JPH06501241A - 臨床医学で使用されるヒスタミン受容体ｈ３の新規な拮抗作用化合物と、その受容体の拮抗物質として作用する医薬組成物と、その製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 臨床医学で使用されるヒスタミン受容体Ｈ５の新規な拮抗作用化合物と、その受 容体の拮抗物質として作用する医薬組成物と、その製造方法 本発明は、ヒスタミン受容体Ｈ３の拮抗物質として臨床医学で使用される化合物 と、この化合物を含む医薬組成物と、この化合物の医薬としての応用とに関する ものである。

ヨーロッパ特許出願ＢＰ−Ａ−０，２１４，０５８号およびＢＰ−Ａ−０，３３ ８，９３９号には、イミダゾールエチルアミン誘導体のヒスタミン受容体Ｈ４の 重要な拮抗特性が記載されている。これらの化合物はナノモル濃度で作用するた め、インビトロで極めて強力である。また、これらの化合物は誓歯目（ラットま たはネズミ）に対してインビボで極めて有効で、約１■／ｋｇの投与量で脳およ び各種周辺器官の内因性ヒスタミンの合成と放出とを阻害し、例えば（Ｒ）−α −メチルヒスタミンの５０％有効投与量は経口で３■／　ｋｇである〔アラング （Ａｒｒａｎｇ）達、　Ｎａｔｕｒｅ　１９ｇ７．３２７．−１１７〜１２３゜ ガルバーブ（Ｇａｒｂａｒｇ）達、　Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、 　１９８９．１６４．１〜１１〕。インビボでのこの強い作用は放射酵素測定法 またはラジオイムノアッセイによる（Ｒ）−α−メチルヒスタミンの血漿値の測 定によってもｆＮｉ認でき、経口で３■／　ｋｇで投与するだけでＨ０受容体を 刺激するのに十分な血漿値（＞　１０ｎＭ）が６時間以上維持されるＣガルバー ブ（Ｇａｒｂａｒｇ）達、　Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

１９８９、１６４．　１−１１）。また、健康な志願者の群にこの化合物を１人 当たり１７５ｒｎｇの投与量で投与した結果、（Ｒ）−α−メチルの約１０分の １になることを本出願人は確認した。

本出願人は、驚くべきことに、ヒスタミン誘導体、特に前記ヨーロッパ特許出願 ＢＰ−Ａ−０，２１４，０５８号およびＢＰ−Ａ−０，３３８，９３９号に記載 のものの第１アミン基をブロックすることによって、中性媒体中でゆっくりと加 水分解して誘導体を再度遊離するインビボで極めて有効な化合物が得られること を発見した。このことはヒスタミン受容体Ｈ３に対して強い親和性と選択性を有 するアミン全体にいえる。

従って、本発明の対象は、中性媒体中でゆっくりと加水分解されるように結合を アミンの第１アミン官能基に与える基が結合されたアミンから誘導される化合物 Ｒ−ＮＨ２、（ここで、Ｒはアミンがヒスタミン受容体Ｈ３に対して強い親和性 を有するようなもの）にある。

