JPH06501031A

JPH06501031A - ２，１４―ジ置換されたエルゴリン、その製造および医薬品中での使用

Info

Publication number: JPH06501031A
Application number: JP5501894A
Authority: JP
Inventors: ザウアー，ゲルハルト; ヴァハテル，ヘルムート; レーシュマン，ペーター―アンドレアス
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1991-07-12
Filing date: 1992-07-09
Publication date: 1994-01-27
Also published as: US5401748A; DE4123587A1; WO1993001185A1; EP0548327A1; CA2091455A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】２，１４−ジ置換されたエルゴリン、その製造および医薬品中での使用本発明は、新規の２．１４−ジ置換されたエルゴリン、その製造および医薬品中での使用に関する。

欧州特許公開第１６０８４２号明細書から２−置換されたエルゴリンが公知であり、該エルゴリンは中心のドーパミン受容体に対する親和性を有し、かつα８− 受容体遮断作用を有する。新規の２，１４−ジ置換されたエルゴリンは、良好なまたは向上したドーパミン共働活性（Ｄｏｐａｍｉｎ−ａｇｏｎｉｓｔｉｓｃｈｅ　Ａｋｔｉｖｉｔａａｔ）および同時に物質代謝安定性の向上、従って作用向上性を示す。

本発明は、式Ｊ：Ｒ１は０１〜Ｃ１−アルキル基を表し、Ｒ６はＣ，〜Ｃ，−アルキル基、Ｃｓ　〜Ｃｇ−アルケニル基またはＣ１〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ３〜Ｃ２−アルキル基を表し、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒｌ　ｌはｃ、　〜Ｃｓ−フルキル基、−Ｃｏ−Ｒ’基または−ＣＲ’Ｒ’ＯＨ基を表し、かっＲ１、Ｒ４およびＲ’はそれぞれ水素原子または０１〜Ｃ６−アルキル基を表し、ＲはＮ　（ＣｘＨ＝　）　！、ＳＣＨ，、水素原子または場合により置換されたＣ、−Ｃ，−アルキル基およびこれらの酸付加塩または異性体を表す〕で示される化合物に関する。

生理的に認容される酸付加塩は、公知の無機および有機酸、たとえば塩酸、硫酸、臭化水ｌＡ酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸等から誘導される。

アルキル基とは、それぞれ直鎖または分枝鎖状のアルキル基、たとえばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、Ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、２，２−ジメチルプロピル基、２−メチルブチル基、インペンチル基、ヘプチル基、イソへブチル基と解されるべきである。

Ｒ＠がアルケニル基を表す場合は、該アルケニル基は直鎖または分枝鎖状であってもよく、有利には１つのみの二重結合を有し、その際二重結合は窒素原子に！４接することができない、アルケニル基としては、たとえば、２−プロペニル基、ｌ−メチル−２−プロペニル基、２−ブテニル基、メタリル基が好適である。

Ｒ６がシクロアルキル−アルキル基を表す場合は、５個までの炭素原子を有する基、たとえばシクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基およびシクロブチルメチル基が有利である。

アルキル基Ｒとしては、特にメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、エチル−メチル−プロピル基が好適である。アルキル基の置換基としてはメトキシ基、アセトキシ基、ハロゲン原子および特にフッ素原子が好適である。

式■の化合物は、キラル中心が存在する場合はジアステレオマーとしておよび該ジアステレオマーの混合物として現われることができる。異性体および異性体混合物も本発明に含まれる。

式Ｉの化合物および該化合物の酸付加塩は、中心のドーパミン受容体に対するその共働的親和性により医薬品として使用可能である。

該化合物は、中心のドーパミン受容体におけるその共働活性により、特にパーキンソン病および高プロラグチン血症の治療に適する。

ドーパミン共働作用は、たとえばＨｏｒｏｗｓｋｉおよびＷａｃｈｔｅｌにより記載の、行動観察による常開症の記録法（Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　３６：３７３−３８３．１９７６　）により確認される。

