo
49	-CH₂CH₂-4-piridilo
50	-^C6^H5
51	-3-piridilo
52	-2-furilo
53	-3-tienilo
54	-2-benzo[b]tienilo
55	-2-benzo[b]furilo
56	-2-tiazoílo

Os compostos indolo-ureia substituídos de acordo com o presente invento apresentadas na Tabela 4 são preparados pelo processo usado para o Exemplo 5 para a desoxigenação dos exemplos

73034

4826.PG.01 —60—

de N-hidroxiureia mostrados na Tabela 4.

Tabela 5

Exemplo	1 l 1 1 ! 1 1 1 1 1 I 1 « 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1
57	-ch₂ch₃
58	-ch₂ch₂c₆h₅
59	-ch₂ch₂cooch₃
60	-ch₂ch₂conh₂
61	-ch₂ch₂ch₂cooch₃
62	-(CH₂)₄COOCH₃
63	-ch₂c₆h₅
64	-ch₂ch₂och₃
65	-ch₂ch₂oc₆h₅
66	-ch₂ch₂ococh₃
67	-CH₂CH₂-2-píridÍlo
68	-CH₂CH₂-3-piridilo
69	-CH₂CH₂-4-pirÍdilo
70	-^C6^H5
71	-3-piridilo
72	-2-furilo
73	-3-tienilo
74	-2-benzo[b]tienilo
75	-2-benzo[b]furilo
76	-2-tiazoílo

-6173034

4826.PG.01 :W**

Os derivados indolo-oxima substituídos apresentados na Tabela 6 são preparados pelo processo usado no Exemplo 2 substituindo a hidroxilamina pela hidroxilamina O-substituída requerida, R²ONH₂.

Exemplo	R²
77	-ch₂ch₃
78	-ch₂ch₂c₆h₅
79	-ch₂ch₂cooch₃
80	-ch₂ch₂conh₂
81	-ch₂conh₂
82	-(CH₂)₂CON(Et)₂
83	-CH₂-(N-morfo1ina)
84	-CH₂-(N-piperidina)
85	-CH₂-(N-piperazina)
86	-ch₂-coo-ch₂ch₂nh₂
87	-ch₂-coo-ch₂ch(OH)ch₂o
88	-ch₂-coo(CH₃)0(0)CC(ch₂)3
89	-CH₂-COO-CH₂-N-succinimida
90	-(CH₂)₃COOCH₃
91	-(CH₂)₄C00CH₃
92	-(CH₂)₂COOH
93	-(CH₂)₃COOH
94	-(CH₂)₄COOH
95	-(ch₂)₂ch₂oh
96	-(ch₂)₃ch₂oh
97	-(ch₂)₄ch₂oh
98	-CH₂CON(OH)CH₃

73034

4826.PG.01

-62Tabela 6 (conclusão)

Exemplo	R²
99	-(CH₂)CON(OH)CH₃
100	-ch(cooch₃)₂
101	-CH(COOH)₂
102	-ch₂ ^c6h₅
103	-ch₂ch₂och₃
104	-ch₂ch₂oc₆h₅
105	-ch₂ch₂ococh₃
106	-CH₂CH2-2-piridilo
107	-CH₂CH₂-3-piridilo
108	-CH₂CH₂-4-piridilo
109	ácido -CH₂-3-benzóico
110	-CH₂-3-piridilo
111	-CH₂-2-furilo
112	-CH₂-3-tienilo
113	-CH₂-2-benzo[b]tienilo
114	-CH₂-2-benzo[b]furilo
115	-CH₂-2-tiazolilo
116	-CH₂~5-tetrazolilo
117	-CH₂-5-triazoílo
118	-CH₂-2-imidazoílo
119	-CH₂-2-pirimidilo

Os derivados ácidos de indolo substituídos apresentados na Tabela 7 são preparados pelo processo usado no Exemplo 15 substituindo o 4-piridilmetanol pelo intermediário heteroarilmetanol requerido, B-OH.

-6373034

4826.PG.01

Tabela 7

OH

Exemplo	B
120	-CH₂-2-pírÍdilo
121	-CH₂-3-piridilo
122	-CH₂-4-piridilo
123	-CH₂-2-furilo
124	-CH₂-3-furilo
125	-CH₂-2-tienilo
126	-CH₂-3-tienilo
127	-CH₂-2-benzo[b]tienilo
128	-CH₂-2-benzo[b]furilo
129	-CH₂-2-tiazoílo
130	-CH₂-2-imidazoílo
131	-CH₂-2-pirimidilo

Os derivados de indolo-oximas substituídos mostrados na Tabela 8 são preparados pelo processo usado para o Exemplo 2, substituindo o composto 1.1 pelos compostos de indolo ácido descritos na Tabela 7, e por reacção do aldeído requerido como a hidroxilamina adequada, R²ONH₂.

73034

4826.PG.01

-64Tãbela 8

Exemplo	B	1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 CN 1 Pi 1 1 1 1 1 1 1 1
132	-CH₂-2-piridilo	-ch₂cooh
133	-CH₂-3-piridilo	-ch₂cooh
134	-CH₂-4-piridilo	-ch₂cooh
135	-CH₂~2-furilo	-(CH₂)₂COOH
136	-CH₂-3-furÍlo	-(CH₂)₂COOH
137	-CH₂-2-tienilo	-ch₂cooh
138	-CH₂-3-tienilo	-ch₂cooh
139	-CH₂-2-benzo[b]tienilo	-ch₂cooh
140	-CH₂~2-benzo[b]furilo	-ch₂cooh
141	-CH₂-2-tiazoílo	-ch₂cooh
142	-CH₂-2-imidazoílo	-ch₂cooh
143	-CH₂“2-pirimidilo	-ch₂cooh

Os derivados indolo-oxima substituídos mostrados na Tabela 9 são preparados pelo processo usado pelo Exemplo 11, no qual

11.1 é dessulfurizado para proporcionar o intermediário indolo

11.2 e, depois, 11.2 é convertido nos vários derivados oxima pelo processo do Exemplo 2, substituindo a hidroxilamina pela 0-substituída hidroxilamina, requerida, R²ONH₂.

73034

4826.PG.01

--.sa**

-65Tábela 9

Exemplo	R²
144	-ch₂cooh
145	-ch₂ch₂oh
146	-ch₂ch₃
147	-ch₂ch₂c₆h₅
148	-ch₂ch₂cooch₃
149	-ch₂ch₂conh₂
150	-ch₂conh₂
151	-(CH₂)₂CON(Et)2
152	-CH₂-morfo1ini1amida
153	-CH₂-piperidinilamida
154	-CH₂-1,5-piperizinilamida
155	-CH₂-COO-CH₂CH₂NH₂
156	-ch₂-coo-ch₂ch(OH)ch₂oh
157	-ch₂-coo-ch(ch₃)OOC(ch₃)₃
158	-CH₂-COO-CH₂-N-succinimida
159	-(ch₂)₃cooch₃
160	-(CH₂)₄C00CH₃
161	-(CH₂)₂COOH
162	-(CH₂)₃COOH
163	-(CH₂)₄COOH
164	-(CH₂)₂CH₂OH
165	-(CH₂)₃CH₂OH
166	-(CH₂)₄CH₂0H
167	-CH₂CON(OH)CH₃

73034	r-
4826.PG.01	-66-
	Tabela 9 (conclusão)
Exemplo	R²
168	-(ch₂)₂con(oh)ch₃
169	-CH(COOCH₃)₂
170	-CH(COOH)₂
171	-ch₂c₆h₅
172	-ch₂ch₂och₃
173	-ch₂ch₂oc₆h₅
174	-ch₂ch₂ococh₃
175	-CH₂CH₂-2-pÍrídilo
176	-CH₂CH₂-3-piridilo
177	-CH₂CH₂-4-piridilo
178	ácido -CH₂-3-benzóico
179	-CH₂-3-piridilo
180	-CH₂ ^_2-furilo
181	-CH₂-3-tienilo
182	-CH₂-2-benzo[b]tienilo
183	-CH₂-2-benzo[b]furilo
184	-CH₂-2-tiazoílo
185	-CH₂-5-tetrazoílo
186	-CH₂-5-triazoílo
187	-CH₂-2-imidazoílo
188	-CH₂-2-pirimidilo

Os derivados indolo-amina substituídos apresentados na Tabela 10 são preparados por aminação redutiva (com , por exemplo, cianoboro-hidreto de sódio) do aldeído 2.2 usando a amina requerida.

