JPH06500785A

JPH06500785A - 主要分のｅ―異性体分を有する、２―（６―アルキル―ビシクロ―［３．３．０］―オクタン―３―イリデン）―酢酸―誘導体のｅ／ｚ―混合物の製法

Info

Publication number: JPH06500785A
Application number: JP3515426A
Authority: JP
Inventors: ハレ，ミヒャエル; ヴェスターマン，ユルゲン; ニキッシュ，クラウス; レーヴィンケル，ハルトムート
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1990-09-07
Filing date: 1991-09-06
Publication date: 1994-01-27
Anticipated expiration: 2014-10-06
Also published as: ES2087304T3; EP0547124A1; DK0547124T3; EP0547124B1; GR3020096T3; WO1992004312A1; JP2960545B2; DE59107522D1; DE4028864A1; ATE134985T1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】主要分のＥ−異性体骨を有する、２−（６−アルキル−ビシクロ−［３，３，０１−オクタン−３−イリデン）−酢酸−誘導体のＥ／Ｚ−混合物の製法本発明は、Ｅ−分が主要である、式（１）：の２−（６−アルキル−ビシクロ−［３，３，ＯＦ　−オクタン−３−イリデン）−酢酸−エステルのＥ／Ｚ混合物の製法に関する。

光学活性６ａ−カルバサイクリン及びそれ力へら誘導されたい（つかの化合物は、天然のブロスタサイク’）ン（ＰＧＩＩ）の安定性類似物として、治療上重要である［Ｒ，ニコルソン（Ｎ　１ｃｋｏ　１ｓｏｎ）、Ｍ、Ｈ，タウン（Ｔｏｗｎ）及びＨ，フォアプリュークゲン（Ｖｏｒｂｒｕｅｇｇｅｎ）、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｒｅｖｉｅｔｗｓ　５，１．（１９８５）］。

６ａ−カルバサイクリンの合成特に、上部連鎖をホルナーーエモンスー反応により導入する際、生物学的能力のあるＥ−類似物約５０％及びほとんど不活性のＺ −類似物約５０％が生じる。

（Ｉ）Ｅ−異性体　２−異性体５０　：　５０Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、（１９８６）、２９．３１３中には、Ｅ／Ｚ−比５０　：　５０を有する前記の反応が記載されている。

ホルナーーエモンスー反応の立体選択性を高めるために、キラルのホスホン酸誘導体とアキラルのケトンとの反応を記載した：不斉ホルナーーエモンスー反応は、今迄に、（−）−メンチルホスホノ酢酸−Ｐ、Ｐ−ジエチルエステルと４−置換シクロヘキサノンとを反応させたテトメスケジ（Ｔ６ｍａｓｋ６ｚｉ）及びヤンゾー（Ｊａｎｚｏ）により記載された（Ｃｈｅｗ、　ｌｎｄ、　（＋９６２）、２０８５））。

それに関する他の例は、ベストマン（Ｂｅｓ　ｔｍａｎｎ）等（Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｍ、８１．７５１．　（１９６９）　）及びハンネシアン（Ｈａｎｎｅｓｓｉａｎ）等（Ｊ、Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、１０６．５７５４（１９８４）　）である。

エーデルマイア−（Ｅｒｄｅｌｍｅｉｅｒ）及びガイス（Ｇａｉｓ）　（Ａｎｇｅｗ、ｃｈｅｍ、９８，９１２（１９８６））は、関連した反応型で、ビシクロ −［３，３，０］オクタノンのところでキラルのスルホキシイミンを用いて、非対称なオレフィンを得た。

欧州特許出願（ＥＰ）第３０３５６２号明細書中に、キラルのビシクロ−［３，３，０］オクタン−３−オン−誘導体は、（カルボンエステル部分での）キラルのホスホノ酢酸誘導体と反応する際に、高いＥ−分を有することが記載されている。

その際、観察された誘導は、ホスホネート中のキラルのカルボンエステルに由来する。

さて、意外にも、藺単に、キラルでないホスホネートを式（ＩＩ）のキラルの６ −アルキル−ビシクロ［３，３，Ｏ］−オクタン−３−オン−誘導体と反応させる際に、ホスホネート（ＩＩＩ）のリン及びカルボンエステル部における置換基を正しく選択する場合、同様に高いＥ−分が生じることが分かった。

その際、リンもしくはカルボンエステル部の置換基を正しく選択することは、不可欠であるニリンにおける嵩高な置換基及びカルボンエステル部における嵩の小さな置換基は、高配分の得ようとするＥ−異性体を生じる。その際、リンのところの基は、一般的に、嵩が大き過ぎないように選択するのがよい。

