JPH06500784A - 改善された鎮痛効果を与えるための方法 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 改善された鎮痛効果を与えるための方法技術分野 本発明は交感神経刺激作用を有するアミンと共にナフタレン誘導体を含む組成物 を安全有効量投与することにより改善された鎮痛及び／又は抗炎症効果を与える ための方法に関する。

発明の背景 炎症、即ち“炎症反応”は血管透過性増加、液体蓄積と炎症領域への様々な炎症 細胞集団の移動を含めた複合的な相互関連生理現象の結果である。炎症の臨床発 現としては腫脹（浮腫）、局所発熱、発赤及び痛みがある。

炎症反応はある細菌、放射線、化学物質に対する過敏症、関節炎様症状等を含め たいくつかの原因ファクターのいずれでも誘発されうる。炎症反応は通常体内に おける一次防御メカニズムであると考えられるが、但し未抑制のままだと過度に なりすぎて機能的障害を起こすことがある。

炎症及び付随する痛みとたたかう上で非ステロイド系抗炎症、解熱及び鎮痛薬、 特にアスピリン及びアスピリン誘導体を含めたサリチレート類の使用は許容され る医療実務である。非ステロイドは例えば滑液包炎、関節炎等に伴う痛み及び炎 症を緩和するために通常用いられる。

痛みはその基本的な主観性により正確に規定できないが、その用語は特定神経末 端の刺激による苦痛又は苦難感に関すると通常いわれる。かなり様々な薬物がヒ ト及び他の動物において痛みを減少させるために開発されたが、一部はその起源 で痛みを除くことに関し、他は脳で痛みの知覚を遮断することに関する。痛感を 遮断するように考えられた後者の薬物群には通常意識を失わせずに痛みを緩和す る鎮痛剤がある。鎮痛剤は更に２つの主要カテゴリーに分類できる：モルヒネ、 コディン、レポルファノールとモルヒネ様鎮痛剤メルベリジン及びメタトンを含 めたオピオイド鎮痛剤：アスピリン、イブプロフェン、ツェナセチン、アセトア ミノフェン、フェニルブタシン及びインドメタシンのような解熱鎮痛剤。

これら鎮痛剤の正確な薬理作用は不明であるが、オピオイド鎮痛剤を解熱剤と容 易に区別しつるある作用がある。特に、解熱剤は弱い鎮痛剤であって末梢神経系 でそれらの効果が大きく、そのため挙動変化は通常起きない。

通常、これらの鎮痛剤は筋肉、関節、鍵及び筋膜に起因する痛みのみを緩和し、 深部内臓痛に対して無効である。

しかしながら、オピオイド鎮痛剤は全タイプの痛みに対してかなり有効であり、 中枢神経系で広域の作用を示す。

強力な鎮痛剤とは別に、麻薬としても知られるオピオイドは気分及び他の挙動変 化に影響を与えることが多い。

おそらくオピオイド鎮痛剤の最も顕著な副作用はそれらの反復使用が精神的及び 身体的依存だけでなく耐性にも関与するという事実である。

非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）のナプロキセン１：（十）−２−（６α −メトキシナフチル）プロピオン酸〕は１９７６年にリウマチ様関節炎の治療用 として米国で利用できるようになった。ナプロキセンは更に骨関節症、臓炎、滑 液包炎、強直性を椎炎及び急性痛風にも適応された。追加適応症としては軽度〜 中度の痛み及び−次月経困難症がある。ナプロキセンはアスピリンよりも重度で ない胃腸及び中枢神経系有害作用を有することも証明された。

交感神経刺激作用を有するアミンを含有したせき／かぜ医薬組成物の製造におけ るナプロキセンと他のそれより新しい非ステロイド系抗炎症剤（即ち、アスピリ ン、アセトアミノフェン及びツェナセチンを除く）の使用は、例えば１９８５年 １１月１２日付で５ｕｎｓｈｉｎｅらに発行された米国特許第４，５５２，８９ ９号明細書で開示されている。

意外にも、本発明者は交感神経刺激作用を有するアミンと組合せであるナフタレ ン誘導体を含む選択された組成物が改善された鎮痛及び／又は抗炎症効果を示す ことを発見した。

