JPH06501483A

JPH06501483A - 寄生性原虫によって起こる疾患および新形成性疾患の治療用薬剤

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Publication number: JPH06501483A
Application number: JP4500888A
Authority: JP
Inventors: サフリン　ジャニス　アール; バッキー　サイラス　ジェイ; ポーター　カール　ダブリュー; ネイサン　ヘンリー; スピース　アーサー　ジェイ; ヤーレット　ナイジェル
Original assignee: Health Research Inc
Current assignee: Health Research Inc
Priority date: 1990-10-31
Filing date: 1991-10-29
Publication date: 1994-02-17
Anticipated expiration: 2011-06-05
Also published as: CA2095214A1; EP0555352A1; US5563125A; WO1992007570A1; AU8948791A; US5180714A; CA2095214C; JP2503173B2; EP0555352A4; AU661664B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】寄生性原虫によって起こる疾患および新形成性疾患の治療用薬剤発明の背景本発明は、寄生性原虫によって起こる疾患の治療用薬剤に関する。より具体的ニハ、本発明はブルース・トリμ／　ソーｖ　（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｎｍ　ｂｒｕｃｅｉ　ｂｒｕｃｅｉ）感染の治療用薬剤に関する。ブルース・トリパノゾーマはヒトおよび動物のアフリカトリパノゾーマ症を起こす一群の生物種である。これらの生物には、ブルース・トリパノゾーマ、ローデシア・トリパノゾーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｎａ　ｂｒｕｃｅｉ　ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ）およびガンビア・トリバノソーｖ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ　ｂｒｕｃｅｉ　ｇａｍｂｉｅｎｓｅ）か含まれる。

本発明はさらに、膣トリコモナス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ　ｖａｇｉｎａｌｉｓ）の１株に対し、さらに熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ　ｆａｌｃｉｐａｒｕｍＸマラリアの病原体）に対し有効であることが見いだされた化合物に関する。このことは、したがって本発明の化合物の広範な抗原虫効果を示すものである。

本発明はさらに、悪性または新形成性疾患の治療用化合物に関する。

トリパノソーマ症（または眠り病）は、広範囲に伝搬しているアフリカの風土病である。マラリアと同様、この疾患に関する近年の有望な進展のひとつは、ポリアミン生合成の抑制物質、例えばα−ジフルオロメチルオルニチン（ＤＦＭＯ）、Ｅ−２−フルオロメチルデヒドロオルニチンメチルエステル、ビス−ベンジルポリアミン類似体、より最近ではＭＤＬ７３８１１　（Ｓ−アデノシルメチオニンの不可逆抑制物質）は、以下の文献に記載されたように、それらの治療に非常に有効な薬剤であるという発見であった：Ｃ，Ｊ、　Ｂａｃｃｈｊら、寄生性原虫およびポリアミン、　「ポリアミン代謝の抑制Ｊ　（ｆｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｐｏｌｙａｍｉｎｅ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）、Ｐ、　Ｐ、　ＭｃＣａｎｎ、Ａ、　Ｅ、　Ｐｅｇｇ　およびＡ、５鰍盾■窒р■ 直編、アカデミツクブレス社刊、オーランド、フロリダ、３１７−３４４ページ）。

Ａ、　Ｊ、　Ｂｉ　ｔｏｎｔｉ　ら、ビス（ベンジノリポリアミン類似体によるクロロキン耐性ヒトマラリア寄生虫の増殖抑制とα−ジフルオロメチルオルニチンとの併用によるネズミのマラリア治癒、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、、ＵＳＡ、　８６．６５１（１９８９）　：およびＡ、　Ｊ、　Ｂｉ　ｔｏｎｔｉら、不可逆性抑制物質のＳ−アデノシルメチ才二ンデカルボキシラーゼによるネズミのブルース・トリパノゾーマおよびローデシア・トリパノゾーマ感染治癒、Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、　３４．１４８５（１９９０）。

米国特許第４９１４０８６号は、トリパノゾーマ症治療に有用な特定の化合物を開示している。該化合物はヌクレオシドの構造をもつが、一方、それらの殺トリパノゾーマ活性は５゛　−デオキシ−５゛　−メチルチオアデノシン（ＭＴＡ）類似体の使用を提起しない。なぜならば、その生化学的活性はポリアミン代謝に関連するものではないからである。この特許の内容は、本明細書に参考文献として含まれている。

当該分野のまた別の進展は、米国特許第４８２０６９２号に開示されている。

これは一群のチオリボース化合物を目的としたものであるが、また対応する特定のヌクレオシドも開示している。リボース化合物は、５−デオキシ−５−メチルチオリボース（ＶＴＲ）の類似体であるとされているが、その５位に種々の置換基、Ｈ，ＣＩ、　ＦＳＢｒ、ｒまたはＲＩ　ｓ−（、：、：でＲＩはＣ，−Ｃ，、の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、またはＣ１Ｃｏｏの直鎖もしくは分枝鎖アルキル）をもつ。Ｒがハロゲンであるか、またはＲ，がアルキルである化合物の調製が開示されている。チオリボース化合物は、一定の限られた病原微生物の医薬および殺菌剤として有用であることが開示されている。これらの微生物は、５− メチルチオリボースキナーゼ（ＭＴＲキナーゼ）酵素をもっことが示された。出願人らは、この出願で開示されているいくつかの選ばれた化合物が、５゛　−デオキシ−５゛−メチルチオアデノシン（ＭＴＡ）ホスホリラーゼ含有微生物によって起こる疾病の治療に予期せぬほど有用であることを発見した。このことは、そのような疾病の治療に有効でない、構造的に類似する化合物と対照的である。

この出願人らの化合物は、当該出願に開示されていない。この化合物の悪性腫瘍の治療についての使用は、当該出願には開示されていない。

化合物、５°−デオキシ−５′−（メチルチオ）アデノシン（ＭＴＡ）は、文献で十分に立証された成長抑制活性を育する。しかしその成長抑制の正確な機序は不明確なままである。多数のＭＴＡ類似体が合成さｔ’Ｌｓ例えばモントゴメリーら（Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙら、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅａ　１７．１１９７（１９７４））およびサバリースら（Ｓａｖａｒｅｓｅら、「標的物誘導性抗かん荊の開発」より（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｔａｒｇｅｔ−ｏｒｉｅｎｔｅｄＡｎｔｉｃａｎｃｅｒ　Ｄｒｕｇｓ）、Ｙ、　Ｃ，Ｃｈｅｎｌｌ、　Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ社刊、ニューヨーク（１９８３）、１２９−１４２ページ）により記載されたように、その成長抑制および化学療法効果について調べられた。ＭＴＡ類似体に含まれる構造修飾の種類は次のものを含む：１）プリン環の窒素の炭素置換：２）プリン環の環外置換基の付加；３）リボース環の５゛　−メチル置換基の他の様々なアルキルもしくはアリール置換基による置換。構造的に修飾された成長抑制性細胞代謝物の類似体のように、これらの化合物の化学療法剤としての可能性が調べられた。特に興味深いものは最近の臨床研究で、これは、トリタベペら（Ｔｒｉｔａｐｅｐｅ　、　Ａｃｔａ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａ　１５．２９９（１９８９））が記載したように、局所性疾患、もっとも重要なものでは静脈潰瘍の治療薬として、ＭＴＡそのものの有望性を示した。