この「化合物」には各種のアイソマー（ｆｏｒｉｅ　ｉｓｏｍｅｒｉｑｕｅ）と 、場合によっては後で詳細に説明するように、水との縮合で得られる誘導体とが 含まれる。

特に、本発明で用いられるアミンＲ−ＮＨ，はヒスタミン誘導体であり、より正 確には前記ヨーロッパ特許出願ＥＰ−Ａ−０，２１４，０５８号およびＢＰ−Ａ −０，３３８，９３９号に記載のものと同じ化学式のアミンであり、下記化学式 で表わされる： （ここで、Ｒ３、Ｒ，、Ｒ，は各々水素原子またはメチル基を表すか、または、 Ｒ１とＲ６が一緒になってメチレン基を形成し、Ｒ７は水素原子、メチル基また はカルボキシル基を表し、Ｒｓ　ＳＲｓ　、Ｒ７、Ｒ＝は同時に水素を表すこと はない） この式に対応するアミ・ン止しては特に下記のものが挙げられるコ １、α−メチルヒスタミンまたは４−（２−アミノプロピル）−イミダゾール、 特にその立体異性体Ｒ（−）；　（Ｒ６＝ＣＨ，、Ｒ６＝Ｒ，＝Ｒ，＝Ｈ）［ジ ェラルド（Ｇｅｒｈａｒｄ）とシュナック（Ｓｃｈｕｎａｃｋ）、　Ａｒｃ、Ｐ ｈａｒｍ、、（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）、１９８０．３１３．７０９にＳ己載〕 ２、α、α−ジメチルヒスタミンまたは４−（２−メチル−２−アミノプロピル ）〜イミダゾール（Ｒ３＝Ｒ，＝ＣＨ，；Ｒ，＝Ｒ，＝Ｈ）［シュナック（Ｓｃ ｈｕｎａｃｋ）、　Ｊｏｉｎｔ　Ｍｅｅｔｉｎｇｏｆ　ｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎ 　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ、　Ｄｉｖ、　ｏｆ　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ 、およびＴｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　５ｏｃｉｅｔｙ　ｆｏｒ　Ｐｈａｒｍａｃ ｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ、　Ｂ ｏｓｔｏｎ、　ＬＩＳＡ、１８〜２２．　８月、　１９８５１３、β−メチルヒ スタミンまたは４−（１−メチル−２−アミノエチル）−イミダゾール（Ｒ６＝ ＣＨ，；Ｒ５＝Ｒｔ　−Ｒａ　＝Ｈ）〔ガヌラ：／　（Ｇａｎｅｌｌｉｎ）達、 Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　１９７３．１６．６１６（ラセミ形）、シュナッ ク（Ｓｃｈｕｎａｃｋ）達、　Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ　ｉｎｈｉｓｔａｍｉｎｅ　 ｒｅｓｅａｒｃｈ、ガヌラン（Ｃ，Ｒ，Ｇａｎｅｌｌｉｎ）とシュワルｙ　（Ｊ 、　Ｃ，Ｓｃｈｗａｒｔｚ）　、Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ、　１９８５． ３９頁（立体異性体）〕 ４、β、β−ジメチルヒスタミンまたは４−（１，１−ジメチル−２−アミノエ チル）−イミダゾール（Ｒ３＝Ｒ？　＝Ｈ：　Ｒｓ　＝Ｒ−＝ＣＨ，）（デコラ ン（Ｄｕｒａｎｔ）達、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　１９７６、１９．９２ ３）５、２−（４−イミダフリル）−シクロプロピルアミン（Ｒｓ＝Ｒｓ−ＣＨ ２；Ｒ，＝Ｒ，＝Ｈ）［バーガー（Ｂｕｒｇｅｒ）達、　Ｊ、　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、１９７０．　１３．　３３］６、α−メチルヒスチジンとその立体異 性体（Ｒ１＝ＣＨ３；Ｒ。

＝Ｃ○○Ｈ；　Ｒｓ　＝Ｒ８＝Ｈ）　Ｃロビンソン（Ｂ、　Ｒｏｂｉｎｓｏｎ） とシェパード（Ｔ、　Ｍ、　５ｈｅｐｈｅｒｄ）　、　Ｊ、Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ 、、　１９６１゜５０３７〜８〕 ７、α、β−ジメチルヒスタミンとその立体異性体（Ｒ５＝Ｒ。

−ＣＨ，；Ｒ，＝Ｒｔ　＝Ｈ）　ＣＥＰ−Ａ−０，３３８，９３９号〕　、本発 明の好ましいアミンは、特に（Ｒ）α−メチルヒスタミン、α、α−ジメチルヒ スタミンおよびα、β−ジメチルヒスタミンである。

本発明の化合物は、上記のアミンの第１のアミン基に結合されたケトンまたはア ルデヒド、特に、環状ケトンまたはアルデヒドの残基で構成することができる。

本発明の化合物は下記の式（１）に対応する化合物にするのが好ましい： ＼Ｒ３ （ここで、 Ｒ２は環状アリールまたはヘテロアリール基であり、場合によってはＲ３に結合 されていてもよく、場合によってはＲ４と一緒にモノ置換または多置換されてい てもよく、Ｒ３はＨ１任意の適当な置換基または脂肪族、環状または芳香族のチ ェーンであり、Ｒ２またはＲ４と同じでもよく、Ｒ４はＨｌＯＨ，ＣＨ３、ＯＲ ４、ＣＯＯＲ３、ハロゲン、ＣＦ、、アルキル（置換されていてもよい）等の任 意の適当な置換基であり、 Ｒ−Ｎは出発原料アミンＲ−ＮＨ２に由来するもの）Ｒ２がＲ４で挙げたものと 異なる置換基で同時に置換されていてもよいということは理解できよう。