腹膜内の試料物質またはベヒクルの投与の直後に、雄のライスタールラット（Ｗｉｓｔａｒ−Ｒａｔ、９０〜１１０ｇ）を別々に透明なアクリルガラス製の観察がご（２５ｘ１９ｘ１３．５ｃｍ）に入れた。前処理後３０分、６０分、１２０分、２４０分、３６０分および４８０分の時点において、行動雷同症（かむ、なめる、かじる）の存在を動物を２分間（すなわち３０〜３２分、６０〜６２分、１２０〜１２０分等）観察することにより記録した。２分の観察時間中に、連続的にかむ、なめる、かじる動きを示した（３０秒より長い）動物を常開性とみなした。

異なる観察時間中に行動雷同症を有する処理群当りの動物の数を測定した０種々の処理群がそれぞれ１Ｍ８の動物で占められていた。興なる時点での信頼範囲９５％を有する平均有効用量（ＥＤ、。）はプロビット分析を用いて測定した。結果を第１表に示す。

本発明による化合物は、生理的に認容される担体中の活性物質０．００１〜１０ｍｇの用量で投与する。

本発明による化合物の使用は、公知の薬剤ブロモクリプチンと同様に０．００００１〜Ｏ，１ｍ’ｇ／ｋｇ／日、有利には０．００１〜Ｏ，１ｍｇ／ｋｇ／日の用量で実施する。

第１表１回のｉ、ｐ、前処理後のラットにおける２、１４−ジ置換されたエルゴリンの、常開症を引き起こす有効性の時間的経過、信願範囲９５％での有効用量（ＥＤ、。）はプロビット分析を用いて測定した。

有効性Ｒｔ　Ｒ４Ｒ１４ｆｌ　時間　ＥＤ−６９５％信頼範囲ＣＨｘ　ＣＨＪ５１ｔＣＨｘ　ＣＨｓ　８　３０　０．０５５　０．０１７〜０．１１０ＣＨ，Ｃ）１．０＋、ＣＨ，ＣＨ，８６０＜０．０２５　−ＣＨ，ＣＨｆｆＣＨ，（１（Ｉ　ＣＨ！８　１２０　＜０．０２５　−０１、　ＣＩ（１０（、Ｃ）１．　ＣＨ，８２４０＜０．０２５　’−α、　ＣＨ，０１，ＣＨ，ＣＨ，８３６００，０７１０，０３９〜０．１３０ＣＨ，ＣＨｆｆｏｌ、０＋、　ＣＩ（、８４８００，０７２０，０３９〜０．１３０試料物質またはベヒクルを用いた１、ｐ、前処理後３０分、６０分、１２０分、２４０分、３６０分および４８０分の時点において、ラットで行動常開症（かむ、なめる、かじる）の存在を２分間（すなわち３０〜３２分、６０〜６２分、１２０〜１２２分等）観察することにより測定した。

２分の間隔中にかむ、なめる、かじる動きを示したラットを常開性とみなした（Ｈｏｒｏｗｓｋｉ、ＲおよびＷａｃｈｔｅｌ、旧こよる方法、Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、３６：３７３−３８３．１９７６）　、　ｎ　＝処理群当りの使用動物の数。

本発明による化合物を医薬品として使用するために該化合物を、作用物質のほかに腸内または腸管外投与のために適当な、製薬的な、有機または無機の不活性担持物質、たとえば水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール等を含有する製剤の形にした０Ｍ製剤は固体の形で、たとえば錠剤、糖衣錠、座薬、カプセルとして、または液体の形で、たとえば溶液、懸濁液またはエマルジョンとして存在することができる。更に、該製剤は、場合により補助物賀、たとえば保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳化列、浸透圧の変化または緩衝のための塩を含有する。

