JPH10298197A - 置換ベンズアミド誘導体 - Google Patents
置換ベンズアミド誘導体Info
- Publication number
- JPH10298197A JPH10298197A JP9109581A JP10958197A JPH10298197A JP H10298197 A JPH10298197 A JP H10298197A JP 9109581 A JP9109581 A JP 9109581A JP 10958197 A JP10958197 A JP 10958197A JP H10298197 A JPH10298197 A JP H10298197A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- hydrogen atom
- lower alkyl
- alkyl group
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】ＮＫ−１受容体に対してサブスタンスＰと拮抗
する化合物を提供する。 【解決手段】一般式（１）で表される置換ベンズアミド
誘導体またはその塩。ただし、ＡはＣ＝Ｏ等、ＢはＮ
Ｈ、ＣＨ2 等、Ｒ1 、Ｒ2 はトリフルオロメチル基等、
Ｒ4 、Ｒ5 は水素原子等、Ｒ6 は水素原子、ＣＯＮＲ7
Ｒ8 、ＣＯＯＨ等、Ｘは水素原子等、ｎは０、１、２ま
たは３、を表す。 【化１】
する化合物を提供する。 【解決手段】一般式（１）で表される置換ベンズアミド
誘導体またはその塩。ただし、ＡはＣ＝Ｏ等、ＢはＮ
Ｈ、ＣＨ2 等、Ｒ1 、Ｒ2 はトリフルオロメチル基等、
Ｒ4 、Ｒ5 は水素原子等、Ｒ6 は水素原子、ＣＯＮＲ7
Ｒ8 、ＣＯＯＨ等、Ｘは水素原子等、ｎは０、１、２ま
たは３、を表す。 【化１】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は優れた薬理作用を有
する置換ベンズアミド誘導体、およびその塩に関する。
さらに詳しくは、神経伝達物質受容体として知られてい
るＮＫ−１受容体に対して作用を示す化合物に関する。
する置換ベンズアミド誘導体、およびその塩に関する。
さらに詳しくは、神経伝達物質受容体として知られてい
るＮＫ−１受容体に対して作用を示す化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】ＮＫ
−１受容体に作用する物質としては、サブスタンスＰが
知られている。サブスタンスＰは天然アミノ酸１１個よ
りなるペプチドであり、神経系において痛み伝達に関与
している。またサブスタンスＰは種々疾患にも関与して
おり、痛みにおいては偏頭痛、呼吸器系の疾患において
は気管支喘息などがある。
−１受容体に作用する物質としては、サブスタンスＰが
知られている。サブスタンスＰは天然アミノ酸１１個よ
りなるペプチドであり、神経系において痛み伝達に関与
している。またサブスタンスＰは種々疾患にも関与して
おり、痛みにおいては偏頭痛、呼吸器系の疾患において
は気管支喘息などがある。
【０００３】サブスタンスＰに拮抗する化合物（以下、
サブスタンスＰ拮抗化合物という）は、鎮痛作用がある
ことが期待できる。また、同様にサブスタンスＰが関与
する種々の疾患の治療薬または予防薬となることが期待
できる。
サブスタンスＰ拮抗化合物という）は、鎮痛作用がある
ことが期待できる。また、同様にサブスタンスＰが関与
する種々の疾患の治療薬または予防薬となることが期待
できる。
【０００４】サブスタンスＰ拮抗化合物としては、ペプ
チド性のサブスタンスＰ拮抗化合物として、例えば特公
平６−７３０９３に記載された化合物がある。ペプチド
性のサブスタンスＰ拮抗化合物の欠点としては、生体内
での安定性および化学的安定性が低いことがあげられ
る。また、生体内への吸収率が低いために、経口投与な
どの簡便な投与法を適応するのが困難である。
チド性のサブスタンスＰ拮抗化合物として、例えば特公
平６−７３０９３に記載された化合物がある。ペプチド
性のサブスタンスＰ拮抗化合物の欠点としては、生体内
での安定性および化学的安定性が低いことがあげられ
る。また、生体内への吸収率が低いために、経口投与な
どの簡便な投与法を適応するのが困難である。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは新たなサブ
スタンスＰ拮抗化合物を見いだすべく種々検討を行った
結果、以下に示す新たなサブスタンスＰ拮抗化合物を見
いだした。本発明の化合物は、天然のアミノ酸を置換し
たサブスタンスＰを拮抗する作用を持つ化合物であり、
この化合物を有効成分とする医薬はサブスタンスＰを拮
抗し鎮痛薬として有用である。また、サブスタンスＰに
より引き起こされる種々の疾患の予防薬または治療薬し
て有効である。
スタンスＰ拮抗化合物を見いだすべく種々検討を行った
結果、以下に示す新たなサブスタンスＰ拮抗化合物を見
いだした。本発明の化合物は、天然のアミノ酸を置換し
たサブスタンスＰを拮抗する作用を持つ化合物であり、
この化合物を有効成分とする医薬はサブスタンスＰを拮
抗し鎮痛薬として有用である。また、サブスタンスＰに
より引き起こされる種々の疾患の予防薬または治療薬し
て有効である。
【０００６】一般式（１）で表される置換ベンズアミド
誘導体またはその塩。
誘導体またはその塩。
【０００７】
【化２】
【０００８】［一般式（１）中、Ａ、Ｂ、Ｒ1 、Ｒ2 、
Ｒ4 〜Ｒ6 、Ｘおよびｎは下記のものを示す。 Ａ：Ｃ＝ＯまたはＣＨ2 。 Ｂ：ＮＲ3 、酸素原子、イオウ原子またはＣＨ2 。 Ｒ1 、Ｒ2 ：それぞれ独立して、水素原子、水酸基、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低
級シクロアルキル基、アルケニル基またはアルコキシル
基。 Ｒ4 、Ｒ5 ：それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基またはアルコキシル基。 Ｒ6 ：水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ＣＯＮＲ
7 Ｒ8 、ＣＯＯＲ9 またはＣＯＲ10。 Ｘ：水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低
級アルキル基またはアルコキシル基。ｎ＝０、１、２ま
たは３。
Ｒ4 〜Ｒ6 、Ｘおよびｎは下記のものを示す。 Ａ：Ｃ＝ＯまたはＣＨ2 。 Ｂ：ＮＲ3 、酸素原子、イオウ原子またはＣＨ2 。 Ｒ1 、Ｒ2 ：それぞれ独立して、水素原子、水酸基、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低
級シクロアルキル基、アルケニル基またはアルコキシル
基。 Ｒ4 、Ｒ5 ：それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基またはアルコキシル基。 Ｒ6 ：水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ＣＯＮＲ
7 Ｒ8 、ＣＯＯＲ9 またはＣＯＲ10。 Ｘ：水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低
級アルキル基またはアルコキシル基。ｎ＝０、１、２ま
たは３。
【０００９】また、Ｒ3 、Ｒ7 〜Ｒ10は下記のものを示
す。 Ｒ3 ：水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または
アルコキシル基。 Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10：それぞれ独立して、水素原
子、低級アルキル基、アルアルキル基またはアリール
基。 ただし、同時にＡがＣ＝Ｏ、ＢがＮＲ3 、Ｒ1 、Ｒ2 が
それぞれトリフルオロメチル基、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 がそ
れぞれ水素原子、Ｒ6 がＣＯＮＨ2 、Ｘが水素原子、ｎ
＝１である場合を除く。］
す。 Ｒ3 ：水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または
アルコキシル基。 Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10：それぞれ独立して、水素原
子、低級アルキル基、アルアルキル基またはアリール
