JPH06500564A - 或る種のシクロアルキルイミダゾピリミジン、新規な種類のｇａｂａリセプタリガンド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 成る種のシクロアルキルイミダゾピリミジン、新規な種類のＧＡＢＡリセプタリ ガンドこの出願は１９９０年９月４日付は出願の米国特許出願Ｓ、Ｎ、０７１５ ７７．２０３号の部分継続出願である。

発明の技術分野 本発明は、ＧＡＢＡａリセプタに対し選択的に結合する成る種のシクロアルキル イミダゾピリミジンに関するものである。さらに本発明は、この種の化合物から なる医薬組成物に関するものである。さらに本発明は、不安症、睡眠および発作 障害およびベンゾジアゼピン型薬物の過剰投与の処置および敏捷性（ａｌｃ＋ｔ ｎｅｓｓ　）の増大における上記化合物の使用にも関するものである。本発明の ２−アリール置換イミダゾピリミジンとＧＡＢＡ結合部位、すなわちベンゾ−ジ アゼピン（Ｂ　Ｄ　Ｚ）リセプタとの相互作用につき記載する。この相互作用の 結果、これら化合物の薬理学的活性が生ずる。

関連技術の説明 γ−アミノ酪酸（Ｇ　Ａ　Ｂ　Ａ）は、哺乳動物の脳における主たる抑制アミノ 酸トランスミッタの１種と見なされる。脳におけるその存在が示されて以来、３ ０年以上が経過している［ロバーツ・アンド・フランケル、ジャーナル・バイオ ロジカル・ケミストリー、第１８７巻、第５５〜６３頁（１９５０）；ウデンフ レンド、ジャーナル・バイオロジカル・ケミストリー、第１８７巻、第６５〜６ ９頁（１９５０）］。その時以来、発作障害、睡眠、不安症および認識の病因学 におけるＧＡＢＡの係わりを示すべく多（の努力が払われている［トールマンお よびガラガー、アニュアル・レビュー・ニューロサイエンス、第８巻、第２１〜 ４４頁（１９８５）］。補乳動物の脳に均等ではないが広く分布しているＧＡＢ Ａは、脳におけるシナプシスの約３０％にてトランスミッタになると言われる。

脳の殆どの領域にてＧＡＢＡは局部的な抑制性ノイロンと関連し、２つの領域に おいてのみＧＡＢＡはより長い突起体と関連する。ＧＡＢＡは、細胞本体と神経 末端との両者に位置する蛋白の複合体を介しその多くの作用を媒介する。これら をＧＡＢＡａリセプタと称する。ＧＡＢＡに対するポストシナプシス反応は、一 般に必ずでもないが細胞の高分極をもたらすクロライド伝導度における変化を介 して媒介される。最近の研究が示したところでは、ポストシナプシスＧＡＢＡ反 応に関連する蛋白の複合体は、ＧＡＢＡに対するポストシナプシス反応を改変し うる構造上無関係な多くの化合物に関する主たる作用部位である。相互作用の方 式に応じ、これら化合物は広範な活性（鎮静、子女緩解および痙彎防止、或いは 覚醒、発作および不安症）を生じうる。

１．４−ベンゾジアゼピンは、世界中で最も広く使用されている薬剤であり続け る。ベンゾジアゼピンのうち市販されている主たるものはクロルジアゼポキシド 、ジアゼパム、フルラゼパムおよびトリアゾラムである。これら化合物は不安緩 解剤、鎮静−催眠剤、筋肉弛緩剤および痙彎防止剤として広く使用される。これ ら化合物の多くは極めて有力な薬物である。この種の効力は、個々のリセブタに 対する高親和性および特異性を有する作用の部位を示す。初期の電気生理学的研 究が示したところでは、ベンゾジアゼピンの主たる作用はＧＡＢＡ性の抑制の増 大であった。ベンゾジアゼピンはモノシナプシス腹板反射、すなわちＧＡＢＡ媒 介現象のプレシナプシス抑制を増大させることができた［シュミット等（１９６ ７）、アーキテクチャ−・エキスベリメンタル・ファーマコロジー、第２５８巻 、第６９ル８２全ての電気生理学的研究［トールマン等（１　９　８　０）、サ イエンス、第２０７巻、第２７４〜８１頁、ヘフリー等（１９８１）、ハンドブ ック・エキスペリメンタル・ファーマコロジー、第３３巻、第９５〜１０２頁参 照］は一般にこの知見を確認し、１９７０年代の中頃、ベンゾジアゼピンはＧＡ ＢＡの作用を増大させうるという電気生理学者間の一般的な一致意見となった。

ベンゾジアゼピンに対する「リセプタ」の発見およびＧＡＢＡとベンゾジアゼピ ンとの相互作用の本質に関する定義と共に、ベンゾジアゼピンと種々異なるノイ ロトランスミッタ系との挙動上重要な相互作用は、その多くの部分がこれら系を 改変するＧＡＢＡ自身の能力増大に基づくと思われる。各改変系はさらに挙動の 表現にも関連しうる。

これら相互作用の機構的本質に関する研究は、高親和性ベンゾジアゼピン結合部 位（リセブタ）を示すことに基づいている。この種のリセプタは、骨魚より発生 論的に新らしい全を椎動物のＣＮＳに存在する［スクワイヤス・アンド・ブラエ ストラップ（１９７７）、ネイチャー、第１６６巻、第７３２〜３４頁、モーラ −・アンド・オカダ（１９７７）、サイエンス、第１９８巻、第８５４〜５１頁 、モーラ−・アンド・オカダ（１　９　７　７）、ブリティッシュ・ジャーナル ・サイ力イアトリー、第１３３巻、第２６１ル６８ パムおよび他の各種の化合物を用いることにより、これらベンゾジアゼピン結合 部位は薬理学的リセプタの多くの基準を満たすことが示された。インビトロにお けるこれら部位への結合は迅速、可逆的、立体特異的かつ飽和性である。より重 要なことに、ジアゼパムをその結合部位から外すベンゾジアゼピンの能力と、ベ ンゾジアゼピン効力を予測する多くの動物挙動試験における活性との間には高度 に有意の相関関係が示されている［ブラエストラップ・アンド・スクワイヤス（ １９７８）、ブリティッシュ・ジャーナル・サイ力イアトリー、第１３３巻、第 ２４９〜６０頁、モーラ−・アンド・オカダ（１９７７）、サイエンス、第１９ ８巻、第８５４〜５１頁、モーラ−・アンド・オカダ（１９７７）、ブリティッ シュ・ジャーナル・サイカイアトリー、第１３３巻、第２４９〜６０頁］。人間 におけるこれら薬物の平均的治療投与量もリセプタ効力と相関する［トールマン 等（１９８０）、サイエンス、第２０７巻、第２８５〜８７頁］。

１、９７８年、ＧＡＢＡおよび関連同族体は低親和性（１μＭ）ＧＡＢＡ結合部 位で相互作用して、クロナゼパムー感受性部位に対するベンゾジアゼピンの結合 を増大させうることが明かとなった［トールマン等（１９７８）、ネイチャー、 第２７４巻、第２８５〜８７頁］。

この増大は、ＧＡＢＡ部位を占めることによりベンゾジアゼピン結合部位の親和 性が増加して生じた。このデータは、ＧＡＢＡ部位とベンゾジアゼピン部位との 両者が蛋白の複合体の部分として膜にアロステリックに結合したことを意味する と解釈された。多くのＧＡＢＡ同族体につき、ジアゼパム結合を最高の５０％だ け増大させる能力および脳膜に対するＧＡＢＡの結合を５０％だけ抑制する能力 は直接相関する。ＧＡＢＡ作用物質によるベンゾジアゼピン結合の増大はＧＡＢ Ａリセブタ拮抗剤、すなわち（＋）ピリダジンによって阻止される。立体異性体 である（−）ピリダジンは活性がずっと低い［トールマン等（１９７８）、ネイ チャー、第２７４巻、第３８３〜８５　頁コ　。

ベンゾジアゼピンにつき高親和性結合部位が発見されてから間もなく、トリアゾ ロピリダジンはリセプタ不均一性またはマイナス協同性と一致するように多くの 脳の領域にてペンゾジアゼピンリセプタと相互作用しうろことが突き止められた 。これら研究において、１より顕著に低いヒル係数が皮質、海馬体および線条体 を包含する多くの脳領域で観察された。小脳においてトリアゾロピリダジンは１ のヒル係数にてベンゾジアゼピン部位と相互作用した［スキワイヤス等（１９７ ９）、ファーマコロジカル・バイオケミカル・ビヘービア、第１０巻、第８２５ 〜３０頁、クレップナー等（１９７９）、ファーマコロジカル・バイオケミカル ・ビヘービア、第１１巻、第４５７〜６２頁］。かくして皮質、海馬体および線 条体には複数のペンゾジアゼピンリセプタが予測されたが、小脳には予測されな い。

これら研究に基づき、熱心なリセブタの放射能写真技術による位置決定試験が光 学顕微鏡レベルで行なわれた。

リセプタ不均一性が示されたが［ヤングφアントークバール（１９８０）、ジャ ーナル・ファーマコロジカル・エキスペリメンタル・テラピー、第２１２巻、第 ３３７〜４６頁、ヤング等（１９８１）、ジャーナル・ファーマコロジカル・エ キスペリメンタル・テラピー、第２１６巻、第４２５〜４゛３０頁、ニエホフ等 （１９８２）、ジャーナル・ファーマコロジカル・エキスペリメンタル・テラピ ー、第２２１巻、第６７０〜７５頁］、リセプタサブタイプの位置と領域に関連 する挙動との間には簡単な相関関係も初期の試験からは得られなかった。さらに 、結合試験から１つのリセブタが予測された小脳において放射能写真技術はリセ ブタの不均一性を示した［ニエホフ等（１９８２）、ジャーナル・ファーマコロ ジカル・エキスペリメンタル・テラピー、第２２１巻、第６７０〜７５頁］。

２種の明らかなベンゾジアゼピン部位のサブタイプに対する薬物特異性の相違に つき理学的基礎がシーガールト・アンド・カロバスによって示された［ネイチャ ー、第２８６巻、第２８５〜８７頁（１９８０）］。ドデシル硫酸ナトリウムの 存在下にゲル電気泳動を用い、ベンゾジアゼピンに対する数種の分子量のリセブ タの存在が報告されている。これらリセプタは放射性フルニトラゼバム（すなわ ち全種類のリセプタを共有標識しうるベンゾジアゼピン）の共有組込によって同 定された。主たる標識バンドは５０，０００〜５３，０００．５５，０００およ び５７，０００の分子量を有し、トリアゾロピリダジンは僅かに高い分子量（５ ３，０００，５５，０００，５７，０００）の標識を妨げる［シーガールト等（ １９８３）、ヨーロピアン・ジャーナル・ファーマコロジー、第８８巻、第２９ １〜９９頁］。

その当時、多くのリセプタは「イソリセプタ」、すなわちリセプタの複数の対立 型を示す可能性が提唱された［トールマン・アンド・ガラガー（１９８５）、ア ニュアル・レビュー・ノイロサイエンス、第８巻、第２１ル類のリセプタは一般 に記載されていない。特定の放射性プローブと電気泳動技術とを用いてリセブタ を研究し始めた際、イソリセプタは人間における精神障害の病因学に関する研究 にて重要であることがほぼ確実となった。

ＧＡＢＡａリセブタのサブ単位が牛およびヒトのｃＤＮＡ保存物からクローン化 されている［シェーンフィールド等（１９８８）、デュマン等（１　９　８　９ ）コ。多数の異なるｃＤＮＡが、クローン化および発現によりＧＡＢＡａリセプ タ複合体のサブ単位として同定された。これらはα、β、γ、δ、εに分類され 、ＧＡＢＡａリセブタ不均一性および明瞭な領域薬理学につき分子基準を与える ［シバース等（１９８０）；レジタン等（１９８９）］。γサブ単位は、ベンゾ ジアゼピンのような薬物によりＧＡＢＡ反応を改変させつると思われる［ブリチ ェット等（１９８９）］。ＧＡＢＡａリセプタに対するリガンドの結合における 低いヒル係数の存在は、サブ型の特異的薬理作用の独特な性質を示す。

ＧＡＢＡａリセプタにて相互作用する薬物は、ＧＡＢＡの作用を改変するその能 力に応じ広範な薬理学的活性を有しつる。たとえばβ−カルボリンが、結合部位 に対するジアゼパムの結合を競合的に阻止するその能力に基づき最初に分離され た［ニールセン等（１９７９）、ライフ・サイエンス、第２５巻、第３７〜４６ 頁］。すセブタ結合分析は、この種の化合物の生物学的活性を全体的には予測し ない。作用物質、部分作用物質、逆作用物質および拮抗剤は結合を抑制すること ができる。β−カルボリンの構造を決定した際、多数の同族体を合成すると共に これら化合物を挙動的に試験することができた。