ＭＴＡの細胞生化学のひとつの局面は、ＭＴＡホスホリラーゼ酵素に関する。

この酵素は、ＭＴＡがアデニンおよび５−メチルチオリボース−１−ホスフェート（ＭＴＲ−１−Ｐ）に分解するのを触媒する。ＭＴＡホスホリラーゼによるＭＴＡの分解は、ＭＴＡの細胞濃度を極めて低く維持し、それによって、細胞をＭＴＡの成長抑制効果から保護する。１９７８年にトウーフエーはネズミ白血病細胞株のいくつかはＭＴＡホスホリラーゼ活性を欠いていることを記載した（Ｔｏｏｈｅｙ、　８ｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｊｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｔｒｎｕｎ、　８７．２７（１９７８））６続いてフィチェンらによって報告された臨床実験は、少数ではあるか育意義な数の固形腫瘍および白血病で、ＭＴＡホスホリラーゼ欠損が認められることを明らかにしくＦｉ　ｔｃｈｅｎら、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、’　４６．５４０９（１９８６））　、さらにトウラウイークらによって記載されたように、ＭＴＡホスホリラーゼ欠損は、Ｔ細胞起源の急性リンパ性白血病の患者で高頻度で認められる（Ｔｒａｗｅｅｋら、Ｂｌｏｏｄ　７Ｌ　１５６８（１９８９））　。ＭＴＡホスホリラーゼが、これまで調べられたすべての非新形成性ＩＩＰ’ｌＪｆｍ胞で検出されたので、この腫瘍特異性ＭＴＡホスホリラーゼ欠損を利用する化学療法的戦略が可能となるかもしれない。

サバリースらは、アデニンおよび／またはＭＴＲ−１−Ｐの成長抑制代謝物（これはプリンおよび／またはメチオニンの再利用を妨げる）を生じるというその活性を理由に、ＭＴＡホスホリラーゼのＭＴＡ類似体基質は、選択的毒性を育するかもしれないと提唱した。そのような細胞種には、ホフマンが“メチオニン依存 ″腫瘍細胞と名付けたものがある（Ｈｏｆｆｍａｎ、　Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　５．１（１９８５））。

メチオニン依存性は、したがって、ＭＴＡホスホリラーゼ欠損とは無関係に、または関連して生じるメチオニン代謝におけるまた別の腫瘍特異的欠陥である。

ＭＴＡの基質類似体を合成することか本発明の目的であって、これは、ＭＴＡホスホリラーゼによって活性化され、メチオニン再利用を妨げるＭＴＲ−１−Ｐの類似体を生じるであろう。メチオニン再利用は、メチオニン依存腫瘍細胞または他の病原微生物において選択的に成長を抑制される過程となろう。

発明の要旨今や、以下のヌクレオシド化合物は、特定の寄生性原虫、好ましくは５−デオキシ−５−メチルチオアデノシン（ＭＴＡ）ホスホリラーゼ含有微生物によって起こる疾患の治療に予想外にも有用であることが見いだされた。

５゛−デオキシ−５゛−（ヒドロキシエチルチオ）アデノシン（ＨＥＴＡ）５′ 〜デオキシ−５゛−（モノフルオロエチルチオ）アデノシン（ＭＦＥＴＡ）５゛ −デオキシ−５゛−（クロロエチルチオ）アデノシン（ＣＥＴＡ）５゛−デオキシ−５′−（ブロモエチルチオ）アデノシン（ＢＥＴＡ）。

寄生性原虫の治療に好ましいヌクレオシドは、効果、安定性および毒性の点がらＨＥＴＡである。

上記に挙げた化合物は、また悪性腫瘍性もしくは新形成性疾患の化学療法による治療にも有用であることが見いだされた。腫瘍の治療に好ましいヌクレオシドは、その効果によりＭＦＥＴＡである。

他の有益な化合物は、以下のチオリボース化合物である：５−デオキシー５〜（ヒドロキシエチルチオ）リボース（ＨＥＴＲ）５−デオキシ−５−（モノフルオロエチルチオ）リボース（ＭＦＥＴＲ）５−デオキシ−５−（クロロエチルチオ）リボース（ＣＥＴＲ）５−デオキシ−５−（ブロモエチルチオ）リボース（ＢＥＴＲ）。

発明の詳細な説明ＨＥＴＡ、ＣＥＴＡ、ＢＥＴＡおよびＭＦＥＴＡ化合物は、驚（へきことに、いくつかの５°　−デオキシ−５゛−メチルチオアデノシン（ＭＴＡ）ホスホリラ −ゼ微生病原性微生物に対して非常に活性があることが見いだされた。これらの微生物には以下が含まれる：ブルース・トリパノゾーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ　ｂｒｕｃｅｉ　ｂｒｕｃｅｉ）ガンビア１トリパノゾーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ　ｂｒｕｃｅｉ　ｇａｍｂｉｅｎｓｅ）ＭＴＡホスホリラーゼを含むことが知られている他の病原性微生物には以下が含まれる・クルーズ・トリバノンーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ　ｃｒｕｚｊ）ＭＴＡホスホリラーゼを含有すると思われるもう一つの病原性微生物には次のものが含まれる：膣トリコモナス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ　ｖａｇｉｎａｌｉｓ）ＨＥＴＡは、ブルース・トリパノゾーマに感染したマウスで抗トリパノゾーマ薬として非常に有効であることが明らかとなり、さらに、これは広範囲の用量で治療効果を示した。ＭＴＡの類似体として、ＨＥＴＡは、顕著な抗トリパノゾーマ活性を示す、ポリアミン経路における抑制物質の新規な種類に含まれる１つである。宿主に対するその明白な低毒性は、それを有望な抗寄生虫薬として重要なものにした。さらに、注目に値することは、それは、安価な出発物質から２段階で直接合成され、Ｆ（ＥＴＡを容易に、かつ経済的に得られる治療薬としたということである。

