JPH06501932A - 経皮デバイス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 経皮デバイス 本発明は、有効成分経皮送達用デバイスの製造方法およびその方法により製造さ れた経皮デバイスに関するゝ。

皮膚を通しての薬物投与は現在十分確立されている考えであり、またこの経路は 注射や経口摂取などのような、より慣用されている薬物送達形態に比べいくつか の長所を有している。一つの特別の長所は、経皮薬物送達デバイスは長期にわた って有効成分放出を持続かつ調節できその結果血中レベルが一定に保たれる点に ある。このことは、他の投与形態では投与直後に作用剤が血流中で急増し、その 後、次回用量が投与されるまで急速に減衰するということと対照的である。経口 投与の場合は、血中レベルは、さらに腸の内容物によっても左右され、したがっ て調節しに（い。経皮投与によれば、胃腸管初回通過を伴うことな（、さらには 感染リスクや滅菌投与装置など、注射につきものの固有の問題を伴うことな（、 血流に直接アクセスすることが可能である。

近年、この経皮投与の長所の故に、さまざまな医薬の経皮投与について、極めて 多（のデバイスが開発され報告されている。それらデバイスは、通常、皮膚に付 着されるバッチまたはプラスターの形をしている。初期のデバイス、例えば米国 特許第３．５９８．１２２号に記載されたものは、固体状または液体状の有効成 分を含む保持材より成るものであった。その保持材の壁はその成分を透過できる 材料で構成され、そして同じように有効成分を透過できる接着剤薄層により皮膚 に接着される。保持材の外側面は有効成分を透過し得ない裏当で材料（ｂａｃｋ ｉｎｇｍａｔｅｒｉａｌ）で被覆されている。このようなデバイスは嵩高であり 、また、有効成分を溶解している溶媒は接着剤の皮膚接着能に影響する傾向があ った。

接着剤の改良が進むにつれて、はどな（、接着層それ自体が薬物保持材となる経 皮デバイスを製造することが可能であり、また事実好ましいことがわかった。す なわち、より新しい経皮デバイスは、通常、少なくとも非透過性裏当て材料とそ の裏当て材料に付着した薬物含有接着剤層と皮膚にデバイスを適用する際に除去 される他方の接着面上の剥離ライナーとより成っている。場合により、接着剤か ら皮膚への有効成分の通過速度を調節するために付加的な膜がデバイス内に含め られている。

接着剤の皮膚接着能に影響することなく有効成分が接着剤に分散されている適切 な薬物／接着剤混合物を得るための様々な方法が用いられてきた。経皮デバイス で投与されるべき最先の薬物の一つに、狭心症およびうっ血性心不全の治療に用 いられるニトログリセリンがある。

ニトログリセリンは皮膚によく吸収され、したがって特に経皮投与になじむ。都 合よいことにそれは室温で液体であり、そのため、とられたアプローチはそれを 固体例えばラクトースに吸収させたものを次いでポリマー接着剤に分散させると いうものである。かかるデバイスは、例えば米国特許第４．７７６、８５０号、 英国特許第２．０８１．５８２号その他に記載されている。このニトログリセリ ン接着剤混合物中には、場合により、１つのより多くの他の「溶媒」が透過増強 剤として、あるいは裏当で層上にその混合物を「溶媒キャスティング」するため に存在する。

経皮デバイス中に取り込むべき有効成分が固体である場合には、その剤に対する 溶媒は、いずれも接着剤と適合するよう注意深く選ばれねばならない。例えば、 ＷＯ３６１００８１４では、この問題は、薬物の溶媒でもあり接着剤の溶媒でも ある単一溶媒を選択することにより克服されている。しかしながら、このような 方法によるときは、特定の接着剤と適合する様々な薬物の数、そしてさらに使用 可能な接着剤のタイプが著しく制限される。