73034

4826.PG.01

-67Tabela 10

Cl

Exemplo	R²
189	-ch₂cooch₃
190	-ch₂ch₂oh
191	-ch₂ch₃
192	-ch₂ch₂c₆h₅
193	-ch₂ch₂cooch₃
194	-ch₂ch₂conh₂
195	-ch₂conh₂
196	-(CH₂)₂CON(Et)₂
197	-CH2“COO-CH₂CH₂NH₂
198	-ch₂-coo-ch₂ch(OH)ch₂oh
199	-ch₂-coo-ch(ch₃)ooc(ch₃)₃
200	-CH₂-COO-CH₂-N-succinimida
201	-(CH₂)₃COOCH₃
202	-(CH₂)₄COOCH₃
203	-(ch₂)₂ch₂oh
204	-(CH₂)₃CH₂OH
205	-(CH₂)₄CH₂OH
206	-CH₂CON(OH)CH₃
207	-(CH₂)₂CON(OH)CH₃
208	-CH(COOCH₃)₂
209	-ch₂c₆h₅
210	-ch₂ch₂och₃
211	-ch₂ch₂oc₆h₅
212	-ch₂ch₂ococh₃

73034 4826.PG.01	rç ' / '«Ϊ rf , l·' . -68- Tabela 10 (conclusão)
Exemplo	R²
213	-CH₂CH₂-2-piridilo
214	-CH₂CH₂-3-piridilo
215	-CH₂CH₂-4-piridilo
216	ácido -CH₂-3-benzóico
217	-CH₂-3-piridilo
218	-CH₂-2-furilo
219	-CH₂-3-tienilo
220	-CH₂-2-benzo[b]tienilo
221	-CH₂-2-benzo[b]furilo
222	-CH₂-2-tiazoílo
223	-CH₂-5-tetrazoílo
224	-CH₂-5-triazoílo
225	-CH₂-2-imidazoílo
226	-CH₂-2-pirimidilo
227	-^C6^H5
228	-2-furilo
229	-3-tienilo
230	-2-benzo(b]tienilo
231	-2-benzo[b]furilo
232	-2-tiazoílo

Os derivados substituídos de ácido indolo-hidroxâmico mostrados na Tabela 11 são preparados pelo processo do Exemplo 3 substituindo o isocianato de trimetilsilio pelo cloreto ou anidrido de ácido carboxílico requerido e por uma base adequada como piridina ou trietilamina.

73034

4826.PG.01 .nÇfWt ’

-69Tabela 11

Exemplo	R²
233	-ch₂cooch₃
234	-CH(CH₃)OCH₃
235	-ch₂ch₃
236	-ch₂ch₂c₆h₅
237	-CH(CH₃)COOCH₃
238	-ch₂ch₂conh₂
239	-ch₂conh₂
240	-(CH₂)₂CON(Et)2
241	-ch₂cooch(ch₃)0(0)cc(ch₃)
242	-CH(CH₃)COOCH₃
243	-(CH₂)₄COOCH₃
244	-(CH₂)₂COOCH₃
245	-(CH₂)₂CH₂OCH₃
246	-(CH₂)₃CH₂OCH₃
247	-(CH₂)₄CH₂OCH₃
248	-CH(COOCH₃)₂
249	-ch₂c₆h₅
250	-ch₂ch₂och₃
251	-ch₂ch₂oc₆h₅
252	-ch₂ch₂ococh₃
253	-CH₂-2-furilo
254	-CH₂-3-tienilo
255	-CH₂-2-benzo[b]tienilo
256	-CH₂-2-benzo[b]furilo
257	-CH₂-2-tiazoílo
258	-CH₂-5-tetrazoílo
259	-CH₂-5-triazoílo
260	-CH₂-2-imidazoílo
261	-CH₂-2-pirimidilo
262	-^c6^h5
263	-2-furilo
264	-3-tienilo
265	-2-benzo[b]tienilo
266	-2-benzo[b]furilo
267	-2-tiazoílo

J.....^?

73034

4826.PG.01

-70Os derivados ácido indolo-hidroxâmico substituídos, X, apresentados na Tabela 12 são preparados pelo processo de Exemplo 4 substituindo o intermediário 4,1 pelo intermediário cetona alfa-substituída VII para proporcionar o intermediário indolo IX que é, então, convertido nos correspondentes derivados oxima X.

Tabela 12 h

,OR²

Exemplo	R	R²
268	2-piridilo	-ch₂cooh
269	3-piridilo	-ch₂cooh
270	4-piridilo	-ch₂cooh
271	4-fluorofenilo	-ch₂cooh
272	2-tiazoílo	-ch₂cooh
273	1-metil-l-etilfenilo	-ch₂cooh
274	benzilo	-ch₂cooh
275	-CH₂-2-piridilo	-ch₂cooh
276	isopropilo	-ch₂cooh
277	2-tienilo	-ch₂cooh
278	3-tienilo	-ch₂cooh

-7173034

4826.PG.01

Exemplo 279

Preparação de 2,2-dimetil-3ΓΙ-f2-tiofenilmetil)-3-(l.l-dimetiletiltio)-5-(1-metiletil)indol-2-illpropionaldeído-oxima

Partindo do produto do Exemplo 16 (2,36 g, 5,49 mmol) e adaptando o procedimento descrito no Exemplo 2, obtiveram-se 3,12 g de oxima em bruto (contendo hidrocloreto de piridínio ). Purificou-se uma porção deste produto (165 mg) por cromatografia (sílica-gel), EtOAc/hexanos 5/95) obtendo-se 25 mg de 279 como um sólido, p.f. 115.5-117°C; ^ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO-dg); 1,10 (6H, s), 1,8 (9H, s), 1,23 (6H, d), 2,95 (1H, septeto, J=7 Hz), 3,17 (2H, bs), 5,62 (2H, bs), 6,92 (1H, dd, J=4 e 5 Hz), 6,95-7,05 (2H, m), 7,33 (1H, dd, J=l,5 e 5 Hz), 7,38-7,45 (3H, m), 10,44 (1H, s); EM (M+H)⁺= 433 e (M+NH₄)=460. Análise calculada para ^C25^H34^N2^OS2^{: c}> 67,83; H, 7,74; N, 6,33; Determinado C, 67,50; H, 7,81; N, 6,18.

Exemplo 280

Preparação de N-2,2-dimetil-3F(l-(2-tiofenilmetil)-3-(l,l-dimetiletiltio)-5-(1-metiletil)indolo-2-il1propilureia

nh₂

280

73034

4826.PG.01

-72-X'*

Partindo do produto do Exemplo 279 (1,31 g, 2,95 mmol) e adaptando o procedimento descrito no Exemplo 21, obtiveram-se 0,63 g do Composto 280.1, após purificação por cromatografia (sílica-gel, EtOAc/hexanos/isopropilamina 20/78/2 e MEOH/CH₂Cl2 10/90). Preparou-se o composto 280 a partir do 280.1 (0,24 g, 0,57 mmol) por adaptação do procedimento do Exemplo 3. Após purificação por cromatografia (sílica-gel THF/hexanos 75/25) e recristalização em EtOAc/hexano/MeOH, obtiveram-se 19 mg do Composto 280 como um sólido branco, p.f. 163,5-164,5°C; RMN (300 MHZ, DMSO-d₆); 0,83 (6H, s), 1,18 (9H, s), 1,22 (6H, d, J=7 Hz), 2,88-3,00 (5H, m) , 5,45 (2H, bs), 5,67 (2H, bs), 6,07 (1H, bt, J=6 Hz), 6,91 (1H, dd, J=4 e 5,3 Hz), 6,96-7,02 (2H, m), 7,32 (1H, dd, J=1,5 e 5,3 Hz), 7,37-7,46 (2H, m);EM (M+H)⁺=472. Análise calculada para ^C26^H37^N3^OS2^: C, 66,20; H, 7,91; N, 8,91; Determinado C, 66,53; H, 8,00; N, 8,93.

Exemplo 281

Preparação do ácido 3-Γ1-r4-clorofenilmetil)-3-f1,l-dimetiletiltio )-5-(metoxi)indol-2-ill-2>2-dimetilpropionaldeído-oxima-0-2-acético

281.3

281

73034 A

4826.PG.01 z

-73Preparou-se o Composto 281.1 por adaptação do procedimento descrito no EPA 87311031.6 usando o hidrato do hidrocloreto de 4-metoxifenil-hidrazina.

