JPH0352465B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式（） 〔式中、R¹およびR²はC_1-6アルキル基であり、
R³は式−OR₄（式中、R⁴は未置換またはフエニル
置換基、トリハロメチル置換基または１つもしく
はそれ以上のハロゲンで置換されたフエニル基、
ベンジル基またはベンズヒドリル基である）で表
わされるエーテル化した水酸基、または式−
OCO−R⁵（同式は、フエニル−（C_1-5アルキル）−
カルボニルオキシ基；未置換またはハロゲンもし
くは１つもしくはそれ以上のC_1-4アルコキシ基で
置換されたシンナモイルオキシ基；未置換または
C_1-4アルキル基、フエニル基、トリハロメチル
基、１つもしくはそれ以上のC_1-4アルコキシ基、
１つもしくはそれ以上のハロゲンおよび／もしく
はニトロ基で置換されたベンゾイルオキシ基；ベ
ンジロイルオキシ基；キサンテン−９−カルボニ
ルオキシ基；未置換もしくは置換されたナフトイ
ルオキシ基；または未置換もしくはハロゲンで核
置換されたフラン、ピリジン又はチオフエンのカ
ルボン酸から導かれるアシルオキシ基である）で
表わされるエステル化した水酸基である〕で表わ
される二環式化合物もしくはその立体異性体また
は医薬として許容され得るそれらの酸付加塩に関
するものである。 一般式（）で表わされる新規化合物は生物学
的活性があり、特に強い抗−不整脈効果をもたら
す。新規化合物は９位で置換された３，７−ジア
ザビシクロ〔３，３，１〕ノナン〔ビスピジン
（bispidine）〕の誘導体である。 未置換もしくは９位にケト基のあるビスピジン
骨格を持つ簡単な化合物の合成は、L.J.アネツテ
ら〔Austral J.Sci.Res.3A巻，330ページ
（1950）〕およびS.チアベレリら〔Gazz.Chim.
Ital.87巻，109ページ（1957）〕によつて、報告さ
れているが、その化合物の生物学的作用について
は述べられていない。 ３−メチル−７−アルキル−３，７−ジアザビ
シクロ〔３，３，１〕ノナンおよびその９−オル
誘導体の立体配座は核磁気共鳴および双極子モー
メントに基づいて、J.E.ダグラスらによつて〔J.
Org.Chem.33巻，355ページ（1968）〕およびマス
スペクトルに基づいてP.C.ルエニツツらによつて
〔J.Heterocyclic Chem.14巻，423ページ
（1977）〕解析されている。９位の炭素原子の相対
的な立体配置はP.シヤイバーらによつて〔Acta
Chim.Acad.Sci.Hung.102(3)巻，297ページ
（1979）〕３位および７位に非対称的置換されてい
る９−ケトおよび９−ヒドロキシ化合物について
検討されている。しかしながらこれらの出版物は
構造の研究結果のみを明らかにしている。 ９位に未置換のビスピジン化合物はドイツ公開
公報2749584において中枢神経刺激剤および抗−
パーキンソン剤として、ならびにドイル公開公報
2726571において抗−不整脈物質として報告され
ている。カルシウム拮抗剤とともに９位に未置換
のビスピジン化合物を含んでなる組成物はドイツ
公開公報2744248に開示されている。 ９−ケトおよび９−未置換ビスピジン化合物は
ベルギー特許番号．830153（ドイツ公開公報
2428792参照）に報告されている。それらの９−
未置換化合物誘導体はライドカインと同じく広範
囲で二倍の治療的広がりを持つ抗−不整脈効果を
有することが証明されている。 ９−位で置換された３，７−ジアザビシクロ
〔３，３，１〕ノナン誘導体もしくはこのような
成分を含む化合物は次の出版物において記載され
ている： スミスマンら〔J.Med.Chem.19(1)巻，186ペー
ジ（1976），Chem.Abstr.84巻，43995e参照〕は
鎮痛作用を有する物質として９−オル化合物のエ
チルエステルおよびメチルエーテルを報告してい
る。 シクロアルケン基もしくはメチル基および９−
位にフエニル基をもつ誘導体はドイツ公開公報
2658558において中枢神経刺激剤および鎮痛剤と
して開示される。 ベルギー特許番号867086（ドイツ公開公報
2821058参照）において、特に６位に置換基とし
てＮ−ホルミル−ビスピジンを含み得る抗ウイル
ス性および抗バクテリア性作用をもつ６−アミノ
ペニシラン酸誘導体が記載されている。実際に合
成されたビスピジン骨格をもつ化合物では９位に
置換基は持たない。 一般式（） （式中、R¹およびR²は前記定義の通りである）
で表わされる化合物のエステル化またはエーテル
化によつて合成され得る一般式（）で表わされ
る新規化合物が特に強力な抗−不整脈剤であるこ
とが発見された。この認識すなわち９位で置換し
た既知のビスピジン化合物とともにこの作用が認
められていなかつたのは驚くべきことである。 新規化合物の生物学的作用は次のように検討し
た： 抗−不整脈作用を調べる場合に、ラツトをあら
かじめ心臓のリズムの変調をひきおこすためにア
コニチン１mg／Kgを静脈内注射をした後〔Med.