基。 ただし、同時にＡがＣ＝Ｏ、ＢがＮＲ3 、Ｒ1 、Ｒ2 が
それぞれトリフルオロメチル基、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 がそ
れぞれ水素原子、Ｒ6 がＣＯＮＨ2 、Ｘが水素原子、ｎ
＝１である場合を除く。］
【００１０】
【発明の実施の形態】本明細書の以上の説明および以下
の説明において、有機基が「低級」とは炭素原子の数が
１〜６個を意味する。「低級アルキル基」は直鎖状また
は分岐状のいずれでもよく、その適当な例としては、メ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキ
シル基などがあげられる。「ハロ低級アルキル基」はハ
ロゲン原子で置換された低級アルキル基であり、その適
当な例としては、トリフルオロメチル基、クロロメチル
基、２−クロロエチル基、ブロモメチル基、２−ブロモ
エチル基、１，２−ジクロロエチル基、１，２−ジブロ
モエチル基、３−トリフルオロメチルイソプロピル基な
どがあげられる。「低級シクロアルキル基」とは、環を
構成する炭素原子の数が３〜６のシクロアルキル基をい
い、その適当な例としては、シクロプロピル基、シクロ
ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが
あげられる。
の説明において、有機基が「低級」とは炭素原子の数が
１〜６個を意味する。「低級アルキル基」は直鎖状また
は分岐状のいずれでもよく、その適当な例としては、メ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキ
シル基などがあげられる。「ハロ低級アルキル基」はハ
ロゲン原子で置換された低級アルキル基であり、その適
当な例としては、トリフルオロメチル基、クロロメチル
基、２−クロロエチル基、ブロモメチル基、２−ブロモ
エチル基、１，２−ジクロロエチル基、１，２−ジブロ
モエチル基、３−トリフルオロメチルイソプロピル基な
どがあげられる。「低級シクロアルキル基」とは、環を
構成する炭素原子の数が３〜６のシクロアルキル基をい
い、その適当な例としては、シクロプロピル基、シクロ
ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが
あげられる。
【００１１】また、「アルケニル基」としては、低級ア
ルケニル基が好ましく、さらに好ましくは炭素数２〜４
の直鎖状あるいは分岐状のアルケニル基であり、その適
当な例としては、ビニル基、アリル基、１−プロペニル
基、イソプロペニル基、１−ブテニル基などがあげられ
る。「アルコキシル基」としては、低級アルコキシル基
が好ましく、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖状あ
るいは分岐状のアルコキシル基であり、その適当な例と
しては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブト
キシ基などがあげられる。また、「アリール基」とは１
価の芳香族炭化水素をいい、置換基（例えば、低級アル
キル基、ハロゲン原子、低級アルコキシル基、低級アル
キルアミノ基など）を有していてもよく、好ましくはフ
ェニル基やその誘導体であり、例えばフェニル基、トリ
ル基、ｐ−ハロフェニル基（例えばｐ−クロロフェニル
基、ｐ−ブロモフェニル基など）、ジアルキルアミノフ
ェニル基（例えば、ジメトキシフェニル基、ジエチルア
ミノフェニル基など）などがあげられる。
ルケニル基が好ましく、さらに好ましくは炭素数２〜４
の直鎖状あるいは分岐状のアルケニル基であり、その適
当な例としては、ビニル基、アリル基、１−プロペニル
基、イソプロペニル基、１−ブテニル基などがあげられ
る。「アルコキシル基」としては、低級アルコキシル基
が好ましく、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖状あ
るいは分岐状のアルコキシル基であり、その適当な例と
しては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブト
キシ基などがあげられる。また、「アリール基」とは１
価の芳香族炭化水素をいい、置換基（例えば、低級アル
キル基、ハロゲン原子、低級アルコキシル基、低級アル
キルアミノ基など）を有していてもよく、好ましくはフ
ェニル基やその誘導体であり、例えばフェニル基、トリ
ル基、ｐ−ハロフェニル基（例えばｐ−クロロフェニル
基、ｐ−ブロモフェニル基など）、ジアルキルアミノフ
ェニル基（例えば、ジメトキシフェニル基、ジエチルア
ミノフェニル基など）などがあげられる。
【００１２】また、「アルアルキル基」とはアリール基
置換アルキル基をいい、置換基としてのアリール基とし
ては上記のものがあげられ、またアルキル基の炭素数は
１〜４が好ましい。その適当な例としては、ベンジル
基、ベンズヒドリル基、トリチル基、フェニチル基など
があげられる。「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
置換アルキル基をいい、置換基としてのアリール基とし
ては上記のものがあげられ、またアルキル基の炭素数は
１〜４が好ましい。その適当な例としては、ベンジル
基、ベンズヒドリル基、トリチル基、フェニチル基など
があげられる。「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
【００１３】一般式（１）で表される置換ベンズアミド
誘導体（以下、置換ベンズアミド誘導体（１）という）
のなかで好ましい化合物は、ＡがＣ＝ＯまたはＣＨ2 、
ＢがＮＲ3 、酸素原子またはイオウ原子、Ｒ1 およびＲ
2 がそれぞれ独立して水素原子、水酸基、ハロゲン原
子、低級アルキル基またはハロ低級アルキル基、Ｒ3 、
Ｒ4 およびＲ5 がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲ
ン原子、低級アルキル基またはアルコキシル基、Ｒ6 が
水素原子、ハロゲン原子、ＣＯＮＲ7 Ｒ8 、ＣＯＯＲ9
またはＣＯＲ10、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 およびＲ10がそれぞ
れ独立して水素原子、低級アルキル基、アルアルキル基
またはアリール基であり、ｎが０、１または２である化
合物、またはその塩である。
誘導体（以下、置換ベンズアミド誘導体（１）という）
のなかで好ましい化合物は、ＡがＣ＝ＯまたはＣＨ2 、
ＢがＮＲ3 、酸素原子またはイオウ原子、Ｒ1 およびＲ
2 がそれぞれ独立して水素原子、水酸基、ハロゲン原
子、低級アルキル基またはハロ低級アルキル基、Ｒ3 、
Ｒ4 およびＲ5 がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲ
ン原子、低級アルキル基またはアルコキシル基、Ｒ6 が
水素原子、ハロゲン原子、ＣＯＮＲ7 Ｒ8 、ＣＯＯＲ9
またはＣＯＲ10、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 およびＲ10がそれぞ
れ独立して水素原子、低級アルキル基、アルアルキル基
またはアリール基であり、ｎが０、１または２である化
合物、またはその塩である。
【００１４】置換ベンズアミド誘導体（１）のなかでさ
らに好ましい化合物は、ＡがＣ＝ＯまたはＣＨ2 、Ｂが
ＮＲ3 、Ｒ1 およびＲ2 がそれぞれ独立して水素原子ま
たはハロアルキル基、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 が水素原
子、Ｒ6 が水素原子、ハロゲン原子、ＣＯＮＲ7 Ｒ8 、
ＣＯＯＲ9 またはＣＯＲ10、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 およびＲ
10がそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、アル
アルキル基、またはアリール基であり、ｎが０、１、２
である化合物、またはその塩である。
らに好ましい化合物は、ＡがＣ＝ＯまたはＣＨ2 、Ｂが
ＮＲ3 、Ｒ1 およびＲ2 がそれぞれ独立して水素原子ま
たはハロアルキル基、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 が水素原
子、Ｒ6 が水素原子、ハロゲン原子、ＣＯＮＲ7 Ｒ8 、