Partindo de 281.1 (8,0 g, 23 mmol) e adaptando o procedimento descrito no Exemplo 15, no qual o 4-piridinametanol foi substituído pelo brometo de 4-clorobenzilo, obtiveram-se 6,17 g de 281.2 em bruto. Purificou-se uma porção deste material em bruto (1,05 g) por recristalização em EtOAc/hexanos obtendo-se 0,87 g do composto 281.2 como um sólido branco, p.f. 193,5-194,5°C; ^ΧΗ RMN (300 MHz, DMS0-d6); 1,06 (6H, s), 1,17 (9H, S), 3,15 (2H, bs), 3,72 (3H, s), 5,43 (2H, s), 6,68 (1H, dd, J=2,25 e 9 Hz), 6,78 (2H, d, J=9 Hz), 7,06 (1H, d, J=2,25 Hz), 7,25 (1H, d, J=9 HZ), 7,28 (2H, d, J=9 Hz), 12,42 (1H, bs); EM (M+H)⁺=460 e (M+Na)⁺=482. Análise calculada para C25H₃qC1NO₃(0,25 H₂O): C, 64,64; H, 6,62; N, 3,02; Determinado C, 64,57; H, 6,39; N, 3,02.

Partindo de 281.2 (5,1 g, 11 mmol) e adaptando o procedimento descrito no Exemplo 2, obtiveram-se 4,1 g de 281.3 após purificação por cromatografia (sílica-gel, EtOAc/hexanos 10/90 e 20/80).

Preparou-se o Composto 281 seguindo o procedimento detalhado no Exemplo 20. Após purificação por cromatografia (sílica-gel, EtOAc/hexanos/HOAc 20/78/2) e recristalização em benzeno/hexanos, obtiveram-se 0,57 g de 281 como um pó branco, p.f. 138-139°C; ^H RMN (300 MHz, DMSO-dg); 1,08 (6H, S), 1,22 (9H, S), 3,07 (2H, bs), 3,75 (3H, S), 4,42 (2H, S), 5,47 (2H, s), 6,72 (1H, dd, J=l,5 e 9 HZ), 6,85 (2H, d, J=9 Hz), 7,08 (1H, d, J=l,5 Hz), 7,23 (1H, d, J=9 HZ), 7,32 (2H, d, J=9 Hz), 7,55 (1H, s); EM (M+H)⁺=516. Análise calculada para C27H₃3C1N₂O₄S: C, 62,72; H, 6,43; N, 5,42; Determinado C, 62,68; H, 6,43; N, 5,34.

73034

4826.PG.01

-74Exemplo 282

Preparação do ácido 3-ri-(4-clorofenilmetil)-3-f1,1-dimetiletiltio)-5-(1-metiletil)indol-2-ilΊ-2,2-dimetilpropionaldeído-oxima-0-3-propiónico

\>_C| ™

A uma solução em agitação do produto do Exemplo 2 em EtOH (6,5 ml) adicionaram-se acrilato de etilo (0,27 ml, 2,5 mmol) e 0,25 ml de KOH 2N (EtOH). Aqueceu-se a reacção a 60°C sob N₂ (g) durante 18 horas. Arrefeceu-se a reacção até à temperatura ambiente, concentrou-se in vacuo e diluiu-se com Et₂O. Lavou-se a solução de Et₂O com NaHCO₃ a 50% (aq.). Separaram-se as camadas e submeteu-se a camada aquosa a extracção de retorno com Et₂O· Lavaram-se os extractos orgânicos combinados (lxsalmoura), concentraram-se in vacuo e purificaram-se por cromatografia (sílica-gel Et₂0/hexanos 10/90 e EtOAc/hexanos 20/80) obtendo-se 0,64 g de 2 recuperado e 0,58 g de 282.1 como um óleo amarelo pálido.

Preparou-se o composto 282 pela metodologia do Exemplo 6 usada para converter 6.1 em 6.2. Após purificação por cromatografia (sílica-gel, EtOAc/hexanos 20/80 e EtOAc/hexanos/HOAc 20/78/2) e recristalização em benzeno/éter de petróleo, obtiveram-se 0,20 g de 282 como um sólido branco, p.f. 50-70°C; ¹H RMN (300 MHz, DMSO-dg); 1,04 (6H, s), 1,16 (9H, s), 1,18 (6H, d, J=7 Hz), 2,43 (2H, t, J=6 Hz), 2,91 (IH, septeto , J=7 Hz), 3,06 (2H, bs), 4,02 (2H, t, J=6 Hz), 5,39 (2H, s), 6,85 (2H, d, J=9 Hz), 6,93 (IH, dd, J=1,5 e 9 Hz), 7,18 (IH, d, J=9 HZ), 7,24 (2H, d, J=9 Hz), 7,43 (2H,s), 12,26 (IH, bs); EM

73034

4826.PG.01

-75<r (M+H)⁺=542. Análise calculada para ^c3o^H39^clN2°3^S: C, 66, 34; H, 7,24; N, 5,16; Determinado C, 66,37; H, 7,28; N, 5,08.

Exemplo 283

Preparação de N-(3-ri-(4-clorofenilmetil)-3-(l.l-dimetiletiltio)5- (1-metiletil)indol-2-il1dimetilpropionaldeido-oxima-0Imetil-

Partindo de 282 (0,49 g, 0,92 mmol) e adaptando o procedimento descrito no Exemplo 1, substituindo o hidróxido de amónio por cloreto de amónio, obtiveram-se 59 mg de 283 como um sólido amorfo branco após purificação por cromatografia (silica-gel, EtOAc/hexanos 50/50 e EtOAc). p.f. 90-110°C; ^XH RMN (300 MHZ, DMSO-dg); 1,05 (6H, s), 1,16 (9H, s), 1,18 (6H, d, J=7 Hz),

2,91 (ÍH, septeto, J=7 Hz), 3,07 (2H, bs), 4,79 (2H,d, J=7 Hz),

5,37 (2H, S), 5,72 (2H, S), 6,84 (2H, d, J=9 Hz), 688-6,96 (2H,

m), 7,18 (ÍH, d, J=9 Hz), 7,30 (2H, d, J=9 Hz), 7,43 (ÍH, d,

J=1,5 Hz), 7,45 (ÍH, s); EM (M+H)⁺=542 e (M+Na)⁺=565. Análise calculada para C₂gH₃gClN₄O₂S: C, 64,13; H, 7,24; N, 10,31; Determinado C, 63,86; H, 7,34; N, 10,01.

Exemplo 284

Preparação de N-2-ri-(4-clorofenilmetil)-3-(1,1-dimetiletiltio)-5- (1-metiletil) indol-2-il) -2,2-dimetilpropionilamino 1 etilureia

6.2

284

73034

4826.PG.01

-76Partindo do composto 6.2 (0,99 g, 1,82 mmol) e adaptando o procedimento descrito no Exemplo 1, substituindo o hidróxido de amónio por cloreto de amónio, obtiveram-se 0,43 g do Composto 284 como um sólido amorfo, branco, após purificação por cromatografia (sílica-gel, MeOH/CH₂Cl₂ 5/95). p.f. 100-111°C; ^τΗ RMN (300 MHz, DMSO-d6); 1,08 (6H, s), 1,19 (9H,s), 1,24 (6H,d, J=7 Hz), 2,88-3,13 (5H, m), 3,16 (2H, S), 5,44 (2H, s), 5,52 (2H; s), 6,03 (1H, t, J=4,5 Hz), 6,85 (2H, D, J=8 Hz), 7,25 (1H, d, J=8 Hz), 7,33 (2H, d, J=8 Hz), 7,47 (1H, d, J=l,5 Hz), 7,67 (1H, t, J=4,5 Hz); EM (M+H)⁺=557/559. Análise calculada para C30H₄₁C1N₄0₂S(0,25 H₂0): C, 64,15; H, 7,45; N, 9,97; Determinado C, 64,13; H, 7,33; N, 9,94.

Exemplo 285

Preparação do ácido 3-ΓΙ-f4-fluorofenilmetil)-3-(1,1-dimetiletiltio )-5- (l-metiletil)indol-2-il)1-2.2-dimetilpropionaldeído-oxima-0-2-acético

OEt·

H

OH

15.1 285.1

285.2

285

Obteve-se o Composto 285.1 a partir de 15.1 por adaptação do procedimento de hidrólise descrito no EPA 87311031.6.

