JPH06501700A - 医薬品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 医　薬　品 本発明は、吸入によって医薬品を服用する際に使用されるエアゾール配合物に関 する。

医薬品を服用するのにエアゾールを用いることは、数十年も前から知られている 。このようなエアゾールは、通常は医薬品、１種類以上のクロロフルオロカーボ ンプロペラントおよび界面活性剤またはエタノールのようなｔ溶媒から成ってい る。

最も一般的に用いられる医薬品用のエアゾール噴射剤は、Ｆｒｅｏｎ１２　（Ｃ ＣＩ２Ｆ２）とＦｒｅｏｎｌ１４（ＣＦ２Ｃ１・ＣＦ２Ｃ１）とが混合されたＦ ｒｅ。

ｎ　１１　（ＣＣ１３Ｆ　）であった。しかしながら、これらの噴射剤は、成層 圏のオゾンの分解を引き起こすものと考えられており、したがって、いわゆる「 オゾンに優しい」噴射剤を用いている医薬品用のエアゾール配合物を提供する必 要がある。

従来のクロロフルオロカーボンと比較してオゾンを減らす作用が極めて小さいと 思われる噴射剤の種類は、含水素クロロフルオロカーボンおよびフッ化炭素であ り、このような噴射剤系を用いる医薬用のエアゾール配合物は例えば欧州特許第 ０３７２７７７号明細書に開示されている。欧州特許第０３７２７７７号明細書 に記載の方法では、１，１，１．２−テトラフルオロエタンより極性が大きな補 助溶媒（例えば、アルコールまたは低級アルカン）と界面活性剤とを組み合わせ て用いて医薬品粉末の安定な配合物を得る。特に、前記の明細書の第３頁７行目 の「噴射剤１３４ａ　（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）および薬物を 二成分混合物として、または、ソルビタントリオレエートのような従来の界面活 性剤との組藁合わせとして用いても加圧吸入器を用いる好適な特性を有する配合 物は得られないことが見出されている」ということが注目される。

本発明者らは、意外にもこの教示とは対照的に、界面活性剤が医薬の粒子上に乾 式コーティングとして含まれる場合には、微細な粉末状にした医薬と界面活性剤 とを、含水素フッ化炭素またはクロロフルオロカーボン噴射剤中に安定に分散さ せたものを実際に得ることが可能であり、生成する分散液の安定性は、低級アル カノール（例えば、エタノール）のような噴射剤より極性が高い補助溶媒を少量 （例えば、５％（重量／重量）まで）存在させることによって増すことができる ことを見出した。これは、噴射剤を加える前に医薬と界面活性剤を例えばエタノ ール中で同時にホモジナイズする欧州特許第０３７２７７７号明細書の方法とは 対照的である。

したがって、 （Ａ、　）　粒子状でかつ界面活性剤による表面コーティングを有する医薬と、 （Ｘ３）　含水素フッ化炭素またはクロロフルオロカーボン噴射剤と、 （Ｃ）　噴射剤よりも極性が高く、噴射剤に対して５％（重量／重量）までの量 の補助溶媒と を含んで成るエアゾール配合物が提供される。

本発明に用いられる噴射剤は、噴射剤としての効果発揮するのに十分な蒸気圧翌 有する任意の含水素フッ化炭素またはクロロフルオロカーボンあるいはそれらの 混合物であることができる。このような噴射剤には、例えばＣＨ２ＣＩ　Ｆ、Ｃ ＣＩ　Ｆ２− ＣＦＣＩＦＳ　ＣＦ　−ＣＨＣＩＦ％ＣＨＦ２−ＣＣＩＦ　ＣＨＣＩＦ−ＣＨＦ 　ＣＦ　−２ゝ　２ゝ　３ ＣＨＣ１，ＣＨＦ　−ＣＨＦ　ＣＦ　−ＣＨ２Ｆ。