したがって、薬物の溶媒と接着剤の溶媒とを含む薬物／接着剤混合物が調製され る代替法が用いられてきている。その混合物を適宜の裏当て材料上に流延した後 乾燥して溶媒を蒸発させると微粒状に接着剤中に分散された薬物が残る。この方 法の一変形がｔｏ　８９１０７９５１に記載されているが、この場合は、接着剤 の溶媒を乾燥工程で蒸発させると、乾燥では有意には蒸発しないが薬物に対する 容量が低い極めて高沸点の溶媒中に微粒状に分散された薬物（この場合はエスト ロゲン）が残る。

有効成分は皮膚により固体化合物の分散液から吸収され得るものの、特に溶媒の 対有効成分容量が充分な場合には、その剤が飽和または過飽和の溶液中に存在す る方が吸収速度調節をはるかに向上させることができる。有効成分が皮膚により 吸収されるにつれて、より多くの成分が溶液に溶解するようになるので、皮膚を 通じた吸収の原動力となる濃度勾配が長期にわたり維持される。飽和薬物溶液を 含有する経皮デバイスは知られている。それらは例えば英国特許第２．１５６． ２１５号および米国特許第４．２０１．２１１号に記載されている。しかしなが ら、これらの文献はどのようにすれば飽和レベルを精密に調節できるかについて は記述していない。

本発明は、注意深く選択された溶媒混合物を用い、そしてその沸点よりも高い温 度での乾燥により一または二基上の特定の溶媒を選択的に蒸発させてデバイス中 の有効成分の溶液の最終濃度に影響させることにより、接着剤層中に有効成分の 飽和または過飽和の溶液を含んでいる経皮デバイスの改良製造方法を提供するも のである。

本発明によれば、室温で固体である有効成分を経皮送達するためのものであって その有効成分の一部または全部が飽和または過飽和の溶液として中に存在するデ バイスの製造方法は、次の諸工程を含んでなっており、（ａ）少なくとも下記（ ｉ）〜（ｔｖ）を含有している混合物を調製する （ｉ）　ポリマー接着剤、 （■）前記ポリマー接着剤のビヒクル、（温）前記有効成分、 （ｔｖ）　少なくとも二種類の溶媒より成る有効成分の溶媒混合物 （ｂ）工ｆｆｆｉ（ａ）で調製された混合物をフィルムに成形する、そして （Ｃ）工程（ｂ）で製造されたフィルムを乾燥するそして前記ポリマー接着剤の ビヒクルおよび前記有効成分の溶媒混合物中の溶媒のうち少な（とも一種類は乾 燥温度よりも低い沸点を有し、前記有効成分の溶媒混合物中の溶媒の少なくとも 一種類は乾燥温度よりも高い沸点を有し、そして前記の乾燥温度よりも高い沸点 を有する溶媒または複数溶媒への有効成分の溶解度は０．５％以上である。

上記の方法は、乾燥後に有効成分の飽和または過飽和の溶液を含む接着剤／有効 成分混合物の極めて精緻な方法を提供するものである。

本明細書中、「有効成分」という用語は単一の活性作用剤または二基上の活性作 用剤の組合せを意味していることを理解すべきである。

溶媒混合物に有効成分を溶解し、そして次に接着剤のビヒクルおよび有効成分の 溶媒のうちの一つの蒸発を（それらの沸点より高いが故に）容易にする温度で乾 燥するとその有効成分は残った溶媒または複数溶媒中の過飽和溶液として、また は有効成分の一部が微粒状に析出した飽和溶液として残る。飽和または過飽和の 溶液は前述の如く皮膚から通じた有効成分の移行速度の調節を助けるので経皮投 与の観点から特に有利である。

特定の溶媒、接着剤および乾燥温度の選択は、乾燥後にデバイス中に残る溶媒ま たは複数溶媒への特定有効成分の溶解度に支配される。すなわち、全成分を注意 深く選択すれば、本発明方法により極めて広い範囲にわたる薬物を投与できる経 皮デバイスを得ることができる。

乾燥温度より高い沸点を有する溶媒または複数溶媒への有効成分の溶解度は０． ５％以上でありさえすればよいが、好ましくはそれは１．０％以上、より好まし くは２．５％以上、そして最も好ましくは１０５以上である。