発明の要旨 本発明は治療の必要なヒト又はより下等な動物における持続的高鎮痛応答の発現 方法に関し、このようなヒト又はより下等な動物に： ａ）下記式で表されるカルボン酸： ＜　Ｒ１は炭素原子６以内を有するアルキル、炭素原子３〜７を有するシクロア ルキル、炭素原子７以内を有するアルコキシメチル、トリフルオロメチル、ビニ ル、エチニル、炭素原子６以内を有するハロ（ヨード、ブロモ、クロロ又はフル オロ）アルコキシ、ジフルオロメトキン、炭素原子７以内を有するアルコキシメ トキシ、炭素原子７以内を有するアルキルチオメチルオキシ、炭素原子６以内を 有するアルキルチオ、炭素原子７以内を有するアルコキシメチルチオ、シアノジ フルオロメチルチオ、フェニル又は炭素原子８以内を有するアルキル置換フェニ ルである；Ｒ−及びＲ３のうち一方は水素で、他方はメチル、エチル又はジフル オロメチルであるか、あるいはＲ又はＲ３は一緒になってメチレンである；Ｒ４ は水素、炭素原子２２以内を有するアルキル、炭素原子２２以内を有する不飽和 アルキル、炭素原子３〜７を有するシクロアルキル、炭素原子３〜７を有するシ クロアルキルメチル、炭素原子４〜９を有するシクロアルキルメチル、炭素原子 ５〜１０を有する２−シクロアルキルエチル、炭素原子５〜１０を有する３−シ クロペンチルエチル、３−シクロペンチルプロピル、３−シクロへキシルプロピ ル、ベンジル、２−フェニルエチル又は３−フェニルプロピルである）約１０〜 約９５％；及びｂ）１種以上の交感神経刺激作用を有するアミン約５〜約９０％ ；を含む組成物の安全有効量を投与することからなる。

ここで用いられるすべてのパーセンテージ及び比率は他に指摘のないかぎり重量 による。

発明の詳細な説明 本発明は治療の必要なヒト又はより下等な動物における持続的高鎮痛応答の発現 方法に関し、このようなヒト又はより下等な動物に交感神経刺激作用を有するア ミンと共にナフタレン誘導体、好ましくは２−（６−−置換−２゛−ナフチル） 酢酸誘導体、その塩及びエステルを含む組成物の安全有効量を投与することから なる。

本発明のナフタレン誘導体とは下記式で表されるカルボン酸及びカルボン酸エス テルと下記式で表されるカルボン酸の薬学上許容される塩である： 上記式中、 Ｒ１は炭素原子６以内を有するアルキル、炭素原子３〜７を有するシクロアルキ ル、炭素原子７以内を有するアルコキシメチル、トリフルオロメチル、ビニル、 エチニル、炭素原子６以内を有するハロ（ヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロ ）アルコキシ、ジフルオロメトキシ、炭素原子７以内を有するアルコキシメトキ シ、炭素原子７以内を有するアルキルチオメチルオキシ、炭素原子６以内を有す るアルキルチオ、炭素原子７以内を有するアルコキシメチルチオ、シアノジフル オロメチルチオ、フェニル又は炭素原子８以内を有するアルキル置換フェニルで ある； Ｒ及びＲ３のうち一方は水素で、他方はメチル、エチル又はジフルオロメチルで あるか、あるいはＲ２又はＲ３は一緒になってメチレンである； Ｒ４は水素、炭素原子２２以内を有するアルキル、炭素原子２２以内を存する不 飽和アルキル、炭素原子３〜７を有するシクロアルキル、炭素原子３〜７を有す るシクロアルキルメチル、炭素原子４〜９を有するシクロアルキルメチル、炭素 原子５〜１０を有する２−シクロアルキルエチル、炭素原子５〜１０を有する３ −シクロペンチルエチル、３−シクロペンチルプロピル、３−シクロへキシルプ ロピル、ベンジル、２−フェニルエチル又は３−フェニルプロピルである。

好ましくは、６″−置換基（前式中Ｒ１で表される）はメチル、エチル、イソプ ロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、ビニル、エチニル、フルオロ、 クロロ、メトキシ、エトキシ、メトキシメチルオキシ、ジフルオロメトキシ、メ チルチオ、エチルチオ、メトキシメチルチオ、ジフルオロメチルチオ又はフェニ ルである；Ｒ及びＲ３のうち一方は水素で、他方はメチルである；Ｒ４は水素、 メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、イソペンチル、 ヘキシル、２−ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソへブチル、オクチル、 イソオクチル、ノニル、イソノニル、デシル、イソデシル、ウンデシル、ドデシ ル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、シクロペンチル 又はシクロヘキシルである。

“アルキル”という用語は分岐鎖及び直鎖炭化水素に関し、それらを含む。典型 的アルキル基としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅ ｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、イ ソデシル、６−メチルデシル、トリデシル、イソテトラデシル、ペンタデシル、 イソヘキサデシル、ヘプタデシル、エイコシル、トコシル等がある。“不飽和ア ルキル″という用語はビニル、アリル、プロペニル、クロチル、イソプロペニル 、２−プロピニル、１−プロペニル、２−ブテニル、１．３−ブタジェニル、２ −ペンテニル、２−ペンテン−４−イニル等のような不飽和炭化水素基に関する 。

“シクロアルキル″という用語はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ ル、シクロヘキシル及びシクロへブチルのような環状炭化水素基に関する。

“アルコキシ２という用語はメトキシ、エトキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、 ３−ペントキシ等のような直鎖又は分岐鎖アルキルエーテル基に関する。

“アルコキシメチルオキシ”という用語はメトキシメチルオキシ、エトキシメチ ルオキシ、イソプロポキシメチルオキシ等のような１つのアルコキシ基（前記） で置換されたメチルエーテル基に関する。

