PT98919A - Metodo para a obtencao de um efeito analgesico e/ou anti-inflamatorio intensificado num ser humano ou animal de pequeno porte mediante a administracao de uma composicao compreendendo um acido carboxilico e uma ou mais aminas simpatomimeticas - Google Patents
Metodo para a obtencao de um efeito analgesico e/ou anti-inflamatorio intensificado num ser humano ou animal de pequeno porte mediante a administracao de uma composicao compreendendo um acido carboxilico e uma ou mais aminas simpatomimeticas Download PDFInfo
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Description
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15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90J08 20 I 25 30 63.801 Case: 4235
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Campo Técnico A presente invenção refere-se a um método destinado a proporcionar um efeito analgésico e/ou anti-inflama-tório intensificado mediante a administração de uma quantidade segura e eficaz de uma composição que compreende um deriva do de naftaleno juntanente com uma amina simnatomimética.
Enquadramento Geral da Invenção / A inflamação, ou a "resDOsta inflamatória", é o resultado de acontecimentos fisiológicos complexos interligados que incluem o aumento da permeabilidade vasctilar , as acumulações de fluídos e a migração de uma ponulação de células inflamatórias em mutação para a área inflamada. As manifestações clínicas da inflamação incluem inchamento (edema), aumento da temperatura local, eritema e dor. A resposta infla matória pode ser desencadeada por qualquer um de uma série de factores causadores, incluindo certas bactérias, radiação, hiper-sensibilidade a agentes químicos, condições semelhantes -a artrites , e factores análogos. A resposta inflamatória é geralmante considerada como um mecanismo de defesa nrimária do organismo, mas, quando não controlada, pode tornar-se excessiva e resultar em diminuição funcional. 0 emprego de fármacos anti-inflamatórios não esteróides, antipiréticos e analgésicos, esnecialmente os sa-licilatos que incluem a aspirina e os derivados da aspirina, para combater a inflamação e a dòr correspondente constitui uma prática médica geralmente aceite. Os não esteróides são normalmente utilizados para aliviar a dor e a inflamação asso ciadas, por exemplo, com a bursite, a artrite e semelhantes. Apesar de a dor não ser possível de uma defi- 35 1 5
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Mod. 71 · 20.000 ex. - 90/08 20
30 63.801 Case: 4235
nição precisa devido à sua natureza basicamente siibjectiva, pode geralmente dizer-se que o termo se refere a sensações de mau-estar ou sofrimento provocadas pela estimulação de ter minações nervosas especializadas. Tam-se desenvolvido uma grande variedade de fármacos com vista a reduzir a dor no homem e nos outros animais; alguns visam a eliminação da dor na sua origem e outros destinam-se a bloquear a sensação de dor pelo cérebro. De entre este último grtipo de fármacos concebidos para bloquear a sensação de dor, encontram-se os analgésicos, que geralmente eliminam a dor sem provocar inconsciência. Os analgésicos podem ainda classificar-se em duas categorias principais: os analgésicos opióides, incluindo morfina, codeína, levorfanol e los analgésicos semelhantes a morfina como merperidina e metadona; e os analgésicos antipiréticos, tais como aspirina, tbuprofen, fenacetina, acetami nofeno, fenil-butazona e iudometacina. Muito embora a acção farmacológica exacta destes analgésicos seja incerta, há certos efeitos que distinguem facilmente os analgésicos opióides dos antipiréticos. Especialmente, os agentes antipiréticos são analgésicos fracos, produzindo-se a maior parte do seu efeito sobre o sistema nervoso periférico , pelo qua, geralmente não ocorrem alterações de comportamento. Em geral, estes agentes analgésicos aliviam apenas a dor originária dos músculos, articulações, tendões e faseias, e são ineficazes contra dores viscerais profundas. No entanto, os agentes analgésicos opióides são muito eficazes contra todos os tipos de dor, com acção de largo espectro sobre o sistema nervoso central. Para além de uma analgesia potente, os opióides, também conhecidos conc narcóticos, têm, frequentemente, efeitos sobre o humor e produzem outras alterações de comportamento. Talvez o efeito se- -V Λ. f cundário mais notável dos analgésicos opióides seja o facto de o seu emprego repetido estar associado com a tolerância, assim como com .a :dependêncía física e psíquica. 0 naproxen (ácido (+)-2-(6alfa-metoxi-naftil)--propiónico), um fármaco antl-inflamatório não esteróides 2 35 1 5
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(NSAID) tornou-se disponível nos Estados Unidos da América em 1976,d destinando-se ao tratamento da artrite reumática. 0 naproxen tem sido ainda indicado para a osteoartrite, tendi-nite e bursite, espondilite anquilosante e gota aguda. Outras indicações incluem dor suave a moderada e dismenorreia primária . 0 naproxen demonstrou também ter efeitos adversos menos graves sobre o sistema gastrintestinal e sobre o sistema nervoso central do que a aspirina. A utilização do naproxen, assim como dos agentes anti-inflamatórios não ester6id.es mais recentes (isto é, excluindo a aspirina , õ acetaminofeno e a fenacitina ) na preparação de composições farmacêuticas para o tratamento de tos se/constipaç-ê©; contendo aminas simpatomiméticas, é referida, por exemplo , na Patente de Invenção Norte-Americana Número 4 552 899, concedida a Sunsbine e col. em 12 de Novembro de 1985. Surpreendentemente, o requerente do presente pedido de patente descobriu que composições seleccionadas compreendendo certos derivados do naftaleno em combinação com aminas simpatomiméticas proporcionam um efeito analgésico e/ou anti-inflamatório melhorado.
