JPH06501872A

JPH06501872A - 不溶性化合物から均一なサイズの粒子を作る方法

Info

Publication number: JPH06501872A
Application number: JP2511927A
Authority: JP
Inventors: ビオラント　マイケル　アール．; フィッシャー　ハリー　ダブリュ．
Original assignee: ザユニバーシティオブロチェスター
Priority date: 1990-08-21
Filing date: 1990-08-21
Publication date: 1994-03-03

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】不溶性化合物から均一なサイズの粒子を作る方法発明の背景分散媒中の低溶解性の化合物粒子は広範な用途、例えば医下品、セラミックス、ペイント、インキ、染料、滑剤、農薬、殺虫剤、殺カビ剤、肥料、クロマトグラフィーカラム、化粧品、ローション剤、軟膏、及び洗剤に使われている。多くの場合、有機溶媒に付随する引火性や毒性のような危険を避けるために、粒子の水分散液か使用されている。そのような分散液は、一般に広範な粒度を持−）でいる。

多くの場合、粒度分布を制御することにより製品の性能は改善される。一般に、ある化合物の比較的小さい粒子はより均一な分散液を与え、同し化合物のより大きい粒子よりもより速く溶解する。従って、粒度の制御は可溶化速度の制御に重要である。

経口の、エアゾールの、皮下の、筋肉内の、又は他の投与の経路を通った後、持続した放出をさせるために、多数の薬か粒子として製剤されてきた。粒度はこれら薬の放出速度に影響を与える一つの重要なファクターである。当業者は、上に列挙した物質の製品性能を制御するために粒度を用いる他の例を認める二とができる。

水に不溶性の薬は、直径３μｍより小さい粒子の安定な懸濁液と（−で製剤されたとき大いなる利益を持ちうる。この特別な形態においては、この薬は静脈内に注射され、血中を循環し、例えば細網内皮組織に優先的に蓄積され、ここで解毒のような細網内皮組織の機能を促進する。これに代えて、この薬は細網内皮組繊細胞に居住し、可溶化され又は代謝されて活性な形になり血中を循環して他の組織に行って効能を現す。この活性な薬の１′ゆっくりしたＪ放出は、数時間、数日、数週間、または数カ月にわたって血漿中に比較的一定した薬濃度を提供しうる。放射線不透過性の又は放射性同位元素でラベルした生物分解性のある粒子は、高濃度の固定された細網内皮組織の機能を存する肝臓や牌臓の診断用映像に有用である。

不溶性粒状放射線不透過性コントラスト材料として、多数の利点か既に認められている。例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ　Ｂｉｏｌｏｇｙ。

６７：　６５３−６７０　（１９７７）のＨａｒｒｙ　Ｗ、　Ｆｉｓｃｈｅｒによる　“ＩｍｐｒＯＶｅｍｅｎｔ　ｉｎＲａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ　Ｃｏｎｔｒａｓｔ　Ｍｅｄｉａ　Ｔｈｒｏｕｇｈ　ｔｈｅ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｃｏ１１ｏｉｄａ■ ｏｒ　Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ　Ｍｅｄｉａ：　ａｎ　Ａｎａｌｙｓｉｓ”という記事に説明されている。

この問題に関するより最近の論文としては、Ｖｉｏｌａｎｔｅ、　Ｍ、　Ｒ，。

Ｆｉｓｃｈｅｒ、　Ｈ，Ｗ、、　ａｎｄ　Ｍａｈｏｎｅｙ、　Ｊ、　Ａ、、Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ　ＣｏｎｔｒａｓｔＭｅｄｉａ、”　Ｉｎｖｅｓｔ、　Ｒａｄｉｏｌ、、　＋５：　５３２９　Ｎｏｖｅｍｂｅｒ−Ｄｅｃｅｍｂｅｒ　１９８０；及びＶｉｏｌａｎｔｅ、　Ｍ、Ｒ，、Ｄｅａｎ、　Ｐ、　Ｂ、、　Ｆｉｓｃｈｅｒ、　Ｈ，Ｗ、、　ａｎｄ　Ｍａｈｏｎｅｙ。

Ｊ、　Ａ、、　”Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ　Ｃｏｎｔｒａｓｔ　Ｍｅｄｉａ　ｆｏｒ　Ｃｏｍｐｕｔｅｒ　ＴｏｍｏｇｒａｐｈｉｃＳｃａｎｎｉｎｇ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｌｉｖｅｒ”、Ｉｎｖｅｓｔ、　Ｒａｄｉｏｌ、、＋５：　１７１　Ｎｏｖｅｎｍｂｅｒ−Ｄｅｃｅｍｂｅｒ　１９８０かある。

食作用細胞によって蓄積され、ゆっくりと可溶化され血漿中に持続的に放出されて他の臓器及び組織に行きつる直径３μｍ以下の粒子の懸濁液として配合された薬物の、静脈内投与のための莫大な医薬用途かある。粒状懸濁液として配合するのが適していることが明らかな薬物の種類としては次のようなものがある：抗腫傷薬、抗菌薬、抗ウィルス薬、抗凝固薬、抗高血圧薬、抗ヒスタミン薬、抗マラリャ薬、男性用及び女性用避妊薬、抗てんかん薬、抑制薬及び抗うつ薬、副腎皮質用ステロイド、ホルモン及びホルモン拮抗薬、心臓用グリコシド、ベータブロッカ−１水不溶性ビタミン、交感神経作用薬、低血糖剤、高血糖剤、鎮痛薬、精神安定剤、気分転換薬、等。欠乏性疾患、アルコール乱用、薬物乱用等々の治療は適当な薬物の粒状懸濁液の静脈内投与によって改善される。粒状薬物の懸濁液の他の医薬用途は、当業者に明らかであろう。

これら製剤の安全て有効な使用のためには、粒度の正確なコントロールか不可欠である。塞栓を引き起こすことなく毛細血管を通過するためには、粒子は直径３ μｍ未満てなければならない。これら粒子は肝臓及び牌臓の固定された細網内皮組繊細胞に到達する前に、肺の毛細血管を通過しなければならないから、静脈内投与のために、このことは重要である。粒径を０．Ｏ１〜０．　１μｍに限定すると、これら粒子はある種の組織、例えば毛細血管が通常の組織の毛細血管よりも幾分多孔質な腫瘍性組織に、選択的に蓄積されることになろう。１０μｍより大きな直径の粒子の懸濁液は、新生物のような異常な組織を養う血管に意図的に塞栓を形成するために選択的に動脈内投与するのに有用である。これら各用途において、悪影響を避は又は最小にする一方有効性を発揮させるために、正確な粒径のコントロールか不可欠である。

不溶性化合物を作る従来法は多数の異なったサイズの粒子を生じ、それらの多数は何時でも使えるようなものとしては不適当である。

種々のサイズの混合物から望みの粒度を機械的に仕分けし又は分離することは、困難であり、不満足なものである。遠心処理及びろ過は、全て正確に同じ望みのサイズの粒子を高収率で生じない。