β−カルボリンはジアゼパムの作用に挙動的に拮抗することが直ちに認められた ［テネン・アンド・ヒルシュ（１９８０）、ネイチャー、第２８８巻、第６０９ 〜１０頁］。この拮抗作用の他に、β−カルボリンはベンゾジアゼピンとは反対 のそれ自身の固有の活性を有し、これらは逆作用物質として知られるようになっ た。

さらに、ペンゾジアゼピンリセプタの多くの他の特定拮抗剤が、ベンゾジアゼピ ンの結合を抑制する能力に基づき開発された。これら化合物のうち最もよ（研究 されたものはイミダゾジアゼピンである［フンケラ−等（１９８１）、ネイチャ ー、第２９０巻、第５１４〜１６頁］。この化合物はベンゾジアゼピンおよびβ −カルボリン結合の高親和性競合阻止剤であって、これら両種類の化合物の薬理 学的作用を阻止することができる。それ自身は動物およびヒトにおいて殆ど固有 の薬理学的活性を持たない［フンケラ−等（１９８１）、ネイチャー、第２９０ 巻、第５１４〜１６頁；ダラー等（１９８３）、ヨーロピアン・ジャーナル・ク リニカル・ファーマコロジー、第１４巻、第５６９ル７０ この化合物を検討した際［モーラ−・アンド・リチャーズ（１９８１）、ネイチ ャー、第２９４巻、第７６３〜６５頁］、この化合物はベンゾジアゼピンおよび β−カルボリンと同数の部位に対し相互作用すると共に、これら化合物の相互作 用は純粋に競合的であることが示された。この化合物は、リセプタサブタイプの 特異性を持たずかつリセプタの各状態の尺度となるので、ＧＡＢＡａリセプタに 対し結合する選択リガンドである。

上記と同様な広範な種類の化合物の相互作用に関する研究は、これら化合物の分 類をもたらした。現在、ベンゾジアゼピンと同様な活性を有する化合物を作用物 質と称する。ベンゾジアゼピンとは反対の活性を有する化合物を逆作用物質と呼 び、両タイプの活性を阻止する化合物を拮抗剤と称する。この分類は、広範な種 類の化合物が広範な薬理学的作用を有し、これら化合物が同じリセプタで相互作 用して反対の作用をもたらすことを示すと共に、固有の不安化作用を有するβ− カルボリンおよび拮抗剤が同意義でないことを示すという事実を強調すべく開発 された。ペンゾジアゼピンリセプタに対し相互作用する化合物の薬理学的および 挙動上の性質に関する生化学試験は、ＧＡＢＡ発生系に対する相互作用を強調し 続けている。ＧＡＢＡに基づく親和性の増大を示すベンゾジアゼピン［トールマ ン等（１９７８）、ネイチャー、第２７４巻、第３８３〜８５頁、トールマン等 （１９８０）、サイエンス、第２０７巻、第２７４〜８１頁］とは異なり、拮抗 特性を有する化合物は殆どＧＡＢＡシフト（すなわちＧＡＢＡに基づくリセプタ 親和性の変化）を示さず［モーラ−・アンド・リチャーズ（１　９　８　１）、 ネイチャー、第２９４巻、第７６３〜６５頁］、さらに逆作用物質は実際にＧＡ ＢＡに基づく親和性の低下を示す［ブラエストラップ・アンド・二一ルソン（１ 　９　８　１）、ネイチャー、第２９４巻、第４７２ル４７４くして、ＧＡＢＡ シフトは一般に各化合物の期待される挙動特性を予測する。

ベンゾジアゼピン作用物質および拮抗剤として各種の化合物が作成されている。

たとえば米国特許第４，７１３、３８３号および第４．６４３，９９９号、並び にヨーロッパ特許出願第１８１．２８２号、第２１９．７４８号および第２６３ ，０７１号公報は不安症の処置に有用な各種のベンゾジアゼピン作用物質および 拮抗剤を教示している。米国特許第４，６４３，９９９号公報は、式 ［式中、Ｒは６〜１２個の炭素原子を有するアリールであり、Ｒ　とＲ３とが一 緒になって炭素−窒素結合を形成すればＲ，’！水素並びに１〜５個の炭素原子 を有するアルキル、アルコキシおよびアルキルチオよりりなる群から選択され或 いはＲ３を水素、１〜５個の炭素原子を宵するアルキルおよび２〜５個の炭素原 子を有するアルケニルよりなる群から選択すればＲ［とＲ２とは一緒になって＝ ０であり、Ｒ４は１〜５個の炭素原子を有するアルコキシおよびアルキルチオよ りなる群から選択され、Ｒ５は水素および１〜５個の炭素原子を有するアルキル よりなる群から選択されるコの化合物およびその無毒性の医薬上許容しつる酸付 加塩を開示している。

米国特許第４，７１３．３８３号公報は、式：［式中、Ｒ１は（未）置換Ｐｈ， （ジヒドロ）フラニル、テトラヒドロフラニル、（ジヒドロ）チェニル、テトラ ヒドロチェニル、ピラニル、リボフラノシル（全てＣ結合）でちり； Ｒ２はＨ１アルキルであり；Ｘは０ＳＳＳＲ３Ｎであり、Ｒ　はＨ１アルケニル 、アルキニル、Ｃ３〜２ｏシクロアルキル、（未）置換アルキル、アリール、ア ラルキルであり、ここでアリールはＰｈ，ピリジニル、チェニル、フラニルであ り；環Ａはアルキル、アルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルチオなどにより置換 することができる］ の化合物を教示している。

ヨーロッパ特許出願ＥＰ−１８１，２８２号公報は、式： ［式中、Ｒ１は（置換）Ｐｈもしくは複素環であり；Ｒ２はＨ１アルキル、アル ケニル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、アラルケニル、アリールであり；Ｒ ３はＨ１アルキル、アルコキシ、ＨＯ、ハロ、Ｆ３Ｃ，ＯＮ、Ｈ２Ｎ、アルキル チオ、アルキルスルフイニル、アルキルスルホニル、アラルコキシであり；Ｘは Ｏ，Ｓ、ＮＲ４であり； Ｒ４はＨ１アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、 アリール、（置換）アミノアルキル、ヒドロキシアルキルである］の化合物を開 示している。

ヨーロッパ特許出願ＥＰ−２１７，７４８号公報は、式： ［式中、Ａは融合、（未）置換、（不）飽和の炭素環またはＣ１０、ＮおよびＳ からなる複素環を完結する原子であり；ＸはＯ，５ＳＲＮであり；ＲはＨ，ＯＨ 。

ヒドロキシアルキル、アリール、Ｈ２ＮＣ（：ＮＨ）、アルキル、アルケニル、 アルキニルであって必要に応じ介在する異原子を有し；Ｒは（未）置換カルボシ クリル、ヘテロシクリルであり；Ｒ２は（未）置換Ｐｈであるコ の化合物を教示している。

ヨーロッパ特許出願ＥＰ−２６３．０７１号公報は、式： ［式中、ＸはＯ，ＮＲ，Ｓであり； ＲはＨ１低級アルキル、アルケニル、アルキニルであり　； Ｒ１は（置換）ｐｈ、フリル、チェニル、ピリジル、ピロリルなどであり： 環へはＣシクロアルケン、複素環などであって５〜８ 多環Ａは未置換または低級アルキル、アルコキシ、ＯＨ，ハロゲン、ＣＦ　、Ｎ ｏ　、カルバモイル、力ルバモイルアルキルなどにより置換される］の化合物を 開示してｔ・る。

これら化合物は本発明の化合物とは異なる。米国特許第４，７１３，３８３号、 並びにヨーロッパ特許出願第１．８１，２８２号、第２１７．７４８号および第 ２６３゜０７１号のそれぞれは、炭素環系に追加の窒素原子を有する炭素環化合 物を教示している。米国特許第４，６４３．９９９号公報は、位置２におけるア リール置換基と環系における位置９の窒素と本発明による化合物の他の種々の環 置換基とを持たないイミダゾピリミジンを教示本発明は、ＧＡＢＡａ結合部位（ すなわちペンゾジアゼピンリセプタ）に対し相互作用する式Ｉの新規な化合物を 提供する。

本発明は式■の化合物からなる医薬組成物をも提供する。さらに本発明は敏捷性 の増大、発作、不安症および睡眠障害の処置、並びにベンゾジアゼピン過剰投与 の処置に有用な化合物をも提供する。したがって広義において本発明は、式■： ［式中、ｎは０．１もしくは２であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一もしくは異 なるものであって水素または直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有する 低級アルキルを示し； Ｗはフェニル、チェニル、オキサシリル、１．３．４−オキサジアゾリルもしく はピリジル、またはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキ ルアミノ、直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルまた は直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有する低級アルコキシで一置換も しくは二置換されたフェニル、チェニル、オキサシリル、１，３．４−オキサジ アゾリルもしくはピリジルであり； Ｙは−ＯＲ、−ＣＯＲ、−Ｃｏ２Ｒ４、−０ＣＯＲ４もしくはＲ４（ここでＲ４ は水素、フェニル、チェニル、直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有す る低級アルキル、フェニルアルキルもしくはチェニルアルキルであり、ここで各 アルキル部分は直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル である）； −ＣＯＮＲＲもしくは−（ＣＨ２）、ＮＲ４Ｒ（ここでｎは０，１もしくは２で あり、Ｒ４は水素、フェニル、チェニル、直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素 原子を有する低級アルキル、フェニルアルキルもしくはチェニルアルキルであり 、各アルキル部分は直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有する低級アル キルであり、Ｒ５は水素または直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有す る低級アルキルである）； −ＣＯＮＲＲもしくは−（ＣＨ２）、ＮＲ４Ｒ（ここでｎは０．１もしくは２で あり、Ｎ　Ｒ４Ｒ５はＮ−アルキル−ピペラジル、−モルホリル、−ピペリジル もしくは−ピロリジルであり、各アルキル部分は直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個 の炭素原子を有する低級アルキルである）： ＮＲＣｏ　Ｒ（ここでＲ４は水素、フェニル、チェニル、直鎖もしくは分枝鎖の １〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、フェニルアルキルもしくはチェニル アルキルであり、各アルキル部分は直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を 有する低級アルキルであり、Ｒ６はフェニルまたは直鎖もしくは分枝鎖の１〜６ 個の炭素原子を有する低級アルキルである）；または −Ｃ（ＯＨ）Ｒ，Ｒ（ここでＲ７およびＲ８は同−もしくは異なるものであって 直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、）工二ルもし くはフェニルアルキルを示し、各アルキル部分は直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個 の炭素原子を有する低級アルキルである） であり； Ｘは−Ｎ＝Ｃ−Ｒ９もしくは−Ｎ　Ｒ、ｏ−Ｃ＝　Ｔであり、ま ただしＸが−Ｎ　Ｒ１ａ　Ｃ”　ＴであればＴは酸素もしくは硫黄でありかつＲ １０は水素、直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、 または ＣＯＲ１，であり（ここでＲ１１は水素、アミノ、直鎖もしくは分枝鎖の１〜６ 個の炭素原子を有する低級アルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシま たはジアルキルアミノであり、各アルキル部分は直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個 の炭素原子を有する低級アルキルである）；さらに Ｘが−Ｎ＝Ｃ−ＲであればＲ９は水素、ハロゲン、シアノ、アリールオキシもし くは１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノ、フェニルアミノ、モノ− もしくはジ−アルキルアミノ（ここで各アルキル部分は直鎖もしくは分枝鎖の１ 〜６個の炭素原子を有するアルキルである）、フェニルアルキルアミノ（ここで アルキル部分は直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル である）−ＣＯＲ（ここでＲ１１は水素、アミノ、直鎖もしくは分枝鎖の１〜６ 個の炭素原子を有する低級アルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシま たはジアルキルアミノ（ここで各アルキル部分は直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個 の炭素原子を有する低級アルキルである）；または Ｃ０ＮＨＲ（ここでＲＩ２は水素または直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原 子を有する低級アルキの化合物およびその医薬上許容しつる無毒性塩に向けられ る。

これら化合物はＧＡＢＡａ脳リセプタす対する高選択性の作用物質、拮抗剤もし くは逆作用物質またはそのプロトラグであって不安症、睡眠および発作障害、ベ ンゾジアゼピン薬物の過剰投与の診断および処置、並びに記憶の増進に有用であ る。