Usando o composto 285.1 (0,11, 0,33 mmol) e adaptando o procedimento usado para converter 15.1 em 15.2, substituindo o 4-piridinametanol por brometo de 4-fluorobenzilo, obtiveram-se 43 mg do Composto 285.2 como um sólido branco, após purificação por cromatografia (sílica-gel, Et0Ac/CCl₄/H0AC 5/93/2), seguindo-se recristalização em benzeno/hexanos. p.f. 180-181°C; ^XH RMN

73034

4826.PG.01 (300 MHZ, DMSO-dg); 1,10 (6H, S), 1,19 (9H, S), 1,22 (6H, d; J=7 Hz), 2,96 (1H, septeto, J=7 Hz), 3,22 (2H, bs), 5,47 (2H, s), 6,88 (2H, dd, J=6 e 9 Hz), 6,99 (1H, dd, J=l,5 e 9 Hz), 7,11 (2H, t, J=9 Hz), 7,29 (1H, d, J=9 Hz), 7,47 (1H, d, J=1,5 Hz), 12,45 (1H, bs); EM (M+H)⁺=456 e (M+Na)⁺=478. Análise calculada para ^C27^H34^FNO2^S(°'^{25 h}2°)^{: C}' ⁷°,⁴⁸' H, 7,56; N, 3.04; Determinado C, 70,67; H, 7,37; N, 3,05.

Partindo do Composto 285.2 e adaptando o procedimento descrito no Exemplo 281, obtiveram-se 0,82 g de 285 como um pó branco após purificação por cromatografia (sílica-gel EtOAc/hexanos/HOAc 20/78/2), seguindo-se recristalização em ) hexanos. p.f. 124-125°C? ^XH RMN (300 MHz, DMSO-d₆); 1,06, (6H,

S),1,13-1,30 (15H, m), 2,95 (1H, m), 3,10 (2H, bs), 4,43 (2H,s), 5,47 (2H,bs), 6,87-7,02 (3H, m), 7,10 (2H, bt, J=9 Hz), 7,25 (lH,d, J=9 HZ), 7,47 (1H, s), 7,56 (lH,s), 12,67 (1H, bs); EM (M+H)⁺=512 e (M+Na)⁺=535. Análise calculada para C₂gH37FN2°3^S:C, 67,94; H, 7,27; N, 5,46; Determinado C, 68,45; H, 7,29; N, 5,48.

Exemplo 286

Preparação do sal de sódio do ácido 3-ri-(4-clorofenilmetil)-3-(1,l-dimetiletiltio-5-(1-metiletil)indol-2-il1-2,2-dimetil-propionaldeido-oxima-0-2-acético

J

286

Partindo de 20 (1,16 g, 2,19 mmol) e adaptando o procedimento descrito no Exemplo 13, obtiveram-se 0,51 g de 286 como um sólido, cor de rosa pálido, p.f. 218-220°C; ^H RMN (300 MHz, DMSO-dg); 1,06 (6H,s),l,19 (9H, s), 1,23 (6H, d, J=6 Hz), 2,95 (1H, septeto, J=6 Hz), 3,05 (2H, bs), 4,12 (2H, s) ,5,50

73034 >

4826.PG.01 z

-78(2H, S) , 6,90 (2H, d, J=9 Hz), 6,97 (1H, dd, J=l,5 e 9 Hz), 7,25 (1H, d, J=9 Hz), 7,32 (2H, d; J=9 Hz), 7,41 (1H, s), 7,47 (1H, d, J=l,5 Hz); EM (M+H)⁺=551. Análise calculada para C29H₃₆ClN₂O₃SNa: C, 63,20; H, 6,58; N, 5,08; Determinado C, 63,09; H, 6,59; N, 5,04.

Exemplo 287

Preparação do ácido 3-ΓΙ-f4-clorofenilmetil)-3-(1,1-dimetiletiltio)-5- (l-metiletil)indol-2-il1-2,2-dimetilpropionaldeido-oxima-0-2-propiónico

Partindo de 2.2 e adaptando o procedimento descrito no Exemplo 20, substituindo o hemi-hidrocloreto de carboximetoxilamina por hidrocloreto de 1-etoxilamina, obtiveramse 0,20 g do Composto de 287 como um sólido amorfo, após purificação por cromatografia (sílica-gel, EtOAc/hexanos/HOAc 20/78/2). p.f. 70-90°C; ¹H RMN (300 MHz, DMSO-d6); 1,07 (6H, d, J=7 Hz), 1,20 (9H, S), 1,22 (6H, d, J=7 Hz), 1,28 (3H, d, J=7 Hz), 2,95 (septeto, J=7 Hz), 3,08 (1H, bs), 4,45 (1H, quarteto, J=7 Hz), 5,45 (2H, bs), 6,87 (2H, d, J=9 Hz), 6,97 (1H, dd, J=1,5 e 9 Hz), 7,24 (1H, J=9 Hz), 7,33 (2H, J=9 HZ), 7,47 (1H, J=l,5 Hz),7,50 (1H, s), 12,61 (1H, bs); EM (M+H)⁺=543 e (M+NH4)⁺=560. Análise calculada para C₃₀H₃₉C1N₂0₃S; c, 66,34; H, 7,24; N, 5,16; Determinado C. 66,46; H, 7,39; N, 5,08.

73034

4826.PG.01

-79Exemplo 288

Preparação do ácido 3-r3-(l,l-dimetiletiltio)-5-(quinolin-2-ilmetoxi)-l-(4-clorofenilmetil)indol-2-ϊη-2.2-dimetilpropionaldeído-oxima-0-2-acético

288

Uma solução de 4-acetamidofenol (14,28 g, 94,4 mmol), mono-hidrocloreto de 2-(clorometil)quinolina (20,22 g, 94,4 mmol) e K₂CO₃ reduzido recentemente a pó, em DMF (250 ml) durante 4 dias. Verteu-se , então em gelo:H₂0 lsl (600 ml). Recolheu-se o precipitado resultante e lavou-se com água. Recristalizou-se, seguidamente, em etanol a 95% obtendo-se 25,31 g (91%) de 4-(quinolin-2-ilmetoxi)acetanilida.

Aqueceu-se ao refluxo durante 3 dias uma suspensão de 4-(quinolin-2-ilmetoxi)acetanilida (25,29 g, 86,6 mmol) em etanol a 95% (200 ml) contendo KOH 10 M (25 ml).Arrefeceu-se, depois, até à t.a. e esgotou-se o etanol in vacuo. Diluiu-se o resíduo resultante com água (40 ml) e recolheu-se o precipitado e lavouse bem com água. Retomou-se, seguidamente em acetato de etilo quente (500 ml) e descolorou-se com carvão vegetal. Ferveu-se a mistura para se obter um volume de 200 ml e adicionou-se hexano (200 ml). Permitiu-se que a solução arrefecesse até à t. a. e recolheram-se os cristais originando-se 16,63 g (77%) de 4-(quinolin-2-ilmetoxi)anilina.

A uma suspensão de 4-(quinolin-2-ilmetoxi)anilina (10,62 g,

42.5 mmol) em H₂0 (40 ml) adicionou-se HC1 concentrado (10,63 ml,

127.5 mmol) e agitou-se vigorosamente a suspensão obtendo-se um suspensão fina, seguidamente arrefeceu-se a 0°C. Adicionou-se, depois, gota a gota, uma solução de nitrito de sódio (3,02 g,

73034 / ‘ ··’

4826.PG.01

-8043,78 mmol) em H₂O (9 ml). Depois da adição estar completa, agitou-se a reacção durante 1 h a 0°C originando-se o sal de diazónio como um solução laranja/amarela, límpida.

A uma solução de Na₂S₂O₄ (56,20 g de uma amostra de 85% de pureza , 274,35 mmol) em água (250 ml)e éter (250 ml) contendo NaOH (1,90 ml de uma solução 2N, 3,79 mmol) a 0°C adicionou-se, gota a gota com agitação vigorosa, à solução do sal de diazónio anterior,. Depois de se completar a adição, adicionou-se, gota a gota NaOH (75,89 ml de uma solução 2N, 15,8 mmol). Removeu-se o banho de arrefecimento e deixou-se a reacção aquecer até à t.a. e agitou-se durante 1 h. Recolheu-se, então, o sólido cor de laranja, lavou-se bem com éter e, finalmente, com água. Liofilizou-se o sólido resultante durante 18 h obtendo-se 9,84 g (87%) de 4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil-hidrazina como um sólido cor de laranja pálido.