水不溶性・放射線不透過性コントラスト材料の研究のために、特定のサイズの均一な粒子か必要であったか、これは従来法で得るのは非常に困難であった。そこで予定のサイズの粒子を直接形成する方法として、沈殿法を研究した。１つの物質及び１つの方法を用いて部分的な成功か収められた。これは”Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ　ＣｏｎｔｒａｓｔＭｅｄｉａ”、ｌｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ　Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ、　１５：　５３２９　Ｎｏｖｅｍｂｅｒ−Ｄｅｃｅｍｂｅｒ１９８０に報告されている。しかし、この方法は他の物質ではうまく行かないてあろうし、生じる粒度の正確な変化とコントロールできないだろう。

更に研究して本発明に到達した。これは、与えられた液体中で、好ましくは１万分の１未満の溶解性を育する化合物に有効であり、予定された粒度の化合物の分散液を与える。

発明の要約本発明は、第一に、固体化合物の適当な溶媒に溶解したこの化合物の溶液を用意し、第二に、約１０μｍまでの範囲から選ばれた実質的に均一な平均粒子直径の実質的に凝集していない粒子の形をした沈殿した固体化合物の懸濁液を生ずるように、前記溶液に沈殿液を、約−５０°Ｃと約１００°Ｃの間の温度で、単位体積当たり約０゜０１ｍＬ／分〜約３０００ｍＬ／分の注入速度で注入し、前記固体化合物は前記沈殿液に本質的に殆ど溶解性を持たず、前記溶媒は沈殿液と相溶性てあり、前記粒度は前記溶液温度に正に相関し、注入速度に負に相関し、次いで溶媒から粒子を分離し、適当な洗液で洗浄することにより、固体化合物の均一な粒度の粒子を製造する方法を含む。

本発明の好ましい態様において、粒子を溶媒から分離する前に追加の沈殿液を懸濁液に加える。例えば、遠心分離、透過膜ろ過、逆浸透、又は他の諸方法により分離を行いつる。

粒子の平均粒子直径は、約ＩＯμｍまで、好ましくは０．０１μｍ〜約５μｍでありうる。

本発明により作った粒子は、一般には最大相対標準偏差３０％の粒度分布を持つ。例えば、平均粒度１．　０μｍの粒子の９５％は粒度範囲０．５〜１．５μｍに存在する。本発明は、好ましくは沈殿液に本質的に殆と溶解性を持たない、即ち、沈殿液に約１万分のｌ未満の溶解度の化合物に育用である。一般に、本発明の他の要請を満たすとんな化合物も適当であり、多数の薬剤を含む。この化合物は有機化合物でも無機化合物でもよい。

前記溶媒は、この溶媒における前記化合物の溶解度か約１０ｍｇ／ｍＬより大きい限り有機溶媒であっても無機溶媒であってもよい。また、この溶媒は前記沈殿液と相溶性てなければならない。

洗浄液は沈殿液と同じであってもよくまた異なってもよい。場合によっては、収率を最大にするために、この液は沈殿液よりも洗浄液の方か化合物に対する溶解性か低いのか有利である。

前記固体化合物か本質的に水に対する溶解性を殆ど持たないときは、沈殿液は、この化合物の不良溶媒である水、鉱酸溶液、界面活性剤溶液、又は有機溶媒でありうる。適当な界面活性剤としては、５％ポリビニルピロリドンＣ−３０，０，５％ポリビニルピロリドンＣ−１５，０，１％人血清アルブミン、０．１％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ　Ｆ−６８（萌Ｍｌ）及び０．３３９４ゼラチンの、単独又は０．　６％へタスターチ（ｈｅｔａｓｔａｒｃｈ）、０．０２％プロピレングリコール、又は２％スクロースとの組み合わせかある。前記有機溶媒は、ジメチルスルフォキサイドチルアセトアミド、フェノール、イソプロパツール、又は他の溶媒でありうる。

本発明の一態様においては、前記固体化合物は水に対して溶解性か乏しい。即ち、水に対する溶解度か約１万分の１〜約百分のｌである。この態様は、常態では水不溶性と考えられる成る化合物が水溶液から沈殿されるとき、有意な収量損失に出会う場合に特に適当である。収率を改善するために沈殿溶液及び洗浄液は、前記化合物か水よりも溶解性の低いものを選んでもよい。この態様においては、用いつる溶媒としては、とりわけ前述の有機溶媒かある。しかしなから、沈殿液は少なくとも実質的に非水性である。適当な非水溶媒としては、エタノールのようなアルコール、エタノール中の１％（Ｗ／Ｖ）ポリビニルピロリドン、他の低級脂肪族アルコール、酸、アミド、アルデヒド、ケトン及びグリコールを挙げうる。

１つの態様においては、前記化合物は非溶媒、即ち前記化合物か溶解性に乏しいか前記化合物の沈殿を引き起こさない液体で、、非溶媒対溶媒の比か約１００：１と約１　：　１００の間となるようにし、粒度か非溶媒対溶媒の比に正に相関するように溶液を調製した後注入ステップ前に希釈する追加のステップを含む。

１つの好ましい態様においては、前記固体化合物はヨーシバミドエチルエステル、トリヨード安息香酸誘導体のエチルエステルであり、ジメチルスルフすキサイドに溶解しエタノールで希釈される。

その後この化合物を界面活性剤水溶液で沈殿する。エタノール対ジメチルスルフォキサイドの比が約２より大きいときは、平均粒子直径は約１μｍより大きく、エタノール対ジメチルスルフォキサイドの比が約２より小さいときは、平均粒子直径は約１μｍより小さい。

他の好ましい態様においては、前記固体化合物はミチンドミド（ｍｉｔｉｎｄｏｍｉｄｅ）　、分子式Ｃ．．Ｈ．２Ｎ１　０．及び分子量２７２．３をイドに溶解し、用いられる沈殿液は９９％エタノール中の１％（Ｗ／ν）ポリビニルピロリドンである。

更に他の好ましい態様においては、前記固体化合物は塩化アルミニウム六水和物である。これはエタノール（９９％）に溶解し、その後アセトンで希釈する。次いでこの化合物を界面活性剤水溶液で沈殿する。

図面の簡単な説明図１は本発明で用いられる化合物の種々の相の自由エネルギーのグラフである。

図２は粒度分布及び沈殿の始めと終わりの時間間隔のあいたの関係を示すグラフである。

図３は、攪拌速度（ｒｐｍ）と一定温度での有機溶媒の全体積（Ｌ）との積の関数としての注入速度（ｍＬ／分）（水沈殿液の）のグラフである。関係式：水注入速度（　ｍＬ／分）　＝２３＋０．１４　Ｃ攪拌速度（ｒｐｍ）Ｘ有機溶媒体積（Ｌ）〕は、一定温度（４°Ｃ）での、そしてジメチルスルフォキサイド／エタノール中ての直径ｊｕｍのヨーシバミドエチルエステル粒子の製造のためのパラメーターを定める。