図面の簡単な説明 第１Ａ−Ｎ図は本発明の代表的な２−アリール置換のイミダゾ［１，２−ｃ］キ ナゾリンを示す。

発明の詳細な説明 本発明に包含される新規な化合物は、一般式１：［式中、ｎは０，１もしくは２ であり；Ｒ１Ｒ２およびＲ３は同一もしくは異なるものであって水素または直鎖 もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルを示し； Ｗはフェニル、チェニル、オキサシリル、１，３．４−オキサジアゾリルもしく はピリジル；またはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキ ルアミノ、直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルまた は直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有する低級アルコキシで一置換も しくは二置換されたフェニル、チェニル、オキサシリル、１，３．４−オキサジ アゾリルもしくはピリジルであり； Ｙは−ＯＲ、−ＣＯＲ、−Ｃｏ２Ｒ４、−０ＣＯＲ４もしくはＲ４（ここでＲ４ は水素、フェニル、チェニル、直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有す る低級アルキル、フェニルアルキルもしくはチェニルアルキルであり、各アルキ ル部分は直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルである ）ニ ーＣ０ＮＲ４Ｒ５もしくは−（ＣＨ２）。ＮＲ４Ｒ５（ここでｎは０．１もしく は２であり、Ｒ４は水素、フェニル、チェニノペ直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個 の炭素原子を有する低級アルキル、フェニルアルキルもしくはチェニルアルキル であり、各アルキル部分は直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有する低 級アルキルであり、Ｒ５は水素または直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子 を有する低級アルキルである）。

−ＣＯＮＲ４Ｒ５もしくは−（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒｓ（ここでｎはＯｌｌもしく は２てあり、ＮＲ４Ｒ５はＮ−アルキル−ピペラジル、−モルホリル、−ピペラ ジルもしくは一ピロリジルであり、各アルキル部分は直鎖もしくは分枝鎖の１〜 ６個の炭素原子を有する低級アルキルである）； ＮＲ４Ｃｏ２Ｒ，（ここでＲ４は水素、フェニル、チェニル、直鎖もしくは分枝 鎖の１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、フェニルアルキルもしくはチェ ニルアルキルであり、各アルキル部分は直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原 子を有する低級アルキルであり、Ｒ６はフェニルまたは直鎖もしくは分枝鎖の１ 〜６個の炭素原子を有する低級アルキルである）：または −Ｃ（ＯＨ）Ｒ７Ｒ８（ここでＲ７およびＲ８は同一もしくは異なるものであっ て直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、フェニルも しくはフェニルアルキルを示し、各アルキル部分は直鎖もしくは分枝鎖の１〜６ 個の炭素原子を有する低級アルキルである） であり； Ｘ　バー　Ｎ　＝　Ｃ−Ｒもしくは−ＮＲ−Ｃ＝Ｔであり、ただしＸが−ＮＲ− Ｃ＝ＴであればＴは酸素もしＯ くは硫黄でありかっＲは水素、直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有す る低級アルキル；または ＣＯＲ１１であり、ここでＲ１１は水素、アミハ直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個 の炭素原子を有する低級アルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシまた はジアルキルアミノであり、各アルキル部分は直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の 炭素原子を有する低級アルキルであり：さらに ■ Ｘが−Ｎ＝Ｃ−Ｒ９であればＲ９は水素、ハロゲン、シアノ、アリールオキシも しくは１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノ、フェニルアミノ、モノ −もしくはジ−アルキルアミノ（ここで各アルキル部分は直鎖もしくは分枝鎖の １〜６個の炭素原子を有するアルキルである）、フェニルアルキルアミノ（ここ でアルキル部分は直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有する低級アルキ ルである）；ＣＯＲ（ここでＲ１１は水素、アミハ直鎖もしくは分枝鎖の１〜６ 個の炭素原子を有する低級アルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシま たはジアルキルアミノ（ここで各アルキル部分は直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個 の炭素原子を有する低級アルキルである）、または Ｃ０ＮＨＲ（ここてＲ１２は水素または直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原 子を有する低級アルキにより記載することかでき、さらにそのの医薬上許容しう る無毒性塩を包含する。

さらに本発明は式ＩＩ ［式中、Ｗはフェニル、チェニル、オキサシリル、１゜３．４−オキサジアゾリ ルもしくはピリジルであり、そのそれぞれはハロゲン、ヒドロキシ、アミハモノ ーもしくはジ−アルキルアミハ直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有す る低級アルキルまたは直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有する低級ア ルコキシにより一置換もしくは二置換され； Ｙは−ＯＲ、−ＣＯＲ、−Ｃｏ２Ｒ４、−ＱＣＯＲもしくはＲ４（ここでＲ４は 水素、フェニル、チェニル、直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有する 低級アルキル、フェニルアルキルもしくはチェニルアルキルであり、各アルキル 部分は直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルである） ： 水素、フェニル、チェニル、直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有する 低級アルキル、フェニルアルキルもしくはチェニルアルキルであり、各アルキル 部分は直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルであり、 Ｒ５は水素または直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有する低級アルキ ルである）； −ＣＯＮＲＲもしくは−（ＣＨ２）。ＮＲ４Ｒ（ここでｎは０，１もしくは２で あり、Ｎ　Ｒ４Ｒ５１ＪきＩ−アルキル−ピペラジル、−モルホリル、−ピペリ ジルもしくは−ピロリジル−ごあり、各アルキル部分は直鎖もｊ３．＜は９Ｊ技 鎖の１〜６個の炭素原子４有する低級アルキルであ１口）。

ＮＲＣＯ，、Ｒ６（ここでＲ４は水素、フェニル、チェニル、直鎖もしくは分枝 鎖の１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、フェニルアルキルも１．＜はチ ェニルアルキルであり、各アルキル部分は直鎖もしくは分枝鎖の１〜・６個の炭 素原子を有する低級アルキルであり、Ｒ６はフェニルまたは直鎖もしくは分枝鎖 の１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルである）：または −Ｃ（ＯＨ）ＲＲ（ここでＲ７およびＲ８は同−もしくは異なるものであって直 鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、フェニルもしく は）上ニルアルギルを示し、各アルキル部分は直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の 炭素原子を有する低級アルキルである） 炭Ｘ　、ｔａ子を有するアルコキシまたはＯＣＯＲｉ＋であり、ここでＲ１□は 水素、アミハ直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の大素原子を有するアルキル、］− 〜６個の炭素原子を有するアルコキシまたはジアルキルアミノであり、各アルギ ル部分は直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルである ］ の化合物およびその医薬上許容しうる無毒性塩をも包含する。

さらに本発明は、式ＩＩＩ： ［式中、Ｗはフェニル、チェニル、オキサシリル、１゜３．４−オキサジアゾリ ルもしくはピリジル、またはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ −アルキルアミノ、直鎖も１−＜は分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有する低級ア ルキルまたは直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有する低級アルコキシ により一置換もしくは二置換されたフェニル、チェニル、オキサシリル、１，３ ．４−オキサジアゾリルも（２くはピリジルであり： Ｙは−ＯＲ、−ＣＯＲ、−Ｃｏ　Ｒ、−０Ｃ０Ｒ４もしくはＲ４（ここでＲ４は 水素、フェニル、チェニル、直鎖もシ、＜は分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有す る低級アルキル、フェニルアルキルもしくはチェニルアルキルであり、各アルキ ル部分は直鎖もしくは分岐鎖の１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルである ）； −ＣＯＮＲＲもしくは−（ＣＨ２）ＩＩＮＲ４Ｒ（ここでｎは０，１もしくは２ であり、Ｒ４は水素、フェニル、チェニル、直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭 素原子を有する低級アルキル、フェニルアルキルもしくはチェニルアルキルであ り、各アルキル部分は直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有する低級ア ルキルであり、Ｒ５は水素または直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有 する低級アルキルである）； −ＣＯＮＲＲもしくは−（ＣＨ２）１．１ＮＲ４Ｒｓ（ここでｎは０．１もしく は２であり、ＮＲ４Ｒ５はＮ−アルキル−ピペラジル、−モルホリル、−ピペリ ジルもしくは−ピロリジルであり、各アルキル部分は直鎖もしくは分枝鎖の１〜 ６個の炭素原子を有する低級アルキルである）： ＮＲＣＯ２Ｒ６（ここてＲ４は水素、フェニル、チェニル、直鎖もしくは分枝鎖 の１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、フェニルアルキルもしくはチェニ ルアルキルであり、各アルキル部分は直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子 を有する低級アルキルであり、Ｒ６はフェニルまたは直鎖もしくは分枝鎖の１〜 ６個の炭素原子を有する低級アルキルである）；または −Ｃ（ＯＨ）ＲＲ（ここでＲ７およびＲ８は同−もしくは異なるものであって直 鎖もしくは分岐鎖の１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、フェニルモジく はフェニルアルキルを示し、各ア／Ｉｚ　＋　小部分は直鎖もしくは分枝鎖の１ −〜６個の炭素原子を有する低級アルキルである） であり； Ｔは酸素もしくは硫黄である］ の化合物およびその医薬上許容しうる無毒性塩をも包含する。

さらに本発明は、式ＩＶ・ ［式中、Ｗはフェニル、チェニル、オキサシリル、１゜３．４−オキサジアゾリ ルもしくはピリジル、またはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ −アルキルアミノ、直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有する低級アル キルまたは直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有する低級アルコキシに より一置換もしくは二置換されたフェニル、チェニル、オキづゾリル、１，３． ４−オキサジアゾリルもしくはピリジルであり、 Ｙは−ＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮ之　、−０ＣＯＲもしくはＲＡ　（ここでＲ４ は水素、フェニル、チェニル、直鎖もシ、＜は分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有 する低級アルキル、フェニルアルキルもしくはチェニルアルキルであり、各アル キル部分は直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルであ る）； −ＣＯＮＲＲもしくは−（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５（ここでｎは０．１もしくは２ であり、Ｒ４は水素、フェニル、チェニル、直鎖もしくは分枝鎖の］〜６個の炭 素原子を有する低級アルキル、フェニルアルキルもしくはチェニルアルキルであ り、各アルキル部分は直鎖も（７（は分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有する低級 アルキルであり、Ｒ５は水素または直鎖もシ、＜は分枝鎖の１〜６個の炭素原子 を有する低級アルキルである）； Ｒ５はＮ−アルキル−ピペラジル、−モルホリル、−ピペリジルもし７くは−・ ピロリジルであり、各アルキル部分は直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子 を有する低級アルキルである）： ＮＲ４Ｃ０２Ｒ６（ここてＲ４は水素、フェニル、チェニル、直鎖もしくは分枝 鎖の１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、フェニルアルキルもしくはチェ ニルアルキルであり、各アルキル部分は直鎖もしくは分枝鎖の１へ・６個の炭素 原子を有する低級アルキルであり、Ｒ６はフェニルまたは直鎖もしくは分枝鎖の １−６個の炭素原子を有する低級アルキルである）；または −Ｃ（ＯＨ）ＲＲ（ここでＲ７およびＲ８は同−もしくは異なるものであって直 鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、フェニルもしく はフェニルアルキルを示し、各アルキル部分は直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の 炭素原子を有する低級アルキルである） である］ の化合物およびその医薬上許容しうる無毒性塩を包含する。

無毒性の医薬塩はたとえば塩酸、燐酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、蟻酸 、トルエンスルホン酸、沃化水素酸、酢酸などの酸類の塩を包含する。当業者は 広範な種類の無毒性の医薬上許容し７うる付加塩を認識するであろう。

式Ｉに包含される本発明の代表的化合物は、限定は１７ないが第１図に示した化 合物およびその医薬上許容しつる塩を包含する。さらに本発明は、式Ｉの化合物 のアシル化されたプロトラグをも包含する。当業者は、式■に包含される化合物 の無毒性の医薬上許容しうる付加塩およびアシル化されたプロトラグを製造すべ く使用しつる各種の合成方法を認識するであろう。

本発明において低級アルキルという用語は１〜６個の炭素原子を有する直鎖もし くは分枝鎖のアルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、 Ｄ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、１−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペン チル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシルおよび３−メチル ペンチルを意味する。

本発明において低級アルコキシという用語は１〜６個の炭素原子を有する直鎖も しくは分枝鎖のアルコキシ基、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ プロポキシ、ｎ−ブトキシ、５ｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、２ −ペンチル、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、 ３−ヘキソキシおよび３−メチルペントキシを意味する。