リンのところの大き過ぎる基は、反応時間を延長させ、かつエキソ−環状二重結合が環中に移動するイソ−化合物（Ｖ）の強められた形成の機会を与える。

ホスホノ酢酸エステル中には、キラル中心が存在しないので、高いＥ−分は、ケトンの材料制限（立体的効果）によってのみ優れうる。

記載の方法の他の利点は、欧州特許出願（ＥＰ）第３０３５６２号明細書中で使用した、一般的に高い価格を有し、かつ蘭単に再生することができないキラルのアルコールを節約する点にある。

記載の方法は、すなわち、得ようとする高いＥ／Ｚ−立体選択性を、実質的により経済的な、従ってアキラルの試薬の使用下で得る。これにより、記載の条件は、上記で引用した方法よりも実質的に、より経済的である。

従って、本発明は、Ｅ−異性体が主要である、式（）：％式％［式中、Ｒ１は、基ＣＨ，を表わし、Ｒ□は、遊離又は官能変化したα−位のヒドロキシル基を表わし、Ａは、トランスの−ＣＨ−ＣＨ−又は−Ｃ＝Ｃ−基を表わし、Ｗは、遊離又は官能変化したヒドロキシメチレン基又は遊離又は官能変化したを表わし、式中、ＯＨ基は、α−又はβ−位にあってよく、Ｄは、基：又は場合によってフッ素原子によって置換されていてもよい、炭素原子１〜５個を有する直鎖又は分枝鎖状の飽和アルキレン基、炭素原子２〜５個を有する分枝鎖又は直鎖状の不飽和アルキレン基を表わし、ｍは、１．２又は３の数を表わし、Ｅは、直接結合、−Ｃ＝Ｃ−基又は−ＣＲ４＝ＣＲ，−基を表わし、ここでＲ４は、水素、又は炭素原子ｌ〜５個を有するアルキル基を表わし、かつＲ，は、水素、ハロゲン又は炭素原子１〜５個を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は、炭素原子１〜１０個を有するアルキル基、炭素原子３〜１０個を有するシクロアルキル基、又は炭素原子６〜１０個を有する場合によって置換されたアリール基又はへテロ環式基を表わすコのキラルの２−（６−アルキル−ビシクロ −［３，３，０］−オクタン−３−イリデン）−酢酸誘導体のＥ／Ｚ−混合物を、式（ＩＩ）：［式中、Ａ、Ｗ、Ｄ、Ｅ、Ｒ，及びＲ３は、前記のものを表わす］の６−アルキル−ビシクロ−［３，３，０］−オクタン−３−オンと、式（ＩＩＩ）：［式中、Ｒ１は、特表千６−５００７８５　（４）を表わすコのＰ、Ｐ−ジアルコキシ−ホスホノ酢酸メチルエステルとを、脱プロトン化剤の存在下で反応させることにより製造する方法に関する。

アルキル基Ｒ３としては、場合により置換されたアリールにより置換されていてもよい、直鎖及び分枝鎖状の飽和又は不飽和アルキル基、特に炭素原子１〜ｌＯ個、殊に１〜７個を有する飽和アルキル基がこれに該当する０例えば次のちのが挙げられるエステル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ブテニル、インブテニル、プロペニル、ペンテニル、ベンジル及びｐ−クロロベンジル。

シクロアルキル基Ｒ１は、環中に、炭素原子を３〜ＩＯ個、特に、３〜６個含有していてよい、環は、炭素原子１〜４個を有するアルキル基により置換されていてもよい。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。

ヘテロ環式基Ｒ３としては、次の基がこれに該当する。２−１３−又は４−ピリジル、２−フリル、３−フリル、２−チェニル、３−チェニル等。

置換された又は非置換のアリールＲ３としては、例えば次のものがこれに該当する：フェニル、１−ナフチル及び２−ナフチル、例えばフッ素、塩素、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチル又はヒドロキシでの、４位での置換は、有利である。

アルキレン基りとしては、炭素原子１〜１０個を有する直鎖状アルキレン基又は炭素原子２〜１０個、特に炭素原子１〜４個もしくは炭素原子２〜５個を有する分枝鎖状、飽和及び不飽和アルキレン基がこれに該当し、これらは、場合によってフッ素原子により置換されていてもよい。例えば、次のものが挙げられる：メチレン、フルオロメチレン、エチレン、１．２−プロピレン、エチルエチレン、トリメチレン、ペンタメチレン。