図４は、水沈殿液の注入速度対〔攪拌速度（ｒｐｍ）ｘ有機溶媒体積〕の一定割合での、温度の関数としてのヨーシバミドエチルエステルの粒度を示すグラフである。

図５は、ヨーシバミドエチルエステル溶液の温度及び攪拌速度を一定として水沈殿液の注入速度を変化さぜたときの粒度に対する影響を示すグラフである。

図６は本発明方法の好ましいステップの概略流れ図である。

発明の詳細な説明本発明は予定されたサイズの均一な粒子の調製に関する。本発明の１つの側面は、ビヒクル中の成る化合物の濃度か、そのビヒクル中ての化合物の溶解度よりも大きいビヒクル中ての、予定されたサイズの均一な粒子の調製方法である。化合物か溶解性である溶媒からの適当な沈殿溶液への化合物の注意深くコントロールされた沈殿によって粒子は形成される。

本発明に含まれると考えられる物理化学的原理を図１及び２に示す。図１は、化合物か有機溶媒に溶解されているときは、この化合物か粒状又は結晶状態にあるときよりも系の自由エネルギーが高いことを示す。沈殿の間に、この化合物か準安定な粒子状態、その自由エネルギーか溶液相と結晶相との中間にある状態で捕捉されなければ、自然と結晶状態−最低の自由エネルギー状態−に転化するであろう。適切に実施すれば、本発明は、化合物を、結晶状態への転化を妨げて、準安定な粒子状態に捕捉することを可能にする。

沈殿の間に形成される粒子の粒度分布は、沈殿の始めと終わりの間の時間間隔と相関させつる。図２に示すように、非常に短い時間間隔は均一な粒度の粒子の製造をもたらす（Ａ）。一方、非常に長い時間間隔は広い粒度分布をもたらす（Ｂ）。中間の条件は中間の粒度分布をもたらす。

本発明の利用に当たって重要なパラメーターは、沈殿液における前記化合物の溶解度である。即ち、非常に良好な収率を得るためには、水に対する溶解度か本質的に殆ど無い化合物、即ち水に対する溶解度か１万分の１より小さい化合物を水溶液に沈殿させるとよい。

より水溶性の化合物は水性沈殿液を用いつる。しかしながら、化合物の溶解性か高い程、その化合物の一部が水相に溶解してより安定な結晶状態に転化する可能性か高まる。また、水相への再溶解は粒度分布の拡大へ導きつる。これらの理由により、水沈殿液は水に対する溶解度か１万分の１より小さい化合物に対して用いるのが好ましい。

水溶液に対する溶解性か不良であり、即ち溶解度が約１万分の１％百分のｌであり、その化合物か水に対するよりも低い溶解度を持つ受容しうる沈殿液を用いることにより優れた溶解度を持つ化合物の懸濁液を調製しうることか見いだされた。収率において有意てあるだめに、沈殿液に較べて水でのその化合物の溶解度の差か大きいとＳうことは必要でない。

均一で予定されたサイズの粒子を作るために、適当な溶媒に溶解された固体化合物の溶液を調製する。この溶液は薬物又は他の化合物を沈殿させない非溶媒で希釈してもよい。前記薬物又は他の化合物を沈殿し、かつ得られたこの化合物の粒子の懸濁液を凝集しないように安定化させるに充分な量の界面活性剤を用いて沈殿させるのも好ましい。凝集しない化合物を用いるときは沈殿液単独を用いてもよい。前記化合物か溶けている溶液中に、注意深くコントロールされた条件下に沈殿液を注入する。この条件としては、有機溶液の攪拌速度、水溶液の注入速度、有機溶液の体積並びにこれら溶液及び懸濁液の温度かある。沈殿液は、例えば標準ゲージの針を通して注入しうる。

粒度を調節するために種々のパラメーターを研究して、３つの関係を見いだした。即ち、（１）溶液をより多くの非溶媒で希釈すればより大きい粒子を生し、より少ない非溶媒で希釈すればより小さい粒子を生しる。（２）沈殿の間の溶液の温度か高いほと大きな粒子を生じ、沈殿の間の溶液の温度か低いほと小さな粒子を生じる。

そして（３）有機溶液の与えられた攪拌速度の下において、沈殿液の注入速度か速い程粒子か小さく、注入速度か遅い程粒子か大きい。

沈殿か完了すると、均一なサイズにした粒子を洗浄して、例えば遠心分離、ろ過等により溶剤を除く。殆との場合、結晶状態に転化するのを防ぐために粒子は溶媒から速やかに分離さるへきである。

水沈殿液は、次のような有機・無機の化合物を含む多数の化合物に有用であるか、これらに限られない・有機化合物としてヨーンバミドエチルエステル、ヨータラム酸エチルエステル、ヨーセファメート（ｉｏｓｅｆａｍａｔｅ）エチルエステル、２．２’　、４，４”　−テトラヒドロキシベンゾフェノン、ＲＳニトロセルロース、プロゲステロン、β−２，４，６−ドリヨードー３−ジメチルフォルムアミジノフェニルプロピオン（ＮＳＣ−２７８２１４）、Ｎ−　（）リフルオロアセチル）アドリマインン１４吉草酸塩、１．２−ジアミノシクロヘキサンマリネート白金（ＩＩ）（ｄｉａｍｉｎｏｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ　ｍａｌｉｎａｔｅ　ｐｌａｔｉｎｕｍ　（ＩＩ））　、ノルエチステロン、アセチルサリチル酸、ワハリン（ｗａｆａｒｉｎ）　、ヘパリン−トリドデシルメチルアンモニウムクロライド錯体、スルファメトキサゾール、セファレキシン、プレドニゾロンアセテート、ジアゼパム、クロナセバム、メチトン（ｍｅｔｈｉｄｏｎｅ）　、ナロキソン、ジスルフィラム、メルカプトプリン、ジギトキシン、プリマキン、メフロキン（ｍｅｆｌｏｑｕｉｎｅ）、アトロビン、スコポラミン、チアジド（ｔｈｉａｚｉｄｅ）、フロセミド、プロバナロール（ｐｒｏｐａｎａｌｏｌ）、メチルメタクリレート、ポリメチルメタクリレート、５−フルオロデオキシウリジン、シトシンアラビノサイド、アシクロビア（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、及びレボノルゲストレル（ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）　；並びに無機化合物として塩化アルミニウム六水和物、鉄、銅、マンガン、錫の酸化物。

非水性沈殿液を用いるのに、より適した化合物としては、ミチンドミド（ｍｉｔｉｎｄｏｍｉｄｅ）　、イソプロピルピロリジン（ＩＰＰ，又はカルバミン酸）、（１−メチルエチオール）−、（５−（３．４−ジクロロフェノール）−２．３−ジヒドロ−１，Ｈ−ピロリジン−６。

７−ジイル）ビス（メチレンエステル）のような有機化合物：並びにクエン酸鉄、ヨウ素酸鉄、ピロリン酸カルシウム、サリチル酸カルシウム、二塩化白金及びビロリンサンナトリウムのような無機化合物を含む。