Exp.（Basel）10巻，93ページ（1964）参照）テ
スト化合物を静脈内注射をし、次いで50％のリズ
ムの回復のために要求される投与量（ED₅₀mg／
Kg）を決定する。 この化合物の急性毒性は、マウスに静脈内注射
後、調べ、50％死亡率をひきおこす投与量
（LD₅₀mg／Kg）を決定する。ライドカインを参考
として両方のテストに用いた。 薬理学上のテストの結果は表１に示めす。治療
指数（ED₅₀／LD₅₀）同様に指数の比（新規化合
物の治療指数：ライドカインの治療指数）も表に
示めす。

【表】 表のデータは新規化合物がライドカインより５
ないし58倍好ましい治療効果を持つことを示め
す。 同様の良い結果は、心臓のリズムの変調をひき
おこすためにウーアバイン１mg／Kgをあらかじめ
モルモツトに静脈内注射をした後、新規化合物の
変調−停止作用を調べた時においても観察され
る。 本発明に係る新規化合物はβ−受容体遮断作用
はなく、その局部麻酔作用は、ライドカインの場
合と同じくらいである。作用機序の見地から、新
規化合物がカルシウム拮抗作用を有することは特
に好ましい。３−メチル−７−エチル−9α−
（4′−クロロベンゾイルオキシ）−３，７−ジアザ
ビシクロ〔３，３，１〕ノナン２・塩酸付加塩の
カルシウム拮抗作用は、治療において好結果的に
用いられている化合物であるベラプラミルと同じ
くらいである（前者に対しては4.33−4.6であり
後者に対しては4.58−4.7である）。 新規化合物の心臓の電気生理学的なパラメータ
ーへの影響について検討した。新規化合物は鎮静
作用を有し、最小刺激、刺激伝導時間、および無
反応性の期間を増加せしめ、リズム変調を排除す
ることに関しては特に好ましい方向に、心臓の刺
激伝導系および刺激の発現に影響を与える。 臨床で用いられる場合、新規化合物の予期され
る治療投与量は静脈内注射においては0.5−１
mg／Kgであり経口投与においては10mg／Kgであ
る。活性剤の量を、治療をうける変調に応じて、
一日に単投与量または多重投与量のいずれかで投
与する。 ３−メチル−７−エチル−9α−（4′−クロロベ
ンゾイルオキシ）−３，７−ジアザビシクロ〔３，
３，１〕ノナン２・塩酸付加塩の場合は
ED_50p.p.／ED_50i.v.＝16.7の比であるので特に経口
投与が好適である。 本発明に係る一般式（）で表わされる新規化
合物は、一般式（）（式中、R¹およびR²は前記
定義通りである）で表わされる化合物の９位での
水酸基をエステル化もしくはエーテル化すること
によつて製造することができる。更に特に、 ａ） 一般式（）（式中、R³は−OR⁴式で表わ
されるエーテル化した水酸基である）で表わさ
れる化合物を製造するために、一般式（）で
表わされる化合物もしくは対応する９−アルカ
リ金属アルコレートを一般式（） R⁴−Ｘ （） （式中、R⁴は前記定義の通りであり、Ｘは
ハロゲンである）で表わされる化合物と反応せ
しめ、または ｂ） 一般式（）（式中、R³は−Ｏ−CO−R⁵
式で表わされるエステル化した水酸基である）
で表わされる化合物を製造するために、一般式
（）で表わされる化合物を一般式（） R⁵−COOH （） （式中、−Ｏ−CO−R⁵基は前記定義の通り
である）で表わされるカルボン酸もしくはその
反応性誘導体と、必要に応じてエステル交換化
を触媒する酸結合剤、アルカリ金属、または他
の物質の存在下に、反応せしめ、 ならびに所望ならば、得られた異性体混合物を
分割し、および／または遊離塩基として得られた
一般式（）で表わされる化合物を医薬として許
容され得る酸付加塩に転換するかもしくは一般式
（）で表わされる塩基をその塩から遊離する。 一般式（）（式中、R¹およびR²は同じであ
り、エチル基もしくはｎブチル基である）で表わ
される出発物質の誘導体は新規化合物である。こ
れらの新規化合物は各々の９−オン誘導体の接触
水素添加によつて製造できる。 一般式（）で表わされる出発物質に関連し
て、３−メチル−７−エチル−３，７−ジアザビ
シクロ〔３，３，１〕ノナン−９−オルの製造、
同じく9α−オルおよび9β−オル異性体をするこ
とは新規なことである。 発明に係る方法ａ）に基づいて、一般式（）
で表わされる化合物を、一般式（）で表わされ
るエーテル化合物を得るために９位の水酸基を一
般式（）で表わされる化合物でエーテル化す
る。同時に起こる３位および７位の窒素原子の第
四級化をさけるために出発物質の９位の水酸基を
エーテル化する前にアルカリ金属アルコレートに
転換することが好ましい。 カリウム、ナトリウムのようなアルカリ金属、
水素化物またはアミドまたはそれぞれの水素化物
またはアミドをアルコレート生成のための反応成
分として用いられる。ナトリウム水素化物は好ま
しい作用物質である。この反応はジメチルホルム
アミド中性極性溶媒において行う。反応は容易に
すすみ、混合物のおだやかな加熱によつて完全に
行うことができる。 得られたアルコレートは好ましくは分離するこ
となく、その反応溶媒中で直接に一般式（）で
表わされるハロゲン化物と反応させる。後者の反
応成分を一般には少過剰用いる。一般式（）で
表わされる他ハロゲン化合物と反応を行うことが
困難であるためにエーテル化剤としてフツ素誘導
体を使用することが好ましい。 アルコレートは一般式（）で表わされるフル
オロ化合物と容易に反応する。反応は一般には60
−110℃のもとで１−６時間以内に行う。 アルコレートをアルコールで分解した後、一般
式（）で表わされる過剰のエーテル化剤のよう
な非塩基性物質から塩基性物質を水相に移すため
に酸水溶液と処理し、水−不混和性溶媒で抽出す
ることによつて除去するために、反応混合物を処
理する。水相はその塩から一般式（）で表わさ
れるジアザビシクロ化合物を遊離するために塩基
と処理し、遊離した塩基は適当な溶媒で抽出す
る。抽出液を蒸発させ、得られた生成物が液体の
場合は、真空蒸留によつて精製し、固体の場合は
再結晶によつて精製する。塩基は一般に高純度で
得られ、他の別の精製なしにその酸付加塩にする
ことができる。塩基はその酸付加塩に既知の方法
によつて転換され、好ましくは２・塩酸付加塩、
２臭化水素酸付加塩またはフマレートである。 発明に係る方法ｂ）に基づいて、一般式（）
で表わされる化合物を、一般式（）で表わされ
るエステル化合物にするために９位の水酸基をア
シル化する。 一般式（）で表わされる遊離のカルボン酸を
アシル化剤として用いた場合、反応は、好ましく