キクガワらはＨＥＴＡを５１％の収量で製造したが、我々は、彼らかＨＥＴＡ製造用と呼ぶ、一般的合成方法を修飾し、この化合物の収量を顕著に改良した（２７１％）。

アフリカトリパノゾーマ症病原体に対する顕著な活性に加えて、ＨＥＴＡは、膣トリコモナス（実験室株ＣＩ−ＮＩＨ）（性交伝搬性疾患、トリコモナス症の原因で、米国の人口の相当な割合か感染している）の標準増殖アッセーで非常に有効てあった。さらに、ＣＥＴＡは、フラジル（Ｆｌ、ａｇｙｌ）耐性株ＡＴＣＣ５０１４３（ＣＤＣ−８５）に対しても有効であることが分かった。現在、唯一の抗トリコモナス薬、フラジル（１−エトキシ−５−二トローイミダシル）はいくつかの欠点がある。潜在的変異原性のために、該薬剤は、妊娠３力月間は女性に用いることができない。さらに、耐性の増加傾向（現時点で１０％と醇される）が存在し、この疾病の流行のために、これは、顕著な数の患者を発生させる結果となる。この種の患者のための代替治療の欠如は、この疾病の治療のための安全な別の薬剤の必要性を示すものである。

熱帯熱マラリア原虫（脳性マラリアの病原体）は、クロロキンおよびキニンのような古典的薬剤に対して増加する耐性を強力に阻止する代替薬剤の集中的探索の標的である。米国特許第４８２０８９２号の出願人は、熱帯熱マラリア原虫はＭＴＲキナーゼを含み、チオリポース類似体である５−エチルチオリポース（ＥＴＲ）の作用に感受性を有することを見いだした。対照的に、我々は、インビトロスクリーニングで、この微生物の増殖はＨＥＴＡまたはＥＴＡによってもまた抑制されるが、ＨＥＴＲによりでは抑制されないことを見いだした。これはＭＴＡホスホリラーゼはこの微生物にも存在することを示すものである。本発明にしたがい、ヌクレオシド類似体のＭＦＥＴＡおよびＨＥＴＡヌクレオシドは、殺トリパノゾーマ性５−デオキシ−５−メチルチオリポース−１−ホスフェ−）　（ＭＴＲ−１−Ｐ）類似体の５−デオキシ−５−（モノフルオロエチルチオ）リポース−１−ホスフェート（ＭＦＥＴＲ−１−Ｐ’）および５−デオキシ−５−（ヒドロキシエチルチオ）リポース−１−ホスフェート（ＨＥＴＲ−１−Ｐ）に、ＭＴＡ−ホスホリラーゼ含有微生物であるブルース・トリパノゾーマでそれぞれ変換されることが見いだされた。ＭＴＲキナーゼ含有微生物において、５−デオキシ−５−（モノフルオロエチルチオ）リポース（ＭＦＥＴＲ）および５−デオキシ−５−（ヒドロキシエチルチオ）リポース（ＨＥＴＲ）はそれぞれ同一で、潜在的毒性をもつ生成物、ＭＦＥＴＲ−ｆ−ＰおよびＨＥＴＲ−１−Ｐに変換されるという特性に基づき、ＨＥＴＲおよびＭＦＥＴＲ化合物は、ＭＴＲ含有微生物によって起こる感染の治療に好ましい有効薬剤となろう。本発明のチオリポース化合物、ＨＥＴＲ，ＭＦＥＴＲ，ＣＥＴＲおよびＢＥＴＲは、ＭＴＲキナーゼを含有し、したがってチオリポースをリン酸化できる微生物に対して殺菌剤として利用できるかもしれない。

また別にそれぞれ対応するチオリポースの燐酸塩は、間様にＭＴＲキナーゼを欠き、したがってチオリポースをリン酸化できない微生物に対して殺菌剤として有効であるかもしれない。　ＭＴＲキナーゼを含有する既知の病原微生物には以下のものか含まれる：本明細書および請求の範囲を通じて、特に限定されない限り、すへての温度は摂氏で示され、重量はダラムである。

１、化合物の調製ＨＥＴＡ化合物は、キクガワらにしたがい調製することかできる（Ｋｉｋｕｇａｗａら、「血小板凝集抑制物＋２．５’−１２−１６−および８−置換アデノシンによる血小板凝集抑制Ｊ　（’Ｐｌａｔｅｌｅｔ　Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、　２．　Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｐｌａ狽■■ ｅｔ　Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ　ｂｙ　５’−，２−、６−、ａｎｄ　８−３ｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ　Ａｄｅｎｏｓｉｎｅｓ、）、Ｊ、　Ｍ■пA　Ｃｈｅｍ。

１５、３８７（１９７２））。収量をおよそ５０％からおよそ７０％に高める特定の改良か為された。以下はＨＥＴＡ製造の好ましい方法を記載したものである。

実施例Ａ５゛−デオキシ−５゛−（ヒドロキシエチルチオ）アデノシン（ＨＥＴＡ）の調製ＮａＯＨ（５，１９ｇ）を水（２７ｍ１）に溶かした溶液に、メルカプトエタノール（８，８３ｍ１）を加えた。０．５時間撹拌後、５′　−デオキシ−５′− クロロアデノシン（１０ｇ）を含むフラスコに、この混合物を加え、さらに反応混合物をホットプレートで２時間、撹拌しなから８０°Ｃに加熱した。フラスコをホットブレートから下ろし、室温で一晩またはそれ以上（３日）＃置した。固形沈殿物がフラスコに残り、これに水を加え、濾過可能な沈殿物となるよう溶解を促進した。

生成物を濾過し、水で洗浄した。その後、水で再結晶化し、生じた精製生成物を濾過し、乾燥させた。メタノールを加えスラリーとし、これをさらに真空中で蒸発させて、９．４ｇのＨＥＴＡ（８１，８％）＋ｍｐ１９０−１９２”ｃ（１２０°Ｃて軟化）を得た。元素分析はＨＥＴＡにとり妥当であった。

キクガワらの一般的方法を用いる場合は、反応混合物は１時間加熱された。このような条件下では、未反応出発物質を含む生成物が得られ、これはまたメルカプトエタノール溶液で再処理された。キクガワの方法は、したがって、反応混合物を２時間加熱し、それによって完全な反応を保証できるように改良された。キクガワらの方法は、酢酸による酸性化工程を省略するように変更された。

塩化チオニル（３，７ｍｌ、４．３　ｇ、　３６．２ｍＭ）を、３１ｍ１のへキサメチルホスフォルアミド（ＨＭＰＡ）に撹拌しなから０°Ｃで窒素下で加えた。３０分後、固形のＨＥＴＡ　（４，０ｇ、１２．２ｒＩＭ）を塊とならないようにゆっくりと加え、さらに撹拌を２−４時間Ｏ″Ｃで行い、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（ＣＨ，ＣＩ２／ＭｅＯＨ；　２１　：　４）で出発物質の消失が示されるまで撹拌を続けた。その後、反応フラスコの内容物を氷水混合物（２００ｍ１）に注ぎ、ガム状残留物を生じた。