ＣＯＯＲ9 またはＣＯＲ10、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 およびＲ
10がそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、アル
アルキル基、またはアリール基であり、ｎが０、１、２
である化合物、またはその塩である。
【００１５】置換ベンズアミド誘導体（１）のなかで最
も好ましいのは、ＡがＣ＝Ｏ、ＢがＮＲ3 、Ｒ1 とＲ2
がいずれもトリフルオロメチル基、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ
5 が水素原子、Ｒ6 が水素原子またはＣＯＮＲ7 Ｒ8 で
かつそのＲ7 またはＲ8 の一方がメチル基で他方がベン
ジル基であり、ｎは０または１である化合物、またはそ
の塩である。この化合物としては、例えば以下の化合物
やその塩がある。
も好ましいのは、ＡがＣ＝Ｏ、ＢがＮＲ3 、Ｒ1 とＲ2
がいずれもトリフルオロメチル基、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ
5 が水素原子、Ｒ6 が水素原子またはＣＯＮＲ7 Ｒ8 で
かつそのＲ7 またはＲ8 の一方がメチル基で他方がベン
ジル基であり、ｎは０または１である化合物、またはそ
の塩である。この化合物としては、例えば以下の化合物
やその塩がある。
【００１６】３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ゾイル−フェニルアラニル−ヒスタミン。３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル−フェニルアラニル
−ヒスチジン−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミド、３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル−フェニル
アラニル−Ｄ−ヒスチジン−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル
アミド。
ゾイル−フェニルアラニル−ヒスタミン。３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル−フェニルアラニル
−ヒスチジン−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミド、３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル−フェニル
アラニル−Ｄ−ヒスチジン−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル
アミド。
【００１７】置換ベンズアミド誘導体（１）の塩として
は、この置換ベンズアミド誘導体と無機酸または有機酸
から誘導される酸付加塩がある。このような塩として
は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸
塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、
シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フ
マル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、酢酸
塩、トリフルオロ酸塩、種々のアミノ酸の塩などがあ
る。
は、この置換ベンズアミド誘導体と無機酸または有機酸
から誘導される酸付加塩がある。このような塩として
は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸
塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、
シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フ
マル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、酢酸
塩、トリフルオロ酸塩、種々のアミノ酸の塩などがあ
る。
【００１８】また、置換ベンズアミド誘導体（１）の塩
としては、この置換ベンズアミド誘導体と塩基とから形
成される塩がある。このような塩としては、例えば、ア
ルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム）、アルカリ
土類金属（例えばカルシウム、マグネシウム）、アンモ
ニウムおよび置換アンモニウム（例えばジメチルアンモ
ニウム、トリエチルアンモニウム）などから形成される
塩がある。
としては、この置換ベンズアミド誘導体と塩基とから形
成される塩がある。このような塩としては、例えば、ア
ルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム）、アルカリ
土類金属（例えばカルシウム、マグネシウム）、アンモ
ニウムおよび置換アンモニウム（例えばジメチルアンモ
ニウム、トリエチルアンモニウム）などから形成される
塩がある。
【００１９】置換ベンズアミド誘導体（１）は、例えば
以下に示すような方法で製造することができる。
以下に示すような方法で製造することができる。
【００２０】第１の方法は、一般式（１）で表される化
合物相互を変換する方法（ａ）である。第２の方法は、
置換基等が異なる一般式（１）と類似の化合物を一般式
（１）で表される化合物に変換する方法（ｂ）である。
第３の方法は、２つ以上の中間化合物を反応により一般
式（１）で表される化合物あるいはそれと類似の化合物
を合成する方法（ｃ）であり、後者の類似化合物はつい
で方法（ｂ）で一般式（１）で表される化合物に変換す
る。この方法（ｃ）は、骨格を形成する反応に係わる方
法をいう。
合物相互を変換する方法（ａ）である。第２の方法は、
置換基等が異なる一般式（１）と類似の化合物を一般式
（１）で表される化合物に変換する方法（ｂ）である。
第３の方法は、２つ以上の中間化合物を反応により一般
式（１）で表される化合物あるいはそれと類似の化合物
を合成する方法（ｃ）であり、後者の類似化合物はつい
で方法（ｂ）で一般式（１）で表される化合物に変換す
る。この方法（ｃ）は、骨格を形成する反応に係わる方
法をいう。
【００２１】方法（ａ）の例としては、次の方法があ
る。Ｒ6 が−ＣＯＯＨである一般式（１）で表される化
合物で、例えば、ベンジルアミンを適当な縮合剤で反応
させることにより、Ｒ6 を−ＣＯＮＨＣＨ2 Ｃ6 Ｈ5 な
どのＣＯＮＲ7 Ｒ8 に変換することができる。
る。Ｒ6 が−ＣＯＯＨである一般式（１）で表される化
合物で、例えば、ベンジルアミンを適当な縮合剤で反応
させることにより、Ｒ6 を−ＣＯＮＨＣＨ2 Ｃ6 Ｈ5 な
どのＣＯＮＲ7 Ｒ8 に変換することができる。
【００２２】方法（ｂ）の代表例としては、官能基や置
換基を変換する方法がある。例えば、一般式（１）で表
される化合物と骨格が同一でかつ官能基や置換基が一般
式（１）の範疇にない類似の化合物より官能基や置換基
を変換して一般式（１）で表される化合物を合成する方
法がある。官能基変換の代表例の一つとしては、保護基
で保護された官能基を脱保護する例がある。例えば、一
般式（１）でＲ5 がｔ−ブチルオキシカルボニル基の場
合、トリフルオロ酢酸などで反応させることによりＲ5
を水素原子に変えることができる。
換基を変換する方法がある。例えば、一般式（１）で表
される化合物と骨格が同一でかつ官能基や置換基が一般
式（１）の範疇にない類似の化合物より官能基や置換基
を変換して一般式（１）で表される化合物を合成する方
法がある。官能基変換の代表例の一つとしては、保護基
で保護された官能基を脱保護する例がある。例えば、一
般式（１）でＲ5 がｔ−ブチルオキシカルボニル基の場
合、トリフルオロ酢酸などで反応させることによりＲ5
を水素原子に変えることができる。
【００２３】方法（ｃ）は、骨格形成の反応を伴う方法
であり、これにより一般式（１）で表される化合物やそ
れに類似する化合物が得られる。
であり、これにより一般式（１）で表される化合物やそ
れに類似する化合物が得られる。
【００２４】置換ベンズアミド誘導体（１）は、例えば
一般式（２）で表される化合物と一般式（３）で表され
る化合物を適当な縮合剤を用いて反応させることにより
得ることができる。
一般式（２）で表される化合物と一般式（３）で表され