本発明の対象は、下記一般式（２）： （ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ＠は各々水素原子またはメチル基を表すか、または、 Ｒ９とＲ６が一緒になってメチレン基を形成し、Ｒ９は水素原子、メチル基また はカルボキシル基を表し、Ｒ，、、Ｒ６、Ｒｔ　、Ｒ，は同時に水素を表すこと はない） で表されるヒスタミンから誘導される化合物であって、中性媒体中でゆっくりと 加水分解をさせる結合を与える基がアミンの第１アミン官能基に結合されている ことを特徴とするヒスタミン受容体Ｈ８に強い親和性を有する化合物にある。

本発明の好ましい化合物は下記一般式（３）：Ｒ，ｓ　、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ，ａは 前記の意味を表し、Ｒ２は環状アリールまたはへテロアリール基であり、場合に よってはＲ３に結合されていてもよく、場合によってはＲ４と一緒にモノ置換ま たは多置換されていてもよく、 Ｒ３はＨ１任意の適当な置換基または脂肪族、環状または芳香族のチェーンであ り、Ｒ２またはＲ４と同じでもよく、 Ｒ，はＨ，ＯＨ，ＣＨ，、ＯＲｓ、ＣＯＯＲ３、ハロゲン、ＣＦ、、アルキル（ 置換されていてもよい）等の任意の適当な置換基であり、 で表されるアゾメチンまたはこれらの塩、特に塩酸塩またはマレイン酸塩で構成 されることを特徴としている。

以下、本発明の好ましい化合物を示すが、本発明が以下の化学式のものに限定さ れるものではない。

ＣＨ。

Ｏ （ここで、Ｎはアミンの第１アミン官能基の窒素原子であり、アミン分子の残り の部分は示されていない）。このアミン分子の残りの部分は、下記の２つのヒス タミン誘導体のいずれかにするこ止ができる： （１）　（Ｒ）α−メチルヒスタミン （２）α、α−ジメチルヒスタミン α、β−ジメチルヒスタミン、特にそのα−Ｒ１β−８異性体本発明の化合物は 遊離アミンと環状アルデヒドまたはケトンとの縮合で合成するのが好ましい。そ れによって、中性媒体中でゆっくりと加水分解されるンッフ（Ｓｃｈｉｆｆ＞塩 基が生じる。

以下、合成法の実施例を説明する。

２．２４ｇ　（２０ミリモル）のカリウム−ｔ−ブトキシドを３０−の無水の２ −プロパツールに溶解させる。１．７９ｇ　（５ミ！Ｊモル）の（Ｒ）−α−Ｍ ｅ）ＩＡジヒドロマレエート添加した後、得られた懸濁液を一晩攪拌する。分離 した物質（マレイン酸二ナトリウム）を濾過して分離し、５ｍｌの無水の２−プ ロパツールで２回洗浄する。

集めた濾液を蒸発・乾燥させ、４０献の無水エタノール中に再溶解させる。１． １９ｇ　（６ミリモル）の２−ヒドロキシベンゾフェノンを添加した後、溶液を １５分間還流させ、蒸発・乾燥させる。

得られた油にジエチルエーテルと種結晶とを添加し、混合物を攪拌して結晶化さ せる。得られた黄色の物質をシクロヘキサン／無水酢酸エチルから２度再結晶さ せる。

収率：　６３．７％ Ｆ：１４２〜１４４℃（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）Ｃ１ｓＨ＋ｓＮｉ○（３ ０５，４＞ 計算値　Ｃ７４，７３Ｈ６，２７Ｎ　１３．７６測定値　Ｃ７４，４３８６，３ ３Ｎ　１．３．７９’ＨＮＭＲ：　［Ｄ６］　ＤＭＳＯ（３００ＭＨｚ＞δ＝　 １５．６３　（ｓ、　Ｄ　２０で置換可能、ＩＨｌｌｍ−ＮＨ）、１１、７３　 （ｂｒ、　Ｄ　２０で置換可能、ＩＨ，０）１）、５．５１〜６．５４．（ｍ、 　ＩＩＨ，ａｒｏｍ）、３．５３　（ｄｔ、Ｊ　＋　＝　Ｊ　２　＝　６　Ｈｚ 、Ｉ　Ｈ，ｃｌ−ＣＩ（２＞、２．７３　（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３　Ｈ，ＣＨ，） ｐｐｍ　ｒｅｌ、Ｔ　Ｍ　Ｓ　。