式Ｉの本発明による化合物の製造は、常法により実施することができる。

たとえば、式ＩＩ：ＲおよびＸは前記のものを表し、Ｒ１／　はモルホリノメチル基または０１〜Ｃ１−アルキル基を表し、Ｒ”　はシアノ基または前記のＲ′と同じものを表す〕で示される化合物を、酸の存在下でアシル化剤と反応させ、かつＲ′′がモルホリノメチル基を表す場合は場合により四級化の後に還元してＲ”　＝　ＣＨ，にし、またはＲａ　ｚがシアノ基を表す場合はＲ６が前記のものを表す化合物に変換し、かつ所望の場合は引き続き、α）ＲＩｎが前記の−ＣＯＲ’を表す化合物を還元して、Ｒｌ　１が −ＣＲ’Ｒ”ＯＨを表す化合物にし、かつ該化合物を、所望の場合はＲ１が０１〜Ｃ１−アルキル基を表す化合物に還元するかまたは β）尿素をチオ尿素に変じるかまたは γ）異性体を分離するかまたは酸付加塩を形成することにより式Ｉの化合物に到達する。

１４位の親電子性置換は、酸の存在下、０℃〜２０℃の温度で実施し、かつ一般に１〜２４時間後に終了する。

酸としては、無機酸、たとえば燐酸、硫酸、有機酸、たとえばトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、酢酸およびルイス酸、たとえば塩化アルミニウム、塩化チタン、ジメチルアルミニウムクロリド、四塩化錫、硼弗化物等を使用することができ、この場合°に有機酸は溶剤として使用することかでざるかまたは不活性の非プロトン性溶剤、たとえばクロル化された炭化水素、たとえばジクロルメタン、クロロホルム、テトラクロルエタンまたはニトロベンゼンを加える。

好適なアシル化剤は、たとえばアシルクロリド、たとえばアセチルクロリド、プロピオニルクロリド、ジクロルメチルアルキルエーテル、クロル蟻酸アルキルエステル、無水酢酸等である。

Ｒｌ　４が一〇ＯＲ’基を表す式■の化合物は、一般的な方法により、たとえばリチウムアルミニウムヒドリドまたはリチウムトリーｔ−ブトキシアラネートを用いて、非プロトン性溶剤、たとえば環式または非環式のエーテル、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル中で還元すること力（できる、グリニヤール化またはりチウムアルキル化により、第三カルビノールも置換基Ｒ１４として示すことができる。

グリニヤール化は一般的なグリニヤール試薬、たとえばアルキルマグネシウムハロゲン化物を用いて非プロトン性溶剤、たとえば環式または非環式のエーテル中で、−７０℃〜２０℃の温度で実施することができる。アルキルリチウムとの反応は同様の条件下で実施する。

アルコールの１４−アルキル誘導体への還元は、たとえば酢酸中でのＮ　ａ　Ｂ　Ｈ，どの反応により、またはアンモニア中でのリチウムを用いる還元により実施することができる。

１４−アルキル基を導入するために、有利には、還元の前にヒドロキシ基を酸、たとえばピパリン酸、酢酸、安息香酸でエステル化してもよい。

２−メチル誘導体を製造するために、モルホリノメチル基を、場合によりたとえば沃化メチルで四級塩に移行した後で欧州特許公開第３５１３５２号明細書に記載の方法により極性溶剤中でＮ　ａ　Ｂ　Ｈ４を用いて還元することができる。

この還元は１４位または６位に置換基を導入する前または後に実施することができる６位の置換基の導入は、たとえばＡ、　Ｃｅｒｎｙ等の（：ｏｌ　ｌ。

Ｃｚｅｃｈ、　Ｃｈｅｍ、（：ｏｗｎ、　４９．２８２８（１９８４）または欧州特許第２１２０６号明細書に記載の方法により、６−シアノ化合物からたとえば氷酢酸中で亜鉛で還元量ることにより６−Ｈ化合物を製１し、該化合物をＲ“ ハロゲン化物（臭化物、塩化物、沃化物）と、場合により塩基、たとえばＤＢＵ、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩の存在下で反応させることにより、実施することができる。