“アルキルチオ”という用語はメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、２−プ ロピルチオ、２−ブチルチオ、ベンチルチす、３〜へキシルチオ等のような直鎖 又は分岐鎖アルキルチオエーテル基に関する。

“アルキルチオメチルオキシ゛という用語はメチルチオメチルオキシ、２−プロ ピルチオメチルオキシ、ペンチルチオメチルオキシ等のようなアルキルチオ基（ 前記）で置換されたメチルエーテル基に関する。

ここで用いられる“アルキルチオメチルチオ”という用語はメチルチオメチルチ オ、エチルチオメチルチオ等のようなアルキルチオ基で置換されたメチルチオエ ーテル基に関する。

“アルコキシメチルチオ“という用語はメトキシメチルチオ、エトキシメチルチ オ、２−プロポキシメチルチオ等のようなアルコキシ基で置換されたメチルチオ エーテル基に関する。

“アリール”という用語はフェニル、〇−トリル、ｍ−トリル、ｐ−トリル、０ −エチルフェニル、ｍ−エチルフェニル、ｐ−エチルフェニル、キシリル等のよ うなフェニル又はｏ−５ｍ−及び／又はｐ−アルキル置換フェニル誘導体に関す る。

“シクロアルキルメチル”という用語はシクロプロピルメチル、シクロブチルメ チル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロへブチルメチル等 のようなシクロアルキル置換メチル基に関する。“２−シクロアルキルエチル“ という用語は２−シクロプロピルエチル、２−シクロブチルエチル、２−シクロ ペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチル及び２−シクロへブチルエチルのよ うなシクロアルキル基で２位において置換されたエチル基に関する。

ここで用いられる最も好ましい化合物は（＋）−２−（６α−メトキシ−２−ナ フチル）プロピオン酸とその塩及びエステルである。

“薬学上許容される塩”という用語は無機塩基及び有機塩基を含めた薬学上許容 される無毒性塩基から製造される塩に関する。無機塩基から得られる塩としては ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニア、カルシウム、マグネシウム、第 一鉄、亜鉛、第一マンガン、アルミニウム、第二鉄、第二マンガン塩等がある。

薬学上許容される有機無毒性塩基から得られる塩としては一級、二級、三級及び 四級アミン、天然置換アミンを含めた置換アミン、環状アミンと塩基性イオン交 換樹脂、例えばトリエチルアミン、トリプロピルアミン、２−ジメチルアミノエ タノール、２−ジエチルアミノエタノール、リジン、アルギニン、ヒスチジン、 カフェイン、プロ力イン、Ｎ−エチルピベリジン、ヒドラバミン、コリン、ベタ イン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグリカミン、テオブロミン、プ リン類、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩がある。

Ｒ−及びＲ３のうち一方が水素で他方がメチル又はジフルオロメチルである場合 、式１の化合物は鏡像体又は光学異性体の対として存在する。各鏡像体及びその 混合物も本発明に含まれる。鏡像体の対として存在する式■の化合物はラセミ混 合物として投与しても又はそれらは分割された鏡像体として投与してもよい。一 部の場合において、１つの鏡像体は他の対応鏡像体よりも大きな抗炎症、鎮痛及 び／又は解熱活性を示す。ここで使用上張も好ましい誘導体はＳ　（＋）　ｆｉ 像体である。

光学異性体は選択的生物分解のような慣用手段により又はナフタレン誘導体とシ ンコニジンのような光学活性アミン塩基とのジアステレオマー塩の製造と分別結 晶化でのジアステレオマー分離により分割できる。次いで分離されたジアステレ オマー塩は各光学異性体を得るため酸開裂される。

これらの化合物は抗炎症、鎮痛及び解熱活性を有するとして、リウマチ、灰量、 裂傷、関節炎、骨折、外傷後症状及び痛風のような炎症の治療及び除去上有用で あるとして、双方とも参考のためここに組み込まれる１９７５年９月９日付でＦ ｒ１ｅｄらに発行された米国特許第３゜９０４．６８２号及び１９７６年１２月 ２１日付でＦｒ１ｅｄらに発行された米国特許第３，９９８，９６６号明細書で 十分に開示されている。

交感神経刺激作用を育するアミンはアドレナリンレセプターを活性化する周知種 類の薬物である。これらの薬物は参考のためここに組み込まれる　Ｒｅｓｐｉｒ ａｔｏｒｙＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ　（呼 吸薬理学及び治療学）、Ｚｉｍｅｎｔ、Ｗ、Ｂ、、５ａｕｎｄｅｒｓ　＆　Ｃｏ ｍｐａｎｙ　（１９７ｇ）、ｐｐ、３１８−３３９で十分に記載されている。こ こで使用上特に好ましい薬物はα−アドレナリンレセプターを刺激することが知 られた薬物である。ここで有用な交感神経刺激作用を有するアミンとしてはプソ イドエフェドリン、フェニルプロパツールアミン、フェニレフリン及びエフェド リン、それらの薬学上許容される塩及びそれらの混合物がある。