る化合物を適当な縮合剤を用いて反応させることにより
得ることができる。
【００２５】
【化３】
【００２６】［一般式（２）中のＲ11、Ｒ12は、それぞ
れ一般式（１）の対応するＲ1 、Ｒ2 と同義であるか、
または対応するＲ1 、Ｒ2 に変換しうる基である。一般
式（３）中のＲ13、Ｒ14、Ｒ16は、それぞれ一般式
（１）の対応するＲ4 、Ｒ5 、Ｒ6 と同義であるか、ま
たは対応するＲ4 、Ｒ5 、Ｒ6 に変換しうる基であ
る。］
れ一般式（１）の対応するＲ1 、Ｒ2 と同義であるか、
または対応するＲ1 、Ｒ2 に変換しうる基である。一般
式（３）中のＲ13、Ｒ14、Ｒ16は、それぞれ一般式
（１）の対応するＲ4 、Ｒ5 、Ｒ6 と同義であるか、ま
たは対応するＲ4 、Ｒ5 、Ｒ6 に変換しうる基であ
る。］
【００２７】また、置換ベンズアミド誘導体（１）は、
例えば一般式（４）で表される化合物と一般式（５）で
表される化合物より得ることもできる。
例えば一般式（４）で表される化合物と一般式（５）で
表される化合物より得ることもできる。
【００２８】
【化４】
【００２９】［一般式（４）中のＲ21、Ｒ22、Ｒ24は、
一般式（１）の対応するＲ1 、Ｒ2、Ｒ4 と同義である
か、または対応するＲ1 、Ｒ2 、Ｒ4 に変換しうる基で
あり、Ｙは水酸基または脱離基を表す。一般式（５）中
のＲ25、Ｒ26は、一般式（１）の対応するＲ5 、Ｒ26と
同義であるか、または対応するＲ5 、Ｒ6 に変換しうる
基である。］
一般式（１）の対応するＲ1 、Ｒ2、Ｒ4 と同義である
か、または対応するＲ1 、Ｒ2 、Ｒ4 に変換しうる基で
あり、Ｙは水酸基または脱離基を表す。一般式（５）中
のＲ25、Ｒ26は、一般式（１）の対応するＲ5 、Ｒ26と
同義であるか、または対応するＲ5 、Ｒ6 に変換しうる
基である。］
【００３０】一般式（４）で表される化合物と一般式
（５）で表される化合物から置換ベンズアミド誘導体
（１）を導く方法としては、例えば、一般式（４）で表
される化合物のＡがＣ＝Ｏ、Ｙが水酸基の場合は、適当
な縮合剤を用いて一般式（５）で表される化合物と縮合
反応を行う方法を使用できる。また、例えば、一般式
（４）で表される化合物のＡがＣ＝Ｏ、Ｙがハロゲン原
子などのような脱離基の場合は、通常適当な塩基の存在
下で縮合反応を行う方法を使用できる。さらに、一般式
（４）で表される化合物のＡがＣＨ2 、Ｙが水酸基の場
合は、Ｙを適当な脱離基、例えばハロゲン原子などに変
換して、通常適当な塩基の存在下、結合形成反応を行う
方法を使用できる。一般式（４）で表される化合物のＡ
がＣＨ2 、Ｙが脱離基の場合、通常適当な塩基の存在下
で結合形成反応を行う方法を使用できる。
（５）で表される化合物から置換ベンズアミド誘導体
（１）を導く方法としては、例えば、一般式（４）で表
される化合物のＡがＣ＝Ｏ、Ｙが水酸基の場合は、適当
な縮合剤を用いて一般式（５）で表される化合物と縮合
反応を行う方法を使用できる。また、例えば、一般式
（４）で表される化合物のＡがＣ＝Ｏ、Ｙがハロゲン原
子などのような脱離基の場合は、通常適当な塩基の存在
下で縮合反応を行う方法を使用できる。さらに、一般式
（４）で表される化合物のＡがＣＨ2 、Ｙが水酸基の場
合は、Ｙを適当な脱離基、例えばハロゲン原子などに変
換して、通常適当な塩基の存在下、結合形成反応を行う
方法を使用できる。一般式（４）で表される化合物のＡ
がＣＨ2 、Ｙが脱離基の場合、通常適当な塩基の存在下
で結合形成反応を行う方法を使用できる。
【００３１】一般式（３）で表される化合物は、例えば
一般式（５）で表される化合物と一般式（６）で表され
る化合物を適当な縮合剤を用いて反応させることにより
得ることができる。
一般式（５）で表される化合物と一般式（６）で表され
る化合物を適当な縮合剤を用いて反応させることにより
得ることができる。
【００３２】
【化５】
【００３３】［一般式（６）中のＲ34は一般式（１）の
対応するＲ4 と同義であるか、または対応するＲ4 に変
換しうる基である。］
対応するＲ4 と同義であるか、または対応するＲ4 に変
換しうる基である。］
【００３４】アミド結合を形成するための縮合剤として
は、広く一般に知られている公知の縮合剤を用いること
ができるが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾ
ール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロ
ニウム ヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾ
ール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホ
ニウム ヘキサフルオロホスフェート等がある。また、
Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールを上記縮合剤と同時
に用いることができる。
は、広く一般に知られている公知の縮合剤を用いること
ができるが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾ
ール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロ
ニウム ヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾ
ール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホ
ニウム ヘキサフルオロホスフェート等がある。また、
Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールを上記縮合剤と同時
に用いることができる。
【００３５】本発明の目的化合物である置換ベンズアミ
ド誘導体（１）は、常法により、例えば抽出、晶出、分
別結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により、単
離、精製できる。また、こうして得られた目的化合物で
ある置換ベンズアミド誘導体（１）は、常法によってそ
れの塩に転換できる。
ド誘導体（１）は、常法により、例えば抽出、晶出、分
別結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により、単
離、精製できる。また、こうして得られた目的化合物で
ある置換ベンズアミド誘導体（１）は、常法によってそ
れの塩に転換できる。
【００３６】本発明の置換ベンズアミド誘導体（１）お
よびその塩は新規であり、ＮＫ−１受容体に対してサブ
スタンスＰと拮抗する作用を持つ。この置換ベンズアミ
ド誘導体（１）は違約としてはもちろん、化粧品や健康
食品などの添加物として利用できる。特に、サブスタン
スＰに起因すると考えられる呼吸器系疾患の予防薬ある
いは治療薬、偏頭痛などの頭痛またはその他の痛みの予
防薬あるいは治療薬、制吐薬や嘔吐の予防薬として有用
と考えられる。
よびその塩は新規であり、ＮＫ−１受容体に対してサブ
スタンスＰと拮抗する作用を持つ。この置換ベンズアミ
ド誘導体（１）は違約としてはもちろん、化粧品や健康
食品などの添加物として利用できる。特に、サブスタン
スＰに起因すると考えられる呼吸器系疾患の予防薬ある
いは治療薬、偏頭痛などの頭痛またはその他の痛みの予
防薬あるいは治療薬、制吐薬や嘔吐の予防薬として有用
と考えられる。
【００３７】サブスタンスＰに起因する疾患の予防また
は治療のための投与には、本発明の置換ベンズアミド誘
導体（１）を活性成分とし、経口投与、非経口投与ある
いは外用に適した有機あるいは無機固体または液体賦形
剤等の医薬として許容しうる担体との混合物として、該
置換ベンズアミド誘導体（１）を含有する慣用的医薬製
剤の形で用いるうる。医薬製剤は、錠剤、顆粒、散剤、
カプセル等の固形状であってもよく、液剤、懸濁液、シ
ロップ、乳剤、レモナーデ剤の液状であってもよい。必
要ならば、上記製剤に補助剤、安定化剤、湿潤剤、その
他の常用添加剤、例えば乳糖、クエン酸、酒石酸、ステ
アリン酸、ステアリン酸マグネシウム、白土、蔗糖、ト
ウモロコシ澱粉、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、
落花生油、オリーブ油、カカオ油、エチレングリコール
等を配合してもよい。
は治療のための投与には、本発明の置換ベンズアミド誘
導体（１）を活性成分とし、経口投与、非経口投与ある