は脱水化剤および／またはカルボキシ基を活性化
するための剤の存在下に行う。 アシル化剤として一般式（）で表わされる化
合物のC_1-5脂肪族エステル、ハロゲン化物または
無水物のような官能性誘導体を用いることが更に
好ましい。 アシル化剤としてのハロゲン化物、好ましくは
一般式（）で表わされる酸塩化物であり、反応
は好ましくは酸結合剤の存在下に行う。反応に対
する溶媒がピリジン塩基のような塩基性物質であ
る場合、溶媒の過剰は酸結合剤の役割をもつ。次
に反応溶媒として出発物質および生成物を十分に
溶解せしめる不活性な有機溶媒を、他の既知のト
リエチルアミンのような酸結合剤と併用して用い
る。酸結合剤を反応に用いない場合、出発物質お
よび生成物の両方を十分に溶解する反応溶媒とし
て非−極性有機溶媒を用いることが好ましい。こ
のような溶媒は塩素化した炭化水素、第一にクロ
ロホルムである。反応は好ましくは室温でもしく
は３−10℃の冷却下で行う。 アシル化剤として一般式（）で表わされる酸
のC_1-5脂肪族エステルを用いた場合、アシル化剤
を過剰使用し、反応をアルカリ金属または他のエ
ステル交換化触媒の存在下に行うことが好まし
い。 触媒として、たとえばアルカリ金属、アルコレ
ート、水素化物またはアミドが挙げられる。ナト
リウム金属は特に好適な触媒である。反応におい
ては一般にジアザビシクロ化合物１モルに対して
算定された触媒0.01〜0.1モルを用いる。反応を
（反応を１−24時間以内にすすめる条件下に）真
空下に約80−100℃のもとで行う。 反応混合物は好ましくは次のように処理する：
溶媒の過剰は真空下に蒸発させ、反応を触媒の存
在下に行う場合、得られた残留物中の少量の触媒
を分解するための処理する。残留物を酸水溶液に
とり、非−塩基性物質を抽出によつて混合物から
除去し、酸水溶液をアルカリにし、一般式（）
で表わされる遊離塩基を抽出によつて混合水溶液
から分離し、得られた抽出液は既知の方法で処理
する。一般式（）で表わされる遊離塩基は高純
度で得られるので、塩の生成前に精製する必要は
ない。塩基は一般に所望ならば再結晶によつて精
製され得る結晶性固体である。所望ならば遊離塩
基を既知の方法によつて酸付加塩に、好ましくは
２塩酸付加塩、２臭化水素酸付加塩、２メタンス
ルホン酸付加塩などに転換することができる。 発明に係る新規化合物は、当該分野で良く知ら
れている方法によつて慣例的に用いられる医薬担
体、希釈剤、および／または他の付加剤を用いて
医薬組成物に転換することができる。 次に実施例によつてこの発明をさらに詳細に説
明する。 実施例 １ ナトリウム水素化物1.08ｇを窒素雰囲気下に、
３−７−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ
〔３，３，１〕ノナン−９−オル5.0ｇを含む乾燥
ジメチルホルムアミド50ml溶液に加える。自然な
水素発生が静まつたとき、混合物を60℃で30分間
撹拌し、次いでフルオロベンゼン4.8ｇを一度に
混合物に加える。混合物を数時間60−100℃で保
持する。反応が停止してから、混合物を（過剰の
ナトリウム水素化物を分解するために）メタノー
ル10mlで希釈し、次いで混合物を塩酸７mlで酸性
にし、真空下に蒸発させる。得られた残留物を水
50mlに溶解し、溶液を（非−塩基性物質を除去す
るために）エーテル50ml（×２）で２回抽出す
る。炭酸カリウムを（油状物質が分離するまで）
水相に加え、それをジエチルエーテル50ml（×
３）で３回抽出する。エーテル抽出物を合わせ、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液は蒸
発させ、得られた残留物は遊離の塩基であり、そ
のフマレートに転換する。収率71.9％（塩基に関
して）である塩が得られる。 エタノールおよびジイソプロピルエーテルの混
合液から再結晶後、得られた３，７−ジメチル−
９−フエノキシ−３，７−ジアザビシクロ〔３，
３，１〕ノナンフマレートは196−197℃で融解す
る。塩基は無色の油状物質（沸点：121−122℃／
10Pa，n²⁰ _D＝1.5472）である。 出発物質として使用されるアミノアルコール
は、既知化合物である３，７−ジメチル−３，７
−ジアザビシクロ〔３，３，１〕ノナン−９−オ
ン接触水素添加によつて製造される。ヘキサンか
らの再結晶後、得られた９−オル化合物は130−
131℃で融解する。 実施例 ２ ３，７−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ
〔３，３，１〕ノナン−９−オル１モル等量を実
施例１に記載のように次の化合物を得るためにそ
れぞれフツ化アリール1.5モル等量と反応せしめ
る： ａ） ３，７−ジメチル−９−（4′−クロロフエ
ノキシ）−３，７−ジアザビシクロ〔３，３，
１〕ノナンフマレート；収率：51％、融点：
211℃（メタノールおよびジイソプロピルエー
テルからの再結晶後）。 ｂ） ３，７−ジメチル−９−（3′−トリフルオ
ロメチル−フエノキシ）−３，７−ジアザビシ
クロ〔３，３，１〕ノナン２塩酸付加塩；収
率：75.5％，融点：196℃（ｎ−ブタノールか
らの再結晶後）。 実施例 ３ ３，７−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ
〔３，３，１〕ノナン−９−オル10ｇを実施例１
に記載のように臭化ベンツヒドリル24.7ｇと反応
せしめる。生成物はフマレートに転換し、その塩
はメタノールに溶解し、次いでメチル−エチル−
ケトンで沈澱させる。３，７−ジメチル−９−ベ
ンツヒドリルオキシ−３，７−ジアザビシクロ
〔３，３，１〕ノナンフマレート（収率：50％，
融点：200−201℃）が得られる。 実施例 ４ ３，７−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ
〔３，３，１〕ノナン−９−オル18.3ｇを塩化ベ
ンジル13.5ｇと４時間、室温のもとで実施例１に
記載のように反応せしめる。沸点137−148℃／
10Paである３，７−ジメチル−９−ベンジルオ
キシ−３，７−ジアザビシクロ〔３，３，１〕ノ
ナン９ｇ（32.3ｇ）が得られる。遊離塩基は放置
しておくと迅速に融点70−75℃である結晶にな
る。 塩基は既知の方法でフマレートに転換する。エ
タノールからの再結晶後、得られた塩は145−146