好ましくは、本発明の医薬組成物は約２００：１〜約１：１、好ましくは約５０ ：１〜約１＝１、最も好ましくは約１０：１〜約１＝１−のナフタレン誘導体： 交感神経刺激作用を有するアミン比でナフタレン誘導体及び交感神経刺激作用を 有するアミンを含む。

錠剤、ゲルキャブスカプセル、顆粒、ロゼンジ及びバルク散剤のような固体形と シロップ及び懸濁液のような液体形を含めた様々な経口剤形が使用できる。これ らの経口形は安全有効量、通常少くとも約５％の活性成分を含む。固体経口剤形 は好ましくは約５〜約９５％、更に好ましくは約〕０〜約９５％、最も好ましく は約２５〜約９５９６の活性成分を含有する。液体経口剤形は好ましくは約１〜 約５０％、更に好ましくは約１〜約２５％、最も好ましくは約３〜約１０％の活 性成分を含有する。

錠剤は適切な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、保存剤及び流 動化剤を含有させて圧縮、錠剤摩砕、腸溶性コート、糖衣化、フィルムコート又 はマルチ圧縮することかできる。

液体経口剤形としては適切な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味剤 、着色剤及び香味剤を含有した水性及び非水性溶液、乳濁液、懸濁液と非沸騰顆 粒から再調製される溶液及び／又は懸濁液がある。経口剤形を処方するために用 いてよい薬学上許容されるキャリア及び賦形剤の具体例は参考のためここに組み 込まれる１９７５年９月２日付でＲｏｂｅｒｔに発行された米国特許第３．９０ ３，２９７号明細書で記載されている。固体経口剤形を製造するための技術及び 組成物は参考のためここに組み込まれるＭａｒｓｈａｌｌ、”５ｏｌｉｄ　０ｒ ａｌ　Ｄｏｓａｇｅ　Ｆｏｒｍｓ”（固体経口剤形）、Ｍｏｄｅｒｎ　Ｐｈａｒ ｍａｃｅｕｔｉｃｓ、Ｖｏｌ、７　（Ｂａｎｋｅｒａｎｄ　Ｒｈｏｄｅｓ、ｅｄ ｉｔｏｒｓ）、３５９−４２７　（１９７９）で記載されている。錠剤（圧縮及 び成形）、カプセル（硬及び軟カプセル）及びピルを製造するための技術及び組 成物は参考の載されている。

液体経口剤形を製造する場合、活性成分は慣用的調剤実務に従い水性ベースの経 口上許容される製剤キャリア中に配合される。“水性ベースの経口上許容される 製剤キャリア“とは全部の又は主な溶媒骨が水であるキャリアである。典型的キ ャリアとしては単純な水性溶液、シロップ、分散液及び懸濁液と水中油型タイプ のような水性ベース乳濁液がある。最も好ましいキャリアは適切な懸濁化剤を含 有した水性ビヒクル中における医薬組成物の懸濁液である。適切な懸濁化剤とし てはアビセル（Ａｖｉｃｅｌ）ＲＣ−５９１（Ｆ　Ｍ　Ｃから市販の微結晶（？ 　ルロー、７．　／カルボキシメチルセルロースナトリウム混合物）、グアーガ ム等がある。このような懸濁化剤は当業者にとり周知である。本発明の組成物中 における水の量は活性成分の全重量及び容量と他の任意非活性成分に応じてかな り広範囲にわたるが、最終組成物の重量に基づく全含水率は重量／容量で通常約 ２０〜約７５％、好ましくは約２０〜約４０％の範囲である。

水目体か全キャリアを構成してもよいが、典型的な液体処方剤は組成物中への香 油等のような非水溶性成分の溶解及び配合を助けるため例えばプロピレングリコ ール、グリセリン、ソルビトール溶液等の共溶媒を含有することが好ましい。し たがって一般に、本発明の組成物は好ましくは約５〜約２５容量／容量％、最も 好ましくは約１０〜約２０容量／容量％の共溶媒を含有する。