ｐＨを水酸化アンモニウムで９に調整し、水性混合物を２００ｍｌ当てのＣＨ。

ＣＩ２で３度抽出した。ひとまとめにした有機抽出物をＭｇ５Ｏ，で乾燥させ、濾過しさらに蒸発させて油（１，９ｇ）を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体として４５０■（１１％）のＣＥＴＡを得た。

元素分析は該化合物（ＣＩｔＨｌｓＮｓ　Ｏｓ　Ｃｌ５）にとり妥当であった。

臭化チオニル（１，４ｍｌ、３．８ｇ、１８．３ｍＭ）を、９．５ｍｌの冷却ＨＭＰＡＩ：：Ｏ”Ｃてアルゴン下で加えた。この溶液を３０分間室温にし、乾燥固形物のＨＥＴＡ（４，０ｇ、１２．２ｍＭ）を少しづつ加えた。ＴＬＣ（ＣＨｔ　ＣＩｔ　／ＭｅＯＨ；２１：４）で、３時間が過ぎるまでに反応が完了したことが示され、このとき４００ｍ１の氷水混合物を加えた。完全に溶解するまで、反応混合物を撹拌し、ｐＨを０°Ｃで９−．１０の範囲内に調整した。冷却水性混合物を１５０ｍ１当てで酢酸エチルで３度抽出した。ひとまとめにした有機抽出物をＭｇ５Ｏ，で乾燥させ、濾過してさらに真空中で蒸発させて半固形残留物を得た。ＣＨＩＣＩ□で同時蒸発させて白色固形残留物を得た。これをシリカゲルカラムで精製して、２００ｍｇ（４，２％）のＢＥＴＡを白色固形物として得た。元素分析は該化合物（ＣＩ２Ｈ，。

Ｎｓ　Ｏｘ　５Ｂｒ）として妥当であった。

実施例Ｄ５゛−デオキシ−５゛−（モノフルオロエチルチオ）アデノシン（ＭＦＥＴＡ＞９！！（１）７２ｍｌの水に溶かしたメルカプトエタノール（２１，７ｄｌ、２４．２　ｇ、３０９ｍＭ）および水酸化ナトリウム（１２，６５ｇ、３１６ｒｆＭ）の溶液を、３０分冷却しながら撹拌した。この溶液をこの後５００ｍ１のビーカーに移し、５°　−デオキシ−５°　−クロロ−２’、３’　−イソプロピリデン −アデノシン（４２ｇ、１２９ｍＭ）を撹拌しながら加えた。生じた混合物をゆっくりと１０５−１０８°Ｃに加熱し、水を加えて容量を約２００ｍ１に増やした。加熱および撹拌をさらに１、５−２時間続け、このときＴＬＣ（シリカゲル、ｃａｔ　Ｃ１ｔ　／ＭｅＯＨ：２２・３）は、出発物質の消失を示した。さらに容量はｌ／２に減少した。反応混合物を水浴中で冷却し、水層を捨て、高度に粘稠な有機層を約２００ｍ１のＣＨ。

Ｃ１ｔに溶解した。これを３ｘ７５ｍｌのＨｔＯで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液をＯ″ＣＣ以下日保存し、生成物を結晶化した。ＣＨ，ＣＩ。

／ＭｅＯＨ／石油エーテルで再結晶化して最初の生成物１８．４　ｇを得、母液をさらに冷却して第二の生成物４．９ｇを得た。５゛−デオキシ−５′−（ヒドロキシエチルチオ）−２°、３°−イソプロピリデンアデノシンの総置収量は、２２．５ｇ（４７，５％）：ｍｐ１３６−１３７°Ｃであった。元素分析は該化合物として妥当であった（ＣＩＳ８２１ＮＳ　Ｏ−Ｓ）。

（２）（１）の生成物（１０，０ｇ、２７．２ｍＭ）およびマグネ・ノド撹拌棒を含む５００ｍ１の乾燥丸底フラスコにアルゴンを充填し、ゴム栓で蓋をした。

乾燥ＣＨ。

ＣＬ　（２５０ｍｌ）を注入し、その後、ドライアイス／エタノール浴で２０分撹拌しながら冷却した。ジエチルアミノスルファトリフルオリド（ＤＡＳＴ）（１０，８ｄｌ、１３．２　ｇ、８１．７ｍＭ）をこれにゆっくりと注入した。４０分後、フラスコを氷水浴に移し、１．５−２時間後、ＴＬＣ（ＣＨａ　Ｃ１− ／ＭｅＯＨ；２２：３）が出発物質の消失を示したとき、反応混合物を３５０ｍ１の水冷飽和重炭酸ソーダー水溶液に注いだ。３Ｘ３００＋ｎｌのＣＨｔＣｌｇで抽出後、ひとまとめにした存機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し真空中で蒸発させて、２．２ｇの残留泡沫を得た。これをＣＨｔＣ１！でフロリシルカラムにかけ、５００ｍ１のＣＨａ　Ｃ１ｔさらに１％のＭｅＯＨを含むＣＨｔＣｌｇでクロマトグラフィーに付した。このようにして、白色固形物として５゛−デオキシ−５゛−（モノフルオロエチルチオ）−２°、３′　−イソプロピリデンアデノシンの１．２８ｇ　（１２，７％）を得た。ＥＴＯＡｃ／ＥＴ、Ｏ／ヘキサンで再結晶化し、分析的に純粋な（２）の生成物サンプル（ｍｐ：１１３−１１４℃）を得た。元素分析は、該化合物として妥当であった（ＣＩＩＨ！。Ｎ、０３　ＳＦ）。

（３）　５’−デオキシ−５゛−（モノフルオロエチルチオ）−２’、３°　− イソプロピリデンアデノシン（Ｉｇ、　３．５ｄｌ）を、４３ｍ１の７０％ギ酸に溶かし、室温で一晩撹拌した。その後、溶媒を真空中で除去し、油状の残留物を得、これを水で、次にメタノールで繰り返し同時蒸発させて微量のギ酸を除去した。その後残留物を最少量のメタノールに溶かし、シリカカラムで精製し、白色固形物としてＭＦＥＴＡ化合物（１，２６ｇ、５９％）を得た。元素分析的は、該化合物として妥当であった（Ｃ＋ｉＨ＋ｔＮｓ　Ｏｘ　ＳＦ・２／３ＣＨ＊　ＯＨ）。

■、メチル５−デオキシ−５−クロロ−２，３−０−イソプロピリデンリボフラノシド（ＭＣＩＲ）を、メチル２．３−イソプロピリデンリボフラノシドから、ハネッシアンら（Ｈａｎｅｓｓ　ｉａｎら、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　Ｒｅｓ、　２４．４５（１９７２））にしたがって調製した。