℃で融解する。 実施例 ５ ３−メチル−７−エチル−３，７−ジアザビシ
クロ〔３，３，１〕ノナン−9α−オル10ｇを実
施例１に記載のようなフルオロベンゼン8.93ｇを
含む乾燥ジメチルホルムアミド50mlの溶液中で反
応させる。生成物は真空蒸留によつて精製する。
３−メチル−７−エチル−9α−フエノキシ−３，
７−ジアザビシクロ〔３，３，１〕ノナン（収率
69.3％，沸点：132−134℃／18Pa，n²⁰ _D＝1.5412）
が得られる。 イソプロパノールおよびメチル−エチル−ケト
ンの混合液から再結晶後、上記塩基の２塩酸付加
塩は230−231℃で融解する。 上記反応の出発物質である３−メチル−７−エ
チル−３，７−ジアザビシクロ〔３，３，１〕ノ
ナン−９−オルは次のように製造する： ３−メチル−７−エチル−３，７−ジアザビシ
クロ〔３，３，１〕ノナン−９−オンをJ.E.ダグ
ラスらの方法〔J.Org.Chem.33巻，355ページ
（1968）〕によつて１−メチル−４−ピペリドン、
パラホルムアルデヒドおよびエチルアミドから製
造する。収率：92.3％，沸点：96−97℃／3Pa，
n²⁰ _D＝1.4971である化合物が得られる。 ３−メチル−７−エチル−３，７−ジアザビシ
クロ〔３，３，１〕ノナン−９−オン18.2ｇをエ
タノール150mlに溶解し、溶液は４時間，開始圧
4MPaで白金（）酸化物触媒１ｇの存在下に水
素添加する。反応混合物は50：50の割合で二つの
可能な異性体を含む。Ｎ−エチル基側の９位に水
酸基をもつ異性体をα−異性体と名づけ、一方Ｎ
−メチル基側の９位に水酸基のもつ異性体をβ−
異性体と名づける。 異性体混合物をイソプロパノール溶媒中でアル
コール性塩酸と処理する。２塩酸付加塩として沈
澱したα−異性体は分別し、イソプロパノールか
ら２回結晶化する。塩7.7ｇ（収率：60％，融
点：250℃，分解を伴う）が得られる。 この塩から遊離した塩基は無色の結晶物質（融
点：88−89℃）である。Ｈ−核磁気共鳴スペクト
ルデータは、P.シヤイバーとK.ネドア〔Acta
Chim.Acad.Sci，Hung.102巻，297ページ
（1979）〕によつて報告された異性体の構造をもつ
ことを示めす。シリカゲル60吸収剤の薄層クロマ
トグラフイーで、溶媒としてエタノール：25％ア
ンモニア水（９：１−７：３）の混合液を用いて
処理した場合、この化合物は均一であることを示
めす。 α−異性体の結晶化の際、得られた母液を合わ
せ、蒸発し、得られた塩18ｇは50mlの水に溶解す
る。溶液は炭酸カリウムで飽和し、遊離した塩基
をクロロホルム60ml（×５）で５回抽出する。合
わせたクロロホルム抽出液を硫酸マグネシウム上
で乾燥し、ろ過し、得られたろ液を蒸発させる。
残留物を、石油エーテル（沸点：120℃）から立
体化学的に純粋である３−メチル−７−エチル−
３，７−ジアザビシクロ〔３，３，１〕ノナン−
9β−オルを無色の結晶物質（融点：98−99℃，
収率：30％（2.7ｇ）を得るために４回結晶化さ
せる。 薄層クロマトグラフイーでβ−異性体の単一性
が明らかにされた後、9β−水酸基の立体的な位
置は¹H−核磁気共鳴スペクトルによつて上記載
のα−異性体との関連において確められる。 実施例 ６ 実施例５に記載のように製造された３−メチル
−７−エチル−３，７−ジアザビシクロ〔３，
３，１〕ノナン−9α−オルを実施例１の方法に
基づいて次の9α−アリール誘導体に転換する： ａ） ３−メチル−７−エチル−9α−（3′−トリ
フルオロメチル−フエノキシ）−３，７−ジア
ザビシクロ〔３，３，１〕ノナン２塩酸付加
塩；融点：160−161℃（エタノール、アセトン
およびエーテルから），収率：62.5％。 ｂ） ３−メチル−７−エチル−9α−（4′−クロ
ロフエノキシ）−３，７−ジアザビシクロ〔３，
３，１〕ノナン・２塩酸付加塩；融点：139−
141℃（イソプロパノールおよびエーテルか
ら）、収率：51.5％。 ｃ） ３−メチル−７−エチル−9α−（3′−クロ
ロフエノキシ）−３，７−ジアザビシクロ〔３，
３，１〕ノナン・２塩酸付加塩；融点：209−
210℃（エタノール、アセトンおよびエーテル
から）、収率：76.9％。 ｄ） ３−メチル−７−エチル−9α−（2′−クロ
ロフエノキシ）−３，７−ジアザビシクロ〔３，
３，１〕ノナン・２塩酸付加塩；融点：241−
242℃（エタノール、アセトンおよびエーテル
から）、収率：40％。 ｅ） ３−メチル−７−エチル−9α−（4′−フエ
ニルフエノキシ）−３，７−ジアザビシクロ
〔３，３，１〕ノナン；融点：91−92℃（ｎ−
ヘキサンから）、収率：35％。 実施例 ７ 実施例５に記載のように製造された３−メチル
−７−エチル−３，７−ジアザビシクロ〔３，
３，１〕ノナン−9β−オルを実施例１に記載の
ように、３−トリフルオロメチル−フルオロベン
ゼンと反応させ、３−メチル−７−エチル−9β
−（3′−トリフルオロメチル−フエノキシ）−３，
７−ジアザビシクロ〔３，３，１〕ノナン塩基
（収率：34.5％、沸点：121−122℃／9Pa、n²⁰ _D＝
1.3605）を得る。２塩酸付加塩はイソプロパノー
ルから再結晶後、無色の結晶物質（融点：163−
164℃）で得られる。 実施例 ８ ３，７−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ
〔３，３，１〕ノナン−９−オル10ｇを乾燥ピリ
ジン50mlに溶解し、乾燥ピリジン50mlの塩化ベン
ゾイル11.24ｇを含む溶液を30分以内に、溶液を
５−10℃のもとでかきまぜながら滴下する。反応
混合物を室温のもとで３時間かきまぜ、ピリジン
を真空下に留去する。残留物を水50mlにとり、混
合物を濃塩酸20mlで酸性化し、混合液から非塩基
性物質をのぞくためにエーテル50ml（×３）で３
回抽出する。水相は炭酸カリウムでアルカリに
し、クロロホルム50ml（×３）で３回抽出する。
合わせたクロロホルム抽出液を、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、ろ過し、得られたろ液を蒸発させ
る。残留物をｎ−ヘキサンから再結晶すると、
３，７−ジメチル−９−ベンゾイルオキシ）−３，
７−ジアザビシクロ〔３，３，１〕ノナン（収
率：42.5％、融点：100−102℃）が得られる。 塩基は既知の方法でその２塩酸付加塩に転換す
ることができる。イソプロパノールから再結晶化