本発明の組成物は場合により１種以上の他の公知治療剤、例えばデキストロメト ルファン、クロフエジアノール、カルベタベンクン、カラミフェン、ノスカピン 、ジ１□ンヒドラミン、コディン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、フオミノベ ン、それらの薬学上許容される塩のようなせき抑制剤；グアヤコール酸グリセリ ル、テルピン、塩化アンモニウム、Ｎ−アセチルシスティン、ブロムヘキシン、 アンプロキソル、それらの薬学上許容される塩のような去痰剤又は粘液分解剤： クロルフェニラミン、プロムフエニラミン、ｄ−クロルフェニラミン、ｄ−プロ ムフエニラミン、トリプロリジン、ドキシラミン、トリペレナミン、シブ口へブ タジン、カルビノキサミン、ブロモジフェンヒドラミン、フエニンダミン、ピリ ラミン、アザタジン、それらの薬学上許容される塩のような抗ヒスタミン剤；ア クリバスチン、ＡＨＩ？−１１３２５、フエニンダミン、アステミゾール、アゼ ラスチン、セチリジン、エバスチン、ケトチフエン、ロドキサミド、ロラチジン 、レポ力バスチン、メキタジン、オキサトミド、セタスチン、タジフィリン、テ メラスチン、チルフェナジン、それらの薬学上許容される塩を含めた非鎮静性抗 ヒスタミン剤のようなせき／かぜ製剤で特に常用される治療剤を含有してもよい が、これらすべての成分とそれらの許容される投薬量範囲は参考のためここに組 み込まれる以下の１９８８年１１月８日付で５ｕｎｓｈｉｎｅらに発行された米 国特許第４，７８３．４６５号、１９８６年１０月２８日付で５ｕｎｓｈｉｎｅ らに発行された米国特許第４，６１９゜９３４号明細書で記載されている。テオ フィリン及びアルブチロールのような気管支拡張剤も有用である。高度に好まし い任意成分はカフェインであるが、これは約１０〜約５０％のレベルで存在する ことが好ましい。

製薬業界で周知の他の任意成分もこれらの成分、例えば嗜好的及び好適にみえる 最終製品を与える天然又は人工材味剤、香味剤、着色剤等、酸化防止剤、例えば ブチル化ヒドロキシアニソール又はブチル化ヒドロキシトルエン及び貯蔵寿命を 長くして高める保存剤、例えばメチルもしくはプロピルパラベン又は安息香酸ナ トリウムに関して通常知られる量で含有される。

治療方法 投与される医薬組成物の量は１回分当たりで要求されるナフタレン誘導体とうっ 血除去剤、去痰剤及び／又は抗ヒスタミン剤のようなあらゆる任意成分の量の関 数であるその処方内における活性成分の％、安定性、放出特性及び他の薬学的パ ラメーターに依存している。

通常約１〜約５０　ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約２〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、 最も好ましくは約３〜約２０層ｇ／ｋｇ／日の医薬組成物がここで記載されたよ うに投与される。この量は１回で又は好ましくは複数（２〜６）回に分は繰り返 して又は治療クールにわたり徐放的投薬で与えることができる。通常、本発明の 医薬組成物の各個別的投薬量は約１〜約２５　ｍｇ／ｋｇ　ｓ好ましくは約２〜 約１５　ｍｇ／ｋｇ　、最も好ましくは約３〜約１０　ｍｇ／ｋｇの範囲である 。経口投与に関する典型的単位剤形は通常約１００〜約２０００ｍｇ５好ましく は約１５０〜約６００Ｂ、最も好ましくは約１５０〜約４００ｍｇのナフタレン 誘導体を含む。前記量よりも高い投薬量でもせき、かぜ様、インフルエンザ及び インフルエンザ様症状から軽減をうける上で有効であるが、有害副作用を防止す るため一部個人においてあらゆる薬物に関して注意が払われねばならない。

下記例は必須及び任意双方の成分が組合された本発明の態様について示している 。

例■ 経口投与用の軟ゼラチンカプセル組成物は下記成分を組合せることにより製造さ れる： 成　分　員 ナプロキセン　２００ｍｇ プソイドプソイドエフェドリンＨＣＩ　３０ｎｇ活性成分を摩砕し、選択された カプセルサイズまで適量のラクースと混和する。

治療の必要なヒトへの上記カプセル２個の投与により改善された鎮痛及び／又は 抗炎症効果を示す。

例１１ 経口投与用の軟ゼラチンカプセル組成物は下記成分を組合せることにより製造さ れる： 成　分　量 ナプロキセン　２００ｍｇ アステミゾール　１０ａ＋ｇ プソイドエフェドリンＨＣｌ　３０ＩＩ１ｇグアヤコール酸グリセリル　１００ ｍｇ活性成分を摩砕し、選択されたカプセルサイズまで適量のラクースと混和す る。

治療の必要なヒトへの上記カプセル２個の投与により改善された鎮痛及び／又は 抗炎症効果を示す。

例１ 経口投与用の液体組成物は下記成分を組合せることにより製造される： 成　分　％Ｗ／Ｖ ナプロキセン　６．６６７ ブソイドエフエドリンＨＣｌ　０．２００アルコール（９５％）　２５．０００ プロピレングリコール　２５．０００ クエン酸ナトリウム　２．０００ クエン酸　０．２５０ 液体糖　７０．０００ グリセリン　７．０００ 着色剤　ｏ、ｏｏｓ フレーバー　０．５００ 精製水　ＱＳ　１００．０００ 精製水（最終バッチ容量の約１０％）をライトニン（ｌｉｇｈｔｎｉｎ’）　ミ キサー装備のバッチ容器中に注ぎ入れる。

クエン酸ナトリウム、クエン酸及びプソイドエフェドリンＨＣＩを連続的に加え 、攪拌しながら溶解させる。次いでグリセリン及び液体筒を加える。別の容器に おいて着色剤を精製水（最終バッチ容量の約０．５％）に加える。次いでこの着 色剤溶液を第一のバッチ容器に加える。