ＭＳ　：　Ｅ　Ｉ　ｒｎ／　ｚ　（ｔｅｌ、　ｉｎｔ、［％］）３０５　（［Ｍ ］　”　、６）、２２４　（４３）、１７２　（７２）、１７Ｈ４４）　、１４ ４（３４）　、１１８（５１）　、８９（４０）、６９　（８６）、ｒ　Ｒ：　 ３０７６ｍ、２９６６ｍ、２６００ｎｓ、１９６１ｓ、１６０６ｓ、１５７１ｃ ｍ−’Ｃａ］”ｏ　＝−２９５，４”　（ＭｅＯＨＳ　ｃ＝１）場合によっては 、得られた化合物はその特性、特に加水分解性および徐々に出発アミンを放出す る特性を失わずに誘導体に再結合する。また、上記化合物を各種形態の混合物で 存在させることもできる。

従って、上記誘導体および上記化合物の各種形態の混合物も本発明の対象である 。

下記は（Ｒ＞−α−メチルヒスタミンの場合の現象を示したものである： ）　Ｈ 本発明の医薬または薬理組成物は、生体内で徐々に生化学的ゝ　に有効な成分に 転化するプロドラッグとして作用する。

本発明の他の対象は、本発明の化合物と、薬学上許容されるビヒークルまたは試 形剤を含む薬理組成物にある。

本発明のさらに他の対象は、ヒスタミンまたはＨ５受容体によって調節される他 の中間体の合成と放出を阻害する医薬、特に、鎮静、睡眠調節、抗けいれん、抗 めまい、抗うつ、抗アレルギー、抗喘息、土産、抗炎症（胃腸の範囲も含む）、 抗分泌、または抗潰瘍作用を有する医薬への式（１）、好ましくは、式（２）ま たは（３）の化合物の応用にある。

本発明の上記以外の利点は、非限定的な実施例として示した以下の本発明化合物 と、これらの化合物を用いた実験の説明から明らかになろう。

下記化合物■： を（Ｒ）α−メチルヒスタミンの縮合で合成した。

以下のことが明らかになった： １）化合物■は、組織抽出物の存在下または非存在下で、中性媒体中で、インビ トロでゆっくりと加水分解される（２５℃で、１７２〜３時間）。

２）餐歯目に経口投与した場合、インビトロで化学的加水分解して良好に吸収さ れる。このことは生成した（Ｒ）α−メチルヒスタミンのラジオイムノアッセイ で測定した血漿値によって証明される。

３）化合物Ｉは薩歯目ではインビボで良好に加水分解される。

すなわち、化合物Ｉを投与すると、血漿の（Ｒ）α−メチルヒスタミン値は、同 じモル量の遊離アミンを投与した場合より高くなり、その値がより長時間維持さ れる。従って、内因性ヒスタミン合成がより顕著に減少する（特に脳内）。

４）　チンパンジーと健康なヒトの志願者に化合物Ｉを投与した場合、血漿の（ Ｒ）α−メチルヒスタミン値は同じ量の遊離アミンを投与した場合の２０〜１０ ０倍になり、しかも、化合物■　（その血漿値は常に遊離アミンの投与の場合の ５〜１０倍である）は徐々に加水分解されるので、Ｈ３受容体の活性化に対応す る値がより長時間維持される。

ヒトの場合の経口投与による有効量は約１〜２０■で、これは遊離アミンの場合 の有効量１００〜３００■よりはるかに少ない。

従って、毒性および副作用が減少し、単位投与量の製造コストが低下する。さら に、化合物■は遊離アミンよりもリボフィリックである　（親油性が高い）ので 、消化壁または脳血管壁等の膜壁を容易に通過することができ、遊離アミンの場 合には一般にほとんど接近することができないＨ３受容体に接近することができ る。

国際調査報告 １″１″″ｔＡ−ａ“０６ρＣ丁／ｒＲ９１７００３８４１Ｐｍｍｌｌｅ−＾ｐ ｏｕｔ＠＋＋ｏｎ　−ＰＣＴ／ＦＲ９１１００３８４国際調査報告 ＦＲ９１００３８４ Ｓ＾　４８０７１ フロントページの続き （７２）発明者　アラング、ジャンーミツシェルフランス国　９１１９０　シフ 　ジュール　イヴエット　アヴエニュ　ドウ　ジェネラルルクレク　１６０　レ ジダンス　ドウ　シャドー　ドユ　クールセル　パティマン（７２）発明者　シ ュナック、ヴオルタードイツ連邦共和国　１０００　ベルリン　３８スパニツシ ユ　アレー　９５ （７２）発明者　リップ、ワルツ ドイツ連邦共和国　１０００　ベルリン　３０イエナーエル　シュトラーセ　８ （７２）発明者　スタルク、ホルガー ドイツ連邦共和国　１０００　ベルリン　３０クルムバツヒエル　シュトラーセ 　１２（７２）発明者　ルコント、ジャンヌーマリーフランス国　７５００３　 パリ　リュ　ドウフランーブルジュワ　３０ （７２）発明者　シュワルツ、ジャンーシャルルフランス国　７５０１４　パリ 　ヴイラ　スーラ９