本発明においてハロゲンとは弗素、臭素、塩素および沃素を意味する。

本発明においてｎ−アルキルピペラジルという用語は式。

［式中、Ｒは上記の直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである］ のラジカルを意味する。

本発明による化合物の医薬用途は、ＧＡＢＡａリセプタ活性に関する次の分析に よって示される。

分析はトーマスおよびトールマン［ジャーナル・バイオロジカル・ケミストリー 、第１５６巻、第９８３８〜９８４２頁、ジャーナル・ノイロサイエンス、第３ 巻、第４３３〜４４０頁（１，９８３）］に記載されたように行なわれる。ラッ ト皮質組織を切除すると共に、２５容量（ｗ　／　ｖ　）の０．０５ＭトリスＨ ＣＩ緩衝液（４℃にてｐＨ７，４）でホモゲナイズする。組織ホモゲナイズ物を 低温（４℃）にて２０．０００Ｘｇで２０秒間にわたり遠心分離する。上澄液を デカントし、ペレットを再び同容積の緩衝液でホモゲナイズし、再び２０，００ ０×ｇにて遠心分離する。上澄液をデカントし、ペレットを一２０℃にて１晩凍 結させる。次いでペレットを解凍させ、再び２５容量（初期重量／容積）の緩衝 液でホモゲナイズし、手順を２回行なう。最後にペレットを５０容量（ｗ　／　 ｖの０．０５ＭトリスＨＣＩ緩衝液、４０℃にてｐＨ７，４）に再懸濁させる。

培養物は１００μｌの組織ホモゲナイズ物と１００３＝ μｍの放射線リガンド０．５ｎＭ（ＨＲＯ１５−１７８８、特異活性８０Ｃｉ／ ミリモル）の薬物もしくは阻止剤と５００μｌの全容量までの緩衝液とを含有す る。培養を４℃にて３０分間行ない、次いでＧＦＢフィルタで急速濾過して遊離 および結合リガンドを分離する。

フィルタを新鮮な０．０５ＭトリスＨＣＩ緩衝液（４℃にてｐＨ７，４）により ２回洗浄し、液体シンチレーションカウンタで計数する。１，０μＭのジアゼパ ムを同じ試験管に添加して、非特異性結合を測定する。３反復の測定にてデータ を集め、これらを平均して全特異性結合の阻止％を計算する（全特異性結合＝全 体−比特異性）。成る場合には未標識薬物の量を変化させ、全体的な結合の変位 曲線を作成する。データをＩＣ５Ｑおよびヒル係数（ｎ　Ｈ）を計算するための 形態に変換する。本発明の化合物に関するデータを第１表に示す。

第１表 ２５　０、００３ 註１　：化合物Ｎｏ、は第１図に示した化合物を意味する。

化合物１．５．２１．２５．５０および５１は、ＧＡＢＡａリセプタに対する結 合の効力のため本発明の特に好適な具体例である。

一般式■の化合物は経口的、局部的、非経口的、吸入もしくは噴霧または経腸的 に、慣用の無毒性の医薬上許容しうるキャリヤ、アジュバントおよびベヒクルを 含有する投与単位組成物として投与することができる。ここで用いる非経口的と いう用語は皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射または潅流技術を包含する 。さらに、一般式■の化き物と医薬上許容しうるキャリヤとからなる医薬組成物 も提供されるう一般式Ｉの１種もしくはそれ以上の化合物を１種もしくはそれツ 上の無毒性の医薬上許容しうるキャリヤおよび／または希釈剤および／またはア ジュバント、並びに所望ならば他の活性成分と共に存在させることができる。一 般式Ｉの化合物を含有する医薬組成物は経口使用に適する形態、たとえば錠剤、 トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは粒剤、乳液 、硬質もしくは軟質カプセル或いはシロップもしくはエリキシルとすることがで きる。

経口使用を目的とした組成物は医薬組成物を製造するため当業界で知られた任意 の方法により作成することができ、この種の組成物は甘味料、香料、着色料およ び保存料よりなる群から選択される１種もしくはそれ以上の物質を含有して、医 薬上優雅かつ快適な製剤を作成することができる。錠剤は活性成分を錠剤の製造 に適する医薬上許容しうる無毒性の賦形薬と組合せて含有する。これら賦形薬は たとえば不活性希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳精、燐酸 カルシウムまたは燐酸ナトリウム；粒状化および崩壊剤、たとえばコーンスター チもしくはアルギン酸；結合剤、たとえば澱粉、ゼラチンもしくはアカシア；並 びに滑剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクと することができる。錠剤は被覆しなくてもよく、或いは公知技術により被覆して 胃腸管における崩壊および吸収を遅延させることにより、長時間にわたり持続作 用を与えることもできる。たとえば、モノステアリン酸グリセリンもしくはジス テアリン酸グリセリンのような遅延剤を用いることができる。

さらに経口使用のための組成物は硬質ゼラチンカプセルとして提供することもで き、活性成分をたとえば炭酸カルシウム、燐酸カルシウムもしくはカオリンのよ うな固体希釈剤と混合し、或いは軟質ゼラチンカプセルとして提供し、活性成分 を水またはたとえば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油のような油性 媒体と混合する。

水性懸濁液は、活性物質を水性懸濁液の製造に適する賦形薬と混合して含有する 。この種の賦形薬は懸濁剤、たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロース、 メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、 ポリビニルピロリドン、トラガヵントガムおよびアカシアゴムのような懸濁剤で あり；分散剤もしくは湿潤剤は天然ホスファチド、たとえばレシチンもしくは酸 化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物、たとえばポリオキシエチレンステアレー トまたは酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、たとえばヘプタ デカエチレンオキシセタノールまたは酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトール から誘導される部分エステルとの縮合生成物、たとえばポリオキシエチレンソル ビトールモノオレエート或いは酸化エチレンと脂肪酸および無水へキシトールか ら誘導される部分エステルとの縮合生成物、たとえばポリエチレンソルビタンモ ノオレエートとすることができる。さらに水性懸濁物は１種もしくはそれ以Ｈの 保存料、たとえばエチルもしくはｎ−プロピルＮ−プロピルｎ−ヒドロキシベン ゾエートと、１一種もしくはそれ以上の着色料と１種もしくはそれ以上の香料と １種もしくはそれ以上の甘味料、たとえば蔗糖もしくはサッカリンとを含有する こともできる。

油性懸濁液は、活性成分をたとえばアラキ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココ ナツツ油のような植物油またはたとえば液体パラフィンのような鉱油に懸濁させ て処方することができる。油性懸濁液は増粘剤、たとえば蜜蝋、硬質パラフィン もしくはセチルアルコールを含有することができる。たとえば上記したような旧 味料および香料を添加して快的な経口製剤を作成することもできる。

これら組成物は、たとえばアスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存 することができる。

水の添加により水性懸濁液を作成するのに適した分散性粉末も１．＜は顆粒は、 分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤および１種もしくはそれ以上の保存料と組合せた 活性成分を与える。適する分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤は上記したものに より例示される。たとえば甘味料、香料および着色料のような他の賦形薬も存在 させることができる。

本発明の医薬組成物はさらに水中油型エマルジョンとすることもできる。油相は 植物油、たとえばオリーブ油もしくはアラキ油または鉱油、たとえば液体パラフ ィンもしくはこれらの混合物とすることができる。適する乳化剤は天然ゴム、た とえばアカシアゴムもしくはトラガカントゴム、天然ホスファチド、たとえば大 豆レシチン、並びに脂肪酸とへキシトール無水物とから誘導されるエステルもし くは部分エステル、たとえばソルビタンモノ′オレエート、並びに前記部分エス テルと酸化エチレンとの縮合生成物、たとえばポリオキシエチレンソルビタンモ ノオレエートとすることができる。エマルジョンはさらに甘味料および香料を含 有することもできる。

シロップおよびエリキシルはたとえばグリセリン、プロピレングリコール、ソル ビトールもしくは蔗糖のような甘味料と共に処方することができる。この種の組 成物はさらに保護剤、保存料および香料、並びに着色料を含有することもできる 。これら医薬組成物は無菌の注射用水性もしくは油性懸濁液とすることができる 。この懸濁液は、上記したような適する分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を用 いて公知技術により処方することができる。

無菌注射用製剤はさらに非経口的に許容しつる無毒性の希釈剤もしくは溶剤にお ける無菌の注射溶液もしくは懸濁液、たとえば１，３−ブタンジオールにおける 溶液とすることもできる。使用しうる許容されたベヒクルおよび溶剤は水、リン ガ−氏溶液および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の固定油も溶 剤もしくは懸濁媒体として慣用される。この目的で、任意のブランド固定油、た とえば合成モノ−もしくはジ−グリセリドを用いることができる。さらに、たと えばオレイン酸のような脂肪酸も注射剤の製造に使用することができる。

さらに、一般式■の化合物は薬物を経腸投与するための座薬として投与すること もできる。これら組成物は、薬物を常温にて固体であるが直腸内温度にて液体と なり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出する適当な無刺激性の賦形薬と混 合することにより作成することができる。この種の物質はココア脂およびポリエ チレングリコールである。

一般式Ｉの化合物は無菌媒体にて非経口的に投与することができる。用いるベヒ クルおよび濃度に応じ、薬物はベヒクルに懸濁させ或いは溶解させることができ る。

有利には、たとえば局部麻酔剤、保存料および緩衝剤のようなアジュバントをベ ヒクル中に溶解させることができる。

体重１ｋｇ当り毎日約０．１〜約１４０ｍｇの程度の投与レベルが上記症状の処 置に有用である（患者−人につき毎日約０．５ｍｇ〜約７ｇ）。キャリヤ物質と 組合せて単一投与形態物を作成しうる活性成分の量は、処理する患者および特定 の投与方式に依存して変化する。一般に投与単位形態物は約１〜約５００ｍｇの 活性成分を含有する。

しかしながら、特定患者につき特定の投与レベルは用いる特定化合物の活性、患 者の年齢、体重、一般的健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路および排泄 割合、薬剤組合せ、並びに治療の基礎となる特定の病気の程度を含め各種の因子 に依存する。

本発明による化合物の製造例を下記の反応式■および反応式Ｉ 反応式■　（続き） 反応式ＩＩ ［式中Ｒ、ＲおよびＷは上記の意味を有する］当業者は、出発物質を変化させる と共に追加工程を用いて以下の実施例により示されるように本発明に包含される 化合物を製造しうろことを認識するであろう。

以下、限定はしないが本発明の思想および範囲内において以下の実施例により本 発明をさらに説明する。

エチル−４，４−ジカルボエトキシシクロへキサノン−２−カルボキシレー）（ １００ｇ）とグアニジンカーボネート（１８，９ｇ）と乾燥エタノール（２００ ｍ　ｌ）との混合物を２．５時間にわたり還流させた。この混合物を冷却すると 共に、３００ｍ１の水と２０ｍ１の酢酸とを添加した。生成した沈殿物を回収し かつ風乾して２−アミノー６，６−ジカルボエトキシー５．６，７．８−テトラ ヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノンを得た。

還流下の酢酸（２５０ｍｌ）における２−アミノ−６゜６−ジカルボエトキシー ５．６，７．８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７５ｇ）の溶液に 、水（１００ｍ　ｌ＞における亜硝酸ナトリウム（７５ｇ）の溶液を４５分間か けて滴下した。この溶液を冷却し、溶剤を減圧下で除去した。次いで３００ｍ１ の水を添加して固体を沈澱させ、これを回収すると共に乾燥して６゜６−ジカル ボエトキシー５．６，７．８−テトラヒドロ−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−キナゾリ ンジオンを得た。

Ｉ　Ｎ　ＮａＯＨ（３５０ｍｌ）における６、６−ジカルボエトキシー５．６， ７．８−テトラヒドロ−２，４（ＬＨ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（２５ｇ）の 溶液を４０℃にて３５分間撹拌した。この溶液を水浴内で冷却し、３５ｍ１の濃 塩酸で酸性化させた。生成した沈殿物を回収すると共に、２０ｍ１のジメチルホ ルムアミド（ＤＮＦ）にて２時間にわたり還流させた。反応物を冷却すると共に 、ＤＭＦを減圧除去した。残留混合物に４０ｍ１の水を添加し、固体を回収し、 次いで乾燥して６−カルポエトキシー５．６，７．８−テトラヒドロ−２゜４　 （ＩＨ，３Ｈ）−キナゾリンジオンを得た。

実施例ＩＶ ６−カルポエトキシー５．６．７．８−テトラヒドロ−２，４（ＩＨ，３Ｈ）− キナゾリンジオン（７，１２ｇ）とＰＯＣ１（１００ｍ　ｌ）との混合物を１晩 還流除去した。混合物をさらに０℃まで冷却した後、２０ｍ１の乾燥エタノール を添加し、得られた混合物を１０％水酸化アンモニウム水溶液でｐＨ７まで中和 した。沈澱した固体を集め、次いで乾燥して６−カルボエトキシ−２，４−ジク ロル−５，６，７，８−テトラヒドロキナ６−カルポエトキシー２．４−ジクロ ル−５，６，７゜８−テトラヒドロキナゾリン（７，６８ｇ）と２−プロパ／− ル（７ｍｌ）と３０％水酸化アンモニウム（１２ｍｌ）との混合物を密封管内で １３０’Ｃにて２０分間加熱した。このチューブを冷却すると共に２０ｍ１のＨ ２Ｏを混合物に添加した。沈澱した固体を集め、次いで乾燥して４−アミノ−６ −カルポエトキシー２−クロル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリンを得 た。