２　２　２ゝ　３ ＣＣＩＦ　−ＣＨＣＨＦ　−ＣＨ３および２　３ゝ　２ ＣＦ　ＣＨＦＣＦ３のようなＣ１〜４の含水素フッ化炭素およびクロロフルオロ カーボンがある。

含水素フッ化炭素またはクロロフルオロカーボンの混合物を用いる場合には、そ れらは前記の化合物またはその混合物、好ましくは二成分混合物と、ＣＨＣｌＦ ２、ＣＨＦ　およびＣＦ３ＣＨ３のような他の含水素フッ化炭素またはクロロフ ルオロカーボンとの混合物であることができる。

噴射剤は、ｎ−ブタン、イソブタン、ペンタンおよびイソペンタンのような揮発 性の飽和炭化水素を含むこともできる。単一の含水素フッ化炭素またはクロロフ ルオロカーボンを噴射剤として用いるのが好ましい。この噴射剤は、医薬の非溶 媒となるものが好ましい。噴射剤として特に好ましいものは、１，１．１．２− テトラフルオロエタン （ＣＦ　−ＣＨ２Ｆ）および１，１，１，２，３，３゜３−へブタフルオロ−ｎ −プロパン（ＣＦ　−ＣＨＦ・ＣＦ３）である。

本発明の配合物は、成層圏のオゾンの分解を引き起こす成分を含まないことが望 ましい。特に、これらの配合物は、ＣＣｌ３Ｆ１ＣＣ１２Ｆ２およびＣＦ３ＣＣ ｌ３のようなりロロフルオロカーボンを実質的に含まないのが望ましい。

用いることができる補助溶媒には、エタノール、イソプロパンノールおよびプロ ピレングリコールのような（例えば、０２〜６の）脂肪族アルコールおよびポリ オールがある。好ましくは、エタノールが用いられる。一般的には、分散液の安 定性を改良するにはごく少量（例えば、０．０５〜３．０％（重量／重量））が 必要となるのみであり、５％（重量／重量）を上回る量を用いると医薬および／ または界面活性剤を溶解しがちになる。

本発明による配合物は、補助溶媒を１％（重量／重量）未満、例えば約０．１％ （重量７重Ｒ）含むのが好ましい。

本発明によるエアゾール配合物を用いて投与することができる医薬には、選択さ れた噴射剤に実質的に全く不溶性である形態で提供することができる吸入療法に 有用な任意の薬物が挙げられる。したがって、好適な医薬は、例えばコディン、 ジヒドロモルフイン、ニルゴツトアミン、フエンタニルまたはモルフインのよう な鎮痛剤；シリチアゼムのようなアンギーナ用製剤；クロモリンのような抗アレ ルギー薬：セファロスボリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミ ドまたはテトラサイクリンのような抗生物質；メタピリレンのような抗ヒスタミ ン薬：ベクロメタゾン、フルニソリドまたはフルチカゾンのような消炎剤；ノス カピンのような鎮咳剤：エフェドリン、エピネフリン、イソプロテレノール、メ タプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパツールアミン、ピルブチロ ール、リミテロール、サルブタモール、サルメチロール、（−）−４−アミノ− ３，５−ジクロロ−α−［［［６−［２−（２−ピリジニル）エトキシコヘキシ ル］アミノ］メチル］ベンゼンメタノールまたはターブタリンのような気管支拡 張薬；アミロリドのような利尿剤：コルチゾン、ヒドロコルチゾンまたはプレド ニゾロンのようなホルモン；およびグルカゴンのような治療用タンパクおよびペ プチドから選択することができる。好適な場合には、これらの医薬は、塩（例え ば、アルカリ金属またはアミン塩として、または酸付加塩として）の形態でまた はエステル（例えば、低級アルキルエステル）として用いて、医薬の活性および ／または安定性を最適にし、噴射剤中の医薬の溶解度を最低限にすることができ る。

本発明によるエアゾール配合物を用いて服用するのに特に好ましい医薬には、吸 入治療による喘息の治療に現在用いられている気管支拡張薬および消炎用ステロ イドがある。サルブタモール（例えば、スルフェートとして）、サルメチロール （例えば、ヒドロキシナフトニートとして）、ベクロメタゾンエステル（例えば 、ジプロピオネート）またはフルチカゾンエステル（例えば、プロピオネート） は、本発明の配合物に用いるのに特に好ましい医薬である。