Sumário da Invenção A presente invenção refere-se a um método para a obtenção de uma resposta analgésica longa e reforçada em seres humanos ou em animais de peqiieno porte que necessitam desse tratamento, método que compreende a administração ao ser humano ou ao animal inferior de uma quantidade segura e .diicaz de uma composição que integra: a)
3 (I) 35 1 1
\ 63.801 Case: 4235 5
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Mod. 71 - 20.000 ex. 20 na qual R^ é um radical alquilo com até seis átomos de carbono, ci- cloalquilo com entre três e sete átomos de carbono, alcoxime- tilo com até sete átomos de carbono, trifluormetilo, vinilo, etinilo, halogenoalcoxi (en que o halogéneo é iodo, bromo, cloro ou fluor), com até seis átomos de carbono, difluormeto- xi, alcoximetoxi com até sete átomos de carbono, alquiltiome- tiloxi com até sete átomos de carbono, alquiltio com até seis átomos de carbono, alcoximetiltio com até sete átomos de carbono, cianodifluornetiltio, fenilo ou fenilo substituído por alquilo con até oito átomos de carbono; um dos símbolos 2""' e R é hidrogéniosendo o outro símbolo metilo, etilo ou 9 3 L, , lifluormetilo, ou R'" e R em conjunto são metileno; e R e iidrogénio, alquilo com até vinte e dois átomos de carbono, alquilo não satairado tendo até vinte e dois átomos de catbo- ao, cicloalquilo com três a sete átomos de carbono, cicloal- juilmetilo tendo três a sete átomos de carbono, cicloalquil- netilo com entre quatro e nove átomos de carbono, 2-cicloal- juiletilo com cinco a dez átomos de carbono, 3-ciclopentilet_i Lo com cinco a dez átomos de carbono, 3-ciclopentilpropilo, 3-ciclo-haxilpropilo, benzilo, 2-feniletilo oti 3-fenilpropi- Lo; e
25 30 ®) desde cerca de 5 a cerca de 90® de uma oai mais aminas simpatomiméticas.
Todas as percentagens e proporções utilizadas na oresente memória descritiva são em peso, a não ser que se indique de outra forma.
Descrição Pormenorizada da Invenção A presente invenção refere-se a tim método para a obtenção de uma resposta analgésica longa e reforçada num ser íumano ou num animal inferior necessitados deste tratamento, 9 qual compreende a administração ao ser humano ou ao animal Inferior de uma quantidade segura e eficaz de uma composição pie integra um derivado de naftalsno, preferivelmente um* de ri vado de ácido 2-(6*-suhstituído-2*-naftil)-acético e seus - 4 - 35 1 5 63.SOI Case: 4235 sais
e ésteres conjuntamente com uma anina simpatominética.