２、　ＮａＯＨ（４０ｇ）　、メルカプトエタノール（１１，３４ｍ１）および水（３７，５ｍ１）の溶液を０°Ｃで０．５時間撹拌し、その後、ＭＣＴＲ（１５，０ｇ）を含む丸底フラスコに加えた。反応混合物を撹拌しながら８０℃で３日間加熱し、その後冷却した。この反応混合物をエーテル（３Ｘ　１００［＋１１）で抽出し、ひとまとめにしたエーテル抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。エーテル抽出物をノリットで脱色し、濾過してＭｇＳＯ４で乾燥させ、さらに濾過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、メチル５−デオキシ−５−ヒドロキシエチルチオ−２，３−イソプロピリデンリボフラノシド（ＭＨＥＴｒＲ）（１０ｇ）を得た。

３、ＭＨＥＴＩＲ（２，０ｇ）を２５ｍ１の０．ＩＮ硫酸中で１．５時間還流し、室温まで冷やし、１．ＯＮのＮａＯＨでｐＨ８に中和した後、真空中で蒸発するまで乾燥させた。このようにして得られた残留物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、９４１■の所望の生成物、ＨＥＴＲをシロップとして得た。

実施例Ｆ５−デオキシ−５−（モノフルオロエチルチオ）リボース（ＭＦＥＴＲ）の調製１、ＭＨＥＴＩＲ（２，０ｇ）を５０ｍ１の乾燥塩化メチレンに溶解し、−７４ °Ｃに冷却した。ジエチルアミノスルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）　（３，０ｍ１）をアルゴン下で注入し、２．５時間後に反応混合物を飽和重炭酸ソーダー溶液で注意深く処理した。これを塩化メチレンて抽出し、この育種抽出物を飽和食塩水て洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥させ濾過して、真空中で蒸発させて１．８９ｇの粗生成物を得た。これをシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、６７７■のメチル５−デオキシ−５−モノフルオロエチルチオ−２，３−０− イソプロピリデンリボシド（ＭＭＦＥＴＩＲ）を得た。

２、　Ｏ，ＩＮ硫酸（２８７５μｍ）およびジオキサン（１４００μｍ）中のＭＭＦＥＴＴＲ，（２１５■）を８０°Ｃて２．７５時間加熱した。この溶液を室温に冷やし、固形水酸化バリウムで中和し濾過して、真空中で乾燥するまで蒸発させた。

１６７ｍｇの残留物をフロリシルでクロマトグラフィーにかけ、１９ｍｇの所望の生成物、ＭＦＥＴＲを得た。

ＨＥＴＡおよび他のヌクレオシドのインビトロ抗トリパノゾーマ活性ＨＥＴＡおよび他のヌクレオシドの抗トリパノゾーマ活性を、ブルース・トリパノゾーマのＬＡＢｌ　１０ＥＡＴＲ○株の培養て調べた。

細胞をバソキーら（Ｂａｃｃｈｉら、Ｅｘｐ、Ｐａｒａｓｉｔｏｌ、　６８．３９２（１９８９））か記載したように培養した。それから、細胞を該化合物の存在下で３−５日間増殖させた。薬剤は濾過し滅菌して、無菌的に加えた。コントロール細胞は最大濃度１．５−３．５　Ｘ１０’／ｍｌに達した。血球計による計測は毎日行い、結果はコントロールの増殖の百分率として表した。ＩＣｓ。の図表は、増殖抑制百分率に対するログ（薬剤）のグラフで得られた。　表ＩＡに示したように（ここでは被験化合物の構造も示されている）　、ＭＦＥＴＡ、ＣＥＴＡ、ＢＥＴＡおよびＨＥＴＡはすへて、密接に関連する化合物ＥＴＡ、ＰＴＡ、ＭＦＰＴＡおよびＨＰＴＡと極めて対照的に、顕著な活性を示した。また、表Ｉへには、ＥＴＡおよびＨＥＴＡのリボース類似体、ＥＴＲおよびＨＥＴＲが含まれている。両化合物は、有効性かＨＥＴＡよりはるかに弱く、トリパノゾーマはチオリホース誘導体をＭＴＡヒドラーセおよびＭＴＲキナーゼを介して利用しないことを示している。表ＩＡに含まれているものはペンタミジンおよびベレニルのＩＣ５０値である。この２つの薬剤はアフリカトリパノソーマ症の治産に広く使用されている。ＨＥＴＡの活性はこれら現在受用されている薬剤に匹敵する。

化合物　ＲＩＣＩ。（μλ１）ＥＴＡ　ＣＨｓＣＨｔ　１３８Ｎ・ＩＦＥＴＡ　ＦＣＨ，ＣＨ２５ＣＥＴＡ　Ｃｌ　ＣＨＩＣＨ，２，５ＢＥＴＡ　ＢｒＣＨ２ＣＨ２０，５ＨＥＴＡ　ＨＯＣＨ，ＣＨ２０，５ＰＴＡ　ＣＨ＋ＣＨ２ＣＨ２４６ＭＦＰＴＡ　ＦＣＨ，ＣＨ，ＣＨｔ　１２０ＨＰＴＡ　ＨＯＣＨｔＣＨ，ＣＨ，Ｉ”ｔ。

ＥＴＩＩ　＞１００ＨＥＴＲ＊　＞１００ＢＥＲＥＮＩＬ）ｋ　Ｏ，２ＰＥＮＴＡＭＴＤＩＮＥ＊　０．２インビトロ増殖血流型アフリカトリバノソームに対するＨＥＴＡの活性さらに、他のインビトロ増殖血流量アフリカトリパノソームに対してＨＥＴＡを調べた。

培養は、イスコーヴ修飾ダルベツコー培地（Ｉｓｃｏｖｅｓ　ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’　ｓｍｅｄｉｕｍ）に２０％ウマ血清、２ｍＭピルベート、２ｍＭグルタミンおよび０．２　ｕＭメルカプトエタノールを加えたものの１ｍｌを含む、ファルコン２４穴プレートで、感染マウスの血液から直接開始した。最初の細胞数は２．５−５．０ＸｌＯ’／ｍｌであった。プレートを３７℃で５％Ｃｏｔでインキュベートした。ＨＥＴＡは培地に溶かし、濾過滅菌した。各穴（ウェル）の半分の容量を毎限新鮮な培地と交換した。

細胞計測は毎日行った。データは、薬剤無しのコントロール培養と比較して、血球計の測定によって４８目にめた増殖抑制百分率として表した。

表２で、ＥＡＴＲＯｌ　１０はブルース・）　＋）ｔ＜、／　／−７株で、Ｋ、ＥＴＲＩ２００２およびＫＥＴＲＩ　２４３はローデシア・トリパノゾーマの臨床分離株である。

表２に示したように、ＨＥＴＡは、ローデシア・トリパノゾーマの臨床分離株のＫＥＴＲＩ　２００２株に対して顕著な活性をもつことが分かった。

表２０．１　０　０００．５　４４　０　０１．０　５９　１５　０ＨＥＴＡのインビボ活性を、ＬＡＢｌ　１０ＥＡＴＲＯマウス感染モデルを用いて表した。

表３に示したように、ＨＥＴＡはこれら感染マウスで高い治癒率を付与するだけでなく、広い用量範囲にわたって同様な治癒率を付与した。これは、宿主に対するその極めて低い毒性を示すものである。