別の容器においてナプロキセンを攪拌しながらアルコールに加える。プロピレン グリコール及びフレーバーをこのアルコールプレミックスに加え、得られた混合 液を均一になるまで攪拌し、しかる後第−容器に加える。残りの精製水を得られ た混合液に加え、攪拌する。

治療の必要なヒトへの３０１の投与により改善された鎮痛及び／又は抗炎症効果 を示す。

例ＩＶ 経口投与用の液体組成物は下記成分を組合せることにより製造される： 成　分　％Ｗ／Ｖ ナプロキセン　６．６６７ プソイドエフエドリンＨＣ１０，２００マレイン酸クロルフエニラミン　０．０ １３アルコール（９５％）　２５．０００ プロピレングリコール　２５．０００ クエン酸ナトリウム　２．０００ クエン酸　０．２５０ 液体糖　７０．０００ グリセリン　７．０００ 着色剤　０．００８ フレーバー　０．５００ 精製水　ＱＳ　１００．０００ 精製水（最終バッチ容量の約１０％）をライトニンミキサ−装備のバッチ容器中 に注ぎ入れる。クエン酸ナトリウム、クエン酸、プソイドエフェドリンＨＣＩ及 びマレイン酸クロルフェニラミンを連続的に加え、攪拌しながら溶解させる。次 いでグリセリン及び液体糖を加える。

別の容器において着色剤を精製水（最終バッチ容量の約０．５％）に加える。次 いでこの着色剤溶液を第一のバッチ容器に加える。別の容器においてナプロキセ ンを攪拌しながらアルコールに加える。プロピレングリコール及ヒフレーバーを このアルコールプレミックスに加え、得られた混合液を均一になるまで攪拌し、 しかる後筒−容器に加える。残りの精製水を得られた混合液に加え、攪拌する。

治療の必要なヒトへの３０１の投与により改善された鎮痛及び／又は抗炎症効果 を示す。

例Ｖ 経口投与用の液体組成物は下記成分を組合せることにより製造される： 成　分　％Ｗ／Ｖ ナプロキセン　６．６６７ ブソイドエフエドリンＨＣＩ　０．２００マレイン酸クロルフエニラミン　０． ０１３デキストロメトルフアンＨＢ　ｒ　０．１００アルコール（９５％）　２ ５．０００ プロピレングリコール　２５．０００ クエン酸ナトリウム　２．０００ クエン酸　０．２５０ 液体糖　７０．０００ グリセリン　７．０００ 着色剤　ｏ、ｏｏｓ フレーバー　０．５００ 精製水　ＱＳ　１００．０００ 精製水（最終バッチ容量の約１０％）をライトニンミキサー装備のバッチ容器中 に注ぎ入れる。クエン酸ナトリウム、クエン酸、プソイドエフェドリンＨＣＩ及 びマレイン酸クロルフェニラミンを連続的に加え、攪拌しながら溶解させる。次 いでグリセリン及び液体糖を加える。

別の容器において着色剤を精製水（最終バッチ容量の約０．５％）に加える。次 いでこの着色剤溶液を第一のバッチ容器に加える。別の容器においてナプロキセ ン及びデキストロメトルファンＨＢｒを攪拌しながらアルコールに連続的に加え る。プロピレングリコール及びフレーバーをこのアルコールプレミックスに加え 、得られた混合液を均一になるまで攪拌し、しかる後筒−容器に加える。残りの 精製水を得られた混合液に加え、攪拌する。

治療の必要なヒトへの３０１の投与により改善された鎮痛及び／又は抗炎症効果 を示す。

国際調査報告 階１σ正＾ｈｏ（糊刷曽市鴎Ｉ甲１ｆｆｉｌｌ−Ｐ飼１２６　ａｌｌ国際調査報 告 国際調査報告

Claims (27)