いは外用に適した有機あるいは無機固体または液体賦形
剤等の医薬として許容しうる担体との混合物として、該
置換ベンズアミド誘導体（１）を含有する慣用的医薬製
剤の形で用いるうる。医薬製剤は、錠剤、顆粒、散剤、
カプセル等の固形状であってもよく、液剤、懸濁液、シ
ロップ、乳剤、レモナーデ剤の液状であってもよい。必
要ならば、上記製剤に補助剤、安定化剤、湿潤剤、その
他の常用添加剤、例えば乳糖、クエン酸、酒石酸、ステ
アリン酸、ステアリン酸マグネシウム、白土、蔗糖、ト
ウモロコシ澱粉、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、
落花生油、オリーブ油、カカオ油、エチレングリコール
等を配合してもよい。
【００３８】用量は、患者の年齢、症状、疾患または病
状の種類、適用せんとする本発明の化合物の種類等によ
っても変動するが、一般的には１日あたり０．０１ｍｇ
〜５００ｍｇの範囲の量を、あるいはさらに多量を患者
に投与すればよい。諸疾患の処置にあたって、本発明の
置換ベンズアミド誘導体（１）の平均１回量を０．０５
ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍ
ｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ等として用いれば
よい。
状の種類、適用せんとする本発明の化合物の種類等によ
っても変動するが、一般的には１日あたり０．０１ｍｇ
〜５００ｍｇの範囲の量を、あるいはさらに多量を患者
に投与すればよい。諸疾患の処置にあたって、本発明の
置換ベンズアミド誘導体（１）の平均１回量を０．０５
ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍ
ｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ等として用いれば
よい。
【００３９】
【実施例】以下本発明を実施例により具体的に説明する
が、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
が、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００４０】［例１（参考例）］ ｔ−ブチルオキシカルボニル−フェニルアラニル−ヒス
タミンの合成。
タミンの合成。
【００４１】ｔ−ブチルオキシカルボニル−フェニルア
ラニン３．５ｇ（１３ｍｍｏｌ）、ヒスタミン１ｇ（９
ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イ
ル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキ
サフルオロホスフェート４．９ｇ（１３ｍｍｏｌ）、Ｎ
−ヒドロキシベンゾトリアゾール・Ｈ2 Ｏ ２ｇ（１３
ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン２．２ｍｌ（１３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド１００ｍｌに溶解させ、室温下４時間反応さ
せた。反応終了後、減圧濃縮することにより溶媒である
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを留去した。残渣を酢酸
エチルに溶解させ、これを水により洗浄し、反応残渣を
除去した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させた
後、ガラスフィルタにより有機層を濾過した。さらに、
濾液を減圧濃縮した後残渣をｎ−ヘキサンにより洗浄し
目的物であるｔ−ブチルオキシカルボニル−フェニルア
ラニル−ヒスタミンの粗生成物６ｇを得た。
ラニン３．５ｇ（１３ｍｍｏｌ）、ヒスタミン１ｇ（９
ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イ
ル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキ
サフルオロホスフェート４．９ｇ（１３ｍｍｏｌ）、Ｎ
−ヒドロキシベンゾトリアゾール・Ｈ2 Ｏ ２ｇ（１３
ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン２．２ｍｌ（１３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド１００ｍｌに溶解させ、室温下４時間反応さ
せた。反応終了後、減圧濃縮することにより溶媒である
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを留去した。残渣を酢酸
エチルに溶解させ、これを水により洗浄し、反応残渣を
除去した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させた
後、ガラスフィルタにより有機層を濾過した。さらに、
濾液を減圧濃縮した後残渣をｎ−ヘキサンにより洗浄し
目的物であるｔ−ブチルオキシカルボニル−フェニルア
ラニル−ヒスタミンの粗生成物６ｇを得た。
【００４２】ＴＬＣ：Ｒｆ０．５８（ＣＨＣｌ3 ：Ｍｅ
ＯＨ：ＡｃＯＨ：Ｈ2 Ｏ＝８：２：０．５：０．１）． ＮＭＲ：図１。
ＯＨ：ＡｃＯＨ：Ｈ2 Ｏ＝８：２：０．５：０．１）． ＮＭＲ：図１。
【００４３】［例２（実施例）］ ３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル−フェ
ニルアラニル−ヒスタミンの合成。
ニルアラニル−ヒスタミンの合成。
【００４４】例１で得られたｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−フェニルアラニル−ヒスタミン粗生成物３ｇにトリ
フルオロ酢酸２０ｍｌを加え、１０分間反応させた。反
応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテ
ルを加え白色の沈殿２．２ｇを得た。これを濾取した
後、３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸２．
２ｇ（８．５ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾ
ール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロ
ニウム ヘキサフルオロホスフェート３．８ｇ（１０ｍ
ｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール・Ｈ2 Ｏ
１．５ｇ（１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン３．４ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）を加え、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解させて
一昼夜反応させた。
ル−フェニルアラニル−ヒスタミン粗生成物３ｇにトリ
フルオロ酢酸２０ｍｌを加え、１０分間反応させた。反
応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテ
ルを加え白色の沈殿２．２ｇを得た。これを濾取した
後、３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸２．
２ｇ（８．５ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾ
ール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロ
ニウム ヘキサフルオロホスフェート３．８ｇ（１０ｍ
ｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール・Ｈ2 Ｏ
１．５ｇ（１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン３．４ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）を加え、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解させて
一昼夜反応させた。
【００４５】反応液を減圧濃縮した後、残渣に酢酸エチ