Os derivados de naftaleno da presente invenção são os ácidos carboxílicos e os ésteres de ácido carboxí licos representados pela fórmula seguinte, e os sais farma-ceuticamente aceitáveis dos ácidos carboxílicos representados pela seguinte fórmula:
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30 na qual Ps1 é um radical alquilo tendo até seis átomos de carbono, cicloalquilo com entre três e sete átomos de carbono, alco-xi-netilo tendo até sete átomos de carbono, trifluormetilo, vinilo, etinilo, halogeno-alcoxi tendo até seis átomos de carbono (em que o halogéneo é iodo, bromo, cloro ou flúor), diflúor-metoxi, alcoxi-metoxi tendo até sete átomos de carbono, alquiltiometiloxi com até sete átomos de carbono, al-quiltio tendo até seis átomos de carbono, alcoxi-metiltio com até sete átomos de carbono, ciano-difluormetiltio, feni-lo ou feuilo substituído por alquilo tendo até oito átomos de carbono; um dos símbolos R e R é hidrogénio , enquanto que o outro é metilo, etilo ou difluormetilo, ou R" e R em cnjunto são metileno; é hidrogénio, alquilo com até vinte e dois átomos de carbono, alquilo não saturado com até vinte e dois átomos de carbono, cilcoalquilo tendo três a sete átomos de carbono, cicloalqxiilmetilo tendo entre três a sete átomos de carbono, cicloalquilmetilo tendo entre quatro a nove átomos de carbono, 2-cicloalquiletilo com entre cinco e dez átomos de carbono, 3-ciclopentil-etilo com entre cinco e dez átomos de carbono, 3-ciclopeutilpropilo, 3-ciclo -hexilpropilo, bsnzilo, 2-feniletilo ou 3-fenilpropilo. 5 35 63.801 Case: 4235
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Preferivelmente, o subs ti tilinte na posição 1 - * 6’ (representado por R na fórmula acima representada ) é me tilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, trifluormetilo, vini-lo, etinilo, flúor, cloro, metoxi, etoxi, metoximetilóxi, diflúor-metoxi, metiltio, etiltio, metoximetiltio, diflúor--metiltio ou fenilo; um dos símbolos RJ e R é hidrogénio e o outro á metilo; e é hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,pentilo, isopentilo, hexilo, 2-hexilo, iso-hexilo, heptilo, iso-beptilo, octilo, iso-octilo, noni-lo, isononilo, decilo, isodecilo, undecilo, dodecilo, tride-cilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo , ciclopentilo ou ciclo-hexilo. 0 termo "alquilo" refere-se e inclui radicais de hidrocarbonetos de cadeia ramificada e linear. Os grupos alquilo típicos incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, butilo terciário, neopentilo, isopentilo, hexilo, octilo, nonilo, isodec.ilo, 6-metildecilo, tridecilo, isote-tradecilo, pentadecilo, iso-hexadecilo, heptadecilo, icosi-lo, docosilo e semelhantes. A expressão "alquilo não saturado" refere-se a grupos derivados de hidrocarbonetos não saturados, tais como vinilo, alilo, propenilo, crotilo, iso-propenilo, 2-propinilo, 1-propenilo 2-butenilo, 1,3-butadie-nilo, 2-pentenilo, 2-penten-4-inilo e semelhantes. 0 termo "cicloalquilo" refere-se a grupos derivados de hidrocarbonetos cíclicos , tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo. 0 termo "alcoxi" refere-se a grupos de éter de alquilo de cadeia linear ou ramificada, tais como metoxi, etoxi, 2-propoxi, butoxi, 3-pentoxi e semelhantes. 0 termo "alcoximetiloxi" refere-se a grupos de éter metílico substituído por um grupo alcoxi (como se definiu acima), tais como metoximetiloxi, etoximetiloxi, isopropoximetiloxi e semelhantes. 0 termo "alquiltio" refere-se a grupos de al-quiltio-étsr de cadeia linear ou ramificada, tais como me- 35 1 5
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30 63.301 Case: 4235
tíltiOj etiltio, propiltio, 2-Dropiltio, 2-butilo, pentilo, 2-hexiltio e semelhantes. 0 termo "alquiltiometAldxiPtefere-se a grupos de éter de metilo substituído por ura grupo alquiltio (como Se definiu acima), tais como metiltiometiloxi, 2-propiltiome-tloxi, pentiltioraetiloxi e semelhantes. 0 termo "alquiltiometiltio", tal como é utilizado na presente memória descritiva, refere-se a grupos de mstil-tio-éter substituídos por um grupo alquiltio, tais como me-tiltiometiltio, etiltiometiltio e semelhantes. 0 termo "alcoximetiltio" refere-se a gruoos de m£ tiltil-éter substituído por um grupo alcoxi, tais como me-toximetiltio, stoximetiltio, 2-propoxiiaetiltio e semelhantes . 0 termo "arilo" refere-se a fenilo ou a derivados de fenilo substituído por alquilo na posição orto, meta e/ot para, tais como fenilo, o-tolilo, m-tolilo, p-tolilo, o-eti] fenilo, m-etilfenilo, p-etilfenilo, xililo e semelhantes. 0 termo "cicloalquiloetilo" refere-se a grupos ne-tilo substituídos por cicloalquilo, tais como ciclopropilme^ tilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilnetilo, ciclo-hexilmeti-lo, ciclo-heptilmetilo e semelhantes. 0 termo "2-cicloalquiletilo" refere-se a um grupo atilo substituído na posição 2 por um grupo cicloalquilo, tal como 2-ciclopropiletilo, 2-ciclobutiletilo, 2-ciclopen-tileti.lo, 2-ciclo-hexiletilo e 2-ciclo-haptiletilo. 0 composto mais preferido usado na presente invenção é o ácido ( + )-2-{6alfa-nistoxL-2-naftil)-propiónico e seus sais e ésteres. A expressão "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais preparados a partir de bases não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis que incluem bases inorgânicas e bases orgânicas. Os sais derivados de bases não orgâncias incluem os sais de sódio, potássio, lítio, amónio, cálcio, magnésio, ferrosos, de zinco, manganosos , de alumínio, fér-ricos, manganicos e semelhantes. Os sais derivados de bases 7 35 1 5