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．下記一般式； ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８は各々水素原子またはメチル基を表すか、または、 Ｒ５とＲ６が一緒になってメチレン基を形成し、Ｒ７は水素原子、メチル基また はカルボキシル基を表し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は同時に水素を表すことはな い） で表されヒスタミン誘導体から得られる化合物であって、このアミンの第１アミ ン官能基に、中性媒でゆっくりと加水分解する結合を決定する基が結合されてい ることを特徴とするヒスタミン誘導体Ｈ３に対して強い親和力を有するヒスタミ ンから誘導される化合物。
2. ２．ヒスタミン誘導体の第１アミン官能基にケトンまたはアルデヒド、特に環状 ケトンまたはアルデヒドの残基が結合されている請求項１に記載の化合物。
3. ３．下記一般式で表されるアゾメチンまたはその塩、特に塩酸塩またはマレイン 酸塩で構成される請求項１または２に記載の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、 Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は請求項１に記載の意味を表し、Ｒ２は環状アリールま たはヘテロアリール基であり、場合によってはＲ３に結合されていてもよく、場 合によってはＲ４と一緒にモノ置換または多置換されていてもよく、Ｒ３はＨ、 任意の適業な置換基または脂肪族、環状または芳香族のチェーンであり、Ｒ２ま たはＲ４と同じでもよく、Ｒ４はＨ、ＯＨ、ＣＨ３、ＯＲ３、ＣＯＯＲ３、ハロ ゲン、ＣＦ３、アルキル（置換されていてもよい）等の任意の適当な置換基であ る）
4. ４．上記化合物を得るヒスタミン誘導体が（Ｒ）ａ−メチルヒスタミンである請 求項３に記載の化合物。
5. ５．上記化合物を得るヒスタミン誘導体がａ，ａ−ジメチルヒスタミンである請 求項３に記載の化合物。
6. ６．上記化合物を得るヒスタミン誘導体がａ，β−ジメチルヒスタミンである請 求項３に記載の化合物。
7. ７．Ｒ２がフェニル基であり、このフェニル基は、ヒドロキシ、メトキシ、ハロ ゲンまたはＣＯＯ−ＣＨ３を表すＲ４基でモノ置換または多置換されていてもよ く、Ｒ３がフェニル基を表す請求項３に記載の化合物。
8. ８．Ｒ２がフェニル基であり、このフェニル基は、ヒドロキシ、メチル、ハロゲ ンまたはジメチルアミノを表すＲ４基でモノ置換または多置換されていてもよく 、Ｒ３が水素原子またはメチルを表す請求項３に記載の化合物。
9. ９．Ｒ２がイミダゾリル基を表し、Ｒ３とＲ４が水素原子を表す請求項３に記載 の化合物。
10. １０．請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物と、薬理上許容されるビヒー クルまたは賦形剤腕で構成される医薬組成物。
11. １１．請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を用いたヒスタミンまたはＨ ３受容体によって調節される他の中間物の合成腕放出を阻害する医薬、特に鎮静 、睡眠調節、抗けいれん、抗めまい、抗うつ、抗アレルギー、抗喘息、止痒、抗 炎症（胃腸の範囲も含む）、抗分泌または抗潰瘍作用を有する医薬。
12. １２．中性媒体中でゆっくりと加水分解される結合を与える下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は請求項３で定義のもの）で表される基がアミンの 第１アミン官能基に結合された、ヒスタミン受容体Ｈ３に強い親和性を有するア ミンＲ−ＮＨ３から得られる化合物を含む、鎮静、睡眠調節、抗けいれん、抗め まい、抗うつ、抗アレルギー、抗喘息、止痒、抗炎症（胃腸の範囲も含む）、抗 分泌または抗潰瘍作用を有するヒスタミンまたはＨ３受容体によって調節される 他の中間体の合成と放出を阻害する医薬。