して、結晶塩（融点：260℃）を得る。 実施例 ９ ３，７−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ
〔３，３，１〕ノナン−９−オルを次の化合物を
得るために実施例８に記載のように適当なアシル
ハロゲン化物と反応させる： ａ） 反応成分として塩化４−ニトロベンゾイル
を用いた場合、３，７−ジメチル−９−（4′−
ニトロベンゾイルオキシ）−３，７−ジアザビ
シクロ〔３，３，１〕ノナンが得られる（収
率：80.6％）。グリコールおよびジメチルエー
テルから再結晶後、この生成物は150℃で融解
する。メタノールから再結晶後、片側水和物と
して上記化合物の２塩酸付加塩を単離する（融
点：272℃）。 ｂ） 反応成分として塩化４−クロロシンナモイ
ルを用いた場合、３，７−ジメチル−９−
（4′−クロロシンナモイルオキシ）−３，７−ジ
アザビシクロ〔３，３，１〕ノナンが得られる
（収率：75.3％）。ジイソプロピルエーテルから
再結晶後、この生成物は111−112℃で融解す
る。 ｃ） 反応成分として塩化４−メトキシシンナモ
イルを用いた場合、３，７−ジメチル−９−
（4′−メトキシ−シンナモイルオキシ）−３，７
−ジアザビシクロ〔３，３，１〕ノナンが得ら
れる（収率：87.2％）。得られた黄色の重い油
状物質は直接に２塩酸付加塩に転換する。アル
コールから再結晶後、塩は分解を伴いながら
230℃で融解する。 ｄ） 反応成分として塩化３，４，５−トリメト
キシ−シンナモイルを用いた場合、３，７−ジ
メチル−９−（3′，4′，5′−トリメトキシ−シン
ナモイルオキシ）−３，７−ジアザビシクロ
〔３，３，１〕ノナンが得られる（収率：61.5
％）。ジイソプロピルエーテルから再結晶後、
この生成物は130゜で融解する。アルコール水溶
液から再結晶後、塩基の２塩酸付加塩は分解を
伴いながら248℃で融解する。 実施例 10 ３−メチル−７−エチル−３，７−ジアザビシ
クロ〔３，３，１〕ノナン−9α−オルを実施例
８に記載のように塩化ベンゾイル9.16ｇと反応さ
せ、３−メチル−７−エチル−9α−ベンゾイル
オキシ−３，７−ジアザビシクロ〔３，３，１〕
ノナン（収率：60.7％）が得られる。この油状物
質の沸点は175−178℃／1.2kpa，n²⁰ _D＝1.5275で
ある。イソプロパノールから再結晶後、遊離塩基
の２塩酸付加塩．１水和物は236−237℃で融解す
る。 実施例 11 次の３−メチル−７−エチル−9α−アロイル
オキシ−３，７−ジアザビシクロ〔３，３，１〕
ノナン誘導体は前記記載の方法に基づいて、適当
な出発物質から製造される： ａ） ３−メチル−７−エチル−9α−（2′4′−ジ
クロロ−ベンゾイルオキシ）−３，７−ジアザ
ビシクロ〔３，３，１〕ノナン・２塩酸付加
塩；融点：105−107℃（エタノールおよびエー
テルの混合溶媒から再結晶化）、収率：48.1％。 ｂ） ３−メチル−７−エチル−9α−（4′−クロ
ロ−ベンゾイルオキシ）−３，７−ジアザビシ
クロ〔３，３，１〕ノナン・２塩酸付加塩；融
点：140−142℃（エタノールおよびエーテルの
混合溶媒から再結晶化）、収率：48.2％。 ｃ） ３−メチル−７−エチル−9α−（4′−フエ
ニル−ベンゾイルオキシ）−３，７−ジアザビ
シクロ〔３，３，１〕ノナン；融点：91−92℃
（ｎ−ヘキサンから再結晶化）、収率：50％。エ
タノールおよびエーテルの混合溶媒から再結晶
後、２塩酸付加塩は183−185℃で融解する。 実施例 12 ３−メチル−７−エチル−３，７−ジアザビシ
クロ〔３，３，１〕ノナン−9β−オルを実施例
８に記載のように塩化４−クロロ−ベンゾイルと
反応させ、３−メチル−７−エチル−9β−（4′−
クロロ−ベンゾイルオキシ）−３，７−ジアザビ
シクロ〔３，３，１〕ノナン（収率：70％）が得
られる。石油エーテル（沸点：120℃）から再結
晶後、塩基は66−67℃で融解する。 上記の２塩酸付加塩は既知の方法で製造され、
イソプロパノールから再結晶後、無色の結晶物質
は175℃で融解する。 実施例 13 ３，７−ジエチル−３，７−ジアザビシクロ
〔３，３，１〕ノナン−９−オル9.9ｇを実施例８
に記載のように塩化４−クロロ−ベンゾイルと反
応させ、３，７−ジエチル−９−（4′−クロロ−
ベンゾイルオキシ）−３，７−ジアザビシクロ
〔３，３，１〕ノナン・２塩酸付加塩１水和物
（収率：53.8％、融点：116−120℃）が得られる。 出発物質は次のように製造される： １−エチル−４−ピペリドンをパラホルムアル
デヒドおよびエチルアミンと反応させ、３，７−
ジエチル−３，７−ジアザビシクロ〔３，３，
１〕ノナン−９−オン（収率：68％、沸点：87
℃／1.3Pa、n²⁰ _D＝1.4935）が得られる。得られた
物質76ｇを乾燥アルコール300mlに溶解し、白金
（）酸化物（アダムズ触媒）0.6ｇを加え、混合
物は開始圧7MPaのもとで７時間水素添加する。
触媒はろ別し、ろ液を蒸発させ、得られた残留物
をヘプタンから再結晶化すると３，７−ジエチル
−３，７−ジアザビシクロ〔３，３，１〕ノナン
−９−オル54ｇが得られる（収率：71％、融点：
61.5℃）。 実施例 14 ３，７−ジ−ｎ−ブチル−３，７−ジアザビシ
クロ〔３，３，１〕ノナン−９−オル10.18ｇを
実施例８に記載のように塩化４−クロロ−ベンゾ
イル7.7ｇと反応させ、３，７−ジ−ｎ−ブチル
−９−（4′−クロロ−ベンゾイルオキシ）−３，７
−ジアザビシクロ〔３，３，１〕ノナンが得ら
れ、それをフマレートに転換する。得られた塩
（収率：57.5％）は180−181℃で融解する。 出発物質は３，７−ジ−ｎ−ブチル−３，７−
ジアザビシクロ〔３，３，１〕ノナン−９−オン
（沸点：123℃／7Pa、n²⁰ _D＝1.4863）から実施例13
に記載のように接触還元法によつて製造される。
得られた３，７−ジ−ｎ−ブチル−３，７−ジア
ザビシクロ〔３，３，１〕ノナン−９オルを石油
エーテル（沸点：120℃）から再結晶化し、真空
下で昇華させる。31−32℃で融解する無色の結晶
物質が得られる。 実施例 15 ３，７−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ
〔３，３，１〕ノナン−９−オル10ｇを実施例８
に記載のように塩化キサンテン−９−カルボニル
19.57ｇと反応させ、３，７−ジメチル−９−（キ
サンテン−9′−カルボニルオキシ）−３，７−ジ