アルキル基Ｒ４及びＲ６は、Ｒ１に関して前記した、炭素原子１〜５個を有する直鎖及び分枝鎖状飽和アルキル基を表わす。ハロゲンとしてのＲ２は、塩素及び臭素、特に塩素を表わしつる。

Ｗ及びＲ１の官能変化したヒドロキシ基は、テトラヒドロピラン、トリメチルシリル、ｔ−ブチル−ジメチルシリル、テキシルジメチルシリル及びｔ−ブチルジフェニルシリルにより置換されていてもよ％％。

ホスホネート（ＩＩＩ）は、文献で公知の種々の方法によって、例えば、ＬＤＡ又はブチルリチウムを用いて市販のメタンホスホン酸−ジイソプロピルエステルを脱プロトン化し、かつ炭酸ジメチル又はクロロギ酸メチルエステルと反応させることにより製造することができる。

メタンホスホン酸−ジクロリドを、Ｒ６に相応するアルコールを用いてエステル化し、かつ引き続き脱プロトン化し、かつ炭酸ジメチル又はクロロギ酸−メチルエステルと反応させることも可能である。

本発明方法により、（Ｅ）−２−（６−アルキルビシクロ−［：３．３．０１− オクタン−３−イリデン）−酢酸エステル（Ｉ）を選択的に高い収率で得ることができる。こうして、従来の方法により得られる１：１混合物の経費のかかるクロマトグラフィー分離が簡単になる。

選択的に製造された式（１）のＥ−エステルは、殊に、Ｄ　Ｉ　ＢＡＨを用いて還元する際に、Ｚ−アルコールをクロマトグラフィーにより分離することができるＥ−アリルアルコール（ＩＶ）を生ずる。

これらは、化学的及び代謝的に安定性の３−オキサカルバサイクリン、例えばシカプロスト（Ｃｉｃａｐｒｏｓｔ）を製造するための重要な中間体である［Ｗ、スフパラ（Ｓｋｕｂａｌ！ａ）等、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、２９，３１３．　（１９８６）参照］。

Ｅ−異性体式中、Ａ、Ｗ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１及びＲ３は、前記のものを表わす。

（ＩＩ）と（Ｉ　Ｉ　Ｉ）との反応において、反応成分のモル比は、変化させることができる。

過剰量の安価のホスホノ酢酸エステル（ＩＩＩ）（ケトン（ＩＩ）に対して）を過少量の脱プロトン化剤（ホスホネー）−（Ｉ　Ｉ　Ｉ）に対して）と共に使用することは、有利なものとしてみなされる。それというのも、これにより、エキソ環式二重結合が環内に移動する不所望のインカルバサイクリン（Ｖ）の形成が抑制されるからである。

最適なＥ／Ｚ−比が最低イソ−分で得られる、Ｐ。

Ｐ−ジ−イソプロピル−ホスホノ酢酸−メチルエステル（ホスホネートＮｏ、２）及びＰ、Ｐ−ジ−ネオペンチルオキシ−ホスホノ酢酸−メチルエステル（ホスホネートＮｏ、３）は、殊に有利である。

脱プロトン化剤としては、専門家に公知の塩基、例えばアルカリ金属水素化物、アルカリ金屑アルコレート、アルカリアミド、カリウムｔ−ブチレート及びヘキサメチルジシラザンのアルカリ金属塩が適当である。

高いＥ／Ｚ−比を得るために、水素化ナトリウムを使用することは有利である。

（１１）と（Ｉ　Ｉ　Ｉ）との反応は、−７０℃〜＋４０℃の温度、殊に一４０ ℃で実施する。

反応を実施するための溶剤としては、慣例の溶剤、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ヘキサン、１，２−エチレングリコールジメチルエーテル及びトルエンが適当である。

高いＥ／Ｚ−比が生じ、かつイソカルバサイクリン形成が僅かであるトルエンは、殊に有利である。

Ｅ／Ｚ−比を測定するために、Ｅ／Ｚ−２−（６−アルキルビシクロ−［３，３，０］−オクタン−３−イリデン）−酢酸エステルを、Ｄ　Ｉ　ＢＡＨを用いるアリルアルコール（ＩＶ）の混合物へ還元後に、ＨＰＬＣで試験する。