A uma solução de diisopropiletilamina (7,67 g, 59,36 mmol) em CH₂C1₂ (150 ml) adicionou-se 4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil-hidrazina (9,83 g. 37,1 mmol). A isto seguiu-se a adição de cloreto de 4-clorobenzilo (8,96 g, 55,65 mmol), brometo de tetrabutilamónio (3,59 g, 11,13 mmol e um adicional de 50 ml de CH₂C1₂ e a reacção foi agitada durante 24 h. Diluiu-se, seguidamente com H₂0 (200 ml) e separaram-se as camadas. A camada aquosa foi extractada com Ch₂ Cl₂ (2x200 ml), combinaram-se os orgânicos, secaram-se com MgSO₄ e concentraram-se. Lavou-se o sólido resultante com éter:metanol 9:1 (250 ml) originando-se 8,89 g (64%) de l-(4-clorofenilmetil)-l-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)-hidrazina como um sólido amarelo pálido.

A uma solução de 2,2-dimetil-4-ceto-5-(1,1-dimetiletiltio Jpentenoato de metilo (5,29 g, 21,5 mmol) em tolueno (50 ml) e ácido acético (25 ml), adicionou-se acetato de sódio (2,03 g, 24,73 mmol), seguindo-se l-(4-clorofenilmetil)-l-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)-hidrazina (8,88 g, 22,8 mmol) e agitou-se a reacção durante 5 dias no escuro. Verteu-se, depois, em água (500 ml) e extractou-se com acetato de etilo (3xioo ml). Lavaram-se os orgânicos combinados com água (3x100 ml).

Ζ”

73034

4826. PG. 01 .··**

-81Adicionou-se NaHCO₃ (10 g) aos orgânicos e filtrou-se a mistura e lavou-se , finalmente, com água (2x100 ml). Secou-se, seguidamente, com MgSO₄ e concentrou-se. Submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia (sílica-gel, éter:hexanos, 2:8 a 3:7) originando-se 3-[3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(quinolin-2-il-metoxi)—1—(4-clorofenilmetil)indol-2-il]-2,2-dimetilpropionato de metilo.

Aqueceu-se a 80°C, durante 3 h, uma solução de 3-[3-(l,l-dimetiletiltio)-5-(quinolin-2-il-metoxi)-1-(4-clorofenilmetil)-indol-2-il]-2,2-dimetilpropionato de metilo (3,48 g, 5,8 mmol) em THF:metanol:LiOH IN 1:2:1. Arrefeceu-se, seguidamente até à t. a., diluiu-se com água (50 ml) e lavou-se com éter (1x60 ml). Acidificou-se, seguidamente, a camada aquosa até pH 5 por adição de ácido cítrico sólido e extractou-se com acetato de etilo (3x60 ml). Combinaram-se os orgânicos, secaram-se com MgSO₄, descoraram-se com carvão vegetal e concentraram-se. A cristalização em acetato de etilo/hexanos originou ácido 3-[3(1,1-dimetiletiltio)-5-(quinolin-2-ilmetoxi)-1-(4-clorofenilmetil )indol-2-il]-2,2-dimetilpropiónico.

A uma solução de ácido 3-[3-(l,l-dimetiletiltio)-5-(quÍnolin-2-ilmetoxi)-l-(4-clorofenilmetil)-indol-2-il]-2,2-dimetilpropiónico (2,57 g, 4,4 mmol) em THF (20 ml) adicionou-se, gota a gota, complexo de borano dimetilsulfito (1,06 g, 14,0 mmol). Depois de se completar a adição, agitou-se a reacção durante 18 h, Extinguiu-se, então, lentamente com NaHCO₃ aquoso sat. (30 ml), gota a gota. Esgotou-se o THF in vacuo e extractou-se o resíduo aquoso com acetato de etilo (3x50 ml). Combinaram-se os orgânicos, secaram-se com MgSO₄ e concentraram-se. Submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia (sílica-gel, éter:hexanos, 1:1) obtendo-se 1,82 g (72%) e 3-[3-(l,l- dimetiletiltio)-5(quinolin-2-ilmetoxi) -1- (4-clorof enilmetil) indol-2-il ] -2,2-dimetilpropanol como uma espuma branca.

A uma solução de cloreto de oxalilo (461 mg, 3,6 mmol) em CH₂C1₂ (10 ml), a -78°C, adicionou-se, gota a gota, dimetilsulfóxido (600 mg, 7,68 mmol) e agitou-se a mistura

73034 / /. /.u-'''

4826.PG.01

-82- ;· ’ resultante durante 5 min. Adicionou-se, seguidamente, gota a gota, uma, solução de 3-[3-(l,1-dimetiletiltio)-5-(quinolin-2-ilmetoxi)-l-(4-clorofenilmetil)indol-2-il]-2,2-dimetilpropanol (1,81 g, 3,2 mmol) em CH2CI2 (5 ml) e agitou-se, depois, a reacção durante 20 min, a -78°C,. Adicionou-se, depois, gota a gota, trietilamina, retirou-se o banho de arrefecimento e permitiu-se que a reacção aquecesse até à t.a. Diluiu-se, seguidamente, com NaHCO₃ aquoso sat. (20 ml) e separaram-se as camadas. Extractou-se a camada aquosa com CH₂C1₂ (2x20 ml). Combinaram-se os orgânicos, secaram-se com MgSO₄ e concentraramse. Submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia (sílica-gel, éter:hexanos, 1:1) originando-se 1,58 g (86%) de 3-[3-[1,1-dimetiletiltio)-5-(quinolin-2-ilmetoxi)-1-(4-clorofenilmetil )indol-2-il] -2, 2-dimetilpropionaldeído como um sólido de cor de limão.

Agitou-se, durante 18 h, uma solução de 3-[3-[l,l-dimetiletiltio)-5-(quinolin-2-ilmetoxi)-1-(4-clorofenilmetil)indol-2-il]-2,2-dimetilpropionaldeído (1,57 g, 2,7 mmol) e hemi-hidrocloreto de carboximetoxilamina (361 g, 1,6 mmol) em etanol:piridina 1:1 (15 ml). Concentrou-se, seguidamente, a reacção in vacuo. Retomou-se o resíduo em água (20 ml) e extractou-se com acetato de etilo (3x20 ml). Combinaram-se os orgânicos, secaram-se com MgSO₄ e concentraram-se. A amostra foi submetida a cromatografia (sílica-gel, éter:hexanos contendo 2% de EtOAc, 1:1) obtendo-se ácido 3-[3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(quinolin-2-ilmetoxi)-1-(4-clorofenilmetil)indol-2-il]-2,2-dimetilpropionaldeido-oxima-O-2-acético como uma espuma. ^H RMN (300 MHz, DMSO-dg): 0,98 (s, 9H), 1,05 (s, 6H), 3,04 (bs, 2H), 4,42 (S, 2H), 5,39 (S, 2H), 5,45 (s, 2H), 6,85 (m, 3H), 7,13 (d, 1H, J=2,5 Hz), 7,30 (m, 3H), 7,53 (s, 1H), 7,58-7,68 (m, 2H), 7,79 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,05 (d, 1H, J=8,5 Hz), 8,37 (d, 1H, J=8,5 Hz); EM (M+H)⁺=664; Análise calculada para C36^H38^C1N3^O4^S-V2H2O: C, 66,19; H, 6,02; N, 6,43; Determinado C, 66,30; H, 6,12;

N, 6,22.

U 73034 Λ

4826.PG.01

-83- ,Χ

Exemplo 289

Preparação de 3-Γ1-(4-clorofenilmetil)-3-(1,1-metiletiltio)-5-(1-metí letil) indol-2-il 1 -2,2-dimetilpropionaldeido-oxima-0-2-propionato de sódio

O produto desejado 289 é preparado a partir de 287 de acordo com o procedimento do Exemplo 12.

Exemplo 290

Preparação de 3-Γ 3-( 1,1-dimetiletiltio)-5-(quinolin-2-ilmetoxi)-1-(4-clorofenilmetil)indol-2-il1-2,2-dimetilpropionaldeido-oxima-0-2-acetato de sódio

O produto desejado 290 é preparado a partir de 288 de acordo com o procedimento do Exemplo 12.

Exemplo 291

Preparação do ácido 3-ri-(4-clorofenilmetil)-3-(l,1-dimetiletiltio )-5-( metoxi) indol-2-il 1 -2,2-dimetilpropionaldeido-oxima-0-2-propiónico

produto desejado, 291, é preparado a partir de 281.3 pelo procedimento do Exemplo 287.