第一のステップは、問題となる化合物のそれに適した溶媒の溶液を調製することである。これはこの化合物か、溶解した固体とじて合成されるとき起こりうるし、又、この化合物をえり抜きの溶媒に溶解することにより行いうる。

この溶媒は、前記化合物に適するように選ばれる。例えは、ツメチルフォルムアミド（ＤＭＦ）は、ヨータラム酸エチルエステル（ＩＥＥ）、：ｌ−セフ了メート（ｉｏｓｅｆａｍａｔｅ）エチルエステル（ＩＦＥ）の溶媒であるし、ジメチルスルフオキサイド（Ｄ〜ＩＳＯ）は、ヨーンパミトエチルエステル（ＩＤＥ）及びＩＥＥの溶媒である。

ＤＭＳ○は、またミチンドミドのような化合物の適当な溶媒である。

多数の化合物、特にＩＰＰの他の適当な溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。

次いて、二の溶液は随意に、前記化合物の沈殿を生しない非溶媒で希釈される。

この非溶媒は、液相においてこの化合物の溶解した分子のより大きな分散をもたらす。溶液の非溶媒での希釈か大きい程大きな粒子か生し、溶液の非溶媒での希釈か小さい径小さな粒子か生じる。

非溶媒は、これを溶液に加えるとき前記化合物を沈殿させるへきてない。低級脂肪族アルコール、例えばエタノールは、ＤＭＳＯ中のＩＤＥ及びＴＥＥの溶液に対する効果的な非溶媒である。トリヨード安息香酸にとって、少なくともエタノールで希釈されるときは、溶媒対非溶謀の比か２以上であれば１〜３μｍの粒度の粒子（他のパラメーターにもよるか）を生じうる。この比か２より小さいときはサブミクロンの粒子を生しうる。

前記化合物を前記溶液から望みの粒度に沈殿させるために、この化合物を完全に沈殿させ、得られたこの化合物の粒子の懸濁液を凝集から安定化させるために充分な量の界面活性剤溶液を準備する。

界面活性剤は凝集に対して安定化をもたらし、一方、適当な沈殿剤は前記化合物の沈殿を引き起こす。液中の懸濁した沈殿粒子か凝集して不適当に大きいサイズの凝集体を形成することの無いように、安定化を確保するために、過剰の界面活性剤を存在させることか望ましい。殆との場合、界面活性剤か用いられるか、化合物の中には界面活性剤を使用しなくても安定な実質的に凝集していない粒子を形成するものかあるよってある。そのような非凝集化合物の例は、ある種のヘパリン錯体である。

比較的高い表面荷電を持った粒子は、沈殿溶液中での界面活性剤の必要性がより低いようである。粒子の表面荷電は、ときにはゼータ電位とも呼ばれ、距離と共に減じる電荷の測定値である。それより高ければ界面活性剤は必要でなく、それより低ければ、沈殿する粒子か凝集しないようにするために界面活性剤か必要となる敷居ゼータ電位かあり得る。このゼータ電位は化合物の極性又は実効電荷と直接相関する。従って、沈殿溶液中の界面活性剤の必要性は、本発明方法に用いられる化合物の電荷又は極性程度から予測できる。

例えば、ヘパリン錯体は電荷か高く、水に沈殿させると安定な非凝集粒子を形成する。

一般にそのような理論にかかわらず、経験的な方法で充分である。

即ち、最初に水で沈殿を行わせ、もし凝集か起これば、界面活性剤の存在下での沈殿をすべきことか示されたことになる。界面活性剤は前記化合物との相溶性及び化合物粒子の懸濁液を安定化させるそれらの能力から選択される。ＩＥＥ及びＩＩ）Ｅ薬剤について調べるためには、５％ポリビニルピロリドン（Ｃ−３０）、０．１％ポリビニルピロリドン（Ｃ−　１　５）　、又は０．１％人血清アルブミンか好ましい。また、０．１％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ　（商標）Ｆ−６８、（Ｐｏ　Ｉ　ｏｘａｍｅ　ｒ　Ｉ　８　８，ポリ（オキシエチレンーコーオキシプロピレン）ポリマーＬ０．３３％ゼラチン、０．３３％ゼラチンプラス０．６％Ｈｅｔａｓｔａｒｃｈ，０．３３％ゼラチンブラス０．００２％プロピレングリコール、０．３３９６ゼラチンプラス２％スクロース、又は当業者か知っている他の界面活性剤を使用しうる。

前記化合物を望みの大きさに沈殿させるためには、温度、注入速度対攪拌速度の比、及び分散液における非溶媒対溶媒の割合のコントロールされた条件下に、沈殿液と前記溶液を組み合わせる。

好ましくは、沈殿液を注入する溶液は攪拌する。これは、攪拌、振とうにより、注入それ自体により、また当業者に公知の他の技術により行いうる。この効果は沈殿液の流れを溶液の流れに組み合わせることによっても達成しうる。

前記化合物の沈殿が起こるときは発熱し、溶液及び生ずる懸濁液を加熱する。この溶液及び生ずる懸濁液の温度は、沈殿物の望みの粒度を達するためにコントロールする。沈殿の間の溶液温度か高いほと大きな粒子を生じ、沈殿の間の溶液温度か低いほど小さな粒子を生ずる。多数の化合物か、温度が低い程溶解度か低いので、収率を大きくするために沈殿液の注入を低い温度で行うのか一般に好ましい。沈殿を行いうる温度の下限は、勿論溶媒、沈殿液の凝固点、及び経済問題に依存する。

また、有機溶液の攪拌速度が一定のとき、注入速度か速いほど小さな粒子を生じ、注入速度か遅いはと大きな粒子を生ずる。

図３〜５は、５％ポリビニルピロリドン水溶液を用い、種々の注入速度及び温度で、ＤＭＳＯ溶液１部を２部のエタノールで希釈した溶液からＩＤＥを沈殿するときの種々のパラメーターの粒度に対する影響を示す。

図３は、有機化合物ヨーツバミドエチルエステル及びジメチルスルフすキサイド／エタノールの溶液の体積と攪拌速度を増すと、４°Ｃて直径１μｍの粒子を生ずるためには、界面活性剤水溶液の注入速度を酸二注入速度（ｌＩｌｌ／分）＝２３＋０．１４　（体ｆｉ（リットル）×攪拌速度（ｒ、ｐ、ｍ、））に従って比例して増加させなければならないと言うことを示している。

図４は、注入速度対〔攪拌速度×体積〕の比か一定のときは、沈殿温度を増せば大きな粒子か生じることを示している。

図５は、沈殿液の有機溶液への注入速度について図３の２０°Ｃの温度曲線から３点をプロットし、曲線を近似したものである。これによれば、注入速度か遅い程大きな粒子か得られ、温度対〔攪拌速度×体積〕の比が一定であれば、粒度は沈殿液の注入速度に負に相関することを示している。

図３〜５を合わせ考えれば、これらは温度か高い程、そして混合速度か遅い程大きな粒子を生じ、温度か低い程、そして混合速度か速い径小さな粒子を生じることを明らかに示している。粒度に影響を与えるために変化させつる他のパラメーターは沈殿が起こる前の溶液の希釈量である。