４−アミノ−６−カルポエトキシー２−クロル−５゜６．７．８−テトラヒドロ キナゾリン（６，４ｇ）と濃塩酸（１０ｍ　ｌ）との混合物を２０分間還流させ た。溶剤を減圧除去した後、ＨＣＩで飽和された２５０ｍ１のエタノールを添加 し、混合物をさらに１時間にわたり還流させた。次いで溶剤を減圧除去し、１５ ｍ１の水を混合物に添加した。次いで溶液を３０％水酸化アンモニウムによりｐ Ｈ４となし、次いで固体を集め、さらに乾燥して４−アミノ−６−カルポエトキ シー５．６，７．８−テトラヒドロ−２（ＬＨ）−キナゾリノンを得た。

実施例Ｖｌｌ 乾燥ＤＭＦ　（１０ｍ　ｌ）における４−アミノ−６−カルポエトキシー５．６ ，７．８−テトラヒドロ−２（ＩＨ）−キナゾリノン（２６２ｍｇ）と２′−フ ルオロ−ブロモアセトフェノン（２１７ｍｇ）との溶液を窒素下で１．５時間に わたり還流させた。この溶液を冷却すると共に４０ｍ１の水を添加し、沈殿物を 集め、順次に１０ｍ１のメタノールと２０ｍ１の熱酢酸エチルとで洗浄して９− カルボエトキシ−２−（２−フルオロフェニル）−７，８，９，１０−テトラヒ ドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリン−５（６Ｈ）−オン（化合物１）（ ｍ、Ｉ）、２５７〜２７７℃）を得た。

実施例ＶＩＩＩ 実質的に実施例Ｉ−ＶＩＩに記載した手順にしたがって次の化合物を作成した： （ａ）　２−（４−クロルフェニル’）−７，８，９゜１０−テトラヒドロ−イ ミダゾ［１，２−ｃ］　−キナシリン−５（６Ｈ）−オン（化合物２）（ｍ、ｐ 。

３０５〜３０７°Ｃ）。

（ｂ）　２−（２−メトキシフェニル）−７，８，９゜１．０−テトラヒドロ− イミダゾ［１，２−Ｃ］−キナゾリン−５（６Ｈ）−オン（化合物３）（ｍ、ｐ 。

２８３〜２８５℃）。

（ｃ）　２−（２−クロルフェニル）−７，８，９゜１０−テトラヒドロ−イミ ダゾ［１，２−ｃコーキナゾリン−５（６Ｈ）−オン（化合物４）（ｍ、ｐ。

２８１〜２８３℃）。

（ｄ）　２−（２−フルオロフェニル）−７，８，９゜１０−テトラヒドロ−イ ミダゾ［１，２−ｃｌ−キナゾリン−５（６Ｈ）−オン（化合物５）（ｍ、ｐ。

３１４〜３１５℃）。

（ｅ）　２−（４−フルオロフェニル）−７，８，９゜１０−テトラヒドロ−イ ミダゾ［１，２−ｃｌ−キナゾリン−５（６Ｈ）−オン（化合物６）（ｍ、Ｉ） 。

３０１〜３０３℃）。

（ｆ）　２−（３−クロルフェニル）−７，８，９゜１０−テトラヒドロ−イミ ダゾ［１，２−Ｃ］−キナゾリン−５（６Ｈ）−オン（化合物７）（ｍ、ｐ。

３０２〜３０３℃）。

（ｇ）　２−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２− Ｃ］−キナゾリン−５（６Ｈ）−オン（化合物８）（ｍ、ｐ、３１４〜３１５℃ ）。

（ｈ）　２−（３−フルオロフェニル）−７，８，９゜１０−テトラヒドロ−イ ミダゾ［１，２−ｃｌ−キナゾリン−５（６Ｈ）−オン（化合物９）（ｍ、ｌ） 。

２９５〜２９６℃）。

（ｉ）　９−カルボエトキシ−２−（３−フルオロフェニル）−７，８，９，１ ０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃｌ−キナゾリン−５（６Ｈ）−オン（ 化合物１０）（ｍ、ｐ、２２７−２２８°Ｃ）。

（ｊ）　２−（４−メトキシフェニル）−７，８，９゜１０−テトラヒドロ−イ ミダゾ［１，２−Ｃ］−キナゾリン−５（６Ｈ）−オン（化合物１１）。

（ｋ）　２−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−シクロベント［ｇ］　−イミ ダゾ［１，２−ｃコーピリミジン−５（６Ｈ）−オン（化合物１２）（ｍ、ｐ。

２８１〜２８２°Ｃ）。

（Ｌ）　２−フェニル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−シクロヘプ ト［ｇ］　−イミダゾ［１゜２−ｃｌ−ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（化合物 １３）（ｍ、ｐ、２８３〜２８５℃）。

／−％　八　ふ　ＩＩ　」Ｊ　７１ｔ　＋ｐ　門　４１　士、　Ｓノ　−’）　 ／Ｑ　−７＋ｌノ　すＨＣＩガスを飽和したｌＱｍｌの２−プロパツールに９− カルボエトキシ−２−（２−フルオロフェニル）−７，８，９，１０−テトラヒ ドロ−イミダゾ［１，２−Ｃ］−キナゾリン−５（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ） を添加し、混合物を密封管内で１５０℃にて１時間にわたり加熱した。反応物を 冷却すると共に、溶剤を減圧蒸発させた。反応混合物に１０ｍ１のＨ，Ｏを添加 し、次いで混合物を水酸化アンモニウムによりｐＨ７にした。固体を集め、次い で乾燥して９−カルボイソプロポキシ−２−（２−フルオロフェニル）−７，８ ，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−Ｃ］−キナゾリン−５（６Ｈ） −オン（化合物１４）（ｍ、ｐ、２８２〜２８５℃）を得た。

実施例Ｘ 実質的に実施例ＩＸの手順にしたがい次の化合物を作成した。

ロフェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−Ｃ］−キ ナゾリン−５（６Ｈ）−オン（化合物１５）（ｍ、ｐ、２７０〜２７２’Ｃ）。

（ｂ）　９−カルボブトキシ−２−（２−フルオロフェニル）−７，８，９，１ ０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−Ｃ］−キナゾリン−５（６Ｈ）−オン（ 化合物１６）（ｍ、ｐ、２１８〜２２０℃）。

２０ｍ１のＩＮ　ＮａＯＨに９−カルボエトキシ−２−（２−フルオロフェニル ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−Ｃ］−キナゾリン− ５（６Ｈ）−オン（４００ｍｇ）を添加した。固体を溶解させた後、混合物を６ ０℃にて４０分間撹拌し、冷却し、次いでｐＨを濃塩酸により３に調整した。固 体を集め、次いで乾燥して９−カルボキシ−２−（２−フルオロフエニル）−７ ，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃｌ−キナゾリン−５（６ Ｈ）−オン（化合物１７）（ｍ、ｐ、＞３２５℃）を得た。

ＤＭＦ（５ｍｌ）における９−カルボキシ−２−（２−フルオロフェニル）−７ ，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−Ｃ］　−キナゾリン−５（ ６Ｈ）−オン（１５０ｍｇ）と１，１−カルボニルジイミダゾール（１２０ｍｇ ）とを含有する混合物を６０’Ｃまで１５分間にわたり加熱し、次いで反応物を 冷却し、２ｍｌのジメチルアミンを添加した。反応物を室温にて１時間にわたり 静置させた。次いでこの混合物に１０ｍ１のＨ２Ｏを添加し、得られた生成物を 回収すると共に乾燥して９−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバミル）−２−（２−フル オロフェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃｌ− キナゾリン−５（６Ｈ）−オン（化合物１８）（ｍ、ｐ、＞３２５℃）を得た。

実施例ＸＩＩＩ 実質的に実施例ＸＩＩの手順にしたがい次の化合物を作成した： （ａ）　９−（Ｎ−メチルピペラジンカルボニル）−２−（２−フルオロフェニ ル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃｌ−キナゾリン −５（６Ｈ）−オン（化合物１９）（ｍ、ｐ。

３１２〜３１４℃）。

（ｂ）　９−（Ｎ−ベンジルカルバミル）−２−（２−フルオロフェニル）−７ ，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃｌ−キナゾリン−５（６ Ｈ）−、ｔ：ｚ（化合物２０）（ｍ、ｐ、３０５＝３０６℃）。

（ｃ）　９−（ピペリジンカルボニル）−２−（２−フルオロフェニル）−７， ８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−Ｃ］−キナシリ／−５（６Ｈ ）−オン（化合物２１）。

（（１）　９−（ピロリジンカルボニル）−２−（２−フルオロフェニル）−７ ，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−Ｃ］−キナゾリン−５（６ Ｈ）−オン（化合物２２）。

（ｅ）９−（モルホリンカルボニル）−２−（２−フルオロフェニルノー７．８ ，９．１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−Ｃ］−キナゾリン−５（６Ｈ） −オン（化合物２３）。

実施例ＸＩＶ １００ｍｌの無水テトラヒドロフランに９−（Ｎ、Ｎ−ジメチル力ルバミル）− ２−（２−フルオロフェニル）＝７．８，９．１０−テトラヒドロ−イミダゾ［ １，２−ｃｌ−キナゾリン−５（６Ｉ（）−オン（７０ｍｇ）を添加した。この 混合物を固体が完全に溶解するまで還流させた。還流を止め、１００ｍｇの水素 化リチウムアルミニウムを溶液に添加した。この混合物を２０分間静置した後、 酢酸エチルで反応停止させた。停止した反応混合物をセライトで濾過し、溶剤を 減圧除去して油状物を得た。次いで油状物を５ｍｌの酢酸エチルに溶解し、この 酢酸エチル溶液に１ｍｌのＨＣ１飽和酢酸エチルを添加した。沈澱した固体を集 め、次いで乾燥して９−（Ｎ。

Ｎ−ジメチルアミノメチル’）−２−（２−フルオロフェニル）−７，８，９， １０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃコーキナゾリン−５（６Ｈ）−オン モノ塩酸塩（化合物２４）（ｍ、ｐ、＞３２５℃）を得た。

実施例ＸＶ 実質的に実施例ＸＩＶの手順にしたがい次の化合物を作成した： （ａ）　９−（Ｎ−メチルピペラジニルメチル）−２−（２−フルオロフェニル ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃｌ−キナゾリン− ５（６Ｈ）−オンモノ塩酸塩（化合物２５）（ｍ、ｐ、３２５〜３２７℃）。

（ｂ）　９−（ピペリジニルメチル）−２−（２−フルオロフェニル）−７，８ ，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃコーキナゾリン−５（６Ｈ） −オンモノ塩酸塩（化合物２６）（ｍ、ｐ、２２３〜２２６℃）。

（ｃ）９−（ヒドロキシメチル）　−２−（２−フルオロフェニル）−７，８， ９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃｌ−キナゾリン−５（６Ｈ）− オン（化合物２７）（ｍ、ｐ、２７３〜２７４実施例ＸＶ１ １０ｍｌの無水ｔ−ブタノールに９−カルボキシ−２−（２−フルオロフェニル ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリン− ５（６Ｈ）−オン（３２７ｍｇ）とジフェニルホスホリルアジド（２７５ｍｇ） とトリエチルアミン（１００ｍｇ）とを添加した。得られた混合物を１４時間に わたり還流させ、溶剤を減圧除去した。次いで混合物を１０　ｍ　ｌの熱メタノ ールでトリチル化し、得られた固体を集め、酢酸エチルで洗浄し、次いで乾燥し て９−　（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ’）−２−（２−フルオロフェニル） −７，８，９，１０−デトラヒドローイミダゾ［１，２−Ｃ］−キナゾリン−５ （６Ｈ）−オン（化合物２８）（ｍ、ｐ、＞３２５℃）を得た。

中　七！ｃ５１１ＹＶＴＴＴ 実施例ＸＶＩ１ １０ｍｌのトリフルオロ酢酸に９−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ’）−２− （２−フルオロフェニル）−７゜８．９．１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１， ２−Ｃ］−キナゾリン−５（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ）を添加した。固体が溶 解した後、溶液を２０分間にわたり撹拌し、ＴＦＡを減圧除去した。残留物に１ ０ｍ１の水を添加し、次いで混合物を中和するのに充分な量の飽和重炭酸ナトリ ウムの溶液を添加した。この混合物を次いで冷却し、固体を集めて９−アミノ− ２−（２−フルオロフェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［ １，２−ｃコーキナゾリン−５（６Ｈ）−オン（化合物２９）（ｍ、ｐ、”＞３ ２５℃）を得た。