73034

4826.PG.01

-84Exemplo 292

Preparação do ácido 3-n-(4-fluorofenilmetil)-3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(1-metiletil)indol-2-il 1 -2,2-dimetilpropioneldeído-oxima-0-2-propiónico

O,

285.2 292

O produto desejado, 292, é preparado a partir de 285.2 pelo procedimento do Exemplo 285 substituindo o hemi-hidrocloreto de carboximetoxilamina por hidrocloreto de carboxi-l-etoxilamina.

Exemplo 293

Preparação do ácido 3-r3-(l,l-dimetiletiltio)-5-fquinolin-2ilmetoxi)-1-f4-clorofenilmetil)indol-2-il1-2,2-dimetilpropionaldeído-oxima-0-2-propiónico

produto desejado, 293, é preparado pelo procedimento do Exemplo 288, substituindo o hemi-hidrocloreto de carboximetoxilamina por hidrocloreto de caboxi-l-etoxilamina.

Preparam-se exemplos adicionais do presente invento pelo procedimento do Exemplo 288 utilizando a hidrazina e a carboxialcoxiamina requeridas como indicado na Tabela 13.

73034

4826.PG.01 ,Z>

/f. /

Exemplo Hidrazina

-85Tábela 13

Carboxialcoxiamina

Produto

299

73034

4826.PG.01

-86.

0-θ-ΝΗΝΗ₂

300

u_c,

301 hjAÂíh

302 /0-θ-ΝΗΝΗ oÇ H₂rA^0H

UL,

304

303

,0-^^-NHNHj ,Ο-0-ΝΗΝΗ;

>

KZ>^F

Os exemplos anteriores são proporcionados para permitirem a um perito na arte a prática do invento. Contudo, estes exemplos são meramente ilustrativos e não devem ser entendidos como limitantes do âmbito do invento tal como é reivindicado nas reivindicações anexas.

Claims

1 - Processo de preparação de um composto de fórmula I:

R²

R³

I na qual

A é seleccionado de entre o grupo consistindo em (a) alquileno linear ou ramificado, divalente com um a doze átomos de carbono, (b) alcenileno linear ou ramificado, divalente com dois a doze átomos de carbono, e (c) cicloalquileno divalente com três a oito átomos de carbono;

R¹ é selecionado de entre o grupo consistindo em (a) hidrogénio;

(b) alquiltio com um a seis átomos de carbono;

(c) feniltio opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados de entre o grupo consistindo em (1) alquilo com um a seis átomos de carbono, (2) haloalquilo com um a seis átomos de carbono, (3) alcoxi com um a doze átomos de carbono, (4) hidroxi, e (5) halogeneo;

(d) fenilalquiltio onde o grupo alquilo contém um a seis átomos de carbono e o anel fenilo é opcionalmente substituído com um ou dois grupos seleccionados de entre o grupo consistindo em (1) alquilo com um a seis átomos de carbono, (2) haloalquilo com um a seis átomos de carbono, (3) alcoxi com um a doze átomos de carbono, (4) hidroxi, e (5) halogêneo;

(e) 2-, 3- e 4-piridiltio;

fts· ff

-8873034

4826.PG.01 (f) 2- e 3-tieniltio;

(g) 2-tiazoliltio; e

H OM %-(Ch₂₎/ç'^ / O (h) com a condição de que quando R¹ é -C(O)(CH₂)_nNHC(O)N(OM)R⁵, então r2 é seleccionado de entre o grupo consistindo em -COOH,

-COO”B⁺ onde B é um catião farmaceuticamente aceitável, e

-COO(alguilo) onde o grupo alquilo tem um a seis átomos de carbono;

R² é seleccionado do grupo consistindo em (a)

OM

-%'^R5

II (b)

R⁶ R⁶^^NsC'^N'R⁵

II o

(θ) (d)

OM R6 .N. w i, v -r’

OM R⁶

A_C'%s

II

-8973034

4826.PG.01 (e)

R⁶

O

OM R6 • I

II

O (f)

R⁶ OM ·%-%=

II o

(g)

R⁶ ''^N'(CH₂)r^N'Ç'^N'RS

R⁶ OM • i (h) _R6 ° ô

R⁶ i

OM

R^s (i) .OR⁷ 'R⁶

R⁶ (3)

R⁵

À

73034

4826.PG.01 (k) (1) (m)

R⁶ R⁶ li ή /COOR' ' 'Ç' '(CH₂)Í ó

•⁶ ê -'S-N' •h nh₂

R⁶

NH

II onde n é um número inteiro de um a quatro,

R⁵ é seleccionado de entre o grupo consistindo em (1) alquilo com um a seis átomos de carbono, (2) hidroxialquilo com um a seis átomos de carbono, (3) fenilalquilo onde a porção alquilo contém um a seis átomos de carbono, (4) alcoxialquilo onde as porções alcoxi e alquilo contêm, cada uma, independentemente da outra, um a seis átomos de carbono, (5) fenoxialquilo onde a porção alquilo contém um a seis átomos de carbono, (6) (alcoxialcoxi)alquilo onde cada porção alcoxi contêm, independentemente da outra, um a seis átomos de carbono e a porção alquilo contêm um a seis átomos de carbono, (7) (alcoxicarbonil)alquilo onde a porção alcoxi carbonilo contém dois a seis áto-

73034

4826.PG.01

-91mos de carbono e a porção alquilo contém um a seis átomos de carbono, (8) (aminocarbonil)alquilo onde a porção alquilo contém um a seis átomos de carbono, (9) ((alquilamino)carbonil)alquilo onde cada porção alquilo contém, independentemente da outra um a seis átomos de carbono, (10) ((dialquilamino)carbonil)alquilo onde cada porção alquilo contém, independentemente das outras, um a seis átomos de carbono, (11) 2-, 3- e 4-piridilalquilo onde cada porção alquilo contém um a seis átomos de carbono, (12) (2-furil)alquilo onde a porção alquilo contém um a seis átomos de carbono, (13) (3-tienil)alquilo onde a porção alquilo contém um a seis átomos de carbono, (14) (2-benzo[b]tienil)alquilo onde a porção alquilo contém um a seis átomos de carbono, (15) (2-benzo[b]furilo)alquilo onde a porção alquilo contém um a seis átomos de carbono, (16) (5-(1,2,4-triazolil))alquilo onde a porção alquilo contém um a seis átomos de carbono, (17) (2-imidazolil)alquilo onde a porção alquilo contém um a seis átomos de carbono, (18) (2-tiazolil)alquilo onde a porção alquilo contém um a seis átomos de carbono, (19) (2-pirimidil)alquilo onde a porção alquilo contém um a seis átomos de carbono, (20) (5-tetrazolil)alquilo onde a porção alquilo contém um a seis átomos de carbono,

R⁶ é, em cada caso seleccionado de entre hidroqénio, e alquilo com um a seis átomos de carbono; r7 £ seleccionado de entre o grupo consistindo em

Η

73034

4826.PG.01

-92(&·«· (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (11) (12) (13) (14) alquilo com um a seis átomos de carbono, hidroxialquilo com um a seis átomos de carbono, fenilalquilo onde a porção alquilo contém um a seis átomos de carbono, ((carboxil)fenil)alquilo onde a porção alquilo contém um a seis átomos de carbono, alcoxialquilo onde as porções alcoxi e alquilo contêm, cada uma, independentemente da outra, um a seis átomos de carbono, fenoxialquilo onde a porção alquilo contém um a seis átomos de carbono, (carboxil)alquilo onde a porção alquilo contém um a seis átomos de carbono, (C-malanato)alquilo onde a porção alquilo contém um a seis átomos de carbono, (C-dialquilmalanato) alquilo onde a porção alquilo contém, independentemente uma da outra, um a seis átomos de carbono, (alcoxialcoxil)alquilo onde a porção alcoxi contém, independentemente da outra, um a seis átomos de carbono e a porção alquilo contém um a seis átomos de carbono, (alcoxicarbonil) alquilo onde a porção alcoxicarbonilo contém dois a seis átomos de carbono e a porção alquilo contém um a seis átomos de carbono, ((N-alquil-N-hidroxiamino)carbonil)alquilo onde a porção alquilo contém, independentemente da outra, um a seis átomos de carbono, (aminocarbonil)alquilo onde a porção alquilo contém um a seis átomos de carbono, ((alquilamino)carbonil)alquilo onde cada porção alquilo contém, independentemente