沈殿が完了したとき、懸濁粒子を凝集から更に安定化させるために過剰の界面活性剤を加えつる。既に本質的に全ての化合物か均一な粒度の粒子に沈殿しているので、過剰の溶液は急速に加えつる。

再溶解と、望ましくないサイズの粒子の再沈殿を防止するために沈殿粒子は迅速に溶媒から分離する。遠心分離はこの分離を行うための好ましい方法である。透過膜ろ過、逆浸透及び当業者が知っている池の方法を含む他の方法も、望ましくない物質を除くために用いつる。粒子を分離した俊速やかにこの粒子を１規定塩水で洗浄又はリンスし、溶媒と過剰な界面活性剤を除く。水性沈殿液を用いたときは、この目的のために１規定塩水を用いつる。

上に概説した方法により調製した粒子は、水又は必要に応じて非水溶液である適当な懸濁用ビヒクルに再懸濁しうる。例えば、形成された粒子か非経口的投与用の化合物であるときは、この粒子は結局は殺菌した水のような水溶液に再懸濁される。他の例においては、この粒子は軟膏、ゲル等のような担持剤に懸濁される。この化合物は懸濁ビヒクルにおいて、沈殿液におけると同し程度の溶解度を持つのか好ましい。

以下の例により本発明を説明するか、これらは上に述へ、また請求の範囲に述べる発明を限定するものでは無い。

例１〜１９を表■に示す。固体有機化合物を有機溶媒に溶解し、次いて、特に断らないかぎり非溶媒で希釈した。次いて与えられた温度にあり、与えられた速度で攪拌されているこの溶液に、この沈殿液を針を通して与えられた速度で注入した。各例について１準らねた粒子のサイズを示す。

〔表１ａ〕ｌ　固体　１０ｍｇ２．２’　、　４．４°−テトラヒ　１．４ｍｇＲ３−＝− トロ有機化合物　ドロキシベンゾフェノン　セルロース化合物２　存機溶媒　０．２ｍｌジメチルスルフォ　０．２ｍｌジメチルスキサイド　１１７才キサイド３　非溶媒　０．２ｍｌエタノール　０．２ｍｌエタノール（９９９４）　（９９％）４　水性沈殿液　５ｍ１人血清アルブミン　５ｍ１人血清アルブ（０，５％）　ミン（０，５％）５　沈殿液の注　２，５２６　溶液の攪拌　２００　４００速度（ｒｐｍ）７　溶液の温度　２０″Ｃ２０’Ｃ〔表Ｉｂ）ｌ　固体有機プ　７ｍｇＲ５ニトロセルロ　１０ｍｇｍスゲロン　−ス（ｌ／４分）化合物２　有機溶媒　０．４ｍｌジメチルスル　０．２ｍｌシシメチルスフォキサイド　ルフオキサイド３　非溶媒　０．０１ｍ１イソプロパノ　０．２ｍｌエタノール−ル　（９９％）４　水性沈殿液　５ｍ１人血清アルブミン　５ｍ１人血清アルフ゛（０，１％）　ミン（０，１％）５　沈殿液の　２．　５　２．　５注入速度　（１８ゲージ針を（ｍｌ／分）　通して）６　溶液の攪拌　２００　２００速度（ｒｐｍ）７　溶液温度　２０°Ｃ２０°Ｃ１」對し−−−−−−ム」ヨｔｍ　１．ｊ幻−一〔表１ｃ）ｌ　固体　５２４０ｍｇヨーセファメート　１０ｇヨータラメー有機化合物　エチルエステル　トエチルエステル２　有機溶媒　６０ｍ１ジメチルスルフオキ　３２ｍ１ジメチルスルサイド　フォキサイド３　非溶媒　２０ｍ１！タノール（９９％）　−４水性沈殿液　４００ｍ１ポリビニルピロリ　８００ｍ１ポリビニルトンＣ−１５（５％）　ピロリドンＣ−１５（５％）５　沈殿液の注　３　３００６　溶液の攪拌　２００　３００速度（ｒｐｍ）７　溶液の温度　２０℃　当初　０〜２℃最終　４０°Ｃ８粒径　１．　ｏμｍ　１．　０μｍ１　固体　１１００ｆｆ１β−２，３，６−）リョ　１００ｍｇβ−２，３，６ −有機化合物　−ビー３−ジメチルフォル　トリヨード−３−ジムアミシノーフェニルブ　メチルフ十ルムアロピオン酸エチルエステ　ミジノーフェニルル　プロピオン酸エチルエステル２　有機溶媒　２．Ｏｍｌジメチルスルフオ　２．０ｍｌジメチルスキサイド　１１７才キサイド３　非溶媒　２．０ｍｌエタノール（９９％）　２．０ｍｌエタノール（９９％）４　水性沈殿液　２５＋ｎｌ　Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ　１８８　２５ｍ１人血清アルブポリ（オキシエチレン−ミン（０，１％）コーオキシプロピレン）ポリ？−（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ　Ｆ−６８）（０，１％）５　沈殿液の注　７５０　７５０６　溶液の攪拌　６５０　６５０速度（ｒｐｍ）７　溶液の温度　１０℃　１０°Ｃ〔表ｒｅ） ■　固体有機ヨ　ｌｏｏｍｇβ−２，４，６−トリョ　１２０ｍｇ　：Ｌチルニス−シバミド　−ビー３−ジメチルフォル化合物　ムアミジノフェニルブロピオン酸エチルエステル２　有機溶媒　２．　０ｍｌジメチルスルフォ　２．０ｍｌジメチルスキサイド　１１７才キサイド３　非溶媒　２．５ｍｌエタノール　２．５ｍｌエタノール（９９％）　（９９％）４　水性沈殿液　２５ｍｌポリビニル　２５ｍｌポリビニルピロリドン　ピロリドンＣ−１５（０．１％）　Ｃ−１５（０．１％）５　沈殿液の注　７５０　３００６　溶液の攪拌　６５０　８０速度（ｒｐｍ）７　溶液の温度　ｌＯｏＣ　４°Ｃ８　粒径　０．１μｍ　０．１μｍ〔表Ｉｆ）１　固体　１２００ｍｇヨーシバミド　ｌ　２Ｑｍｇヨーノバミ有機化合物　エチルエステル　ドエチルエステル２　有機溶媒　２０ｍ　Ｉジメチルスルフオキ　２．ＣＩ＋ｎｔジメチルスサイド　１１７才キサイド３　非溶媒　２５ｍ１エタノール（９９％）　２．５ｍｌ　エタノール（９９％）４　水性沈殿液　５０　ｍｌポリビニルピロリ　５．　Ｏｍｌｍｌポリビニルトン−１５（０，１％）　ピロリドンＣ−１５（０，１％）５　沈殿液の注　１９　２６　溶液の攪拌　１９０　２００速度（ｒｐｍ）７　溶液の温度　１０’Ｃ１０’Ｃ８粒径　１．５μｍ１、　０，１．！ＩＩＩ〔表Ｉｇ）１　固体　１２０　＋ｎｇヨーシバミド　１０ｍｇイソプロピル有機化合物　エチルエステル　ピロリジン誘導体（ＮＳＣ−２７８２１４）２　有機溶媒　２．０ｍｌジメチルスルフォ　０．４ｍｌジメチルスキサイド　ルフォキサイド３　非溶媒　２．５ｍｌエタノール　−（９９％）４　水性沈殿液　２５ｍ１ポリ（オキシエチレ　５ｍ１人血清アルブンーコーオギシブロビレ　ミン（０，１％）ン）ボリア　−、ｐｏ　１ｏｘａｍｅｒ１８８　（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ　Ｆ−６５）（０，１％）５　沈殿液の注　７５０　２０６　溶液の攪拌　７００　３００速度（ｒｐｍ）７　溶液ノ温度　０’Ｃ１７°Ｃ〔表Ｉｈ〕１　固体１０ｍｇイソプロピルピロリ　１０ｍｇイソプロピル有機化合物　ノン誘導体　ピロリジン誘導体（ＮＳＣ−２７８２１４）　（ＮＳＣ−２７８２１４）２　有機溶媒　０．４ｍｌ　Ｎ、　Ｎ’　−シメ千　〇、　４ｍｌジメチルスルアセトアミド　１１７才キサイド３　非溶媒　０．２ｍｌエタノール（９９％）４　水性沈殿液　２０ｍ　１人血清アルブ　２０ｍ　１人血清アルブミン（０，１％）　ミン（０，１％）５　沈殿液の注　３８　１００６　溶液の撹拌　５０　２００速度（ｒｐｍ）７　溶液の温度　０°Ｃ０°Ｃ８粒径　０．　５μｍ　ｏ、ｌｂｍ〔表Ｔｉ〕 ■　固体　１．５ｍｇ　１．２−ジアミノシフ　１０ｍｇＮ　−（トリフ有機化合物　ロへキサンマリネート白　ルオロアセチル）金（ＩＩ）　アドリオマイシン１４吉草酸塩２　有機溶媒　０．０５ｍ１フエノール　０．２ｍｌジメチルスルフォキサイド３　非溶媒　０．４５ｍ１　ｍ−アミノフェノ　０．２ｍｌエタノールール及び０．２５ｍ１エタノ−（９９％）ル（９９％）４　水性沈殿液　５ｍ１人血清アルブ　５ｍ１人血清アルブミン（０６１％）　ミン（０，１％）５　沈殿液の注　５　２．５６　溶液の攪拌　２００　２００速度（ｒｐｍ）７　溶液の温度　２０　’Ｃ２０’Ｃ〔表Ｎ）ｌ　固体　２００ｍｇヘパリン−塩化べ　１０ｍｇ有機化合物有機化合物　ンザルコニウム錯体　（＊下記リスト参照）２　有機溶媒　１０ｍ１イソプロパツール　０．２ｍｌジメチルスルフォキサイド３　非溶媒　０．２ｍｌエタノール（９９％）４　水性沈殿液　２００ｍ１水　５ｍ１人血清アルブミン（０，１％）５　沈殿液の注　３．　７　２．　５６　溶液の攪拌　３００　２５０速度（ｒｐｍ）７　溶液の温度　２０°Ｃ２０°Ｃアセチルサリチル酸、ワハリン（ｗａｆａｒｉ口）、ヘパリン−トリドデシルメチルアンモニウムクロライド錯体、クロナセバム、メチトン（ｍｅｔｈｉｄｏｎｅ）、メフロキン（［［１ｅｆｌｏｑｕｉｎｅ）、チアジド（ｔｈｉａｚｉｄｅ）、フロセミド、プロパネロール（ｐｒｏｐａｎｅｌｏｌ）、メチルメタクリレート、ポリメチルメタクリレート、５−フルオロデオキシウリジン、シトシンアラビノサイド、アシクロビア（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、レボノルゲストレル（ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）それについて粒度が実質的な正確さと予測可能性を以てコントロールしつる、低水溶性の広範な化合物の水懸濁液を作るのに、この方法をどのようにして用いつるかを、例１〜１９は示す。結果を最適のものとするためには、本発明によれば化合物毎に条件か変わる。