實ｍｔＱＩ　Ｖ　Ｔ　Ｙ 夫弛ｔｙＩＪ人Ｖ１１１ ５０ｍｌのＰＯＣｌ３に２−（２−フルオロフェニル−７，８，９，１０−テト ラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリン−５（６Ｈ）−オン（６００ｍ ｇ）を添加し、得られた混合物を４８時間にわたり還流させた。次いで混合物を 冷却し、ｐｏｃ　Ｉ３を減圧除去した残留物に２Ｑ　ｍ　ｌの水を添加し、ｐＨ を水酸化アンモニウムにより７に調整した。冷却の後、沈澱した固体を集めて５ −クロル−２−（２−フルオロフェニル）−７゜８．９．１０−テトラヒドロ− イミダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリン（化合物３０）（ｍ、ｐ、１７５〜１７６ ）　５ｍｌのベンジルアミンに５−クロル−２−（２−フルオロフェニル）−７ ，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃコーキナゾリン（１５０ ｍｇ）を添加し、得られた混合物を１００℃にて２０分間加熱した。１０ｍ１の 水を混合物に添加した後、これを冷却し、沈澱した固体を集めた。固体をエタノ ール／水から再結晶化させて５−（Ｎ−ベンジルアミノ）−２−（２−フルオロ フェニル’）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］−キ ナゾリン（化合物３１）（ｍ、ｐ、１４４〜１４５℃）を得た。

実施例ＸＸ 実施例ＸＶＩＩＩおよびＸＩＸの手順にしたがい次の化合物を作成した： （ａ）　５−クロル−２−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダ ゾ［１，２−ｃ］−キナゾリン（化合物３２）（ｍ、ｐ、１４５〜１４６℃）。

（ｂ）　５−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）−７，８，９，１０−テト ラヒドロ−イミダゾ［１゜２−ｃ］−キナゾリン（化合物３３）（ｍ、ｐ。

２５５〜２５８℃）。

（Ｃ）　５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）　−２−（２−７ルオロ７　エニ、’ ｌ／）　７　、　８　、　９　、　１０−　テトラヒドロ−イミダゾ［１，２− Ｃ］−キナゾリン（化合物３４）（ｍ、ｐ、１５８〜１６０℃）。

（ｄ）　５−（Ｎ−プロピルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）−７，８ ，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリン（化合物３５ ）（ｍ、ｐ、１８０〜１８５℃）。

（ｅ）　５−アニリノ−２−（２−フルオロフェニル）−７，８，９，１０−テ トラヒドロ−イミダゾ［１゜２−ｃコーキナゾリン（化合物３６）（ｍ、ｐ。

１９９〜２００°Ｃ）。

化合物３７ １０ｍ１の無水メタノールに１００ｍｇのナトリウムを添加し、混合物を攪拌し てナトリウムを全部溶解させた。次いで５−クロル−２−（２−フルオロフェニ ル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−Ｃ］−キナゾリン（ ２００ｍｇ）を添加し、混合物を】。

時間にわたり還流させた。この混合物に２ｍｌの酢酸を添加し、次いで溶剤を減 圧下に除去した。得られた固体をエタノールから再結晶化させ、次いで回収して ５−メトキシ−２−（２−フルオロフェニル）−７，８，９゜１０−テトラヒド ロ−イミダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリン（化合物３７）（ｍ、ｐ、１６０〜１ ６１℃）を得た。

実施例ＸＸＩＩ 実質的に実施例ＸＸＩの手順にしたがい次の化合物を作成した： （ａ）　５−メトキシ−２−フェニル−７，８，９゜１０−テトラヒドロ−イミ ダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリン（化合物３８）（ｍ、ｐ、１４７〜１４８℃） 。

（ｂ）　５−エトキシ−２−（２−フルオロフェニル）−７，８，９，１０−テ トラヒドロ−イミダゾ［１゜２−Ｃ］−キナゾリン（化合物３９）（ｍ、Ｉ）。

１８６〜１８８℃）。

（Ｃ）　５−メトキシ−２−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−シクロベント ［ｇｌ−イミダゾ［１，２−ｃ］　−ピリミジン（化合物４０）（ｍ、ｐ、１５ １０ｍｌのＤＭＦにおける７　００ｍｇの弗化カリウムと２００ｍｇの１８−ク ラウン−６の溶液に５−クロル−２−（２−フルオロフェニル）−７，８，９， １０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリン（２００ｍｇ）を添 加した。この混合物を１．５時間にわたり還流して室温まで冷却し、次いで水に 注ぎ入れた。

この水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離して脱水し、溶剤を減圧除去し て５−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−７，８，９，１０−テトラヒ ドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリン（化合物４１）実施例ＸＸｌＶ ２Ｏ０ｍ１のエタノールにおける５−クロル−２−フ二二ルー７．８，９．１０ −テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリン（２００ｍｇ）とトリエ チルアミン（０，５ｍ１）と１００ｍｇの炭素上の１０％パラジウム触媒との混 合物を３０ｐｓ　ｉにて４時間にわたり水素化した。次いで反応混合物をセライ トで濾過し、溶剤を減圧除去した。得られた混合物３０％酢酸エチル／ヘキサン をを溶出剤として用いるクロマトグラフにかけて、２−フェニル−７，８，９， １０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリン（化合物４２）（ｍ 、ｐ、１７５〜１８１℃）を得た。

実施例ＸＸＶ 実質的に実施例ＸＸＩＶの手順にしたがい次の化合物を作成した： （ａ）　２−（２’−フルオロフェニル）−７，８，９゜１０−テトラヒドロ− イミダゾ［１，２−ｃ］−キナシリン（化合物４３）（ｍ、ｐ、１．７３〜１７ ５２０ｍ１のアセトニトリルにおける２　００ｍｇのシアン化カリウムと３００ ｍｇの１８−クラウン−６の溶液に５−クロル−２−フェニル−７，８，９，１ ０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−Ｃ］−キナゾリン（２２０ｍｇ）を添加 した。この混合物を２時間にわたり還流させ、冷却し、次いで水中に注ぎ入れた 。水層をジクロルメタンで抽出し、有機層を分離して脱水し、次いで溶剤を減圧 除去した。得られた粗製の反応混合物を１５％の酢酸エチル／ヘキサンを溶出剤 として用いるクロマトグラフにかけて、５−シアノ−２−フェニル−７，８゜９ ．１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリン（化合物４４）（ ｍ、ｐ、２０３〜２０５°Ｃ）を得た。

実施例ＸＸＶＩＩ ５、Ｑｍｌの濃硫酸に５−シアノ−２−フェニル−７゜８．９．１０−テトラヒ ドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリン（８０ｍｇ）を添加した。次０で得 られた溶液を１００℃にて１０分間加熱し、冷却された飽和製生成物を得た。こ の生成物を５％メタノール／塩化メチレンを溶出剤として用いるクロマトグラフ （二力）番すで、５−カルボキサミド−２−フェニル−７，８，９，１０実施例 ＸＸＶ　Ｉ　Ｉ　１ １５　ｍ　ｌの無水テトラヒドロフランにおける９−カルボエトキシ−２−（２ −フルオロフェニル）−７，８゜９．１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２− ｃ］−キナゾリン−５（６Ｈ）−オン（１１０ｍｇ）の溶液に２ｍｌの１．８Ｍ フェニルリチウムを添加した。反応物を１５分間にわたり静置させ、次いで１ｍ ｌの１０％酢酸で反応停止させた。溶剤を減圧除去すると共に、粗製反応混合物 を水でトリチル化した。次いで固体を集めて乾燥し、９−（ジフェニルヒドロキ シメチル）　−２−（２＝フルオロフエニル）−７，８，９，１０−テトラヒド ロ−イミダゾ［１，２−ｃ］　−キナゾリン−５（６Ｈ）−オン（化合物４６） （ｍ、ｐ、３１５〜３１８℃）を実施例ｘｘｒｘ ＤＭＦ（５ｍｌ’）における２−（２−フルオロフエニと５０％水素化ナトリウ ム（１４４ｍｇ）との混合物を室温にて１５分間撹拌した。塩化アセチル（１ｍ ｌ）を添加し、撹拌を３０分間続けた。反応物を酢酸エチルで希釈し、次いで水 洗した。硫酸マグネシウムで脱水した後、溶剤を減圧除去し、次いで残留物を溶 出剤としてのへキサン中の３０％酢酸エチルによりシリカゲル上でフラッシュク ロマトグラフにがけて、６−アセチル−２−Ｈ）−オン（化合物４７）と５−ア セトキシ−２−（２−フルオロフェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ− イミダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリン（化合物４８）とを白色固体として得た。

実施例ＸＸＸ 実質的に実施例１−ＶＩＩに記載した手順にしたがい次の化合物をさらに作成し た： （ａ）　２−（２，４−ジフルオロフェニル）−７，８゜９．１０−テトラヒド ロ−イミダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリン−５（６Ｈ）−オン（化合物４９）（ ｍ、ｐ、＞３３０℃）。

（ｂ）　２−（４−メトキシフェニル）−７，８，９゜１０−テトラヒドロ−イ ミダゾ［１，２−ｃコーキナゾリン−５（６Ｈ）−オン（化合物５０）（ｍ、ｐ 、２８５〜２８８℃）。

（ｃ）　２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７，８，９，１０−テ トラヒドロ−イミダゾ［１゜２−ｃｌ−キナゾリン−５（６Ｈ）−オン（化合物 ５１）（ｍ、ｐ、２６９〜２７１℃）。

（ｄ）　２−（２−チェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［ １，２−ｃｌ−キナゾリン−５（６Ｈ）−オン（化合物５２）（ｍ、ｐ、＞３１ ０℃）。

（ｅ）　２−（３−メチルフェニル）−７，８，９゜１０−テトラヒドロ−イミ ダゾ［１，２−ｃｌ　−キナゾリン−５（ＧＨ）−オン（化合物５３）（ｍ、ｐ 、＞２９７〜２９９℃）。

（ｆ）　２−（２，６−ジフルオロフェニル）−７，８゜９．１０−テトラヒド ロ−イミダゾ［１，２−ｃｌ−キナゾリン−５（６Ｈ）−オン（化合物５４）。

（ｇ）　２−（２，５−ジフルオロフェニル）−７，８゜９．１０−テトラヒド ロ−イミダゾ［１，２−ｃコーキナゾリン−５（６Ｈ）−オン（化合物５５）。

（ｈ）　２−　（３−チｘ＝ル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ ［１，２−ｃｌ−キナゾリン−５（６Ｈ）−オン（化合物５６）。

（ｉ）　２−（４−エトキシフェニル）−７，８，９゜１０−テトラヒドロ−イ ミダゾ［１，２−ｃｌ−キナゾリン−５（６Ｈ）−オン（化合物５７）（ｍ、ｐ 、２７８〜２８１℃）。

（ｊ）　２−（４−メチルフェニル）　−７，８，９゜１０−テトラヒドロ−イ ミダゾ［１，２−ｃｌ−キナゾリン−５（６Ｈ）−オン（化合物５８）。

（ｋ）　２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７，８，９，１０−テ トラヒドロ−イミダゾ［１゜２−〇］−キナゾリンー５（６Ｈ）−オン（化合物 ５９）（ｍ、ｐ、２２４〜２２６℃）。

（１）　２−（２−チアゾリル’Ｉ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダ ゾ［１，２−ｃｌ−キナゾリン−５（６Ｈ）−オン（化合物６０）（ｍ、ｐ。

３２１〜３２３℃）。

（ｍ）　２−（４−メトキシフェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペン ト［ｇ］　−イミダゾ［１゜２−ｃｌ−ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（化合物 ６１）　（ｍ、ｐ、２５６〜２５９℃）。

（ｎ）　２−（４−メトキシフェニル）−８，９，１０゜１１−テトラヒドロ− ７Ｈ−シクロヘプト［ｇ］　−イミダゾ［１，２−ｃｌ−ピリミジン−５（６Ｈ ）−オン（化合物６２）（ｍ、ｐ、２８８〜２９０℃）。

（ｏ）　２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−８，９−ジヒドロ−７ Ｈ−シクロベント　［ｇ］−イミダゾ［１，２−ｃｌ−ピリミジン−５（６Ｈ） −オン（化合物６３）（ｍ、ｐ、２６５〜２７０℃）。

（ｐ）　２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−８，９，１０，１１− テトラヒドロ−７Ｈ−シクロヘプト［ｇ］　〜イミダゾ［１，２−ｃｌ　−ピリ ミジン−５（６Ｈ）−オン（化合物６４）（ｍ、Ｉ）。

２８２〜２８４°Ｃ）。

（Ｑ）　２−（５−メチル−２−オキサシリル）−７゜８．９．１０−テトラヒ ドロ−イミダゾ［１，２−Ｃ］−キナゾリン−５（６Ｈ）−オン（化合物６５） （ｍ、ｐ、２９１〜２９３℃）。