尿素誘導体のチオ深索への移行は、たとえば欧州特許公開第２１７７３０号明細書に記載の方法によりオキシ塩化燐およびチオール化剤と反応させることにより実施することができる。

異性体混合物は、一般的な方法、たとえば結晶化。

クロマトグラフィーまたは塩形成によりジアステレオマーに分離することができる。

式Ｉの化合物は、遊離塩基としてまたは生理的に認容される酸付加塩の形で単離する。

塩を形成するために、式Ｉの化合物を、たとえばわずかのメタノールまたは塩化メチレンに溶かし、かつ所望の酸の濃溶液を加える。

出発化合物の製造は、たとえば国際特許（ＷＯ）第９０／１３５５０号明細書に記載されている。

出発化合物の製造が記載されていない場合は、該化合物は、公知であるかまたは公知化合物に類似であるか、またはここに記載の方法により製造可能である。

本発明を以下の実施例により詳細に説明する。

例１８α−（３，３−ジエチルウレイド）−２−メチル−６−プロピル−エルゴリンー１４−カルバルデヒドアルゴン下で、１．１−ジエチル−３−（２−メチル− ６−ブロビルー８α−エルゴリニル）尿１１［１５゜９６ｇ　（４１，７ミリモル）をジクロルメタン２１に溶かし、かつ塩化アルミニウム２５ｇを加えた。ジクロルメチルメチルエーテル４０ｍ１を滴加し、かつ室温で３０分間撹拌した。

引き続き、混合物を水浴中で冷却し、最初に氷を、次いで水５００ｍ１中の酒石酸２８ｇの溶液を加え、かつ３０分間撹拌した。２５％アンモニア溶液１００ｍ１でアルカリ性にし、４５分間撹拌し、ジクロルメタンで抽出し、がっ硫酸ナトリウムでの乾燥の後に蒸発させた。１８．７ｇの残留物をメタノール２００ｍ１に溶がし、メタノール中のトリメチルベンジル水酸化アンモニウムの４０％溶液８ｍ１（トリトンＢ）を加え、がっ室温で２時間撹拌した。更に飽和食塩溶液で希釈し、ジクロルメタンで抽出し、かつ有機相を乾燥の後に蒸発濃縮させた。残留物をシリカゲル上でヘキサン／アセトンでクロマトグラフィー地理し、その際、フラクション１８．８ｇおよびフラクション２　２．２７ｇ、実質的に１３− アルデヒドを単離した。フラクションｌをメタノールに溶かし、かつ出発物質を晶出させた（６．６８　ｇ）　。

母液を再びシリカゲル上で、今度はジクロルメタン／メタノールでクロマトグラフィーも理し−その際、１４−カルバルデヒド１８０ｍｇを単離した（理論値の１．１％）。

［α］。＝＋２’　（クロロホルム中０．１％）同様にして以下のものを製造した：８α−（３，３−ジエチルウレイド）−２−（Ｎ−モルホリノメチル）−６−プロピル−エルゴリンー１４−カルバルデヒド、収率２５％、［α］Ｉ、雪＋１３°　（クロロホルム中０．５％）。

例２３−（１４−アセチル−２−メチル−６−ブロビルー８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル原素塩化アルミニウム４８ｇ（３６０ミリモル）をジクロルメタン１．４１中で懸濁させ、かつ室温で塩化アセチル２６ｍ１　（３６０ミリモル）を加えた。１５分間撹拌後はぼ透明な溶液が生じ、これをアルゴン下でジクロルメタン６００ｍ１中の１．１−ジエチル−３−（２−メチル−６−ブロビルー８α−エルゴリニル）尿素１５ｇ（４０ミリモル）の溶液に加え、かつ３０分間撹拌した。引き続き、溶液を水浴中で冷却し、氷および水１１中の酒石＠５６ｇの溶液を加え、かつ更に３０分間撹拌後、２５％アンモニア２００ｍ１でアルカリ性にした。４５分間撹拌後、相を分離し、かっ水相をジクロルメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、かつ蒸発させ、残留物をシリカゲル上でジクロルメタン／メタノールでクロマトグラフィー処理した。その際、非極性のフラクションを分離し、これは１４−アセチル化合物２００ｍｇ　（理論値の１％）であり、主生成物は１３−アセチル化合物（１３，９ｇ、理論値の８２％）を形成した。