ルを加え水による洗浄を行った。有機層を硫酸マグネシ
ウムにより乾燥させた後、ガラスフィルタにより濾過し
た。濾液を減圧濃縮した後、ｎ−ヘキサンを加え、目的
物である３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイ
ル−フェニルアラニル−ヒスタミンの粗生成物１．６ｇ
を得た。これを、酢酸に溶解させ、０．１％トリフルオ
ロ酢酸、とアセトニトリルを用いたＣ１８逆相高速液体
クロマトグラフィーにより精製を行い、目的物である、
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル−フェ
ニルアラニル−ヒスタミン１３０ｍｇを得た。
ルを加え水による洗浄を行った。有機層を硫酸マグネシ
ウムにより乾燥させた後、ガラスフィルタにより濾過し
た。濾液を減圧濃縮した後、ｎ−ヘキサンを加え、目的
物である３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイ
ル−フェニルアラニル−ヒスタミンの粗生成物１．６ｇ
を得た。これを、酢酸に溶解させ、０．１％トリフルオ
ロ酢酸、とアセトニトリルを用いたＣ１８逆相高速液体
クロマトグラフィーにより精製を行い、目的物である、
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル−フェ
ニルアラニル−ヒスタミン１３０ｍｇを得た。
【００４６】ＴＬＣ：Ｒｆ０．３９（ＣＨＣｌ3 ：Ｍｅ
ＯＨ：ＡｃＯＨ：Ｈ2 Ｏ＝８：２：０．５：０．１）． ＮＭＲ：図２． マススペクトル：４９８。
ＯＨ：ＡｃＯＨ：Ｈ2 Ｏ＝８：２：０．５：０．１）． ＮＭＲ：図２． マススペクトル：４９８。
【００４７】［例３（参考例）］ ｔ−ブチルオキシカルボニル−ヒスチジン−Ｎ−メチル
−Ｎ−ベンジルアミドの合成。
−Ｎ−ベンジルアミドの合成。
【００４８】ｔ−ブチルオキシカルボニル−ヒスチジン
２ｇ（４．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルベンジルアミン
０．６ｇ（４．９ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリ
アゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル
ウロニウム ヘキサフルオロホスフェート２．２ｇ
（５．９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン１ｍｌ（５．９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド２０ｍｌに溶解させ、室温下、一昼夜反
応を行った。反応液を減圧濃縮した後、残渣に酢酸エチ
ルを加え、有機層を水により洗浄した。有機層を硫酸マ
グネシウムにより乾燥させた後、ガラスフィルタにて濾
過した。濾液を減圧濃縮した後、残渣にｎ−ヘキサンを
加え目的物であるｔ−ブチルオキシカルボニル−ヒスチ
ジニン−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミドの粗生成物を
２．４ｇ得た。
２ｇ（４．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルベンジルアミン
０．６ｇ（４．９ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリ
アゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル
ウロニウム ヘキサフルオロホスフェート２．２ｇ
（５．９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン１ｍｌ（５．９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド２０ｍｌに溶解させ、室温下、一昼夜反
応を行った。反応液を減圧濃縮した後、残渣に酢酸エチ
ルを加え、有機層を水により洗浄した。有機層を硫酸マ
グネシウムにより乾燥させた後、ガラスフィルタにて濾
過した。濾液を減圧濃縮した後、残渣にｎ−ヘキサンを
加え目的物であるｔ−ブチルオキシカルボニル−ヒスチ
ジニン−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミドの粗生成物を
２．４ｇ得た。
【００４９】ＴＬＣ：Ｒｆ０．３８（ＣＨＣｌ3 ：Ｍｅ
ＯＨ：ＡｃＯＨ：Ｈ2 Ｏ＝８：２：０．５：０．１）。
ＯＨ：ＡｃＯＨ：Ｈ2 Ｏ＝８：２：０．５：０．１）。
【００５０】［例４（参考例）］ ｔ−ブチルオキシカルボニル−フェニルアラニル−ヒス
チジン−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミドの合成。
チジン−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミドの合成。
【００５１】例３で得られた、ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−ヒスチジン−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミド
２．３ｇにトリフルオロ酢酸２０ｍｌを加え、１０分間
反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣に
ジエチルエーテルを加え白色の沈殿１．３ｇを得た。こ
れを濾取した後、ｔ−ブチルオキシカルボニル−フェニ
ルアラニン１．３ｇ（４．７ｍｍｏｌ）、１−エチル−
３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
・ＨＣｌ １ｇ（４．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール・Ｈ2 Ｏ ０．７ｇ（４．７ｍｍｏ
ｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．６
ｍｌ（９．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド５０ｍｌに溶解させ、室温下、一昼夜反応させた。
ニル−ヒスチジン−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミド
２．３ｇにトリフルオロ酢酸２０ｍｌを加え、１０分間
反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣に
ジエチルエーテルを加え白色の沈殿１．３ｇを得た。こ
れを濾取した後、ｔ−ブチルオキシカルボニル−フェニ
ルアラニン１．３ｇ（４．７ｍｍｏｌ）、１−エチル−
３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
・ＨＣｌ １ｇ（４．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール・Ｈ2 Ｏ ０．７ｇ（４．７ｍｍｏ
ｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．６
ｍｌ（９．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド５０ｍｌに溶解させ、室温下、一昼夜反応させた。
【００５２】反応液を減圧濃縮した後、残渣に酢酸エチ
ルを加え水により洗浄を行った。有機層を硫酸マグネシ
ウムにより乾燥させた後、ガラスフィルタにより濾過し
た。濾液を減圧濃縮した後、ｎ−ヘキサンを加え、目的
物であるｔ−ブチルオキシカルボニル−フェニルアラニ
ル−ヒスチジン−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミドの粗
生成物４３０ｍｇを得た。
ルを加え水により洗浄を行った。有機層を硫酸マグネシ
ウムにより乾燥させた後、ガラスフィルタにより濾過し
た。濾液を減圧濃縮した後、ｎ−ヘキサンを加え、目的
物であるｔ−ブチルオキシカルボニル−フェニルアラニ
ル−ヒスチジン−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミドの粗
生成物４３０ｍｇを得た。
【００５３】ＴＬＣ：Ｒｆ０．６（ＣＨＣｌ3 ：ＭｅＯ
Ｈ：ＡｃＯＨ：Ｈ2 Ｏ＝８：２：０．５：０．１）． ＮＭＲ：図３。