用量　期間　治癒数処置１　（■／ｋｇ７日）　（日）　ＭＳＤ’　治癒総数　治癒％無し　−４，８’　Ｏ／２０　０ λ（ｏｌｅｃｕｓｏｌ■　ｄ　７　４．９　０１５　０ＭＴＡ　２５　７　５゜０　０１５　０５０　７　５．０　０１５　０１００　７　５．０　０１５　０ＨＥＴＡ　２５　７　１５．３　１１／１５　７３５０　７　１４．５　１７／２５　６８１００　７　２６．０　１３／１！５　８７１５０　７　１４．５　１８／２０　９０５０　１４　１８．１　９／１５　６０ＭＦＥＴＡ　１０　７　５．０　０１５　０２５　７　１１．６　２１５　４０５０　７　１０．６　０１５　０１００　７　１２．０　２１５　４０６動物は、メーカーの指示にしたがい、１０％モレクソール（Ｍｏｌｅｃｕｓｏｌ）に懸濁したＭＴＡ、ＨＥＴＡまたはＭＦＥＴＡを充填した、外科的に埋め込んだミニ浸透圧ポンプで処置した。

ゝ感染死した動物の平均生存日数：これには治癒動物は含まれていない。

１コントロールの生存範囲は４−６日であった。

１ポンプには１０％モレクソールだけを充填した。

実施例３膣トリコモナス分離株に対するＨＥＴＡおよび他の化合物のインビトロ活性膣トリコモナスの分離株に対するＨＥＴＡおよび他の化合物のインビトロ評価を予備的に行った。表４に示したように、ＨＥＴＡはＣＩ−Ｎ１８株に対して活性を示し、ＣＥＴＡはメトロニダゾール（フラジル）耐性株、ＣＤＣ−８５に対して有効であった。

数値は、メインガスナーら（Ｍｅｉｎｇａｓｓｎｅｒ、　Ｍｉｅｔｈ、　Ｃｚｏｋ、　Ｌｉｎｄｍａｒｋ　およびＭｕｌｌｅｒ、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ、Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、１３．１−３（１９７８））によって記載された多穴プレートアッセーにおける寄生虫の増殖および生存抑制に必要な、培地１ｍｌ当たりの化合物のμｇで表した。治療に用いられた薬剤、メトロニダゾール（フラジル＠）は比較のために含めた。ＡＴＣＣ５０１４３株（ＣＤＣ− ８５）は、メトロニダゾールの化学療法的用量水準に対して耐性があった。

（ＮＤ＝未実施）ＡＴＣＣ３００１ＡＴＣＣ５０１４３薬剤　２４時間　４８時間　２４時間　４８時間ＥＴＡ　＞１８７．５　＞１８７．５　＞１８７．５　＞１８７．５ＨＥＴＡ　４６．９　１１．７　＞１８７．５　ＮＤＭＦＥＴＡ　９３．７　２３．４　ＮＤ　ＮＤＣＥＴＡ　９３．７　２３．４　１８７．５　１１．７熱帯熱マラリア原虫に対して行われた実験では、予期せぬことながら、ＨＥＴＡはＩＣ５ｏ値が約２２μＭの活性をもつことが分かった。これらのデータは、ＨＥＴＡは広範囲の微生物に対して活性をもつという結論を支持するものである。

前述のデータは、ＨＥＴＡは種々の寄生性原虫に対して活性を有するということを示している。既に記載したように、この薬剤は、ポリアミン代謝の一局面、すなわちＭＴＡ代謝を抑制するが、寄生性生物に対する治療的介入の可能性は認識されてはいたが、以前はそれについて詳しく検討されていなかった。ゴーダら（Ｇｈｏｄａら、Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ　Ｂｉｏｃｈｅ＋ｎ、Ｐａｒａｓｉｔｏｌ、　２７．１０９（１９８８））は、以前に、アフリカトリパノゾーマにＭＴＡヒドロラーゼと異なるＭＴＡホスホリラーゼが存在することを明らかにした。哺乳類細胞とは全く異なる、微生物のＨＥＴＡの選択性についての理由は、哺乳類型およびトリパノゾーマＷＭＴＡホスホリラーゼ酵素によってＨＥＴＡが代謝される速度の顕著な相違に明らかに関係している。ＨＥＴＡが哺乳類ＭＴＡホスホリラーゼによって効果的に代謝されないことが見いだされている（ＨＥＴＡはＭＴＡのそれに較べて、３４％の基質活性をもつ）が、一方、ＨＥＴＡはブルース・トリパノゾーマＭＴＡホスホリラーゼによって、表５および表６に示すように、ＭＴＡそのものと同様に効果的に代謝される。

マウス肝ＭＴＡホスホリラーゼの基質および／または抑制物質としての化合物に、　基質化合物　（μＭ）（９ｅに二二二■−−− ＭＴＡ　１．３（Ｋ、）　１００ＥＴＡ　１．９　９５ＭＦＥＴＡ　３．１　６４ＧＥＴＡ　１２　３５ＢＥＴＡ　６．５　３８）（ＥＴＡ　２６　３４９９７（１９８９））によって記載されたようにアッセーした。

表６ブルーノ・トリパノゾーマＭＴＡボスポリラーゼの基質としての化合物の活性コントロール活性に対する％基質　＋５０ｍＭ（’）ＰＯ４ＰＯ４無しＭＴＡ　１００　１００ＥＴＡ　７６．２　１００ＢＥＴＡ　８８．８　１２０ＭＦＥＴＡ　７５．３　１０９．１ＣＥＴＡ　６０　９４．４ＨＥＴＡ　８５　１００ＰＴＡ　５７．５　９６．４ＭＦＰＴＡ　４７．５　１１８．４ ”ＭＴＡホスホリラーゼは、基質として２００ｇＭのＭＴＡ　（飽和）または類似体を用いて、ゴーダらにしたがいアッセーした。透析酵素調製物の比活性は、５０ｍＭのＰＯ４存在下で１０４．９７　ｎｍｏｌｅｓ／ｍｇ蛋白／時間で、Ｐ九０７時間下で２８．２７　ｎｍｏｌｅｓ／ｍｇ蛋白／時間であっ九０７時間１０、Ｌ５１７８ＹおよびＭＯＬ、Ｔ−４ｏ胞株を、１０％Ｎｕ血清添加ＲＰＭ　Ｔ　ｌ　８４０　（Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｆｖｅ　Ｒｅ５ｕｒｃｈ　Ｉｎｃ、レキシントン、マサチューセッツ）で増殖させ、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞は、１０％ウマ血清（Ｇｉｂｃｏ　Ｌａｂｏｒａｔ。