アザビシクロ〔３，３，１〕ノナン（収率：58.3
％）が得られる。ｎ−ヘキサンから再結晶後、遊
離塩基は108℃で融解し、エタノールおよびエー
テルの混合溶媒から再結晶後、そのフマレートは
191−193℃で融解する。 実施例 16 塩化２−ナフトイル13.3ｇを３，７−ジメチル
−３，７−ジアザビシクロ〔３，３，１〕ノナン
−９−オル8.5ｇを含むクロロホルム100mlの溶液
に20℃以下のもとで加え、反応混合物を室温で一
時間放置する。クロロホルムは真空下に蒸発さ
せ、残留物を水100mlにとる。水溶液を塩酸10ml
で酸性化し、エーテル50ml（×２）で２回抽出す
る。水相は炭酸カリウムでアルカリにし、遊離し
た塩基はクロロホルム50ml（×３）で３回抽出す
る。合わせたクロロホルム抽出液は硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を蒸発させる。２
−ブタノンから再結晶後、得られた結晶物は76−
78℃で融解する（収率：99％）。得られた３，７
−ジメチル−９（2′−ナフトイルオキシ）−３，７
−ジアザビシクロ〔３，３，１〕ノナンは、既知
の方法によつてその２メタンスルホン酸塩に転換
する。エタノールから再結晶後、この塩は212℃
で融解する。 実施例 17 ３，７−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ
〔３，３，１〕ノナン−９−オルを実施例16に記
載のように適当なアシル化剤と反応させ、次のよ
うな化合物が得られる： ａ） ３，７−ジメチル−９−（4′−メチル−ベ
ンゾイルオキシ）−３，７−ジアザビシクロ
〔３，３，１〕ノナン；収率：83％、融点59−
60℃（真空下で昇華後）．既知の方法によつて
製造された２臭化水素酸付加塩をメタノールか
ら再結晶後、それは231−233℃で融解する。 ｂ） ３，７−ジメチル−９−（4′−エチル−ベ
ンゾイルオキシ）−３，７−ジアザビシクロ
〔３，３，１〕ノナン；収率：90％、融点：62
−63℃（真空下で昇華後）．既知の方法によつ
て製造された２臭化水素酸付加塩をエタノール
から再結晶後、それは233−234℃で融解する。 ｃ） ３，７−ジメチル−９−（4′−クロロ−ベ
ンゾイルオキシ）−３，７−ジアザビシクロ
〔３，３，１〕ノナン；収率：93％、融点：87
−89℃（真空下で昇華後）、既知の方法によつ
て製造された２臭化水素酸付加塩をアセトン水
溶液から再結晶後、それは分解を伴いながら
260℃で融解する。 ｄ） ３，７−ジメチル−９−（2′−クロロ−
4′−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−３，７−ジ
アザビシクロ〔３，３，１〕ノナン；収率：73
％、融点：116−117℃（アセトンから再結晶
化）、既知の方法によつて製造された２臭化水
素酸付加塩をアセトン水溶液から再結晶後、そ
れは分解を伴いながら237−238℃で融解する。 ｅ） ３，７−ジメチル−９−（3′−メトキシ−
4′−エトキシ−ベンゾイルオキシ）−３，７−
ジアザビシクロ〔３，３，１〕ノナン；収率93
％、融点：72−73℃（真空下で昇華後）．既知
の方法によつて製造された２臭化水素酸付加塩
をエタノールから再結晶後、それは分解を伴い
ながら178−180℃で融解する。 ｆ） ３，７−ジメチル−９（2′−フロイルオキ
シ）−３，７−ジアザビシクロ〔３，３，１〕
ノナン；収率71.9％、融点：131−132℃（アセ
トンから再結晶化）。既知の方法によつて得ら
れた２臭化水素酸付加塩をメタノールから再結
晶後、それは分解を伴いながら239−241℃で融
解する。 ｇ） ３，７−ジメチル−９−（2′−クロロ−ニ
コチノイルオキシ）−３，７−ジアザビシクロ
〔３，３，１〕ノナン；収率：85％、融点：123
−125℃（メチル−エチル−ケトンから再結晶
化）。既知の方法によつて得られた２臭化水素
酸付加塩をメタノール水溶液から再結晶後、そ
れは分解を伴いながら260℃で融解する。 ｈ） ３，７−ジメチル−９−（2′−テノイルオ
キシ）−３，７−ジアザビシクロ〔３，３，１〕
−ノナン；収率：83％、融点：96−97℃．既知
の方法によつて得られた２臭化水素酸付加塩を
メタノール水溶液から再結晶後、それは分解を
伴いながら260−262℃で融解する。 実施例 18 金属ナトリウム0.3ｇを細片として、フエニル
酢酸エチルエステル22ｇ（185％過剰）と３，７
−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ〔３，３，
１〕ノナン−９−オル８ｇの混合物に加える。反
応混合物を2kPaの真空下に６時間90℃に加熱し
た水浴上で保持する。次いで圧力を空気圧に調節
し、反応混合物をエーテル50mlで希釈し、塩基性
物質を10％塩酸水溶液75ml（×２）で２回抽出す
る。合わせた水相は炭酸カリウムでアルカリに
し、遊離した油状物質をクロロホルム50ml（×
３）で３回抽出する。合わせたクロロホルム抽出
液は、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、ろ
液を真空下で蒸発させ、得られた残留物を真空下
で蒸留する。 ３，７−ジメチル−９−フエニルアセトキシ−
３，７−ジアザビシクロ〔３，３，１〕ノナン
（収率：88.5％、沸点168℃／20Pa、n²⁰ _D＝1.5310）
が得られる。既知の方法で得られた２臭化水素酸
付加塩をメタノールから再結晶後、それは230℃
で融解する。 実施例 19 ３，７−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ
〔３，３，１〕ノナン−９−オルを実施例18に記
載のように適当なカルボン酸エステルの100％過
剰と反応させ次の化合物を得る： ａ） ３，７−ジメチル−９−ベンジロイルオキ
シ−３，７−ジアザビシクロ〔３，３，１〕ノ
ナン；収率：57.8％、融点：119℃（ジイソプ
ロピルエーテルから再結晶化）。メタノールお
よびエタノールの混合溶媒から再結晶後、その
フマレートは205℃で融解する。 ｂ） ３，７−ジメチル−９−ニコチンノイル−
３，７−ジアザビシクロ〔３，３，１〕ノナ
ン；沸点：183℃／140Pa、融点：70−75℃。
既知の方法によつて得られた３臭化水素酸付加
塩をメタノールから再結晶後、それは262℃で