［α］。千−３，５’（ピリジン中０．５％）同様にして以下のものを製造した：３−（１４−アセチル−２，６−シメチルー８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル尿素、収率３．６％、［α］ｏ＝９”　（クロロホルム中０゜１　％）　。

３−（１４−アセチル−６−メチル−２−（Ｎ−モルホリノメチル）−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル１票、収率３２％、［α］。−＋１１’（クロロホルム中３−（１４−アセチル−６− ジアツー２−（Ｎ−モルホリノメチル）−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル尿素、収率２７％、［α］。＝７４’　（ピリジン中０．５％）。

例３３−（１４−エチル−２−メチル−６−ブロビルー８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル尿素３−（１４−アセチル−２−メチル−６−ブロビルー８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル尿素５３１ｍｇ　（１，３７ミリモル）を水不含のテトラヒドロフラン７５ｍ１に溶かし、リチウムアルミニウムヒドリド３００ｍｇを加え、３０分で６０’Ｃに加熱した。

冷却させ、激しく撹拌しながら、水０．３ｍｌ、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液０．３ｍｌおよび水０．９ｍｌを順次加えた。１時間撹拌後濾過し、濾液を蒸発させ、かつ残留物をシリカゲル上でヘキサン／アセトンでクロマトグラフィー処理した。１４−ヒドロキシエチル化合物３１７ｍｇを単離し、これをピリジン３ｍｌに溶かし、かつ塩化アセチル０．６ｍｌでアセチル化した。１０分後氷を加え、３０分間放置し、かつジクロルメタンで抽出した。溶剤を完全に蒸発後、残留物をテトラヒドロフラン５ｍｌに溶かし、この溶液を一７０℃で水不含のアンモニア２０ｍ１に加え、かつリチウム７０ｍｇで還元した。３０分撹拌後青い色が消えるまで塩化アンモニウムを加え、更に水５ｍｌを慎重に加え、かつアンモニアを蒸発させた。水冷および水の添加のもとで晶出させた。収量１７７ｍｇ（収率、理論値の３２％）、［αコ。＝−０，７＠　（クロロホルム中０．５％）。

同様にして以下のものを製造した：３−（２，１４−ジメチル−６−ブロビルー８α−エルゴリニル）−１，Ｉ−ジエチル尿素、収率、理論値の６６％、［α］。−＋７’（クロロホルム中０．１％）。

１．１−ジエチル−３−（２，６−シメチルー１４−エチル−８α−エルゴリニル）尿素、収率、理論値の４７％、［α］ｏ−＋４″′　（クロロホルム中０．１％）。

例４３−（１４−エチル−２−メチル−６−ブロビルー８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチルＪｉ！索、３−（１４−アセチル−６−ジアツー２−（Ｎ〜モルホリノメチル）−８α−エルゴリニル）−１，ｌ−ジエチル尿素４９２ｍｇ　（１ミリモル）をテトラヒドロフラン２０ｍ１に溶かし、沃化メチル０．４ｍ１（６，５ミリモル）を加え、かつ室温で２２時間撹拌した。混合物を水浴中で冷却し、ジイソプロピルエーテル１０ｍ１を加え、かつ沈殿物を吸引した。四級塩を上記の例に記載（テトラヒドロフラン中１物質を懸濁させた）のように還元し、粗製生成物をニトロメタン５０ｍ！中に溶かし、炭酸カリウムＩｇ、テトラブチルアンモニウムヒドロスルフェート１５０ｍｇおよび沃化プロピル０．７ｍｌを加え、かつ夜通し室温で撹拌した。混合物を水に収容し、ジクロルメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、かつ蒸発させた。酢酸／ジイソプロピルエーテルから晶出後、上記化合物と同じもの１８４ｍｇ（理論値の４５％）が得られた。