ｒｉｅｓ、グランドアイランド、ニューヨーク）で増殖させ、さらに、浮遊培養についてベラら（Ｐｅｒａら、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、、４６．１１４ｇ（１９８６））が記載したように維持した。

培養細胞（０，３Ｘ１０’細胞／ｍｌ）を０．１から１０００μＭの各化合物で処理し、ＬＩ２１０およびＬ５１７８細胞については４８時間で、ＣＣＲＦ−ＣＥＭおよびＭＯＬＴ−４については９６時間で、５０％まで増殖を抑制する濃度（ＩＣｓ−）をめた。インキュベーションの時間は、各細胞株で約４回の細胞分裂時間とした。すべての化合物は、処置前にＤＭＳＯに溶かし、血清無添加培養液で希釈して調製したばかりのものである。細胞は電子粒子計測（モデル邪゛コールターカウンター、コールタ−エレクトロニクス、ハイアリ−、フロリダ）で数えた。データおよび結果は表７に示した。各化合物について、５０％まで増殖を抑制するために必要な濃度（ＩＣｓ。）は、２種のネズミ白血病細胞株、Ｌ１２１０およびＬ５１７８Ｙ（それぞれＭＴＡホスホリラーゼ欠損およびＭＴＡホスホリラーゼ含有微生びに２種のヒト白血病細胞株ＣＣＲＦ−ＣＥＭおよびＭＯＬＴ−４（それぞれＭＴＡホスホリラーゼ欠損およびＭＴＡホスホリラーゼ含１ｒ）について、表７にに示した。ＥＴＡ、ＭＦＥＴＡ、ＨＥＴＡおよびＰＴＡは、Ｌ１２１０細胞の場合より低いＩＣ１ｏをＬ５１７８Ｙ細胞で示した。ＭＦＰＴＡは最も強力な類似体で、２種の細胞株間でＩＣ５＝値の最も顕著な相違を示した。この相違は、Ｌ５１７８Ｙ細胞ではＭＦＥＴＡはＭＴＡホスホリラーゼによって切断されて増殖抑制代謝物、５−モノフルオロエチルチオリボース−１− ホスフェート（ＭＦＥＴＲ−１−・Ｐ）となるという可能性と一致する。

本発明の化合物は、ヒトＣＣＲＦ−ＣＥＭおよびＭＯＬＴ−４細胞でより強力な増殖抑制性をもち、これらの細胞株間におけるＩＣ，。の相違は一致していた。

ＭＦＥＴＡは、被験４細胞株のすべてのうちで最も強い増殖抑制化合物であった。

表７対合（ＭＴＡホスホリラーゼ含有およびＭＴＡホスホリラーゼ欠損）ヒトおよびネズミ腫瘍細胞株の増殖におけるＭＴＡ、ＥＴＡ、ＰＴＡおよび５′−ハロ細胞株　ＬＩ２１０　Ｌ５１ア８Ｙ　ＣＣＲＦ−ＣＥＭ　ＭＯＬＴ−４酵素活性１　＜２０　２２５３　＜２０　２２３０類似体　−−−−−−−−−−Ｉ　Ｃ，。

（μＭ）−−−−−−−−−−−−４８時間　９６時間ＭＴＡ　８５０±１２０　２００±４５　１５０±６０　１１±７ＥＴＡ　８００±１００　２５０±１００　２００±１００．２０±１０ＭＦＥＴＡ　１５０＋５０　６０±３５　７５±２０　１０±３ＣＥＴＡ　２５０　２００　２４０＋９０　３０＋２０ＢＥＴＡ　１５０　１５０　２５０＋５０　２５±１０ＨＥＴＡ　１０００　５００　１００　４０ＰＴＡ　１０００　５００　１８０　４５ＭＦＰＴＡ　６００　６００　１８０　２５’　ｐｍｏ　ｌ　／分／■蛋白で表した細胞内ＭＴＡホスホリラーゼ活性。

ＭＦＥＴＡのｆｆ瘍効果をＤＢＡ／２Ｎマウス（チャールズリバー）で調べた。

ベルナッキらＣＢｅｒｎａｃｋｉら、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　４７．７９９（１９８７））のプロトコールに従い、このマウスに１０’個のＬ１２１０白血病細胞または１０６個のＬ５１７８Ｙ白血病細胞を初出こ腹腔内に移植した。未処置動物と比較した、処置動物の寿命の増加を、特定投薬量におけるそれらの治療効果の尺度として用いた。データおよび結果は表８に示した。

表８Ｌ１２１０白血病マウスおよびＬ５１７８Ｙ白血病マウスにおけるＭＦＥＴＡ生存パラメーター腫瘍　処置動物数　用量（■／Ｋｇ）　平均死亡時体重（ｇ）　期間（日）中央値（日）Ｌ１２１０　１３　未処置　２２．０　６−８　７５　１０　２３．７　６−８　８５　５０　２４．５　７−８　８１０　１００　２２．８　７−９　８５　２００　１８．４　６−１１　９５　３００　１８．８　２−３　２し５１７８Ｙ　ｌ　３　未処置　２１．７　７−１０　８５　１０　１９．７　８−１０　９５　５０　’２１．６　［１１１１１０１００２３，１８−１２ＩＩ５　２００　２０．４　９−１４　１３表８（続き）生存パラメーター腫瘍　平均±ＳＤ（日）　％ＩＬＳゝ　ＰＬＬ２１０　？、１±０．２　０　− −−７．２±０．５　１４　０．３７７．８±０．２　１４　０．１８７．９±０．２　１４　０．０８８．８±０．８　２８　０．０１２．２±０．２　−７２　Ｎ５Ｌ５１７８Ｙ　８．５±０．２０−−−９．０±３　１２　０．２２ＩＯ３０±６　３７　０．０３１０．５±４　’　３７　＜０．０１１２．４±９　６２　＜０．０１２．６±４　−７５　ＮＳ・ＭＦＥＴＡは１０’個の腫瘍細胞を腹腔内に移植してから１．２．３．４．５日後に腹腔内に投与した。