融解する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 〔式中、R¹およびR²はC_1-6アルキル基であり、
   R³は式−OR⁴（式中、R⁴は未置換またはフエニル
   置換基、トリハロメチル置換基または１つもしく
   はそれ以上のハロゲン置換基をもつフエニル基、
   ベンジル基またはベンズヒドリル基である）で表
   わされるエーテル化した水酸基、または式−
   OCO−R⁵（同式は、フエニル−（C_1-5アルキル）−
   カルボニルオキシ基；未置換またはハロゲンもし
   くは１つもしくはそれ以上のC_1-4アルコキシ基で
   置換されたシンナモイルオキシ基；未置換または
   C_1-4アルキル基、フエニル基、トリハロメチル
   基、１つもしくはそれ以上のC_1-4アルコキシ置換
   基、１つもしくはそれ以上のハロゲン置換基およ
   び／もしくはニトロ基で置換されたベンゾイルオ
   キシ基；ベンジロイルオキシ基；キサンテン−９
   −カルボニルオキシ基；未置換もしくは置換され
   たナフトイルオキシ基；または未置換もしくはハ
   ロゲンで核置換されたフラン、ピリジン又はチオ
   フエンのカルボン酸から導かれるアシルオキシ基
   である）で表わされるエステル化した水酸基であ
   る〕で表わされる化合物もしくはその立体異性
   体、または医薬として許容され得るそれらの酸付
   加塩を製造するに当たり、 ａ） 一般式（） （式中、R¹およびR²は前記定義の通りである）
   で表わされる化合物もしくは対応する９−アルカ
   リ金属アルコレートを一般式（） R⁴−Ｘ （） （式中、R⁴は前記定義の通りであり、Ｘはハ
   ロゲンである）で表わされる化合物と反応せしめ
   て、一般式（）においてR³が−OR⁴で表わさ
   れるエーテル化された水酸基である化合物を得、
   または ｂ） 一般式（）（式中、R³は−Ｏ−CO−R⁵
   式で表わされるエステル化した水酸基である）
   で表わされる化合物を製造するために、一般式
   （）（式中、R¹およびR²は前記定義の通りで
   ある）で表わされる化合物を一般式（） R⁵−COOH （） （式中、−Ｏ−CO−R⁵基は前記定義の通り
   である）で表わされるカルボン酸もしくはその
   反応性誘導体と反応せしめて、一般式（）に
   おいてR³が式−OCO−R⁵で表わされるエーテ
   ル化された水酸基である化合物を得、 所望ならば、得られた異性体混合物を分割し、
   および／または遊離塩基として得られた一般式
   （）で表わされる化合物を医薬として許容され
   得る酸付加塩に転換するかもしくは一般式（）
   で表わされる塩素をその塩から遊離することを特
   徴とする前記一般式（）で表わされる二環式化
   合物もしくはその立体異性体および医薬として許
   容され得るそれらの酸付加塩の製法。 ２ 一般式（）（式中、Ｘはフツ素原子であり、
   R⁴は前記の通りである）で表わされる化合物を
   反応成分として用いる特許請求の範囲第１項記載
   の製法。 ３ ハロゲン化アシルを一般式（）で表わされ
   るカルボン酸の反応性誘導体として用いる特許請
   求の範囲第１項記載の製法。 ４ 反応を酸結合剤の存在下に行う特許請求の範
   囲第１項記載の製法。 ５ C_1-5アルカンエステルを一般式（）で表わ
   されるカルボン酸の反応性誘導体として用いる特
   許請求の範囲第１項記載の製法。 ６ ｂ）の反応を、エステル交換を触媒する物質
   の存在下に行う特許請求の範囲第１項記載の製
   法。 ７ ａ）の方法として、３，７−ジメチル−３，
   ７−ジアゾビシクロ〔３，３，１〕ノナン−９−
   オルをアルカリ金属もしくはアルカリ金属水素化
   物と反応させ、次いでフツ化ベンゼンと反応さ
   せ、所望ならば得られた塩基をそのフマレートに
   転換することを特徴とする３，７−ジメチル−９
   −（4′−クロロフエノキシ）−３，７−ジアザビシ
   クロ〔３，３，１〕ノナンおよびそのフマレート
   を製造する特許請求の範囲第１項の製法。 ８ ａ）の方法として、３，７−ジメチル−３，
   ７−ジアザビシクロ〔３，３，１〕ノナン−９−
   オルをアルカリ金属もしくはアルカリ金属水素化
   物と反応させ、次いで１−フツ化−４−塩化ベン
   ゼンと反応させ、所望ならば得られた塩基をその
   フマレートに転換することを特徴とする３，７−
   ジメチル−９−（4′−クロロフエノキシ）３，７
   −ジアザビシクロ〔３，３，１〕ノナンおよびそ
   のフマレートを製造する特許請求の範囲第１項記
   載の製法。 ９ ａ）の方法として、３−メチル−７−エチル
   −３，７−ジアザビシクロ〔３，３，１〕ノナン
   −９−α−オルをアルカリ金属もしくはアルカリ
   金属水素化物と反応させ、次いで１−フツ化−４
   塩化ベンゼンと反応させ、所望ならば得られた塩
   基をその２塩酸付加塩に転換することを特徴とす
   る３−メチル−７−エチル−9α−（4′クロロフエ
   ノキシ）−３，７−ジアザビシクロ〔３，３，１〕
   ノナンおよびその２塩酸付加塩を製造する特許請
   求の範囲第１項記載の製法。 １０ 方法ｂ）として、３，７−ジメチル−３，
   ７−ジアザビシクロ〔３，３，１〕ノナン−９−
   オルを塩化ベンゾイルと反応させることを特徴と
   する３，７−ジメチル−９−ベンゾイルオキシ−
   ３，７−ジアザビシクロ−〔３，３，１〕ノナン
   を製造する特許請求の範囲第１項記載の製法。 １１ 方法ｂ）として、３−メチル−７−エチル
   −３，７−ジアザビシクロ〔３，３，１〕ノナン
   −9α−オルを塩化４−クロロベンゾイルと反応
   させ、所望ならば得られた塩基をその２塩酸付加
   塩に転換する３−メチル−７−エチル−9α−
   （4′−クロロベンゾイルオキシ）−３，７−ジアザ
   ビシクロ〔３，３，１〕ノナンおよびその２塩酸
   付加塩を製造する特許請求の範囲第１項記載の製
   法。 １２ 方法ｂ）として、３，７−ジメチル−３，
   ７−ジアザビシクロ〔３，３，１〕ノナン−９−
   オルを塩化キサンテン−９−カルボニルと反応さ
   せ、所望ならば得られた塩基をそのフマレートに
   転換することを特徴とする３，７−ジメチル−９
   −（キサンテン−9′−カルボニルオキシ）−３，７