後述の表が示すように、リン及びカルボンエステルにおける置換基の選択は、僅かなイソー分での高いＥ−配分のために不可欠である。ホスホネートＮＯ１２及びＮｏ、３を用いて、高いＥ／Ｚ−比が僅かなイソー分で生じる。ホスホネートＮ０９４及びＮ００５は、もはや許容可能なイソー分を生じない。

本発明方法により製造された（Ｅ）−カルバサイクリン前２体は、薬物学的に高い作用のカルバサイクリン、例えばイロプロスト又はシカプロストを合成するための中間体として使用される［Ｗ、スキュパラ（Ｓｋｕｂａｌｌａ）等、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、２９．３１３、（１９８６）　、ドイツ国特許出り１（ＤＥ）第３３０６１２３号明細書、欧州特許（ＥＰ）第０１１９９４９号明細書参照〕。

第１表：ＴＨＦ　１８　５’Ｃ４ｈ　５０：５０　０．５　ａｌにＯｔａυ　Ｉ　Ｏ’ＣＴｏｌ　Ｌ、Ｓ　Ｏ’ＣＩ８ｈ　了２．０：２ａ、Ｏｏ、ａＮａＨ２−１０’ｃＴｏｌ　１．８　５０Ｃ９６ｈ　７５．９：２４．１　０．１Ｎａ）＋　３　０ ’ＣＴｏｌ　１．ａ　５’Ｃ９６ｈ　７３．３＋２６．７１０．０ａ）　Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、（１９８６）、２９゜３１３からの例ｂ）　ドイツ国特許（ＤＥ）第３７２７０６５号明細書からの例アルコールへの還元により測定したＥ／Ｚ−比ＬＭ　溶剤Ｅｑ、当量ホスホネートＮｏ、１　”　（ＣＨｓＣＨｚＯ）ｘＰ〇−ＣＨ，−ＣＯＯＣＨ，ＣＨ。

ホスホネートＮｏ、２＝　（イソ−〇、Ｈ，Ｏ）、Ｐ○−ＣＨ，−ＣＯＯＣＨ。

ホスホネートＮｏ、３＝ホスホネートＮｏ、４＝　（シクロヘキシル）、Ｐ○−ＣＨ，−ＣＯＯＣＨ。

ホスホネートＮｏ、５＝　（＋）−８−フェニルメンチルホスホノ酢酸−Ｐ、Ｐ −ジメチルエステル例１２−＜　（Ｅ、Ｚ）−（ＩＳ、５Ｓ、６３．　７Ｒ）−７−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−６−［（３Ｓ。

４Ｓ）−３−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−４−メチル−１，６−ノナジイニル］−ビシクロ［３゜３．０］オクチ−３−イリデン〉−酢酸−メチルエステルＮａＨ（ホワイトオイル中５０％）２．２８ｇを、窒素下に、５００ｍ１３首フラスコ中に装入し、かつトルエン１２０ｍ１を撹拌下に滴加する。内部温度＋５ ℃で、トルエン１００ｍ１中のＰ、Ｐ−ジ−イソプロポキシホスホノ−酢酸−メチルエステル１７．５ｇの溶液を滴加する。混合物を一２０℃まで冷却し、かつ温度が一１５℃を超えないように、トルエン２０ｍ１中の（Ｉｓ、２Ｓ、３Ｒ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−２−［（３３，４３）−３− ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ−４−メチル−１，６−ノナジイニル］− ビシクロ［３，３，０］オクタン−７−オン１２．７ｇの溶液を滴加する。

添加終了後に、溶液を一１０℃まで加温し、かつこの温度で１８時間後撹拌する。混合物を酢酸を用いてｐＨ６に調節し、水１５０ｍ１を添加し、かつｉｏ分間後撹拌する。有機相を分離し、かつ水相をＭＴＢ各１５０ｍ１で２回抽出する。

集めた有機相を水１５０ｍ１で洗浄し、硫酸ナトリウム４０ｇ上で乾燥させ、濃縮する。

粗生成物をシリカゲル６７０ｇを介して後精製する（ヘキサン／酢酸エステル９５：５）。

収率：１３．４６ｇ＝＝理論量の９５．５％特性二〔α］　”　（ｃ　＝　１　、　ＣＨＣ１ｓ）５８９　５７８　５４６　４３６　３６５ｎｍ＋３０．３　＋３２．１　＋３７．１　＋７１．６　＋１２７．９゜この工程でＥ／Ｚ−比は確定できないので、エステルをアルコールに還元する（例２参照）。

例２２−＜　（Ｅ、Ｚ）　−（Ｉｓ、５Ｓ、６３，７Ｒ）−７−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−６−［（３Ｓ。