望ましい溶解度を得るために、ある場合にはこれは化学的変性を含む。

上に示した例の範囲の故に、多数の他の化合物か同様な様式で挙動するものと当業者か予測するのは合理的である。

例２０も表Ｉに示されている。この例は例１〜１９と同様に行うへきてあり、列挙した化合物の粒子を本発明の範囲内にするものである。

例２１〜２８を表Ｉ＋に示す。各側において、与えられた量のヨーシバミドエチルエステルを、与えられた量のジメチルスルフォキサイド中に溶解し、次いて与えられた量のエタノールで希釈した。水性沈殿液をポリビニルピロリドンで調製し、次いて溶液を与えられた攪拌速度で攪拌している間にこの溶液中に与えられたゲージを用いて与えられた注入速度で注入した。与えられた容器中で与えられた沈殿を行った。沈殿後、分散液を更に安定化させるために与えられた量のシランを加えた。各側において、平均直径は約１．０μｍであり、実質的に均一であった。

〔例ＩＩａ）ヨーシバミドエチル　１０ｍ１　２０ｍ１　４０ｍ１エステル（６０ｍｇ／ｍｌ）エタノール（９９％）　１２．５ｍｌ　２５ｍ１　５０ｍ１ポリビニルピロリドン　２５ｍ１　５０ｍ１　１００ｍ１０．９％シラン　１５ｍ　ｌ　３０ｍ　ｌ　６０ｍ　ｌ攪拌速度　１２５ｒｐｍ　１９０ｒｐｍ　３００ｒｐｍ温度　４℃ 　４℃　４°Ｃ注入速度　１１ｍ１／分　１９ｍ１／分　３０ｍ１／分注入針サイズ　１９ｇ　１９ｇ　１９ｇ５．Ｂ、　長さ　１．５“　１．５”　１．５”容器直径　２．３８”　２．３８″　２．３８”容器　２５０　ｍｌ　２５０　ｍｌ　２５０　ｍｌポリプロ　ポリプロ　ポリプロ〔例ｒｉｂ）ヨーシバミドエチル　７０ｍ１　１００ｍ１　２００ｍ１エステル（６０ｍｇ／ｍｌ）エタノール（９９％）８７．５ｍｌ　１２５ｍ１　２５０ｍ１ポリビニルピロリドン　１７５ｍ１　２５０ｍ１　５００ｍ１Ｏ，９Ｏ６シラ：／　１０５ｍ１　１５０ｍ１　３００ｍ１攪拌速度　３３０ｒｐｍ　２０Ｏｒｐｍ　３００ｒｐｍ温度　−−− 注入速度　４５ｍ１／分　６０ｍ１／分　８５ｍ１／分注入針サイズ　１９ｇ　１８ｇ　１８ｇ５．Ｂ、長さ　１．８８”　２．７５”　２．７５”容器直径　３．３８”　５．０″　５．０”容器　２５０　ｍ２　２５０　ｍｌ　２５０　ｍｌガラス　ガラス　ガラス０例１（ｂ〕材料　２０ｇｍ　４０ｇｍヨーンヨーシバミドエチル００ｒｔＪ１　８００ｍ１エステル（６０ｍｇ／ｍｌ）エタノール（９９％）　５００１＋１１　１０００１１１１ポリビニルピロリドン　］００００ｍ１　２０００ｍ１０．９％シラン　６００ｍ１　１２００ｍ１攪拌速度　１７５ｒｌ）ｍ　２１０ｒｐｍ温度　−− 注入速度　１２０　ｍ１７分　１７５　ｍｌ／ｌ性分針サイズ　１６ｇ　１６ｇ５．Ｂ、長さ　３．２５“　３．２５″容器直径　８．６”　８．６” 容器　９Ｌ　９Ｌベルコ（Ｂｅｔ　ベルコ（ＢｅｔＩｃｏ）容器　１ｃｏ）容器（例２９）（患者に投与するためのヨーシバミドエチルエステル粒子の調製）サイズ約１μ ｍのヨーシバミドエチルエステル（ＩＤＥ）の粒子を患者への投与用に調製しつる。ＩＤＥは、胆嚢の放射線照射試験用に臨床的に用いられる放射線透過性・水溶性化合物ヨーシバミドの水不溶性エチルエステルである。ヨーシバミドエチルエステルの合成は当技術分野で公知である（例えば、アルコールもしくは酸によるエステル化又はショツテンバウマン反応によるエステル化）。