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orgânicas, não tóxicas, farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias, terciárias e quaternárias, aminas substituídas que incluem as aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas básicas per-mutadoras de iões , tais como trietilamina, tripropilamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol , lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, N-etilpiperidina, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, glucosamina, metilglicamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, resinas de po-liamina e semelhantes. Quando um dos símbolos R" e R é hidrogénio e o outro é metilo ou difluormetilo, os compostos de fórmula I existem sob a forma de pares enantiomórficos ou de isómeros ópticos. Cada enantiomorfo, bem como as suas misturas, cabem no âmbito da presente invenção. Os compostos de fórmula I, que existem sob a forma de pares de enantiomorfos podem ser administrados como misturas racémicas ou administradas como enantiomorfos resolvidos . Em alguns casos, os enantiomorfo apresentam uma’ m‘aior- 'actividade. 'anti-inflamatôria, analgésica e/ou antipirética do que os euantimorfos correspondentes . Os derivados mais preferidos para utilização na presente invenção são os enantiomorfos S(+). Os isómeros ópticos podem ser resolvidos por meioí convencionais, tais como degradação biológica selectiva, ou por preparação de sais diastéreo-isómericos do derivado de naftaleno com uma base de amina opticamente activa, tal como a clnchonidína, e separação dos diastéreo-isóraeros por cristalização fraccionada. Os sais dos diastéreo-isómerosseparados são então clivados com ácido para se obter o respecti-vo isómero óptico. Estes compostos estão .exaustivamente descritos na Patente de Invenção Norte-Americana Numero 3 904 682, concedida a Fried e col. em 9 de Setembro de 1975 s na Patente de Invenção Norte-Americana Niámero 3 998 966, concedida a Fried e col. em 21 de Dezembro de 1976, ambas incorporadas cano referência na presente memória descritiva, como tendo 8 35 1 5 10 i 15
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actividade anti-inflamatória, analgésica e antipirética, e cc mo sendo úteis no tratamento e eliminação de inflamações , tal como reumatismo, concussão, laceração, artrite, fracturas ósseas, condições.pós-traumáticas e gota. As aminas simpatomiméticas são uma classe ber conhecida de fármacos que activan os receptores adrenérgicos. Estes fármacos estão exaust ivamerrte descritos em Resplratory Pharmacology and Tberapeutics, T-J.B. , Ziment, Sauners & Compa-ny (1978), páginas 316-339, que se incorpora na presente memória descritiva como referência . Os fármacos que são parti-cularmente preferidos para utilização no processo de acordo com a presente invenção são aqueles que se sabe estimularem os receptores alfa-adrenérgicos. As aminas simpatomiméticas úteis incluem pseudo-efedrina, fenilpropanolamina, fenil--efrina e efedrina, os seus sais farnaceuticamente aceitáveis e as suas mistxiras. Preferivelmente, as composições farmacêuticas da presente invenção compreendem o derivado de naftale-no e a amina simpatomimética numa proporção de derivado de naftaleno: amina simpatomimética compreendida entre cerca de 200 : 1 e cerca de 1 : 1, preferivelmente, entre cerca de 50 : 1 e cerca de 1 : 1 e, mais preferivelmente, ainda entre cerca de 10 : 1 e cerca de 1 : 1. Podem utilizar-se várias formas de dosagem por via oral, incluindo formas sólidas, tais como comprimidos, cápsulas de gel, cápsulas, grânulos, pastilhas e pós granel, e formas líquidas, tais como xaropes e suspensões. Estas formas de administração por via oral compreendem uma quantidade segura e eficaz , usualmente pelo menos cerca de 5%, do componente activo. As formas sólidas de dosagem por via oral contêm, preferivelmente, entre cerca de 5 e cerca de 95%, mais preferivelmente, entre cerca de 10 e cerca de 95% e, mais preferivelmente ainda, entre cerca de 25 e cerca da 95% do componente activo. As formas líquidas de dosagem por via oral contêm , preferivelmente, entre cerca de 1 e cerca de 50% e, mais preferivelmente , entre cerca 9 35 1 5