４Ｓ）−３−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−４−メチル−１，６−ノナジイニル］−ビシクロ［３゜３．０］オクチー３−イリデン〉−エタノール：２− ＜　（Ｅ、Ｚ、、）−（ｉｓ、５８，６Ｓ、７Ｒ）−７−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−６−［（３Ｓ、４Ｓ）−３−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ −４−メチル−１，６−ノナジイニル］−ビシクロ［３，３，Ｏコオクチー３− イリデン〉−酢酸−メチルエステル１３．２８ｇを、窒素下でトルエン２５９ｍ１中に溶かす、溶液を一３０℃まで冷却し、かつこの温度でシバ−Ｔ　（Ｄｉｂａｈ−Ｔ）　４１　、　３　ｍ　ｌを添加する。

黄色溶液を一３０℃で２．５時間後撹拌する。水１５ｍ１を滴加し、かつ２０〜２２℃で３０分後撹拌する。

沈殿した水酸化アルミニウムを濾別し、かつ残分をメチル−ｔ−ブチルエーテル各１００　ｍ　ｌで２回後洗浄する。濾液を濃縮する。

収率：１２．８ｇ＝理論量の９０．８％ＨＰＬＣによる粗生成物におけるＥ／Ｚ −比［リクロソルプ（Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ）　Ｄ　Ｉ　ＯＬ、２５０ｍｍ、５ μ、ヘキサン／メチル−ｔ−ブチルエーテル９＋１．２０５ｎｍ］　：２−＜（Ｅ）−（Ｉｓ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−７−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−６−［（３３゜４３）−３−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−４− メチル−１，６−ノナジイニル］−ビシクロ［３゜３、Ｏコオクチー３−イリデン〉−エタノール対２−＜　（Ｚ）−（Ｉｓ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−７−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−６−［（３Ｓ、４Ｓ）−３−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−４−メチル−１，６−ノナジイニル］−ビシクロ［３，３゜０コオクチ−３−イリデン〉−エタノール＝７２：２８イソ化合物　合計０．８％クロマトグラフィーによる分離後に、次の特性が測定される：２−＜（Ｅ）−（１３，５Ｓ、６３，７Ｒ）−７−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−６−［（３Ｓ。

４Ｓ）−３−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−４−メチル−１，６−ノナジイニルコービシクロ〔３゜３．０コオクチ−３−イリデン〉−エタノール澄明無色油状物［α］　”　（Ｃ＝　１．ＣＨＣ１３）５８９　５７８　５４６　４３６　３６５ｎｍ÷２３．２　＋２４．０　＋２７．６　＋４９．０　＋８３．１’２−＜（Ｚ）−（１３，５３，６Ｓ、７Ｒ）−７−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ −６−［（３Ｓ。

４Ｓ）−３−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−４−メチル−１，６−ノナジイニル］−ビシクロ［３゜３．０］オクチー３−イリデン〉−エタノール澄明無色油状物［α　コ　”　（Ｃ＝　１　、ＣＨＣＬ）５８９　５７８　５４６　４３６　３６５ｎｍ＋１２．３　＋１２．８　＋ｔｓ、ｏ　＋２９．１　＋５３．９゜例３２−＜（Ｅ、Ｚ）−（Ｉｓ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−７−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−６−Ｃ（３３，４Ｓ）−３−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ− ４−メチル−１，６−ノナージイニル］−ビシクロ［３，３，０１オクチー３− イリデン〉−酢酸−メチルエステル窒素下で、ＮａＨ（ホワイトオイル中５５％）を１０ｍ１フラスコ中に装入し、かつトルエン２　ｍ　ｌを添加する。＋５℃の内部温度で、トルエン２ｍｌ中のＰ。

Ｐ−ジ−ネオペンチルオキシ−ホスホノ酢酸メチルエステル４２３　ｍ　ｇの溶液を添加する。混合物を一２０℃まで冷却し、かつトルエン２ｍｌ中の（Ｉｓ、２Ｓ。

３Ｒ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−２−［（３Ｓ、４Ｓ） −３−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−４−メチル−１，６−ノナジイニルコービシクロ［３，３，０］オクタン−７−オン２５０ｍｇの溶液を、温度が一１５℃を超えないように添加する。添加終了後に、溶液を０℃まで加温し、かつこの温度で４日間撹拌する。混合物を、酢酸を用いてｐＨ６に調節し、水５ｍｌを添加し、かつ１０分間後撹拌する。有機相を分離し、かつ水相をＭＴＢ１５ｍｌを用いて抽出する。集めた有機相を水１５　ｍ　ｌで洗浄し、硫酸ナトリウム４ｇで乾燥させ、かつ濃縮する。