Ｈ：ＡｃＯＨ：Ｈ2 Ｏ＝８：２：０．５：０．１）． ＮＭＲ：図３。
【００５４】［例５（実施例）］ ３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル−フェ
ニルアラニル−ヒスチジン−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル
アミドの合成。
ニルアラニル−ヒスチジン−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル
アミドの合成。
【００５５】例４で得られたｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−フェニルアラニル−ヒスチジン−Ｎ−メチル−Ｎ−
ベンジルアミド粗生成物４３０ｍｇにトリフルオロ酢酸
２０ｍｌを加え、１０分間反応させた。反応終了後、反
応液を減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え白色
沈殿３５０ｍｇを得た。これを濾取した後、３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）安息香酸３１０ｍｇ（１．２
ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イ
ル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキ
サフルオロホスフェート４６０ｍｇ（１．２ｍｍｏ
ｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール・Ｈ2 Ｏ １
８０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン０．７ｍｌ（２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解させ一昼夜反応さ
せた。
ル−フェニルアラニル−ヒスチジン−Ｎ−メチル−Ｎ−
ベンジルアミド粗生成物４３０ｍｇにトリフルオロ酢酸
２０ｍｌを加え、１０分間反応させた。反応終了後、反
応液を減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え白色
沈殿３５０ｍｇを得た。これを濾取した後、３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）安息香酸３１０ｍｇ（１．２
ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イ
ル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキ
サフルオロホスフェート４６０ｍｇ（１．２ｍｍｏ
ｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール・Ｈ2 Ｏ １
８０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン０．７ｍｌ（２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解させ一昼夜反応さ
せた。
【００５６】反応液を減圧濃縮した後、残渣に酢酸エチ
ルを加え水による洗浄を行った。有機層を硫酸マグネシ
ウムにより乾燥させた後、ガラスフィルタにより濾過し
た。濾液を減圧濃縮した後、ｎ−ヘキサンを加え、目的
物である３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイ
ル−フェニルアラニル−ヒスチジン−Ｎ−メチル−Ｎ−
ベンジルアミドの粗生成物６８５ｍｇを得た。これを、
酢酸に溶解させ、０．１％トリフルオロ酢酸、とアセト
ニトリルを用いたＣ１８逆相高速液体クロマトグラフィ
ーにより精製を行い、目的物である、３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンゾイル−フェニルアラニル−ヒ
スチジニル−Ｎ−メチルベンジルアミド２２０ｍｇを得
た。
ルを加え水による洗浄を行った。有機層を硫酸マグネシ
ウムにより乾燥させた後、ガラスフィルタにより濾過し
た。濾液を減圧濃縮した後、ｎ−ヘキサンを加え、目的
物である３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイ
ル−フェニルアラニル−ヒスチジン−Ｎ−メチル−Ｎ−
ベンジルアミドの粗生成物６８５ｍｇを得た。これを、
酢酸に溶解させ、０．１％トリフルオロ酢酸、とアセト
ニトリルを用いたＣ１８逆相高速液体クロマトグラフィ
ーにより精製を行い、目的物である、３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンゾイル−フェニルアラニル−ヒ
スチジニル−Ｎ−メチルベンジルアミド２２０ｍｇを得
た。
【００５７】ＴＬＣ：Ｒｆ０．５（ ＣＨＣｌ3 ：Ｍｅ
ＯＨ：ＡｃＯＨ：Ｈ2 Ｏ＝８：２：０．５：０．１）． ＮＭＲ：図４． マススペクトル：６４５。
ＯＨ：ＡｃＯＨ：Ｈ2 Ｏ＝８：２：０．５：０．１）． ＮＭＲ：図４． マススペクトル：６４５。
【００５８】
【発明の効果】本発明の置換ベンズアミド誘導体は、化
学的安定性および体内吸収において好ましい値を提供す
る、ＮＫ−１受容体に対してサブスタンスＰと拮抗する
化合物を提供する。この置換ベンズアミド誘導体は、サ
ブスタンスＰにより引き起こされる種々の疾患に対する
予防薬または治療薬として有用である。
学的安定性および体内吸収において好ましい値を提供す
る、ＮＫ−１受容体に対してサブスタンスＰと拮抗する
化合物を提供する。この置換ベンズアミド誘導体は、サ
ブスタンスＰにより引き起こされる種々の疾患に対する
予防薬または治療薬として有用である。
【図１】例１で合成した化合物のＮＭＲチャート。
【図２】例２で合成した化合物のＮＭＲチャート。
【図３】例４で合成した化合物のＮＭＲチャート。
【図４】例５で合成した化合物のＮＭＲチャート。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 松村 靖 神奈川県横浜市神奈川区羽沢町1150番地 旭硝子株式会社中央研究所内
Claims (5)
- 【請求項１】一般式（１）で表される置換ベンズアミド
誘導体またはその塩。 【化１】 ［一般式（１）中、Ａ、Ｂ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 〜Ｒ6 、
Ｘおよびｎは下記のものを示す。 Ａ：Ｃ＝ＯまたはＣＨ2 。 Ｂ：ＮＲ3 、酸素原子、イオウ原子またはＣＨ2 。 Ｒ1 、Ｒ2 ：それぞれ独立して、水素原子、水酸基、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低
級シクロアルキル基、アルケニル基またはアルコキシル
基。 Ｒ4 、Ｒ5 ：それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基またはアルコキシル基。 Ｒ6 ：水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ＣＯＮＲ
7 Ｒ8 、ＣＯＯＲ9 またはＣＯＲ10。 Ｘ：水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低
級アルキル基またはアルコキシル基。ｎ＝０、１、２ま
たは３。また、Ｒ3 、Ｒ7 〜Ｒ10は下記のものを示す。 Ｒ3 ：水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または
アルコキシル基。 Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10：それぞれ独立して、水素原
子、低級アルキル基、アルアルキル基またはアリール
基。 ただし、同時にＡがＣ＝Ｏ、ＢがＮＲ3 、Ｒ1 、Ｒ2 が
それぞれトリフルオロメチル基、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 がそ
れぞれ水素原子、Ｒ6 がＣＯＮＨ2 、Ｘが水素原子、ｎ
＝１である場合を除く。］ - 【請求項２】Ｒ1 、Ｒ2 の少なくとも一方がトリフルオ
ロメチル基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】請求項１または２記載の置換ベンズアミド