【特許請求の範囲】
1. １．治療の必要なヒト又はより下等な動物における持続的高鎮痛応答の発現用薬 剤を製造するためのａ）下記式で表されるカルボン酸： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（Ｒ１は炭素原子６以内を有するアル キル、炭素原子３〜７を有するシクロアルキル、炭素原子７以内を有するアルコ キシメチル、トリフルオロメチル、ビニル、エチニル、炭素原子６以内を有する ハロ（ヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロ）アルコキシ、ジフルオロメトキシ 、炭素原子７以内を有するアルコキシメトキシ、炭素原子７以内を有するアルキ ルチオメチルオキシ、炭素原子６以内を有するアルキルチオ、炭素原子７以内を 有するアルコキシメチルチオ、シアノジフルオロメチルチオ、フェニル又は炭素 原子８以内を有するアルキル置換フェニルである；Ｒ２及びＲ３のうち一方は水 素で、他方はメチル、エチル又はジフルオロメチルであるか、あるいはＲ２又は Ｒ３は一緒になってメチレンである；Ｒ４は水素、炭素原子２２以内を有するア ルキル、炭素原子２２以内を有する不飽和アルキル、炭素原子３〜７を有するシ クロアルキル、炭素原子３〜７を有するシクロアルキルメチル、炭素原子４〜９ を有するシクロアルキルメチル、炭素原子５〜１０を有する２−シクロアルキル エチル、炭素原子５〜１０を有する３−シクロペンチルエチル、３−シクロペン チルプロピル、３−シクロヘキシルプロピル、ベンジル、２−フェニルエチル又 は３−フェニルプロピルである）１０〜９５％；及びｂ）１種以上の交感神経刺 激作用を有するアミン５〜９０％； を含む組成物の用法。
2. ２．治療の必要なヒト又はより下等な動物における持統的高鎮痛応答発現用薬剤 であって：ａ）下記式で表されるカルボン酸： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（Ｒ１は炭素原子６以内を有するアル キル、炭素原子３〜７を有するシクロアルキル、炭素原子７以内を有するアルコ キシメチル、トリフルオロメチル、ビニル、エチニル、炭素原子６以内を有する ハロ（ヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロ）アルコキシ、ジフルオロメトキシ 、炭素原子７以内を有するアルコキシメトキシ、炭素原子７以内を有するアルキ ルチオメチルオキシ、炭素原子６以内を有するアルキルチオ、炭素原子７以内を 有するアルコキシメチルチオ、シアノジフルオロメチルチオ、フェニル又は炭素 原子８以内を有するアルキル置換フェニルである；Ｒ２及びＲ３のうち一方は水 素で、他方はメチル、エチル又はジフルオロメチルであるか、あるいはＲ２又は Ｒ３は一緒になってメチレンである；Ｒ４は水素、炭素原子２２以内を有するア ルキル、炭素原子２２以内を有する不飽和アルキル、炭素原子３〜７を有するシ クロアルキル、炭素原子３〜７を有するシクロアルキルメチル、炭素原子４〜９ を有するシクロアルキルメチル、炭素原子５〜１０を有する２−シクロアルキル エチル、炭素原子５〜１０を有する３−シクロペンチルエチル、３−シクロペン チルプロピル、３−シクロヘキシルプロピル、ベンジル、２−フェニルエチル又 は３−フェニルプロピルである）１０〜９５％；及びｂ）１種以上の交感神経刺 激作用を有するアミン５〜９０％； を含む薬剤。
3. ３．酢酸誘導体が２−（６α−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸とその薬 学上許容される塩及びエステルであり、１００〜２０００ｍｇ、好ましくは５０ 〜２０００ｍｇのレベルで投与される、請求項１又は２に記載の薬剤。
4. ４．交感神経刺激作用を有するアミンがプソイドエフェドリン、フエニルプロパ ノールアミン、フェニレフリン、エフェドリン・それらの混合物又はそれらの薬 学上許容される塩からなる群より選択される、請求項３に記載の薬剤。
5. ５．ナフタレン誘導体対交感神経刺激作用を有するアミンの比率が２００：１〜 １：１の範囲である、請求項４に記載の薬剤。
6. ６．薬剤が抗ヒスタミン剤、せき抑制剤、去痰剤及びそれらの混合物からなる群 より選択される少くとも１種の他の活性成分を更に含む、請求項５に記載の薬剤 。
7. ７．活性成分がせき抑制剤であり、好ましくはせき抑制剤がデキストロメトルフ ァン、クロフェジアノール、カルベタベンタン、カラミフェン、ノスカピン、ジ フェンヒドラミン、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、フォミノベン、 それらの混合物又はそれらの薬学上許容される塩からなる群より選択される、請 求項６に記載の薬剤。
8. ８．活性成分が抗ヒスタミン剤であり、好ましくは抗ヒスタミン剤がクロルフェ ニラミン、プロムフェニラミン、ｄ−クロルフェニラミン、ｄ−プロムフェニラ ミン、トリプロリジン、ドキシラミン、トリペレナミン、シプロヘプタジン、カ ルビノキサミン、ブロモジフェンヒドラミン、フェニンダミン、ビリラミン、ア ザタジン、アクリバスチン、ＡＨＲ−１１３２５、フェニンダミン、アステミゾ ール、アザタジン、アゼラスチン、セチリジン、エバスチン、ケトチフェン、ロ ドキサミド、ロラチジン、レポカバスチン、メキタジン、オキサトミド、セタス チン、タジフィリン、テメラスチン、テルフェナジン、それらの混合物又はそれ らの薬学上許容される塩からなる群より選択される、請求項６に記載の薬剤。