本発明に用いられる界面活性剤は、噴射剤には全く親和性がない（すなわち、こ れらの界面活性剤は噴射剤と親和性を有する基を持たない）。

界面活性剤は、吸入により服用する際には生理学的に許容可能なものでなければ ならない。このような界面活性剤には、塩化ベンザルコニウム、レシチン、オレ イン酸およびソルビタントリオレエート（ＳｐａｎＲ８５）のような物質が挙げ られる。

実質的に無極性の溶媒に適度な溶解度を有する実質的に非イオン性の界面活性剤 は、医薬の溶解度が限定されているかまたは非常に低い無極性溶媒中に界面活性 剤を溶解したものを用いることで医薬粒子のコーティングを促進させることがで きるので、この界面活性剤を用いることは有利であることが多い。

したがって、本発明のもう一つの態様によれば、エアゾール配合物の調製は、粒 状の（例えば、微粒化した）医薬を、レシチンのような界面活性剤を実質的に無 極性の溶媒（例えば、イソペンタンのような低級アルカンまたはトリクロロフル オロメタンのようなりロロフルオロカーボン）に溶解したものでスラリー化し、 所望によりスラリーを（例えば、音波処理により）ホモジナイズし、溶媒を除去 し、必要であれば同時におよび／または逐次的に生成する固形物ケーキを実質的 に粉砕し、このようにして得られる界面活性剤をコーティングした粒状医薬を適 当なエアゾール容器中で、例えば音波処理によって、選択された噴射剤中に分散 することによって行うことができる。コーティングした医薬と噴射剤とを組み合 わせた後に補助溶媒を加えて、補助溶媒の可溶化効果を最小限にすることによっ て、分散液の安定度を増すことが好ましい。本発明による方法は、無水条件下で 行って水和物の形成を防止するのが望ましい。

微細な粉末状にした医薬の粒度は、エアゾール配合物を投与する際に気管支系に 医薬を実質的にすべて吸入することができるようにすべきであり、したがって、 １００ミクロン未満、望ましくは２０ミクロン未満であり、好ましくは２〜１０ ミクロン、例えば２〜５ミクロンの範囲とされる。

粒状の医薬をコーティングするのに用いられる界面活性剤の量は、医薬に対して ０．０１〜１０．０％（重量／重量）の範囲にあるのが望ましく、好ましくは０ ．０５〜５．０％（重量／重量）であり、界面活性剤の実質的な単分子コーティ ングが形成されるように選択するのが有利であることがある。最終的なエアゾー ル配合物は、配合物の総重量に対してコーティングした医薬を０．００５〜５． ０％（重量／重量）含むのが望ましく、０．０１〜１．０％（重量／重量）を含 むのが好ましい。

下記の実施例は本発明を説明するためのものであり、本発明はこれらに限定され るものではない。

（ａ）　レシチン（Ｅｐｉｋｕｒｏｎ　１４５Ｖ　、３　、　６５　ｍ　ｇ　） を少量のイソペンタンに溶解し、生成する溶液を微粒化したサルメチロールヒド ロキシナフトニート（０，５ｇ）に加えた。更にイソペンタン（総量７．０ｇ） を加えてスラリーを形成させ、これを３分間音波処理した。生成する懸濁液を、 通風室で室温においてイソペンタンを蒸発させることによって乾燥した後、生成 する乾燥凝固物を粗く粉砕した後、真空オーブン中で更に乾燥した。このように して得られた生成物を乳鉢と乳棒を用いて更に粉砕して、サルメチロールヒドロ キシナフトニートに対してレシチン０．７３％（重ｊｌ／重量）を含むレシチン をコーティングしたサルメチロールヒドロキシナフトニートを得た。