例５該当する８α−アミドから出発して、上記の例に記載の反応順序またはそれらを組み合わせて以下の誘導体を製造し、かつ場合によりチオアミンに移行した：Ｎ −（２，１４−ジメチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニル）−メトキシアセトアミド、Ｎ−（２，１４−ジメチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニル）−トリフルオロアセトアミド、Ｎ−（２，１４−ジメチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニル）−エチル−メチル酪酸アミド、Ｎ−（２，１４−ジメチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニル）−チオホルムアミド、Ｎ−（２，１４−ジメチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニル）−ジチオカルバミド酸メチルエステル。

Claims

【特許請求の範囲】

１．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ〔式中、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４−アルキル基を表し、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６−アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６−アルケニル基、またはＣ３〜Ｃ５−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル基を表し、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ１４はＣ１〜Ｃ６−アルキル基、−ＣＯ−Ｒ３基または−ＣＲ４Ｒ５ＯＨ基を表し、かつＲ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素原子またはＣ１〜Ｃ５−アルキル基を表し、ＲはＮ（Ｃ２Ｈ５）２、ＳＣＨ３、水素原子または場合により置換されたＣ１〜Ｃ７−アルキル基およびこれらの酸付加塩および異性体を表す〕で示される化合物。
２．８α−（３，３−ジエチルウレイド）−２−メチル−６−プロピル−エルゴリン−１４−カルバルデヒド、３−（１４−エチル−２−メチル−６−プロピル−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル尿素、３−（２，１４−ジメチル−６−プロピル−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル尿素、１，１−ジエチル−３−（２，６−ジメチル− １４−コニチル−８α−エルゴリニル）尿素、３−（１４−エチル−２−メチル −６−プロピル−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル尿素、Ｎ−（２，１４−ジメチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニル）−メトキシアセトアミド、Ｎ−（２，１４−ジメチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニル）−トリフルオロアセトアミド、Ｎ−（２，１４−ジメチル−６−ｎ−プロピル−８α −エルゴリニル）−エチル−メチル酪酸アミド、Ｎ−（２，１４−ジメチル−６ −ｎ−プロピル−８α−エルゴリニル）−チオホルムアミド、Ｎ−（２，１４− ジメチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニル）−ジチオカルバミド酸メチルエステル。
３．請求の範囲１および２に記載の化合物をベースとする医薬品。
４．式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ〔式中、ＸおよびＲは前記のものを表し、Ｒ２′は前記のＲ２と同じものを表すかまたはモルホリノメチル基を表し、Ｒ６′は前記のＲ６と同じものを表すかまたはシアノ基を表す〕で示される化合物を、酸の存在下でアシル化剤と反応させ、かつＲ２′がモルホリノメチル基を表す場合は、場合により四級化の後に還元してＲ２＝ＣＨ３にし、またはＲ６′ がシアノ基を表す場合はＲ６が前記のものを表す化合物に変換し、かつ所望の場合には引き続き、 α）Ｒ１４が前記の−ＣＯＲ３を表す化合物を還元して、Ｒ１４が−ＣＲ４Ｒ５ＯＨを表す化合物にし、かつ該化合物を、所望の場合は、還元してＲ１４がＣ１〜Ｃ６−アルキル基を表す化合物にするかまたはβ）尿素をチオ尿素に変じるかまたは γ）異性体を分離するかまたは酸付加塩を形成することを特徴とする、請求の範囲１に記載の化合物の製造方法。
５．請求の範囲４の方法により製造された化合物を製薬的担体と混合することを特徴とする、医薬品の製造方法。