9. ９．活性成分が去痰剤であり、好ましくは去痰剤がグアヤコール酸グリセリル、 テルビン、塩化アンモニウム、Ｎ・アセチルシステイン、ブロムヘキシン、アン プロキソル、それらの混合物又はそれらの薬学上許容される塩のような去痰剤又 は粘液溶解剤である、請求項６に記載の薬剤。
10. １０．５０〜１００ｍｇのカフェインを更に含む、請求項２〜９のいずれか一項 に記載の薬剤。
11. １１．治療の必要なヒト又はより下等な動物における持続的高鎮痛応答の発現方 法であって、このようなヒト又はより下等な動物に ａ）下記式で表されるカルボン酸： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（Ｒ１は炭素原子６以内を有するアル キル、炭素原子３〜７を有するシクロアルキル、炭素原子７以内を有するアルコ キシメチル、トリフルオロメチル、ビニル、エチニル、炭素原子６以内を有する ハロ（ヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロ）アルコキシ、ジフルオロメトキシ 、炭素原子７以内を有するアルコキシメトキシ、炭素原子７以内を有するアルキ ルチオメチルオキシ、炭素原子６以内を有するアルキルチオ、炭素原子７以内を 有するアルコキシメチルチオ、シアノジフルオロメチルチオ、フェニル又は炭素 原子８以内を有するアルキル置換フェニルである；Ｒ２及びＲ３のうち一方は水 素で、他方はメチル、エチル又はジフルオロメチルであるか、あるいはＲ２又は Ｒ３は一緒になってメチレンである；Ｒ４は水素、炭素原子２２以内を有するア ルキル、炭素原子２２以内を有する不飽和アルキル、炭素原子３〜７を有するシ クロアルキル、炭素原子３〜７を有するシクロアルキルメチル、炭素原子４〜９ を有するシクロアルキルメチル、炭素原子５〜１０を有する２−シクロアルキル エチル、炭素原子５〜１０を有する３−シクロペンチルエチル、３−シクロペン チルプロピル、３−シクロヘキシルプロピル、ベンジル、２−フェニルエチル又 は３−フェニルプロピルである）約１０〜約９５％；及びｂ）１種以上の交感神 経刺激作用を有するアミン約５〜約９０％；を含む組成物を安全有効量投与する ことからなる方法。
12. １２．酢酸誘導体が２−（６α−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸とその 薬学上許容される塩及びエステルである、請求項１１に記載の方法。
13. １３．約１００〜約２０００ｍｇの２−（６β−メトキシ、２−ナフチル）プロ ピオン酸を投与することからなる、請求項１２に記載の方法。
14. １４．交感神経刺激作用を有するアミンがプソイドエフェドリン、フェニルプロ パノールアミン、フェニレフリン、エフェドリン、それらの混合物又はそれらの 薬学上許容される塩からなる群より選択される、請求項１３に記載の方法。
15. １５．ナフタレン誘導体対交感神経刺激作用を有するアミンの比率が約２００： １〜約１：１の範囲である、請求項１４に記載の方法。
16. １６．約５０〜約２０００ｍｇの医薬組成物からなる、請求項１５に記載の方法 。
17. １７．約１００〜約２０００ｍｇの医薬組成物からなる、請求項１６に記載の方 法。
18. １８．医薬組成物が抗ヒスタミン剤、せき抑制剤、去痰剤及びそれらの混合物か らなる群より選択される少くとも１種の他の活性成分を更に含む、請求項１５に 記載の方法。
19. １９．活性成分がせき抑制剤である、請求項１８に記載の方法。
20. ２０．活性成分が抗ヒスタミン剤である、請求項１８に記載の方法。
21. ２１．活性成分が去痰剤である、請求項１８に記載の方法。
22. ２２．せき抑制剤がデキストロメトルファン、クロフェジアノール、カルベタベ ンタン、カラミフェン、ノスカピン、ジフェンヒドラミン、コデイン、ヒドロコ ドン、ヒドロモルホン、フオミノベン、それらの混合物又はそれらの薬学上許容 される塩からなる群より選択される、請求項１９に記載の方法。
23. ２３．抗ヒスタミン剤がクロルフェニラミン、プロムフェニラミン、ｄ−クロル フェニラミン、ｄ−プロムフェニラミン、トリプロリジン、ドキシラミン、トリ ペレナミン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、ブロモジフェンヒドラミン 、フェニンダミン、ピリラミン、アザタジン、アクリバスチン、ＡＨＲ−１１３ ２５、フェニンダミン、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、セチリジ ン、エバスチン、ケトチフェン、ロドキサミド、ロラチジン、レポカバスチン、 メキタジン、オキサトミド、セタスチン、タジフィリン、テメラスチン、テルフ ェナジン、それらの混合物又はそれらの薬学上許容される塩からなる群より選択 される、請求項２０に記載の方法。
24. ２４．去痰剤がグアヤコール酸グリセリル、テルビン、塩化アンモニウム、Ｎ− アセチルシステイン、ブロムヘキシン、アンプロキソル、それらの混合物又はそ れらの薬学上許容される塩のような去痰剤又は粘液溶解剤である、請求項２１に 記載の方法。
25. ２５．約５０〜約１００ｍｇのカフェインを更に含む、請求項１２に記載の方法 。
26. ２６．約５０〜約１００ｍｇのカフェインを更に含む、請求項２３に記載の方法 。
27. ２７．約５０〜約１００ｍｇのカフェインを更に含む、請求項１４に記載の方法 。