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189i de 1 a cerca de 25% e, mais preferivelmente ainda, entre cerca de 3 a cerca de 10% do componente activo. Os comprimidos podem ser obtidos por compressão, triturados de comprimidos, revestidos eutsricamente, revestidos com açúcar, revestidos com película ou comprimidos múltiplos, contendo ligantes apropriados, agentes lubrificantes, diluentes , agentes desintegrantes, agentes corantes, agentes apaladantes, agentes preservantes e agentes que facilitem o escoamento. As formas líquidas de dosagem por via oral incluem soluções aquosas e não aquosas, emxilsões, suspensões e soluções e/oti susnensões reconstituídas' a partir de grânulos não efervescentes, contendo dissolventes apropriados , agentes preservanúes agentes' -enulsionantes, agentes de suspensão, diluentes , agentes edulcorantes, agentes corantes e agentes apaladantes. Os exemplos específicos de substâncias veiculares e excipientes farmaceuticamente aceitáveis que podem ser utilizadas na formulação das formas de dosagem por via oral estão descritos na Patente de Invenção Norte-Americana Numero 3 903 297, concedida a Robert em 2 de Setembro de 1975, que se incorpora na "presente memória descritiva comc referência. As técnicas e as composições para a fabricação de fornas sólidas de dosagem oral são descritas por Marshall em "Solid Oral Dosage Forms", Modern Pharmaceutics, Vol. 7 (Ed. Banker & Rhodes), 359 - 427 (1979), incorporado na presente memória descritiva como referência. As técnicas e composições para a fabricação de comprimidos (por compressão e moldagem), cápsulas (de gelatina dura e macia) e pílulas são descritas em Remington’s Pharmaceutical Sciences (Ed. Arthur Osol), páginas 1553 - 1593 (1980), incorporada na prsi sente memória descritiva como referência. Na preparação das formas líquidas de dosagem por via oral, o componente activo é incorporado num veículo farnacêiiticamente aceitável para administração por via oral de base aquosa, consistente com as práticas farmacêuticas convencionais. Uma "substância veicular farmacéuticamente 10 35 63.801 Case: 4235
1 5
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Mod. 71 20.000 ex. - 90(08 aceitável para administração por via oral e à base de água" á uma substância veicular em que o teor de dissolvente é completa ou predominantemente constituído por ágtia. As susbtân-cias veiculares típicas incluem soluções aquosas simples, xaropes, dispersões e suspensões, e emulsões de base aquosa, tais como do tipo de óleo em água. A substância veicular mai£ preferida é uma suspensão da composição farmacêutica num veículo aquoso que contém um agente de suspensão apropriado. Os agentes de suspensão apropriados incluem Avicel RC-591 (uma mistura de celulose microcristalina/sal de sódio de carboxi-metilcelulose, disponível em FMC), goma de guar e semelhantes. Estes agentes de suspenão são bem conhecidos dos peritos no assunto. Embora a quantidade de água presente nas com posições de acordo com a presente invenção possa variar muito, dependendo do peso total e do volume do componente activo e de outros ingredientes opcionais não activos, o teor total de água, com base no peso da composição final, está geralmente compreendido entre cerca de 20 e cerca de 75% e, preferivelmente, entre cerca de 20 e cerca de 40% em peso/volu- 20
30 me. Muito embora a água propriamente dita possa constituir toda a substância veicular, as formulações líquidas típicas contêm , preferivelmente , um codissolvente, como oor exemplo, propilenoglicol, glicerina , solxição de soí bitol e semelhantes , para ajudar à solubilização e à incorporação dos ingredientes insolúveis em água, tais como óleoí apaladantes e semelhantes, na composição . Em geral, portanto , as composições da presente invenção contêm, preferivelmente , entre cerca de 5 e cerca de 25% em volume/volxxme e, mais preferivelmente, entre cerca de 10 a cerca de 20% em volume/volume, de codissolvente. As composições de acordo com a presente invenção podem, opcionalmente, conter um ou'mais de outros agentes terapêuticos conhecidos , particularmente os vulgarmente utilizados em preparação contra a tosse/constipação, tal como, por exemplo, um agente sxipressor de tosse, design^ 11 35 1 5
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damente dextrometorfano, clorofedianol, carbetapentano, ca-ramifeno, noscapina, difen-hidramina, codeína, hidrocodona, hidromorfona, fominoben e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; um agente expextorante ou mucolítico, tal como guaia colato de glicerilo, terpina, cloreto de amónio, N-acetilcis teína e brom-hexina, ambroxol e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; e um agente anti-bistamínico, como clorofenirami. na, bromofeniramina, dexclorofeniramina, dexbromofeniramina, triprolidina, doxilaraina, tripelenamina, cipro-beptadina, carbinoxamina, bromodifen-bidramina, fen-indamina, pirilami-na, azatadina , e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, assim como anti-bistamínicos não sedativos, que incluem acri vastina, AHR-11325, fen-indamina, astenizol, azelastina, ce-tirizina, ebastina, cetotifen, lodoxamina, loratidina, levo-cabastina, mequitazina, oxatomida, setastina, tazifilina, tamelastina e terfenadina, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; todos estes componentes, assim como as respecti-vas qualidades de dosagem aceitáveis são descritos na Paten ta de Invenção Norte-Americana Número 4 783 465, concedida a Sunsbine e col. em 8 de Novembro de 1988 e na Patente de Invenção Norte-Anericana Número 4 619 934, concedida a Sunsbine e col. em 28 de Outubro de 1986, ambas incorporadas na presente memória descritiva como referência. São também úteis os agentes broncodilatadores , tais como teofilina e albuterol. Um componente opcional muito preferido é a cafeína, que preferivelmente, deve encontrar-se presente a um nível compreendido entre cerca de 10 e cerca de 50". Outros ingredientes opcionais bem conhecidos na técnica farmacêutica podem também ser incluídos em quantidades geralmente praticadas com estes ingredientes, desi-gnadamente, agentes edulcorantes naturais e artificiais, agentes apaladantes, agentes corantes e semelhantes, para proporcionar um produto final de aspecto e de paladar agradáveis, agentes antioxidantes, como, por exemplo, hidroxi--anisol butilado ou hidroxitoluano butilado, e agentes pre-servantes , como,por exemplo, metilparaben, nropilparaben ou _ 1 o 35 5