ゝ％ＴＬＳは寿命延長の％。

手続補正書５．６．３０　− 平成　年　月　日

Claims

【特許請求の範囲】

１．次の化合物：５′−デオキシ−５′−（モノフルオロエチルチオ）アデノシン（ＭＦＥＴＡ）５′−デオキシ−５′−（クロロエチルチオ）アデノシン（ＣＥＴＡ）；５′− デオキシ−５′−（ブロモエチルチオ）アデノシン（ＢＥＴＡ）；５−デオキシ −５−（モノフルオロエチル−チオ）リボース（ＭＦＥＴＲ）；５−デオキシ− ５−（クロロエチルチオ）リボース（ＣＥＴＲ）；並びに５−デオキシ−５−（ブロモエチルチオ）リボース（ＢＥＴＲ）および５−デオキシ−５−（ヒドロキシエチルチオ）リボース。
２．化合物：５′−デオキシ−５′−（モノフルオロエチルチオ）アデノシン（ＭＦＥＴＡ）。
３．化合物：５′−デオキシ−５′−（クロロエチルチオ）アデノシン（ＣＥＴＡ）。
４．化合物：５′−デオキシ−５′−（ブロモエチルチオ）アデノシン（ＢＥＴＡ）。
５．化合物：５−デオキシ−５−（モノフルオロエチルチオ）リボース（ＭＦＥＴＲ）。
６．化合物：５−デオキシ−５−（クロロエチルチオ）リボース（ＣＥＴＲ）。
７．化合物：５−デオキシ−５−（ブロモエチルチオ）リボース（ＢＥＴＲ）。
８．化合物：５−デオキシ−５−（ヒドロキシエチルチオ）リボース（ＨＥＴＲ）。
９．５′−デオキシ−５′−メチルチオアデノシン（ＭＴＡ）ホスホリラーゼ含有病原微生物によって起こる感染を治療する方法であって、該方法が、そのような治療を必要としているヒトまたは動物に、次の化合物の１つまたは２つ以上から選ばれるアデノシン化合物を、毒性を示さない有効量で投与することを含む当該感染治療方法：５′−デオキシ−５′−（ヒドロキシエチルチオ）アデノシン（ＨＥＴＡ）；５ ′−デオキシ−５′−（モノフルオロエチルチオ）アデノシン（ＭＦＥＴＡ）；５′−デオキシ−５′−（クロロエチルチオ）アデノシン（ＣＥＴＡ）；および５′−デオキシ−５′−（ブロモエチルチオ）アデノシン（ＢＥＴＡ）。
１０．５′−デオキシ−５′−メチルチオアデノシン（ＭＴＡ）ホスホリラーゼ含有病原微生物によって起こる感染を治療する方法であって、該方法が、そのような治療を必要としているヒトまたは動物に、毒性を示さない有効量の５′−デオキシ−５′−（ヒドロキシエチルチオ）アデノシンを投与することを含む当該感染治療方法。
１１．該微生物が次から選ばれる請求の範囲９に記載の方法：ブルース・トリパノソーマローデシア・トリパノソーマガンビア・トリパノソーマクルーズ・トリパノソーマ膣トリコモナス熱帯熱マラリア原虫ドノヴァン・レーシュマニア熱帯レーシュマニアブラジル・レーシュマニア。
１２．ブルース・トリパノソーマ、ローデシア・トリパノソーマまたはガンビア・トリパノソーマによって起こる感染の治療方法であって、該方法が、そのような治療を必要としているヒトまたは動物に、次の化合物の１つまたは２つ以上から選ばれるアデノシン化合物を、毒性を示さない有効量で投与することを含む当該感染治療方法：５′−デオキシ−５′−（ヒドロキシエチルチオ）アデノシン（ＨＥＴＡ）；５ ′−デオキシ−５′−（モノフルオロエチルチオ）アデノシン（ＭＦＥＴＡ）；５′−デオキシ−５′−（クロロエチルチオ）アデノシン（ＣＥＴＡ）；および５′−デオキシ−５′−（ブロモエチルチオ）アデノシン（ＢＥＴＡ）。
１３．ブルース・トリパノソーマ、ローデシア・トリパノソーマまたはガンビア・トリパノソーマによって起こる感染の治療方法であって、該方法が、そのような治療を必要としているヒトまたは動物に、毒性を示さない有効量の５′−デオキシ−５′−（ヒドロキシエチルチオ）アデノシンを投与することを含む当該感染治療方法。
１４．５−デオキシ−５−メチルチオリボース（ＭＴＲ）キナーゼ含有病原微生物によって起こる感染を治療する方法であって、該方法が、そのような治療を必要としているヒトまたは動物に、次の化合物の１つまたは２つ以上から選ばれるリボース化合物を、毒性を示さない有効量で投与することを含む当該感染治療方法：５−デオキシ−５−（ヒドロキシエチルチオ）リボース（ＨＥＴＲ）；５−デオキシ−５−（モノフルオロエチルチオ）リボース（ＭＦＥＴＲ）；５−デオキシ −５−（クロロエチルチオ）リボース（ＣＥＴＲ）；および５−デオキシ−５− （ブロモエチルチオ）リボース（ＢＥＴＲ）。
１５．５−デオキシ−５−メチルチオリボース（ＭＴＲ）キナーゼ含有病原微生物によって起こる感染を治療する方法であって、該方法が、そのような治療を必要としているヒトまたは動物に、毒性を示さない有効量の５−デオキシ−５−（ヒドロキシエチルチオ）リボースを投与することを含む当該感染治療方法。
１６．該微生物が次から選ばれる、請求の範囲１４に記載の方法：ランウル鞭毛虫鵞口瘡カンジダ黄色ブドウ球菌。
１７．黄色ブドウ球菌感染を治療する方法であって、該方法が、そのような治療を必要としているヒトまたは動物に、次の化合物の１つまたは２つ以上から選ばれるリボース化合物を、毒性を示さない有効量で投与することを含む当該感染治療方法：５−デオキシ−５−（ヒドロキシエチルチオ）リボース（ＨＥＴＲ）；５−デオキシ−５−（モノフルオロエチルチオ）リボース（ＭＦＥＴＲ）；５−デオキシ −５−（クロロエチルチオ）リボース（ＣＥＴＲ）；および５−デオキシ−５− （ブロモエチルチオ）リボース（ＢＥＴＲ）。
１８．黄色ブドウ球菌感染を治療する方法であって、該方法が、そのような治療を必要としているヒトまたは動物に、毒性を示さない有効量の５′−デオキシ− ５′−（ヒドロキシエチルチオ）リボースを投与することを含む当該感染治療方法。
１９．新形成性疾患の治療方法であって、該方法が、そのような治療を必要としているヒトまたは動物に、次の化合物の１つまたは２つ以上から選ばれるアデノシン化合物を、毒性を示さない有効量で投与することを含む当該感染治療方法：５′−デオキシ−５′−（ヒドロキシエチルチオ）アデノシン（ＨＥＴＡ）；５ ′−デオキシ−５′−（モノフルオロエチルチオ）アデノシン（ＭＦＥＴＡ）；５′−デオキシ−５′−（クロロエチルチオ）アデノシン（ＣＥＴＡ）；および５′−デオキシ−５′−（ブロモエチルチオ）アデノシン（ＢＥＴＡ）。
２０．新形成性疾患の治療方法であって、該方法が、そのような治療を必要としているヒトまたは動物に、毒性を示さない有効量の５′−デオキシ−５′−（モノフルオロエチルチオ）アデノシンを投与することを含む当該感染治療方法。