（ｒ）　２−（５−メチル−２−（１，３，４−オキサジアゾリル））−７，８ ，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃｌ−キナゾリン−５（６Ｈ） −オン（化合物６６）（ｍ、Ｉ）、３４６〜３４８℃）。

（ｓ）　２−（４−エチルフェニル）−７，８，９゜１０−テトラヒドロ−イミ ダゾ［１，２−ｃコーキナゾリン−５（６Ｈ）−オン（化合物６７）（ｍ、ｐ、 ２８５〜２８７℃）。

（ｔ）　２−（３−メトキシフェニル）−７，８，９゜１０−テトラヒドロ−イ ミダゾ［１，２−ｃｌ　−キナゾリン−５（６Ｈ）−オン（化合物６８）（ｍ、 ｐ、３０７〜３１０℃）。

（ｕ）　２−（３−エチルフェニル）−７，８，９゜１０−テトラヒドロ−イミ ダゾ［１，２−ｃｌ−キナゾリン−５（６Ｈ）−オン（化合物６９）（ｍ、ｐ、 ２６５〜２６７℃）。

実施例ＸＸＸ　Ｉ 実質的に実施例ＸＸＩＸに記載した手順にしたがい次の化合物をさらに作成した ： （ａ）　５−ピバロイルオキシ−２−（４−メトキシフェニル）−７，８，９， １０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃｌ−キナゾリン（化合物７０）（ｍ 、ｐ、１６４〜１６５℃）。

本発明およびその製造および使用方法につき充分明瞭かつ正確に記載して当業者 に理解させうるようにしたが、上記の説明は本発明の好適実施例の説明に過ぎず 本発明の思想および範囲を逸脱することなく多くの改変をなしうることが当業者 には了解されよう。

化合物ム 化合物コ１　化合物ｎ 化合物３ｇ　化合物５゜ 化合物５１ 、　Ｍ＋　ＰＣＴ／υＳ　９１１０６１７４

Claims (90)