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benzoato de sódio, para prolongar e melhorar a duração em ar mazenagem. Método de Tratamento A qxiantidade da composição farmacêutica administrada depende da percentagem de ingredientes activos presentes na sua formulação, o que é função da quantidade de derivado de naftaleno e de quaisquer componentes opcionais, tais como agentes anticongestionantes, antie-xpectorantes e/011 anti-histamínicos utilizados por dose, da estabilidade, das características de libertação e de outros parâmetros far macêuticos. Geralmente, entre cerca de 1 mg/Kg e cerca de 50 mg/Kg por dia, preferivelmente, entre cerca de 2 mg/Kg e cerca de 30 mg/Kg por dia e, mais preferivelmente, ainda entre cerca de 3 mg/Kg e cerca de 20 ng/Kg por dia da compo sição farmacêutica é administrada como se descreve na presente memória. Esta quantidade pode ser administrada numa única dose ou, preferivelmente, em doses múltiplas (duas a seis), repetidamente ou sob a forna de dosagens de libertação retardada durante a realização do tratamento. Geralmente, cada dosagem individual das composições farmacêuticas da presente invenção está compreendida entre cerca de 1 mg/Kg e cerca de 25 mg/Kg, preferivelmente entre cerca de 2 mg/Kg e cerca de 15 mg/Kg e, mais preferivelmente ainda, entre cer ca de 3 mg/Kg e cerca de 10 mg/Kg . As formas típicas de dosagem unitária para administração por via oral compreendem, geralmente, entre cerca de 100 e cerca de 2000 miligramas, preferivelmente, entre cerca de 150 e cerca de 600 mg e, mais preferivelmente ainda, entre cerca de 150 e cerca de 400 mg do derivado de naftaleno. Muito embora as dosagens superiores às acima mencionadas sejam eficazes, proporcionan do alívio contra a tosse , sintomas semelhantes a constipação, sintomas de gripe e semelhantes a gripe, deve como com qualquer outro fármaco, ter-se o cuidado de com alguns indivíduos, evitar efeitos secundários adversos. 13 35 10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. 20 25 30 63.801 Case: 4235
10CEÍ1891
Os exmeplos seguintes ilustram formas de realização da presente invenção em que se combinam tanto ingredientes essenciais como ingredientes opcionais. EXEMPLOS Exemplo I Prepara-se uma composição para cápsulas de gelatina macia para administração por via oral combinando os seguintes ingredientes:
Ingredientes Naproxen HC1 de pseudoefedrina
Quantidades 200 mg 30 mg
Trituram-se os ingredientes activos com a quantidade suficiente de lactose para se encher o tamanho de cápsula escolhido. A administração de duas das cápsulas acima referidas a um ser humano necessitado de tratamento proporciona um efeito analgésico e/ou anti-inflanatório melhorado. Exemplo II Prepara-se uma composição para cápsulas de gelatina macia para administração por via oral combinando os seguintes ingredientes: Quantidades 200 mg 10 mg 30 mg 100 mg
Ingredientes Naproxen Astemizole HC1 de psuedoefedrina Guaiacolato glicerilo
Trituran-se os ingredientes activos com a quantidade necessária de lactose para se encher o tamanho da cápsula escolhido. A administração de duas destas cápsulas a um 14 35
63.801 Case: 4235 ser humano necessitado do tratamento proporciona um efeito analgésico e/ou anti-inflamatório melhorado.
Exemplo III
Prepara-se uma composição líquida para adminis tração por via oral combinando os seguintes ingredientes:
Ingredientes Percentagem em peso/Volume
Naproxen 6,667 HC1 de pseudoefedrina 0,200 25.000 25.000 2,000 0,250 70,000 7,000 0,008 0,500 QS 100,000 Álcool (a 95%) Propilenoglicol Citrato de sódio Acido Cítrico Açúcar Líquido Glicerina Corantes
Agente Apaladante Água Purificada
Despeja-se a água purificada (aproximadamente 10% do volume da carga final) num recipiente para cargas equipado com um misturador mecânico.Adicionam-se, sequencial mente, e dissolvem-se com agitação o citrato de sódio, o ácido cítrico e o cloridrato de pseudoefedrina. Adicionam-se depois a glicerina e o açúcar líquido. Num recipiente separado, adicionam-se os corantes a água purificada (aproximadamente 0,5% do volume da carga final). Esta solução corante é, em seguida, adicionada ao primeiro recipiente de carga. Num recipiente separado, adiciona-se o naproxen ao álcool, enquanto se agita . A esta pré-mistura alcoólica adicionam-se o propilenoglicol e os agentes apaladantes e agita--se a mistura resultante até ficar homogénea, adicionando--se em seguida, ao primeiro recipiente. Junta-se a restante água purificada à mistura resultante e agita-se. A administração de 30 ml desta composição a 15 63.801 Case: 4235 um ser humano necessitado de tratamento proporciona um afeito analgésico e/ou anti-inflamatório melhorado.