73034

4826.PG.01 (15) (16) (17) (18) (19) (20) (21) (22) (23) (24) (25) (26) (27) (28) da outra, um a seis átomos de carbono, ((dialquilamino)carbonil)alquilo onde cada porção alquilo contém, independentemente da outra, um a seis átomos de carbono, (N-morfolinil)alquilo onde a porção alquilo contém um a seis átomos de carbono, (N-tiomorfolinil)alquilo onde a porção alquilo contém um a seis átomos de carbono, (N-piperidinil)alquilo onde a porção alquilo contém um a seis átomos de carbono, (N-piperazinil)alquilo onde a porção alquilo contém um a seis átomos de carbono, 2-, 3- e 4-piridilalquilo onde a porção alquilo contém um a seis átomos de carbono, (2-furil)alquilo onde a porção alquilo contém um a seis átomos de carbono, (3-tienil)alquilo onde a porção alquilo contém um a seis átomos de carbono, (2-benzo[b]tienil)alquilo onde a porção alquilo contém um a seis átomos de carbono, (2-benzo[b]furil)alquilo onde a porção alquilo contém um a seis átomos de carbono, (5-(1,2,4-triazolil))alquilo onde a porção alquilo contém um a seis átomos de carbono, (2-imidazolil)alquilo onde a porção alquilo contém um a seis átomos de carbono, (2-tiazolil)alquilo onde a porção alquilo contém um a seis átomos de carbono, (2-pirimidil)alquilo onde a porção alquilo contém um a seis átomos de carbono, (5-tetrazolil)alquilo onde a porção alquilo contém um a seis átomos de carbono,

M é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio,

X*

73034

4826.PG.01 um catião fãrmaceuticamente aceitável, e um grupo fãrmaceuticamente aceitável clivável metabolicamente;

R³ é seleccionado de entre o grupo consistindo em (a) fenilalquilo onde a porção alquilo contém um a seis átomos de carbono, (b) heteroarilalquilo onde a porção alquilo contém um a seis átomos de carbono e o grupo heteroarilo é seleccionado de entre o grupo consistindo em, (1) 2-, 3- e 4-piridilo, (2) 2- e 3-tienilo, (3) 2- e 3-furilo, (4) indolilo, (5) pirazinilo, (6) isoguinolilo, (7) quinolilo, (8) imidazolilo, (9) pirrolilo, (10) pirimidilo, (11) benzofurilo, (12) benzotienilo, (13) tiazolilo; e (14) carbazolilo, onde os anéis dos grupos fenilalquilo ou heteroarilalquilo estão opcionalmente substituídos com um ou dois grupos seleccionados de entre alquilo com um a seis átomos de carbono; alcoxi com um a doze átomos de carbono; fenilo, opcionalmente substituído com alquilo com um a seis átomos de carbono, haloalquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxi com um a seis átomos de carbono; hidroxi; ou halogéneo;

fenoxi, opcionalmente substituído com

73034

4826.PG.01

-95- ..........

alquilo com um a seis átomos de carbono, haloalquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxi com um a seis átomos de carbono; hidroxi; ou halogéneo;

2-, 3- ou 4-piridilo, opcionalmente substituído com alquilo com um a seis átomos de carbono, haloalquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxi com um a seis átomos de carbono, hidroxi, ou halogéneo; e

2-, 3- ou 4-piridiloxi, opcionalmente substituído com alquilo com um a seis átomos de carbono;

haloalquilo com um a seis átomos de carbono;

alcoxi com um a seis átomos de carbono; hidroxi, ou halogéneo;

(C) -(CH₂)_nN(0H)C(0)NR⁵R⁶; e (d) -(CH₂)_nN(R⁶)C(O)N(OM)R⁶ com a condição de que quando R³ é -(CH2)nN(OH)C(O)NR⁵R⁶ ou -(CH2)_nN(R⁶)C(O)N(OM)R⁶, então R² é seleccionado de entre

-COOH,

-COO“B⁺ onde B é um catião farmaceuticamente aceitável, e

-COO(alquilo) onde o grupo alquilo tem um a seis átomos de carbono;

R⁴ é seleccionado de entre o grupo consistindo em alquilo com um a seis átomos de carbono; alcoxi com um a doze átomos de carbono;

73034

4826.PG.01

-96^,:Η- .

fenilo, opcionalmente substituído com alquilo com um a seis átomos de carbono, haloalquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxi com um a seis átomos de carbono, hidroxi, ou halogéneo; e fenoxi, opcionalmente substituído com alquilo com um a seis átomos de carbono, haloalquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxi com um a seis átomos de carbono, hidroxi, ou halogéneo;

fenilalquiloxi onde a porção alquiloxi contém um a seis átomos de carbono e o anel fenilo está opcionalmente substituído com alquilo com um a seis átomos de carbono, haloalquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxi com um a seis átomos de carbono, hidroxi, halogéneo;

1- e 2-naftilalquiloxi onde a porção alquiloxi contém um a seis átomos de carbono e a porção Ιου 2-naftilo é opcionalmente substituída com alquilo com um a seis átomos de carbono, haloalquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxi com um a seis átomos de carbono, hidroxi, halogéneo;

heteroarilalquiloxi onde a porção alquiloxi contém um a seis átomos de carbono e a porção heteroarilo é seleccionada de entre o grupo consistindo em

2-, 3- e 6-quinolilo,

2-, 3- e 4-piridilo,

2-benzotiazolilo,

73034

4826.PG.01

-972-quinoxalilo,

2- e 3-indolilo,

2- e 3-benzimidazolilo,

2- e 3-benzo[b]tienilo,

2- e 3-benzo[b]furilo, 2-benzimidazolilo,

2-tiazolilo, e

1-, 3- e 4-isoquinolilo, e a porção heteroarilo está opcionalmente substituída com alquilo com um a seis átomos de carbono, haloalquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxi com um a doze átomos de carbono, halogéneo, ou hidroxi, ou de um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável, caracterizado por

A - fazer reagir uma hidrazina de fórmula (I)

y.NH₂.HCI B

I com uma cetona de fórmula (II)

Π de modo a proporcionar o indole de fórmula (III)

B

III

-9873034

4826.PG.01 e exn seguida converter este no composto de fórmula (1) desejado; ou

B - fazer reagir o intermediário hidrazina de fórmula (IV)

NHNH₂(HCL)

IV com a cetona intermediária de fórmula (V) ^ftXSir^Q~^oR

O para proporcionar o indole intermediário de fórmula (VI) ^V^'^Q_^or

A

VI em seguida tratar este composto sob condições básicas com um composto alquilarilo halogenado de fórmula (VII) r^x

Arilo

VII na qual o grupo arilo é um grupo heteroarilo.

2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto no qual R² é seleccionado de entre o grupo consistindo em (a)

R⁶ R⁶

II lip—V íí»... -ί . ΛΓΜτ·^>.··

-9973034

4826.PG.01 (b) (c)

R⁵ '^N'r⁶

R⁶ R⁶ ,N_.N_X /COOR^eÇ (CH₂)f O ou onde n, R⁵ e R⁶ são definidos como anteriormente ou um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável.

3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto no qual R^ é seleccionado de entre (a) (b) (C) (d)

OM .<c-⁵

II o

OM R^e tt o

R⁶ OM R⁶ > l I

Ν Ν N

Ç '(CH₂< 'Ç' -h» O o ou

R⁶ OM R6

I I I

Ν Ν N ' ^x(CH₂)r γ r⁵ o

73034

4826.PG.01

-100onde n, R^ e R⁶ são definidos como anteriormente, ou um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável.

4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto no qual R² é seleccionado de entre o grupo consistindo em (a)

R⁶ OM

I i (I o

R^s (b) ?⁶ R⁶ OM '^N>CH2)'^Ny“,RS

R⁶ OM ^(O> ^'^N'(CH2<^N'C''¹'RS

C'

II

II onde n, R⁵ e R⁶ são definidos como anteriormente, ou um seu sal, éster ou amida, farmaceuticamente aceitável.

5 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto no qual R² tem a estrutura ,0R⁷

N

II ^/C'R⁶ onde R⁶ e R⁷ são definidos como anteriormente, ou um seu sal, éster ou amida, farmaceuticamente aceitável.

73034

4826.PG.01

73034

4826.PG.01

-101-

6 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto seleccionado de entre o grupo consistindo em (a)

R⁶ »

o

II

A.