誘導体またはその塩を有効成分とする医薬。 - 【請求項４】請求項１または２記載の置換ベンズアミド
誘導体またはその塩を有効成分とする、呼吸器系疾患ま
たは頭痛の予防薬または治療薬。 - 【請求項５】請求項１または２記載の置換ベンズアミド
誘導体またはその塩を有効成分とする制吐薬または嘔吐
の予防薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9109581A JPH10298197A (ja) | 1997-04-25 | 1997-04-25 | 置換ベンズアミド誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9109581A JPH10298197A (ja) | 1997-04-25 | 1997-04-25 | 置換ベンズアミド誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10298197A true JPH10298197A (ja) | 1998-11-10 |
Family
ID=14513907
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9109581A Pending JPH10298197A (ja) | 1997-04-25 | 1997-04-25 | 置換ベンズアミド誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10298197A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007086354A1 (ja) * | 2006-01-24 | 2007-08-02 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | 新規ヒスチジン誘導体 |
| US20100152459A1 (en) * | 2007-07-23 | 2010-06-17 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel histidine derivatives |
-
1997
- 1997-04-25 JP JP9109581A patent/JPH10298197A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007086354A1 (ja) * | 2006-01-24 | 2007-08-02 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | 新規ヒスチジン誘導体 |
| US8236844B2 (en) | 2006-01-24 | 2012-08-07 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Histidine derivatives |
| US20100152459A1 (en) * | 2007-07-23 | 2010-06-17 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel histidine derivatives |
| US8324261B2 (en) | 2007-07-23 | 2012-12-04 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Histidine derivatives |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69215965T2 (de) | Pyrazolopyridinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| JPWO1994014769A1 (ja) | Ｎ−置換インドール誘導体 | |
| EP0482939A1 (en) | Isoquinolinone derivative | |
| NO155490B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 4-)1"-hydroksy-2"-(n-imidazolyl)etyl)bibenzyl. | |
| HU202211B (en) | Process for producing new imidazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| HU197842B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions comprising 2-alkoxy-n-(1-azabicyclo/2.2.2/oct-3-yl)-benzamide derivatives | |
| CN1022246C (zh) | 1-酰基-3-(4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基)丙烷的制备方法 | |
| WO1997026242A1 (en) | 3-(bis-substituted-phenylmethylene)oxindole derivatives | |
| JPH033669B2 (ja) | ||
| SK281980B6 (sk) | Kryštallický (+)l-hydrogenvínan, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie | |
| DE3875820T2 (de) | Aromatische heterozyklische karbonsaeureamidabkoemmlinge, verfahren zur herstellung und arzneimittel, die diese enthalten. | |
| GB2171997A (en) | 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives | |
| KR20080081293A (ko) | 광학 활성인 디히드로피리딘 유도체의 산부가염 | |
| JPH11302254A (ja) | ３，３−ジピリジルアクリル酸アミド誘導体又はその薬学的に許容される塩 | |
| JP2804276B2 (ja) | イミダゾ［２，１―ｂ］チアゾール類 | |
| JP2851117B2 (ja) | インドール誘導体およびそれらを有効成分とする抗潰瘍薬 | |
| US6346620B1 (en) | Methods for preparation of 2-(4-(4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-yl)butyl)-1-piperazinyl)-5-fluoropyrimidine and salts thereof | |
| JP3000301B2 (ja) | ３−（ビス−置換フェニルメチレン）オキシインド−ル誘導体 | |
| JPS61249970A (ja) | 新規な置換２−（ｎ−アルキニル−ｎ−フエニルアミノ）イミダゾリン誘導体 | |
| EP0153746B1 (en) | 3-amino-2-hydroxypropyl derivatives of pyrimidin-4-one | |
| JPH0558431B2 (ja) | ||
| JPH0511112B2 (ja) | ||
| JPH0510343B2 (ja) | ||
| JPH072776A (ja) | アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体 | |
| JPH08208640A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体およびそれを含有する心不全治療薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20040831 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20040831 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060228 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20060703 |