Exemplo IV 5
Prepara-se uma composição líquida para administração oor via oral combinando os seguintes ingredientes:
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08
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Ingredientes
Naproxen HCl de pseudoefedrina
Maleato de clorofeniramina Álcool (95%)
Propilenoglicol
Citrato de sódio Ácido Cítrico Açúcar líquido
Glicerina
Agentes corantes
Agente apaladante Água purificada
Percentagem em Peso/Volume 6,667 0,200 0,013 25.000 25.000 2,000 0,250 70.000 7,000 0,008 0,500 QS 100,000
30 1i±-Isí
Despeja-se a água purificada (aproximadamen-te 10% do volume da carga final) num recipiente para car-gas, equipado com misturador mecânico. Adicionam-se, sequencialmente, e dissolvem-se com agitação o citrato de sódio, o ácido cítrico, o clororidrato de pseudo-efedrina e o nale to de clorofeniramina. Adicionam-se, em seguida , a glicer na e o açúcar líquido. Hum recipiente separado, juntam-se os corantes à água purifiçada (aproximadamente 0,5% do volti-me da carga final). Esta solução corante adiciona-se, em seguida, ao primeiro recipiente da carga. Hum recipiente separado, junta-se o naproxen ao álcool, enquanto se agita. A esta pré-misturà alcoólica adicionam-se o propilenoglicol e os agentes apaladantes e a mistura resultante é agitada atá ficar homogénea, juntando-se depois , ao primeiro recipiente . Adiciona-se a restante água purificada a mistura 16 - 35 1 5
10 J 15
Mod. 71 - 20.000 ex. 20
30 63.301 Case: 4235
resultante e agita-se. A administração de 30 ml desta solução a um ser humano necessitado deste tratamento proporciona um afeito analgésico e/ou anti-inflamatório melhorado.
Exemplo V Prepara-se tima composição líquida para administração por via oral combinando os seguintes .ingredientes:
Ingredientes Naproxen HC1 de pseaidoefedrina Maleato de clorofeniramina HBr de dextrometorfano Álcool (a 95%) Propilenoglicol Citrato de sódio Ácido Cítrico Açúcar líquido Glicerina Agentes corantes Agentes apaladantes Água purificada
Percentagem em Peso/Volume 6,6670,200 0,0130,100 25.000 25.000 2,000 0,250 70.000 7,000 0,009 0,500 QS 100,000
Despeja-se a água purificada (aproximadamente 10% do volume da carga final ) num recipiente para cargas, eqtiipado com misturador mecânico. Adicionam-se , sequencialmente, o citrato de sódio, o ácido cítrico, o cloridrato de pseudoefedrina e o maleato de clorofeniramina, e dissolvem--se com agitação . Em segxiida, adicionam-se a glicerina e o açúcar líquido. Num recipiente separado, adicionam-se os corantes a água purificada (aproximadamente 0,5% do volume final da carga). Então, junta-se esta solução de corante ao primeiro recipiente de carga. Num recipiente separado, adiciona-se, seqxiencialmente, ao álcool, sob agitação, o napro-xan e o bromidrato de dextrometorfano. A esta oré-mistura 17 35
Claims (1)
- v 1 63.801 Case: 42355 alcoólica adicionam-se o propilenoglicol e os agentes apala-dantes , agitando-se a mistura resultante até ficar homogénea e, em seguida, junta-se ao primeiro recipiente. Adicio-na-se a água purificada restante à mistura resultante e agi-ta-se. A administração de 30 ml desta solução a um ser humano necessitado de tratamento proporciona um efeito analgésico e/ou anti-inflanatório melhorado. 10 15 Mod. 71 - 20.000 ex. -90/08 20 25 -REIVINDICAÇÒES- 1®. - Método para provocar uma resposta analgésica intensificada e demorada num ser humano ou num animal de pequeno porte que necessite desse tratamento, caracte rizado pelo facto de compreender a administração a esse ser humano ou animal de pequeno porte de uma quantidade segura e eficaz de uma composição que compreende a) entre cerca de 10?? e cerca de 95o? dum ácido carboxílico representado pela fórmula30 na qual R^' é alquilo que tem até 6 átomos de carbono, ciclo-alquilo que tem 3 a 7 átomos de carbono, alcoximetilo que tem até 7 átomos de carbono, trifluormetilo, vinilo, etini-lo, halo (iodo, bromo, cloro ou flúor), que tem até 6 átomos de carbono alcoxi, difluornetoxi, alcoximetoxi que tem até 7 átomos de carbono, alquiltiometiloxi que tem até 7 átomos de carbono, .alquiltio que tem até 6 átomos de carbono, alco-ximetiltio que tem até 7 átomos de carbono, cianodifluorme- 18 35 1 5 10 J 15 Mod. 7] - 20.000 ex. - 90(08 2030 63.801 Case: 4235tiltio, fenilo ou fenilo substituído por