   −ジアザビシクロ〔３，３，１〕ノナンおよびそ
   のフマレートを製造する特許請求の範囲第１項記
   載の製法。 １３ 方法ｂ）として、３，７−ジメチル−３，
   ７−ジアザビシクロ〔３，３，１〕ノナン−９−
   オルを塩化２−ナフトイルと反応させ、所望なら
   ば得られた塩基をその２（メタンスルホン酸塩）
   に転換することを特徴とする３，７−ジメチル−
   ９−（2′−ナフトイルオキシ）−３，７−ジアザビ
   シクロ〔３，３，１〕ノナンおよびその２・メタ
   ンスルホン酸塩を製造する特許請求の範囲第１項
   記載の製法。 １４ 一般式（） 〔式中、R¹およびR²はC_1-6アルキル基であり、
   R³は式−OR⁴（式中、R⁴は未置換またはフエニル
   置換基、トリハロメチル置換基または１つもしく
   はそれ以上のハロゲンで置換されたフエニル基、
   ベンジル基またはベンズヒドリル基である）で表
   わされるエーテル化した水酸基、または式−
   OCO−R⁵（同式は、フエニル−（C_1-5アルキル）−
   カルボニルオキシ基；未置換またはハロゲンもし
   くは１つもしくはそれ以上のC_1-4アルコキシ基で
   置換されたシンナモイルオキシ基；未置換または
   C_1-4アルキル基、フエニル基、トリハロメチル
   基、１つもしくはそれ以上のC_1-4アルコキシ基、
   １つもしくはそれ以上のハロゲンおよび／もしく
   はニトロ基で置換されたベンゾイルオキシ基；ベ
   ンジロイルオキシ基；キサンテン−９−カルボニ
   ルオキシ基；未置換もしくは置換されたナフトイ
   ルオキシ基；または未置換もしくはハロゲンで核
   置換されたフラン、ピリジン又はチオフエンのカ
   ルボン酸から導かれるアシルオキシ基である）で
   表わされるエステル化した水酸基である〕で表わ
   される二環式化合物もしくはその立体異性体また
   は医薬として許容され得るそれらの酸付加塩。 １５ ３，７−ジメチル−９−フエノキシ−３，
   ７−ジアザビシクロ〔３，３，１〕ノナンおよび
   その酸付加塩である特許請求の範囲第１４項記載
   の化合物。 １６ ３，７−ジメチル−９−（4′−クロロフエ
   ノキシ）−３，７−ジアザビシクロ〔３，３，１〕
   ノナンおよびその酸付加塩である特許請求の範囲
   第１４項記載の化合物。 １７ ３−メチル−７−エチル−9α−（4′−クロ
   ロフエノキシ）−３，７−ジアザビシクロ〔３，
   ３，１〕ノナンおよびその酸付加塩である特許請
   求の範囲第１４項記載の化合物。 １８ ３−ジメチル−９−ベンゾイルオキシ−
   ３，７−ジアザビシクロ〔３，３，１〕ノナンお
   よびその酸付加塩である特許請求の範囲第１４項
   記載の化合物。 １９ ３−メチル−７−エチル−9α−（4′−クロ
   ロベンゾイルオキシ）−３，７−ジアザビシクロ
   〔３，３，１〕ノナンおよびその酸付加塩である
   特許請求の範囲第１４項記載の化合物。 ２０ ３，７−ジメチル−９−（キサンテン−
   9′−カルボニルオキシ）−３，７−ジアザビシク
   ロ〔３，３，１〕ノナンおよびその酸付加塩であ
   る特許請求の範囲第１４項記載の化合物。 ２１ ３，７−ジメチル−９−（2′−ナフトイル
   オキシ）−３，７−ジアザビシクロ−〔３，３，
   １〕ノナンおよびその酸付加塩である特許請求の
   範囲第１４項記載の化合物。 ２２ 有効成分として一般式（） 〔式中、R¹およびR²はC_1-6アルキル基であり、
   R³は式−OR⁴（式中、R⁴は未置換またはフエニル
   置換基、トリハロメチル置換基または１つもしく
   はそれ以上のハロゲンで置換されたフエニル基、
   ベンジル基またはベンズヒドリル基である）で表
   わされるエーテル化した水酸基、または式−
   OCO−R⁵（同式は、フエニル−（C_1-5アルキル）−
   カルボニルオキシ基；未置換またはハロゲンもし
   くは１つもしくはそれ以上のC_1-4アルコキシ基で
   置換されたシンナモイルオキシ基；未置換または
   C_1-4アルキル基、フエニル基、トリハロメチル
   基、１つもしくはそれ以上のC_1-4アルコキシ基、
   １つもしくはそれ以上のハロゲンおよび／もしく
   はニトロ基で置換されたベンゾイルオキシ基；ベ
   ンジロイルオキシ基；キサンテン−９−カルボニ
   ルオキシ基；未置換もしくは置換されたナフトイ
   ルオキシ基；または未置換もしくはハロゲンで核
   置換されたフラン、ピリジン又はチオフエンのカ
   ルボン酸から導かれるアシルオキシ基である）で
   表わされるエステル化した水酸基である〕で表わ
   される二環式化合物もしくはその立体異性体また
   は医薬として許容され得るそれらの酸付加塩を含
   むことを特徴とする抗不整脈剤組成物。 ２３ 有機成分が３，７−ジメチル−９−フエノ
   キシ−３，７−ジアザビシクロ〔３，３，１〕ノ
   ナンおよびその酸付加塩である特許請求の範囲第
   ２２項記載の組成物。 ２４ 有効成分が３，７−ジメチル−９−（4′−
   クロロフエノキシ）−３，７−ジアザビシクロ
   〔３，３，１〕ノナンおよびその酸付加塩である
   特許請求の範囲第２２項記載の組成物。 ２５ 有効成分が３−メチル−７−エチル−9α
   −（4′−クロロフエノキシ）−３，７−ジアザビシ
   クロ〔３，３，１〕ノナンおよびその酸付加塩で
   ある特許請求の範囲第２２項記載の組成物。 ２６ 有効成分が３，７−ジメチル−９−ベンゾ
   イルオキシ−３，７−ジアザビシクロ〔３，３，
   １〕ノナンおよびその酸付加塩である特許請求の
   範囲第２２項記載の組成物。 ２７ 有効成分が３−メチル−７−エチル−9α
   −（4′−クロロベンゾイルオキシ）−３，７−ジア
   ザビシクロ〔３，３，１〕ノナンおよびその酸付
   加塩である特許請求の範囲第２２項記載の組成
   物。 ２８ 有効成分が３，７−ジメチル−９−（キサ
   ンテン−9′−カルボニルオキシ）−３，７−ジア
   ザビシクロ〔３，３，１〕ノナンおよびその酸付
   加塩である特許請求の範囲第２２項記載の組成
   物。 ２９ 有効成分が３，７−ジメチル−９−（2′−
   ナフトイルオキシ）−３，７−ジアザビシクロ
   〔３，３，１〕ノナンおよびその酸付加塩である
   特許請求の範囲第２２項記載の組成物。