【特許請求の範囲】
1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎは０、１もしくは２であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一もしくは異 なるものであって、水素または直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有す る低級アルキルを示し；Ｗはフェニル、チェニル、オキサゾリル、１，３，４− オキサジアゾリルもしくはピリジルであり；またはハロゲン、ヒドロキシ、アミ ノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素 原子を有する低級アルキルまたは直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有 する低級アルコキシで一置換もしくは二置換されたフェニル、チェニル、オキサ ゾリル、１，３，４−オキサジアゾリルもしくはピリジルであり； Ｙは−ＯＲ４、−ＣＯＲ４、−ＣＯ２Ｒ４、−ＯＣＯＲ４もしくはＲ４（ここで Ｒ４は水素、フェニル、チェニル、直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を 有する低級アルキル、フェニルアルキルもしくはチェニルアルキルであり、各ア ルキル部分は直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルで ある）； −ＣＯＮＲ４Ｒ５もしくは−（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５（ここでｎは０、１もしく は２であり、Ｒ４は水素、フェニル、チェニル、直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個 の炭素原子を有する低級アルキル、フェニルアルキルもしくはチェニルアルキル であり、各アルキル部分は直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有する低 級アルキルであり、Ｒ５は水素または直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子 を有する低級アルキルである）； −ＣＯＮＲ４Ｒ５もしくは−（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５（ここでｎは０、１もしく は２であり、ＮＲ４Ｒ５はＮ−アルキル−ピペラジル、−モルホリル、−ピペリ ジルもしくは−ピロリジルであり、各アルキル部分は直鎖もしくは分枝鎖の１〜 ６個の炭素原子を有する低級アルキルである）； ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６（ここでＲ４は水素、フェニル、チェニル、直鎖もしくは分枝 鎖の１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、フェニルアルキルもしくはチェ ニルアルキルであり、各アルキル部分は直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原 子を有する低級アルキルであり、Ｒ６はフェニルまたは直鎖もしくは分枝鎖の１ 〜６個の炭素原子を有する低級アルキルである）；または −Ｃ（ＯＨ）Ｒ７Ｒ８（ここでＲ７およびＲ８は同一もしくは異なるものであっ て、直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、フェニル もしくはフェニルアルキルを示し、各アルキル部分は直鎖もしくは分枝鎖の１〜 ６個の炭素原子を有する低級アルキルである） であり； Ｘは▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化学式、表等がありま す▼であり、ただしＸが▲数式、化学式、表等があります▼であれば、Ｔは酸素 もしくは硫黄でありかつＲ１０は水素、直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原 子を有する低級アルキル；または ＣＯＲ１１であり、ここでＲ１１は水素、アミノ、直鎖もしくは分枝鎖の１〜６ 個の炭素原子を有する低級アルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシま たはジアルキルアミノであり、各アルキル部分は直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個 の炭素原子を有する低級アルキルであり；さらに Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼であれば、Ｒ９は水素、ハロゲン、シア ノ、アリールオキシもしくは１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノ、 フェニルアミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ（ここで各１ルキル部分は 直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有するアルキルである）、フェニル アルキルアミノ（ここでアルキル部分は直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原 子を有する低級アルキルである）； ＣＯＲ１１（ここでＲ１１は水素、アミノ、直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭 素原子を有する低級アルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシまたはジ アルキルアミノ（ここで各アルキル部分は直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素 原子を有する低級アルキルである）；または ＣＯＮＨＲ１２（ここでＲ１２は水素または直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭 素原子を有する低級アルキルである） である］ の化合物またはその医薬上許容しうる無毒性塩。
2. ２．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｗはフェニル、 チェニル、オキサゾリル、１， ３，４−オキサジアゾリルもしくはピリジルであり；またはハロゲン、ヒドロキ シ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、直鎖もしくは分枝鎖の１〜６ 個の炭素原子を有する低級アルキルまたは直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素 原子を有する低級アルコキシにより一置換もしくは二置換されたフェニル、チェ ニル、オキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリルもしくはピリジルであり； Ｙは−ＯＲ４、−ＣＯＲ４、−ＣＯ２Ｒ４、−ＯＣＯＲ４もしくはＲ４（ここで Ｒ４は水素、フェニル、チェニル、直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を 有する低級アルキル、フェニルアルキルもしくはチェニルアルキルであり、各ア ルキル部分は直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルで ある）； −ＣＯＮＲ４Ｒ５もしくは−（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５（ここでｎは０、１もしく は２であり、Ｒ４は水素、フェニル、チェニル、直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個 の炭素原子を有する低級アルキル、フェニルアルキルもしくはチェニルアルキル であり、各アルキル部分は直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有する低 級アルキルであり；Ｒ５は水素または直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子 を有する低級アルキルである）； −ＣＯＮＲ４Ｒ５もしくは−（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５（ここでｎは０、１もしく は２であり、ＮＲ４Ｒ５はＮ−アルキル−ピペラジル、−モルホリル、−ピペリ ジルもしくは−ピロリジルであり、各アルキル部分は直鎖もしくは分枝鎖の１〜 ６個の炭素原子を有する低級アルキルである）； ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６（ここでＲ４は水素、フェニル、チェニル、直鎖もしくは分枝 鎖の１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、フェニルアルキルもしくはチェ ニルアルキルであり、各アルキル部分は直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原 子を有する低級アルキルであり、Ｒ６はフェニルまたは直鎖もしくは分枝鎖の１ 〜６個の炭素原子を有する低級アルキルである）；または −Ｃ（ＯＨ）Ｒ７Ｒ８（ここでＲ７およびＲ８は同一もしくは異なるものであっ て、直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、フェニル もしくはフェニルアルキルを示し、各アルキル部分は直鎖もしくは分枝鎖の１〜 ６個の炭素原子を有する低級アルキルである） であり； Ｒ９は水素、ハロゲン、アリールオキシ、１〜６個の炭素原子を有するアルコキ シまたはＯＣＯＲ１１であり、ここでＲ１１は水素、アミノ、直鎖もしくは分枝 鎖の１〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコ キシまたはジアルキルアミノであり、各アルキル部分は直鎖もしくは分枝鎖の１ 〜６個の炭素原子を有するアルキルである］の請求の範囲第１項に記載の化合物 またはその医薬上許容しうる無毒性塩。
3. ３．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｗはフェニル、チェニル、オキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリ ルもしくはピリジルであり；またはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もし くはジ−アルキルアミノ、直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有する低 級アルキルまたは直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有する低級アルコ キシにより一置換もしくは二置換されたフェニル、チェニル、オキサゾリル、１ ，３，４−オキサジアゾリルもしくはピリジルであり；Ｙは−ＯＲ４、−ＣＯＲ ４、−ＣＯ２Ｒ４、−ＯＣＯＲ４もしくはＲ４（ここでＲ４は水素、フェニル、 チェニル、直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、フ ェニルアルキルもしくはチェニルアルキルであり、各アルキル部分は直鎖もしく は分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルである）； −ＣＯＮＲ４Ｒ５もしくは−（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５（ここでｎは０、１もしく は２であり、Ｒ４は水素、フェニル、チェニル、直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個 の炭素原子を有する低級アルキル、フェニルアルキルもしくはチェニルアルキル であり、各アルキル部分は直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有する低 級アルキルであり、Ｒ５は水素または直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子 を有する低級アルキルである）； −ＣＯＮＲ４Ｒ５もしくは−（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５（ここでｎは０、１もしく は２であり、ＮＲ４Ｒ５はＮ−アルキル−ピペラジル、−モルホリル、−ピペリ ジルもしくは−ピロリジルであり、各アルキル部分は直鎖もしくは分枝鎖の１〜 ６個の炭素原子を有する低級アルキルである）； ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６（ここでＲ４は水素、フェニル、チェニル、直鎖もしくは分枝 鎖の１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、フェニルアルキルもしくはチェ ニルアルキルであり、各アルキル部分は直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原 子を有する低級アルキルであり、Ｒ６はフェニルまたは直鎖もしくは分枝鎖の１ 〜６個の炭素原子を有する低級アルキルである）；または −Ｃ（ＯＨ）Ｒ７Ｒ８（ここでＲ７およびＲ８は同一もしくは異なるものであっ て、直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、フェニル もしくはフェニルアルキルを示し、各アルキル部分は直鎖もしくは分枝鎖の１〜 ６個の炭素原子を有する低級アルキルである） であり； Ｔは酸素もしくは硫黄である］ の請求の範囲第１項に記載の化合物またはその医薬上許容しうる無毒性塩。
4. ４．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｗはフェニル、チェニル、オキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリ ルもしくはピリジルであり；またはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もし くはジ−アルキルアミノ、直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有する低 級アルキルまたは直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有する低級アルコ キシにより一置換もしくは二置換されたフェニル、チェニル、オキサゾリル、１ ，３，４−オキサジアゾリルもしくはピリジルであり；Ｙは−ＯＲ４、−ＣＯＲ ４、−ＣＯ２Ｒ４、−ＯＣＯＲ４もしくはＲ４（ここでＲ４は水素、フェニル、 チェニル、直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、フ ェニルアルキルもしくはチェニルアルキルであり、各アルキル部分は直鎖もしく は分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルである）； −ＣＯＮＲ４Ｒ５もしくは−（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５（ここでｎは０、１もしく は２であり、Ｒ４は水素、フェニル、チェニル、直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個 の炭素原子を有する低級アルキル、フェニルアルキルもしくはチェニルアルキル であり、各アルキル部分は直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有する低 級アルキルであり、Ｒ５は水素または直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子 を有する低級アルキルである）； −ＣＯＮＲ４Ｒ５もしくは−（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５（ここでｎは０、１もしく は２であり、ＮＲ４Ｒ５はＮ−アルキル−ピペラジル、−モルホリル、−ピペリ ジルもしくは−ピロリジルであり、各アルキル部分は直鎖ちしくは分枝鎖の１〜 ６個の炭素原子を有する低級アルキルである）； ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６（ここでＲ４は水素、フェニル、チェニル、直鎖もしくは分枝 鎖の１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、フェニルアルキルもしくはチェ ニルアルキルであり、各アルキル部分は直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原 子を有する低級アルキルであり、Ｒ６はフェニルまたは直鎖もしくは分枝鎖の１ 〜６個の炭素原子を有する低級アルキルである）；または −Ｃ（ＯＨ）Ｒ７Ｒ８（ここでＲ７およびＲ８は同一もしくは異なるものであっ て、直鎖もしくは分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、フェニル もしくはフェニルアルキルを示し、各アルキル部分は直鎖もしくは分枝鎖の１〜 ６個の炭素原子を有する低級アルキルである） である］ の請求の範囲第１項に記載の化合物またはその医薬上許容しうる無毒性塩。
5. ５．Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｔが酸素であり、ｎが１で ある請求の範囲第１項に記載の化合物。
6. ６．Ｗが２−フルオロフェニルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素である請求 の範囲第２項に記載の化合物。
7. ７．ＹがＣＯ２Ｅｔである請求の範囲第３項に記載の化合物。
8. ８．Ｙが水素である請求の範囲第３項に記載の化合物。
9. ９．Ｙが−ＣＯＮ（ＣＨ３）２である請求の範囲第３項に記載の化合物。
10. １０．ＹがＮ−メチルピペリジンカルボニルである請求の範囲第３項に記載の化 合物。
11. １１．ＹがＮ−ベンジルカルバミルである請求の範囲第３項に記載の化合物。
12. １２．ＹがＮＨＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３である請求の範囲第３項に記載の化合物。
13. １３．ＹがＮＨ２である請求の範囲第３項に記載の化合物。
14. １４．Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼である請求の範囲第１項に記載の 化合物。
15. １５．Ｗが２−フルオロフェニルである請求の範囲第１１項に記載の化合物。
16. １６．Ｒ９が塩素である請求の範囲第１２項に記載の化合物。
17. １７．Ｒ９がベンジルアミノである請求の範囲第１２項に記載の化合物。
18. １８．Ｒ９がフェニルアミノである請求の範囲第１２項に記載の化合物。
19. １９．Ｒ９がエトキシである請求の範囲第１２項に記載の化合物。
20. ２０．Ｒ９がＣＯＮＨ２である請求の範囲第１２項に記載の化合物。
21. ２１．９−カルボエトキシ−２−（２−フルオロフェニル）−７，８，９，１０ −テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリン−５（６Ｈ）−オンであ る請求の範囲第１項に記載の化合物。
22. ２２．２−（４−クロルフェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダ ゾ［１，２−ｃ］−キナゾリン−５（６Ｈ）−オンである請求の範囲第１項に記 載の化合物。
23. ２３．２−（２−メトキシフェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミ ダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリン−５（６Ｈ）−オンである請求の範囲第１項に 記載の化合物。
24. ２４．２−（２−クロルフェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダ ゾ［１，２−ｃ］−キナゾリン−５（６Ｈ）−オンである請求の範囲第１項に記 載の化合物。
25. ２５．２−（２−フルオロフェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミ ダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリン−５（６Ｈ）−オンである請求の範囲第１項に 記載の化合物。
26. ２６．２−（４−フルオロフェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミ ダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリン−５（６Ｈ）−オンである請求の範囲第１項に 記載の化合物。
27. ２７．２−（３−クロルフェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダ ゾ［１，２−ｃ］−キナゾリン−５（６Ｈ）−オンである請求の範囲第１項に記 載の化合物。
28. ２８．フェニル−７，８，９．１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］− キナゾリン−５（６Ｈ）−オンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
29. ２９．２−（３−フルオロフェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミ ダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリン−５（６Ｈ）−オンである請求の範囲第１項に 記載の化合物。
30. ３０．９−カルボエトキシ−２−（３−フルオロフェニル）−７，８，９，１０ −テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリン−５（６Ｈ）−オンであ る請求の範囲第１項に記載の化合物。
31. ３１．２−（４−メトキシフェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミ ダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリン−５（６Ｈ）−オンである請求の範囲第１項に 記載の化合物。
32. ３２．２−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペント［ｇ］−イミダゾ ［１，２−ｃ］−ピリミジン−５（６Ｈ）−オンである請求の範囲第１項に記載 の化合物。
33. ３３．２−フェニル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−シクロヘプト ［ｇ］−イミダゾ［１，２−ｃ］−ピリミジン−５（６Ｈ）−オンである請求の 範囲第１項に記載の化合物。
34. ３４．９−カルボイソ−プロポキシ−２−（２−フルオロフェニル）−７，８， ９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリン−５（６Ｈ）− オンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
35. ３５．９−カルボイソ−プロポキシ−２−（３−フルオロフェニル）−７，８． ９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリン−５（６Ｈ）− オンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
36. ３６．９−カルボブトキシ−２−（２−フルオロフェニル）−７，８，９，１０ −テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリン−５（６Ｈ）−オンであ る請求の範囲第１項に記載の化合物。
37. ３７．９−カルボキシ−２−（２−フルオロフェニル）−７，８，９，１０−テ トラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリン−５（６Ｈ）−オンである請 求の範囲第１項に記載の化合物。
38. ３８．９−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミル）−２−（２−フルオロフェニル）− ７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリン−５（ ６Ｈ）−オンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
39. ３９．９−（Ｎ−メチルピペラジンカルボニル）−２−（２−フルオロフェニル ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリン− ５（６Ｈ）−オンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
40. ４０．９−（Ｎ−ベンジルカルバミル）−２−（２−フルオロフェニル）−７， ８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリン−５（６Ｈ ）−オンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
41. ４１．９−（ピペリジンカルボニル）−２−（２−フルオロフェニル）−７，８ ，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリン−５（６Ｈ） −オンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
42. ４２．９−（ピロリジンカルボニル）−２−（２−フルオロフェニル）−７，８ ，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリン−５（６Ｈ） −オンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
43. ４３．９−（モルホリンカルボニル）−２−（２−フルオロフェニル）−７，８ ，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリン−５（６Ｈ） −オンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
44. ４４．９−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２−（２−フルオロフェニル） −７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリン−５ （６Ｈ）−オンモノ塩酸塩である請求の範囲第１項に記載の化合物。
45. ４５．９−（Ｎ−メチルピペラジニルメチル）−２−（２−フルオロフェニル） −７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ〕−キナゾリン−５ （６Ｈ）−オンモノ塩酸塩である請求の範囲第１項に記載の化合物。
46. ４６．９−（ピペリジニルメチル）−２−（２−フルオロフェニル）−７，８， ９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリン−５（６Ｈ）− オンモノ塩酸塩である請求の範囲第１項に記載の化合物。
47. ４７．９−（ヒドロキシ−メチル）−２−（２−フルオロフェニル）−７，８， ９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリン−５（６Ｈ）− オンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
48. ４８．９−（ｔ−ブチキシ−カルボニルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリン− ５（６Ｈ）−オンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
49. ４９．９−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）−７，８，９，１０−テトラ ヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリン−５（６Ｈ）−オンである請求の 範囲第１項に記載の化合物。
50. ５０．５−クロル−２−（２−フルオロフェニル）−７，８，９，１０−テトラ ヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリンである請求の範囲第１項に記載の 化合物。
51. ５１．５−（Ｎ−ベンジルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）−７，８， ９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリンである請求の範 囲第１項に記載の化合物。
52. ５２．５−クロル−２−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ ［１，２−ｃ］−キナゾリンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
53. ５３．５−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）−７，８，９，１０−テトラ ヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリンである請求の範囲第１項に記載の 化合物。
54. ５４．５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）−７， ８，９．１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１．２−ｃ］−キナゾリンである請求 の範囲第１項に記載の化合物。
55. ５５．５−（Ｎ−プロピルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）−７，８， ９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリンである請求の範 囲第１項に記載の化合物。
56. ５６．５−アニリノ−２−（２−フルオロフェニル）−７，８，９，１０−テト ラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリンである請求の範囲第１項に記載 の化合物。
57. ５７．５−メトキシ−２−（２−フルオロフェニル）−７，８，９，１０−テト ラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリンである請求の範囲第１項に記載 の化合物。
58. ５８．５−メトキシ−２−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダ ゾ［１，２−ｃ］−キナゾリンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
59. ５９．５−エトキシ−２−（２−フルオロフェニル）−７，８，９，１０−テト ラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリンである請求の範囲第１項に記載 の化合物。
60. ６０．５−メトキシ−２−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペント［ ｇ］−イミダゾ［１，２−ｃ］−ピリミジンである請求の範囲第１項に記載の化 合物。
61. ６１．５−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−７，８，９，１０−テト ラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリンである請求の範囲第１項に記載 の化合物。
62. ６２．２−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ ］−キナゾリンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
63. ６３．２−（２−フルオロフェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミ ダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
64. ６４．５−シアノ−２−（２−フルオロフェニル）−７，８，９，１０−テトラ ヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリンである請求の範囲第１項に記載の 化合物。
65. ６５．５−カルボキサミド−２−（２−フルオロフェニル）−７，８，９，１０ −テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリンである請求の範囲第１項 に記載の化合物。
66. ６６．９−（ジフェニル−ヒドロキシメチル）−２−（２−フルオロフェニル） −７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリン−５ （６Ｈ）−オンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
67. ６７．６−アセチル−２−（２−フルオロフェニル）−７，８，９，１０−テト ラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリン−５（６Ｈ）−オンである請求 の範囲第１項に記載の化合物。
68. ６８．６−アセトキシ−２−（２−フルオロフェニル）−７，８，９，１０−テ トラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリンである請求の範囲第１項に記 載の化合物。
69. ６９．２−（２，４−ジフルオロフェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ −イミダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリン−５（６Ｈ）−オンである請求の範囲第 １項に記載の化合物。
70. ７０．２−（４−メトキシフェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミ ダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリン−５（６Ｈ）−オンである請求の範囲第１項に 記載の化合物。
71. ７１．２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７，８，９，１０−テト ラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ〕−キナゾリン−５（６Ｈ）−オンである請求 の範囲第１項に記載の化合物。
72. ７２．２−（２−チェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１ ，２−ｃ］−キナゾリン−５（６Ｈ）−オンである請求の範囲第１項に記載の化 合物。
73. ７３．２−（３−メチルフェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダ ゾ［１、２−ｃ］−キナゾリン−５（６Ｈ）−オンである請求の範囲第１項に記 載の化合物。
74. ７４．２−（２，６−ジフルオロフェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ −イミダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリン−５（６Ｈ）−オンである請求の範囲第 １項に記載の化合物。
75. ７５．２−（２，５−ジフルオロフェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ −イミダゾ［１，２−ｃ〕−キナゾリン−５（６Ｈ）−オンである請求の範囲第 １項に記載の化合物。
76. ７６．２−（３−チェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１ ，２−ｃ］−キナゾリン−５（６Ｈ）−オンである請求の範囲第１項に記載の化 合物。
77. ７７．２−（４−エトキシフェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミ ダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリン−５（６Ｈ）−オンである請求の範囲第１項に 記載の化合物。
78. ７８．２−（４−メチルフェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダ ゾ［１，２−ｃ］−キナゾリン−５（６Ｈ）−オンである請求の範囲第１項に記 載の化合物。
79. ７９．２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７，８，９，１０−テト ラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリン−５（６Ｈ）−オンである請求 の範囲第１項に記載の化合物。
80. ８０．２−（２−チアゾリル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［ １，２−ｃ］−キナゾリン−５（６Ｈ）−オンである請求の範囲第１項に記載の 化合物。
81. ８１．２−（４−メトキシフェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペント ［ｇ］−イミダゾ［１，２−ｃ］−ピリミジン−５（６Ｈ）−オンである請求の 範囲第１項に記載の化合物。
82. ８２．２−（４−メトキシフェニル）−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７ Ｈ−シクロヘプト［ｇ］−イミダゾ［１，２−ｃ］−ピリミジン−５（６Ｈ）− オンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
83. ８３．２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ −シクロペント［ｇ］−イミダゾ［１，２−ｃ］−ピリミジン−５（６Ｈ）−オ ンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
84. ８４．２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−８，９，１０，１１−テ トラヒドロ−７Ｈ−シクロヘプト［ｇ］−イミダゾ［１，２−ｃ］−ピリミジン −５（６Ｈ）−オンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
85. ８５．２−（５−メチル−２−オキサゾリル）−７，８，９，１０−テトラヒド ロ−イミダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリン−５（６Ｈ）−オンである請求の範囲 第１項に記載の化合物。
86. ８６．２−（５−メチル−２−（１，３，４−オキサジアゾリル）−７，８，９ ，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリン−５（６Ｈ）−オ ンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
87. ８７．２−（４−エチルフェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダ ゾ［１，２−ｃ］−キナゾリン−５（６Ｈ）−オンである請求の範囲第１項に記 載の化合物。
88. ８８．２−（３−メトキシフェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミ ダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリン−５（６Ｈ）−オンである請求の範囲第１項に 記載の化合物。
89. ８９．２−（３−エチルフェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダ ゾ［１，２−ｃ］−キナゾリン−５（６Ｈ）−オンである請求の範囲第１項に記 載の化合物。
90. ９０．５−ピバロイルオキシ−２−（４−メトキシフェニル）−７，８，９，１ ０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］−キナゾリンである請求の範囲第１ 項に記載の化合物。