ＩＤＥは水に極少量のみ溶解しく１０−５Ｍ）　、ジメチルスルフオキシド（ＤＭＳＯ）／エタノール溶媒混合物から容易に沈殿しうる。

しかしながら、この溶液に単に水を添加するのみては極めて粗い外形のＩＤＥ粒子か生じ、これらのサイズは直径１μｍから３００μｍを越えるものまで様々である。粗い外形は血管の内皮細胞を傷つけ、凝集を促進し、また大きな粒子は肺の塞栓を生しうると言うことを考慮して、本発明は粒子のサイズ及び形状をコントロールする、より正確な方法を提供する。

粒子沈殿過程　− 粒度を変え、コントロールする物理的方法、例えばボールミル粉砕、磨砕又は超音波崩壊は非常に広範な粒子直径を持った製剤を生ずる。これらの方法は肺の毛細血管に塞栓を形成しうる大きな粒子（４〜５μ田より大）を除くために一般に用いられるか、一般にサブミクロンサイズの粒子も幾らか生ずる。これら非常に小さい粒子は１〜２μｍの粒子よりもより育嘗であることか見いだされている。

これは恐らくより小さな直径の粒子に固有なより大きい表面積からもたらされるタンパク質結合の増大によるか、又は恐らく骨髄細胞による過剰の取り込みによるものであろう。

これらの問題を回避するために与えられたサイズの粒子を製造する化学的沈殿方法か開発された。ポリビニルピロリドンの水溶液を、コントロールされた速度及び温度で、ジメチルスルフォキサイド／エタノール溶媒に溶解したＩＤＥに加えることにより、明らかに球状の、無定形の粒子を、非常に狭いサイズ分布を以て製造することかできる。平均直径１μｍの粒子を調製するときは、鏡検法によれば、粒子直径の全範囲は０．４〜２．０μｍにあり、粒子の９０％は０．５μｍの範囲にある。

沈殿パラメーターを注意深くコントロールすることにより、種々の直径の、しかし同様に狭い直径範囲の粒子製剤を製造しうる。

この方法を用いて製造されたＩＤＥ粒子は全血中で安定であり、明らかに凝集の傾向は殆と無かった。全血に懸濁させると、１μｍのＩＤＥ粒子かそれ自体で凝集したり血液の形ある成分と凝集したりすることは、本質的にない。このＩＤＥ粒子は平滑な外形を持っている。

（例３０）（無機化合物からの均一なサイズの粒子の調製）塩化アルミニウム六水和物（ＡＩＣｈ、　６Ｈ２０）を、この化合物１ｇを９９％エタノール１０ｍ１に加えることにより調製する。この混合物を実質的に全てのＡｌＣｌ３．６１４．０が溶解するまで約５０’Ｃに加熱する。次いでこの溶液を室温に冷却する。続いて２５ｍ１ビーカー中の２．５ｍ１（７）ＡＩＣＩｚ、　６１（２０／溶液に５ｍｌのアセトンを加え、４°Ｃに加熱する。

電磁攪拌機を用いてこの溶液を早く攪拌する。

次に、ｐＨ５で１１４ｍ１／分の速度で０．５％ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）水溶液を、この溶液に注入する。注入直後にＡｌＣｌ３゜６）１２０の粒子か形成されるに従ってこの溶液は濁りを帯びる。Ｂ微鏡で調べると（４００倍）小さな粒子、単分散した粒子の存在が明らかになる。次いでこの懸濁液を１１００ＯＯＲＰで１５分間遠心分離し、このベレットを０．１％ＰＶＰ１０．９％ＮａＣ１水溶液に再懸濁する。この懸濁液をレーザー光散乱分析すると平均粒子直径２８５ｎｍであることか明らかになる。

（例３１）（非水性媒体中での均一なサイズの粒子の調製）ミチンドミド（ｍｉｔｉｎｄｏｍｉｄｅ）　、この非経口用の薬剤は、室温で７０　ｕｇ／ｍｌの水溶性を持つ。このものは一般に水不溶性と考えられているか、我々かこれを沈殿させ水溶液で洗浄したとき存意な量の収率０スに出会った。ミチンドミドの無水エタノール中の溶解度は室温で４　ｕｇ／ｍｌである。この水とエタノールとの溶解度差は小さいけれとも、大規模製造収率に関しては重大である。従って、ミチンドミド粒子をエタノール中で調製する方法を開発した。最終懸濁液を水媒体中で調製する。しかし、調製の殆どは非水溶媒を用いる。

ＤＭＳＯ中３０ｍｇ／ｍｌのミチンドミド溶液を調製し、使用直前に０．２μｍのナイロンフィルターを通してろ過する。９９％エタノール中の１％（Ｗ／Ｖ）ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）溶液を調製し、使用直前に０．２μｍのフィルターを通してろ過する。１％ＰＶＰ／エタノール溶液を６Ｌ／分の速度で、ミチンドミド／ＤＭＳＯ溶液を２５０ｍ１／分の速度で、温度０°Ｃにて混合することによりミチンドミド粒子を調製した。この温度での９０分の再循環の後、レーザー光分散分析により粒子直径約４００１ｍであることか分かる。