（ｂ）　レシチン６．１０ｍｇを用いたことを除き、前記の処理を繰り返すこと によって、サルメチロールヒドロキシナフトニートに対してレシチン１．２２％ （重量／重量）を含むコーティングされた生成物を得た。

（Ｃ）　レシチン７．８０ｍｇを用いたことを除き、前記の処理を繰り返すこと によって、サルメチロールヒドロキシナフトニートに対してレシチン１．５６％ （重量７重ｊ１）を含むコーティングされた生成物を得た。

（Ｂ）　エタノール含有１，１，１．２−テトラフルオロエタン中におけるレシ チンをコーティングしたサルメチロールヒドロキシナフトニートの配合物（ａ） 　実施例１　（Ａ）（ａ）〜（ｃ）の生成物のそれぞれの試料（９，１ｍｇ）を 、乾燥エタノール（０，０１８ｇ；総充填重量の０．１％（重量／重量））およ び１．１，１．２−テトラフルオロエタン（約５ｇ）を含むエアゾール缶に秤量 した。更に１，１，１．２−テトラフルオロエタン（総ｆｆｉ：１．８．２ｇ； 総充填重量の９９．９５％（重量／重量））をそれぞれの缶に加えた後、適当な 計量弁を缶に取り付け、缶をそれぞれ５分間音波処理した。生成するエアゾール は、作動当たり２５μｇで２４０回の作動に相当する量のサルメチロールを含ん でいた。

（ｂ）　それぞれの配合物に乾燥エタノール０．０９１ｇを用いることを除き、 前記の処理を繰り返すことによって、エタノール０．５％（重量／重量）および 噴射剤９９．４５％を含むエアゾールを得た。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成　５　年　５　月　１０日 画−

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．（Ａ）粒子状の形態であり、界面活性剤による表面コーティングを有する医 薬と、 （Ｂ）含水素フッ化炭素またはクロロフルオロカーボン噴射剤と、 （Ｃ）噴射剤より高い極性を有し、噴射剤に対して５％（重量／重量）までの量 の補助溶媒とを含んで成る、エアゾール配合物。
2. ２．噴射剤が１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３ ，３，３−ヘプタフルオロプロパンである、請求の範囲第１項に記載の配合物。
3. ３．噴射剤が１，１，１，２−テトラフルオロエタンである、請求の範囲第１項 に記載の配合物。
4. ４．クロロフルオロカーボンを実質的に含まない、請求の範囲第１〜３項のいず れか一項に記載の配合物。
5. ５．補助溶媒が脂肪族アルコールまたはポリオールから選択されるものである、 請求の範囲第１〜４項のいずれか一項に記載の配合物。
6. ６．コーティングを施した医薬の粒度が１００ミクロン未満である、請求の範囲 第１〜５項のいずれか一項に記載の配合物。
7. ７．界面活性剤を、医薬に対して０．０１〜１０％（重量／重量）の量で含んで なる、請求の範囲第１〜６項のいずれか一項に記載の配合物。
8. ８．界面活性剤が塩化ベンザルコニウム、レシチン、オレイン酸およびソルビタ ントリオレエートから選択されるものである、請求の範囲第１〜７項のいずれか 一項に記載の配合物。
9. ９．界面活性剤をコーティングした医薬を、医薬の総重量に対して０．００５〜 ５％（重量／重量）の量で含んでなる、請求の範囲第１〜８項のいずれか一項に 記載の配合物。
10. １０．医薬がサルブタモール、サルメテロール、ベクロメタゾンエステルまたは フルチカゾンエステルから選択される、請求の範囲第１〜９項のいずれか一項に 記載の配合物。
11. １１．エアゾール容器中で、含水素フッ化炭素またはクロロフルオロカーボン噴 射剤に、表面がコーティングされた医薬を分散させた後、補助溶媒を加えること を含んでなる、エアゾール配合物の調製法。
12. １２．表面がコーティングされた医薬が、実質的に無極性の溶媒に界面活性剤を 溶解したもので粒状医薬をスラリー化した後、溶媒を除去することによって得ら れたものである、請求の範囲第１１項に記載の方法。