alquilo que tem até2 3, 8 átomos de carbono; um dos símbolos Γ e R é hidrogénio, 2 3 sendo o outro metilo, etilo ou difluormetilo ou R e R em conjiinto são metileno; e é hidrogénio, alquilo que tem 22 átomos de carbono, alquilo insaturado que tem até 22 átomos de carbono, cicloalquilo que tem 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilmetilo que tem 3 a 7 átomos de carbono, ciclo alquilmetilo que tem 4 a 9 átomos de carbono, 2-cicloalquil-etilo que tem de 5 a 10 átomos de carbono 2-ciclo pentileti-lo que tem 5 a 10 átomos de carbono 3-ciclopentilpropilo, 3-ciclo-hexilpropi.lo, benzilo, 2-feniletilo ou 3-fenilpropi-lo; e b) entre cerca de 5% e cerca de 90σ< de uma ou mais aminas simpatomiméticas. 29. - Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o referido derivado de ácido carboxílico ser o ácido 2-(6«¥'-netoxi-2-naftil)-propió nico e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis. 39. - Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de compreender a administração de cerca de 100 mg a cerca de 2000 mg do mencionado ácido 2-(6 <¥-metoxi-2-naftilo)-propiónico. 49. - Método de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de a citada amina simpatomi-mética ser escolhida do grupo que consiste em pseudoefedri-na, fenilpropanolamina, fenilefrina e efedrina, as suas misturas ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 5§. - Método de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de a proporção entre o derivado de naftaleno e a amina simpatomimética estar compreendida entre cerca de 200:1 e cerca de 1:1. 6S. - Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado paio facto de compreender a administração de cerca de 50 mg a cerca de 2000 mg da referida composi ção farmacêutica 19 35 1 5 10 I 15 Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 2025 30 63.801 Case: 4235Hei 7-, - Método de acordo com a reivindicação 6, ca racterizado pelo facto de compreender a administração de cer ca de 100 mg a cerca de 2000 mg da mencionada composição far macêutica. 8®. - Método de acordo com a reivindicação 5, ca racterizado pelo facto de a citada composição farmacêutica compreender ainda pelo menos outro ingrediente activo escolhido d.o grupo que consiste em agentes anti-histamínicos, supressores da tosse e expectorantes e as sxias misturas. 9-, - Método de acordo com a reivindicação *3, ca racterizado pelo facto de o referido agente supressor da tos se ser escolhido do grxipo qxie consiste em dextrometorfano, clofedianol, carbetapentano, caramifeno, noscapine, difen-hi dramina, codeína, hidrocodone, hidronorfone, fominoben, suas misturas e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 10§. - Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de o citado agente anti-histamínico ser escolhido do grupo que consiste em clorofentramina, bromo fen ir amina, dexclorofeniranima, dexbronofeniramina, tripro lidina, doxilamina, tripelenamina, cipro-heptadina, carbino-xamina, bromodifenidramina denindamina, pirilamina, azatadi-na, acrivastina, AHR-11325, astemizol,azelastina, cetirizi-na, sbastina, quetotifen, lodoxamida, loratidina, levocabas-tina, mequitazina, oxatomida, setastina, tazifilina, temelas tina e terfenadina, suas misturas ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 11®. - Método de acordo com a reivindicação S, caracterizado pelo facto de o referido agente expectorante ser um expectorante o\i nucolítico tal como guaiacolato de glicerilo, terpina, cloreto de amónio, N-acetilcisteína, bromo-hexina, ambroxol, suas misturas ou os seus sais farma ceuticamente aceitáveis. 12®. - Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de a referida composição farmacêutica compreender ainda entre cerca de 50 e cerca de 100 mg de cafeína. 20 35 63.801 Case: 4235 1 13®. - Método de acordo com a reivin dicação 10, caracterizado pelo facto de a composição conter anda entre cerca de 50 e cerca de 100 mg de cafeína. 14-. - Método de acordo com a reivin 5 dicação 11, caracterizado pelo facto de a referida composição conter ainda entra cerca de 50 e cerca de 10Π mg de cafeína. Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/082030 eng.· manuel moniz pereira Adjunto do ΔΟΡΙ Eng.° Vasco 1-iSe Arc· da Conceição, 3-- ] IQO LISBOA 21 35
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