*NH₂H (b)

R⁶ »

NH

II ^^W*N-N' NH₂‘h ou ou um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável, onde R^ é definido como anteriormente.

7 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto seleccionado de entre N'-hidroxi-N'-metil-N-2-[2-metil-3-( l-(4-clorofenilmetil)-3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(1-metiletil)indol-2-il)propil-ureia;

2,2-dimetil-3-[1-(4-clorofenilmetil)-3-(1,l-dimetiletiltio)-5-(1-metiletil)indol-2-il]propionaldeído-oxima;

N-hidroxi-N-2,2-dimetil-3- [ (1- (4-clorofenilmetil )-3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(1-metiletil)indol-2-il]propil-ureia;

N' -hidroxi-N' metil-N-2- [(1-( 4-clorofenilmetil )-3-(1,1-dimetiletiltio )-5-(1-metiletil)indol-2-il]etil-ureia;

N-2,2-dimetil-3-[(1-(4-clorofenilmetil)-3-(1,1-dimetiletil-tio)-5-(1-metiletil)indol-2-il)propil-ureia;

N' -hidroxi-N⁷ metil-N-2- [3-(1-( 4-clorofenilmetil )-3-(1,1-dimetiletiltio )-5-(1-metiletil)indol-2-il)2,2-dimetilpropionilamino]etil-ureia;

1-(4-clorofenilmetil) -2- [2,2-dimetil-3-((3-hidroxipropil) amino) propil] -3-( 1, l-dimetiletiltio) -5-(1-metiletil) indole;

N-2-[2-metil-3-(1-(4-clorofenilmetil)-3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(1-metiletil)indol-2-il)propil-ureia;

73034

4826.PG.01

-102éster etílico do ácido 3-[3-(1-(4-clorofenilmetil)-3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(1-metiletil)indol-2-il)-2-aminocarbonilamino-2-metilpropil]propanóico;

ácido 3-[3-(1-(4-clorofenilmetil)-3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(1-metiletil) indol-2-il) -2-aminocarbonilamino-2-metilpropil ] propanóico i

N'-hidroxi-N'metil-N-[(1-(4-clorofenilmetil)-5-(l-metiletil)-2-((2-metil-2-etoxicarbonil)propil)indol-2-il]-3-oxopropil-ureia;

1- (4-clorofenilmetil)-3-(1,1-dimetiletiltio)-2-[3-(2,2-dimetil-l-guanidinilimino)propil]-5-(1-metiletil)indole;

sal de sódio do ácido 3-[3-(1-(4-clorofenilmetil)-3-(l,1-dimetiletiltio)-5-(1-metiletil)indol-2-il)-2-aminocarbonilamino-2-metilpropil]propanóico;

N-hidroxi-N-[trans-2-(l-(4-clorofenilmetil)-3-(1,1-dimetiletiltio )-5-( 1-metiletil) indol-2-il) ciclopropil]metil-ureia; ácido 3-[3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(1-metiletil)-1-(4-piridinilmetil)indol-2-il]-2,2-dimetilpropanóico;

ácido 3-[3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(1-metiletil)-l-(2-tienilmetil)indol-2-il]-2,2-dimetilpropanóico;

N-hidroxi-N-[trans-3-(1-(4-clorofenilmetil)-3-(1,1-dimetiletiltio )-5-(1-metiletil)indol-2-il)prop-2-enil-ureia; ácido N-[3-(1-(4-clorofenilmetil)-3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(1-metiletil)indol-2-il)-2,2-dimetilpropil]aceto-hidroxâmico; N-hidroxi-N-3-[3-(1-(4-clorofenilmetil)-3-(1,1-dimetiletiltio)-5- (1-metiletil) indol-2-il) -2,2-dimetilpropionilamino ] propil-ureia ; ácido 3-[1-(4-clorofenilmetil)-3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(1-metiletil ) indol-2-il ] -2,2-dimetilpropionaldeí do-oxima-0-2-acético;

2- (3-amino-2,2-dimetilpropil) -1- (4-clorofenilmetil )-3-(1,1-dimetiletiltio )-5-(1-metiletil)indole;

N-[trans-2-(1-(4-clorofenilmetil)-3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(1-metiletil)indol-2-il)ciclopropiljmetil-ureia;

N·-hidroxi-N-3-[3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(1-metiletil)-2-((2-metil-2-etoxicarbonil)propil)indol-l-il]propil-ureia;

2,2-dimetil-3-[1-(2-tiofenilmetil)-3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(1-metiletil)indol-2-il]propionaldeído-oxima;

N-2,2-dimetil-3-[(1-(2-tiofenilmetil)-3-(1,1-dimetiletiltio)-573034

4826.PG.01

-103-(1-metiletil)indol-2-il]propil-ureia;

ácido 3-[1-(4-clorofenilmetil)-3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(metoxi)-indol-2-il]-2,2-dimetilpropionaldeído-oxima-o-2-acético; ácido 3-[1-(4-clorofenilmetil)-3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(1-metiletil )-indol-2-il] -2, 2-dimetilpropionaldeído-oxima-0-3-propiónico;

N-{3-[1-(4-clorofenilmetil)-3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(1-metiletil ) -indol-2-il] -2,2-dimetilpropionaldeído-oxima-0-metil-ureia; N-2-[1-(4-clorofenilmetil)-3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(1-metiletil) -indol-2-il]-2,2-dimetilpropionilamino]etilureia;

ácido 3-[1-(4-fluorofenilmetil)-3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(1-metil etil)-indol-2-il]-2,2-dimetilpropionaldeído-oxima-0-2-acético; ácido 3-[1-(4-clorofenilmetil)-3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(1-metiletil )-indol-2-il]-2,2-dimetilpropionaldeído-oxima-o-2-propiónico; e ácido 3-[3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(quinolin-2-ilmetoxi)-1-(4-clorof enilmetil ) -indol-2-il] -2,2-dimetilpropionaldeído-oxima-O-2-acético;

ácido 3-[3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(quinolin-2-ilmetoxi)-1-(4-clorof enilmetil) -indol-2-il ] -2,2-dimetilpropionaldeí do-oxima-0-2- (3 -metil)butirico;

ácido 3-[3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(6,7-dicloroquinolin-2-ilmetoxi)-1-(4-clorofenilmetil)-indol-2-il]-2,2-dimetilpropionaldeído -oxima-0-2-acético;

ácido 3-[3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(6-fluoroquinolin-2-ilmetoxi)-1-(4-clorofenilmetil)-indol-2-il]-2,2-dimetilpropionaldeído-oxima-0-2-propiónico;

ácido 3-[3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(6-metoxicarboniloxiquinolin-2-ilmetoxi)-1-(4-clorofenilmetil)-indol-2-il]-2,2-dimetilpropionaldeí do-oxima-0-2 -propiónico ;

ácido 3-[3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(quinoxalin-2-ilmetoxi)-1-(4-clorof enilmetil) -indol-2-il] -2,2-dimetilpropionaldeído-oxima-0-2-acético;

ácido 3-[3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(6-metoxinaft-2-ilmetoxi)-1-(4-clorof enilmetil) -indol-2-il] -2,2-dimetilpropionaldeído-oxima-0-2-acético;

ácido 3-[3-( 1,1-dimetiletiltio)-5-(2-oxiquinolin-6-ilmetoxi)-1- (4-clorof enilmetil) -indol-2-il ] -2,2-dirnetilpropionaldeído-oxima-

-10473034

4826.PG.01

-Ο-2-acético;

ácido 3-[3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(pirid-2-ilmetoxi)-1-(4-clorof enilmetil )-indol-2-il]-2,2-dimetilpropionaldeído-oxima-0-2-acético;

ácido 3-[3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(N-metilindol-2-ilmetoxi)-1-(4-clorof enilmetil) -indol-2-il ] -2,2-dimetilpropionaldeído-oxima-0-2-acético;

ácido 3-[3-(1,1-dimetiletiltio)-5-(4-fluorofen-2-ilmetoxi)-1-(4-clorofenilmetil)-indol-2-il]-2,2-dimetilpropionaldeído-oxima-0-2-acético;

ácido 3-[3-(1,1-dimetiletiltio)-5-((3-(4-fluorofenoxi)-4-fluorofen-2-ilmetoxi)-1-(4-clorofenilmetil)-indol-2-il]-2,2-dimetilpropionaldeído-oxima-0-2-acético; ou um seu sal ou ester fãrmaceuticamente aceitável.

8 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se combinar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto definido como na reivindicação 1, com um portador fãrmaceuticamente aceitável.