粗生成物をシリカゲル３５ｇを介して後洗浄する（△キサン／酢酸エステル９５：５）。

この工程でＥ／Ｚ比は確定できないので、エステルをアルコールに還元する（例４）。

例４２−＜（Ｅ、Ｚ）−（Ｉｓ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−７−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−６−口（３Ｓ、４Ｓ）−３−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ− ４−メチル−１，６−ノナジイニル］−ビシクロ［３，３，０］オクチー３−イリデン〉−エタノール例３からの化合物を、例２に記載したのと同様にして還元し、かつ得るＨＰＬＣによる粗生成物におけるＥ／Ｚ比［リクロソルプ（Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ）ＤＩＯＬ、２５０ｍｍ、５μ、ヘキサン／メチル−ｔ−ブチルエーテル９＋１，２０５ｎｍコ２−＜（Ｅ）−（Ｉｓ、５Ｓ、６３，７Ｒ）−７−ｔ−ブチル −ジメチルシリルオキシ−６−［（３３，４Ｓ）−３−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−４−メチル−１，６−ノナジイニル］−ビシクロ［３，３゜０］オクチ−３−イリデン〉−エタノール対２−＜　（Ｚ）−（Ｉ　Ｓ、５Ｓ、６３，７Ｒ）　−７−を−ブチル−ジメチルシリルオキシ−６−［（３Ｓ、４Ｓ）−３ −ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−４−メチル−１，６−ノナジイニル］− ビシクロ［３，３゜０〕オクチ−３−イリデン〉−エタノール７５．９＋２４．１イソ−化合物　合計０．１％国際調査報告国際調査報告ＰＣＴ、／ＤＥ　９１１００７２２ＳＡ　５０９６５フロントページの続き（７２）発明者　レーヴインケル、ハルトムードドイツ連邦共和国　Ｄ−１０００ベルリン４４　グラゾーヴアー　シュトラーセ　４１

Claims

【特許請求の範囲】Ｅ−異性体が主要である、式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｅ−異性体（Ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼Ｚ−異性体［式中、Ｒ１は、ＣＨ３を表わし、Ｒ２は、遊離又は官能変化したα−位のヒドロキシル基を表わし、Ａは、トランスの−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−基を表わし、Ｗは、遊離又は官能変化したヒドロキシメチレン基又は遊離又は官能変化した ▲数式、化学式、表等があります▼−基を表わし、式中、ＯＨ基は、α−又はβ −位にあってよく、Ｄは、基： ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は場合によってフッ素原子によって置換されていてもよい、炭素原子１〜５個を有する直鎖又は分枝鎖状の飽和アルキレン基、炭素原子２〜５個を有する分枝鎖又は直鎖状の不飽和アルキレン基を表わし、ｍは、１、２又は３の数を表わし、Ｅは、直接結合、−Ｃ≡Ｃ−基又は−ＣＲ４＝ＣＲ５−基を表わし、ここでＲ４は、水素又は炭素原子１〜５個を有するアルキル基を表わし、かつＲ５は、水素、ハロゲン又は炭素原子１〜５個を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は、炭素原子１〜１０個を有するアルキル基、炭素原子３〜１０個を有するシクロアルキル基又は炭素原子６〜１０個を有する場合によって置換されたアリール基又はヘテロ環式基を表わす］のキラルの２−（６−アルキル−ビシクロ− ［３．３．０］−オクタン−３−イリデン）−酢酸誘導体のＥ／Ｚ−混合物の製法において、式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ａ、Ｗ、Ｄ、Ｅ、Ｒ２及びＲ３は、前記のものを表わす］の６−アルキル−ビシクロ−［３．３．０］−オクタン−３−オンと、式（ＩＩＩ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、Ｒ６は、 ▲数式、化学式、表等があります▼．▲数式、化学式、表等があります▼．▲数式、化学式、表等があります▼．▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼．▲数式、化学式、表等があります▼．▲数式、化学式、表等があります▼を表わす］のＰ，Ｐ−ジアルコキシ−ホスホノ酢酸メチルエステルとを、脱プロトン化剤の存在下で反応させることを特徴とする、Ｅ−分が主要であるキラルの２−（６−アルキル−ビシクロ−［３．３．０］−オクタン −３−イリデン）−酢酸誘導体のＥ／Ｚ−混合物の製法。