この段階で懸濁液を５００ｍ１瓶に移して更に加工する時まて貯蔵してもよいし、直接以下の手順に進んでもよい。

使用の前に、この懸濁液は洗浄しＤＭＳＯを除かなければならない。これは遠心分離、ろ過又は当業者か知っているどんな他の方法によってでも達成しうる。洗液は水てあってもよい。しかしなから、収率を最大にするために、９９％エタノールで洗うのか好ましい。

洗浄後、粒子をエタノール中に再懸濁し一２０°Ｃで貯蔵するとよい。

この懸濁液を最終的な形で調製するときは、この懸濁液を遠心分離し分離されたミチントミド粒子をＰＶＰ水溶液に懸濁する。この懸濁ビヒクルは、緩衝剤、防腐剤、又は必要と考えられるかもしれない他の賦形剤を含みうる。次いて、得られた「濃縮された」懸濁液を凍結乾燥してエタノール及び殆との水を除く。この凍結乾燥物は、使用直前に殺菌した水を加えて液体状に戻しつる。

上記例は排他的であることを意味しない。本発明の多数の他の変形は当業者に明らかであろうし、後記請求の範囲に属することを意図している。

□　−走１ｆ本丁注入速度　（ｍＩ／ｍ１ｎ）温度の関数としての粒度ＦＩＧ、４゜補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成５年２月２２日

Claims

【特許請求の範囲】

１．水に対する溶解度が約１万分の１〜約百分の１の固体化合物の均一なサイズの粒子を作る方法であって、次のことを含むもの：（ａ）この固体化合物の適当な溶媒にこの化合物を溶解して溶液を調製すること；（ｂ）温度約−５０℃と約１００℃の間で、注入速度を溶液の単位体積５０ｍｌあたり約０．０１ｍｌ／分〜約３０００ｍｌ／分として、この溶液に実質的に非水性の沈殿液を注入すること、但し、約１０μｍまでの粒径範囲から選ばれる均一なサイズの実質的に凝集していない粒子の形の沈殿した無定形、非結晶性固体化合物を生ずるように、この固体化合物は沈殿液に本質的に殆ど溶解性でなく、かつこの溶媒はこの沈殿液と相溶性であり、粒度は沈殿の間溶液温度に正に相関し注入速度に負に相関する；そして（ｃ）前記粒子を前記溶媒から分離し、適当な実質的に非水性洗浄液で洗浄すること、但し前記粒子は前記洗浄液に本質的に殆ど溶解性でない。
２．前記粒子を分離する前に前記懸濁液に追加の沈殿液を加える請求の範囲１の方法。
３．前記粒子を遠心分離、透過膜ろ過、又は逆浸透により分離する請求の範囲１の方法。
４．前記洗浄液が前記沈殿液と同じである請求の範囲１の方法。
５．前記洗浄液が界面活性剤溶液である請求の範囲１の方法。
６．前記溶液を、前記固体化合物の濃度が溶媒中で溶解度の限度に近いように調製する請求の範囲１の方法。
７．前記溶媒がジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ′−ジメチルアセトアミド、フェノール、イソプロパノール、エタノール及びテトラヒドロフランから成る群れから選ばれる有機溶媒である請求の範囲１の方法。
８．前記固体化合物がミチンドミド（ｍｉｔｉｎｄｏｍｉｄｅ）であり、前記溶媒がＤＭＳＯであり、そして前記沈殿液が９９％エタノール中の１％（ｗ／ｖ）ポリビニルピロリドンである請求の範囲１の方法。
９．前記沈殿液を前記溶液の流れの中に注入する請求の範囲１の方法。
１０．ステップ（ｂ）の前に固体化合物のゼータ電位を測定し、このゼータ電位を用いて界面活性剤を選定し、粒子の凝集を防ぐのに必要な沈殿液中の界面活性剤の量を決定することを更に含む請求の範囲１の方法。
１１．前記粒子を、患者に注射することが薬剤として受け入れられる懸濁液中に再懸濁する請求の範囲１の方法。
１２．約１万分の１未満からの有機の溶解度を持つ固体化合物の均一なサイズの粒子を作る方法であって、次のことを含むもの：（ａ）この固体化合物の水性溶媒にこの化合物を溶解して溶液を調製すること；（ｂ）温度均一５０℃と約１００℃の間で、注入速度を溶液の単位体積５０ｍｌあたり約０．０１ｍｌ／分〜約３０００ｍｌ／分として、この溶液に実質的に非水性の沈殿液を注入すること、但し、約１０μｍまでの粒径範囲から選ばれる均一なサイズの実質的に凝集していない粒子の形の沈殿した無定形、非結晶性固体化合物を生ずるように、この固体化合物は沈殿液に本質的に殆ど溶解性でなく、かつこの溶媒はこの沈殿液と相溶性であり、粒度は沈殿の間溶液温度に正に相関し注入速度に負に相関する；そして（ｃ）前記粒子を前記溶媒から分離し、実質的に非水性洗浄液で洗浄すること、但し前記粒子は前記洗浄液に本質的に殆ど溶解性でない。
１３．前記沈殿液が界面活性剤溶液からなる請求の範囲１２の方法。
１４．固体無機化合物の均一なサイズの粒子を作る方法であって、次のことを含むもの：（ａ）この化合物の水と相溶性のある溶媒にこの化合物を溶解して溶液を調製すること；（ｂ）温度約−５０℃と約１００℃の間で、注入速度を溶液の単位体積５０ｍｌあたり約０．０１ｍｌ／分〜約３０００ｍｌ／分として、この溶液に水性の沈殿液を注入すること、但し、約１０μｍまでの粒径範囲から選ばれる均一なサイズの実質的に凝集していない粒子の形の沈殿した無定形、非結晶性固体化合物を生ずるように、この固体化合物は沈殿液に本質的に殆ど溶解性でなく、かつこの溶媒はこの沈殿液と相溶性であり、粒度は沈殿の間溶液温度に正に相関し注入速度に負に相関する；そして（ｃ）前記粒子を前記溶媒から分離し、水性洗浄液で洗浄すること、但し前記粒子は前記洗浄液に本質的に殆ど溶解性でない。
１５．前記沈殿液が界面活性剤溶液からなる請求の範囲１４の方法。
１６．前記沈殿液が、水中５％のポリビニルピロリドン、水中０．１％のポリビニルピロリドン、水中０．１％の人血清アルブミン、プロピレンクリコール開始剤の２つの水酸基へのプロピレンオキサイドの付加により形成される平均分子量８３５０のポリ（オキシエチレン−コーオキシプロピレン）ポリマーの０．１％、水中０．３３％のゼラチン、水中０．３３％のゼラチン及び０．６％のヘタスターチ（ｈｅｔａｓｔａｒｃｈ）、水中０．３３％のゼラチン及び０．０２％のプロピレングリコール、並びに水中０．３３％のゼラチン及び２％のスクロースからなる群れから選ばれる界面活性剤溶液である請求の範囲１４の方法。
１７．前記固体化合物が、塩化アルミニウム六水和物であり、前記溶媒がエタノールであり、前記沈殿液が０．５％ポリビニルピロリドン水溶液である請求の範囲１６の方法。