前記のポリマー接着剤はポリイソブチレンまたはシリコーン接着剤であってもよ いがアクリレートポリマー接着剤が特に好ましい。アクリレート接着剤に適した ビヒクルは例えばメタノール、エタノール、工業用メタノール変性アルコール（ ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　ｍｅｔｈｙｌａｔｅｄ　５ｐｉｒｉｔｓ　；ＩＭＳ）　 、イソプロパツールおよび水などである。ポリイソブチレンと共に使用できる適 切なビヒクルはトルエン、キシレンおよび塩化メチレンである。シリコーン接着 剤に適したビヒクルはクロロフルオロカーボン類例えばトリクロロトリフルオロ エタンなどである。アクリレート接着剤には水性分散液が好ましい。この後者の 場合、フィルム乾燥に用いられる乾燥温度は標準大気圧で常に１００℃を超えて いなければならない。接着剤のビヒクルが低沸点溶媒例えばメタノール（ｂｐ　 ６５℃）、エタノール（ｂｐ　７８．５℃）またはイソプロパツール（ｂｐ８２ ．４℃）などである場合には、有効成分の溶媒混合物中に含まれる低沸点溶媒の 沸点より高い限り、より低い乾燥温度を用いてもよい。

本発明の一態様においては、接着剤のビヒクル、および乾燥中に有効成分の溶媒 混合物から蒸発される溶媒はいずれもエタノールのそれよりも低い沸点を有する ように選択される。このように、エタノールをデバイス中に保持できる乾燥温度 を選択することができる。エタノールは一部の薬物に対する有用な皮膚透過増強 剤であることからこのことは有利である。アクリレート系の場合、エタノールを 保持しつつ蒸発させることのできる適切な溶媒の一例はメタノールである。非水 性系にはエーテルまたはクロロフルオロカーボンを用いてもよい。

本発明の別の態様においては、乾燥時に蒸発される有効成分の溶媒混合物中の溶 媒はエタノール、イソプロパツール、工業用メタノール変性アルコール（ＩＮＳ ）または水であってよい。

経皮デバイス中の有効成分の飽和または過飽和の溶液の形成に適した高沸点溶媒 は１１０℃を超える沸点を有するものである。好ましい溶媒混合物は、ジエチレ ングリコール、プロピレングリコール、プロピレンカーボネート、グリセロール 、低分子量ポリエチレングリコール、プロピレングリコールエステル、ポリオー ル脂肪酸エステル、脂肪アルコール誘導体、オレイン酸、イソ−オクチルステア レート、イソ−プロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、エチルオレ エート、ジイソプロピルアジベート、ジエチルスクシネート、ヘキシルラウレー ト、カプリル酸のまたはカプリン酸のトリグリセライド、ジエチルトルアミド、 ラウロカブラム、ｎ−メチルピロリドンおよびジエチレングリコールモノエーテ ルのうちの一以上を含む。同じく、乾燥時にデバイスから蒸発されない溶媒とし て適しているのは精油例えばユーカリ油、ティートリー（ｔｅａ−ｔｒｅｅ）油 およびラベンダー油などである。好ましくは、デバイス中に残る溶媒のうちの少 なくとも一つは透過増強剤としても働いて有効成分の皮膚吸収を助長する。好ま しい溶媒系はプロピレングリコール−ジエチルトルアミド、ｎ−メチルピロリド ン−ジエチルトルアミド、プロピレングリコール−ジエチレングリコールモノエ チルエーテルおよびジエチルトルアミド−ジエチレングリコールモノエチルエー テル−ティートリー油である。

本発明により製造された経皮デバイスに含めてもよい有効成分としては、抗ヒス タミン剤例えばフレナスチンフマレート、ステロイドホルモン例えばエストラジ オール、黄体ホルモン剤（プロゲスチン類）例えばノルエチステロンアセテート 、ノルゲストレル、エチノジオールジアセテート、メトロキシプロゲステロンア セテート、ゲストデン（ｇｅｓｔｏｄｅｎｅ）およびデソゲストレル（ｄｅｓｏ ｇｅｓｔｒｅｌ）　、血管拡張剤例えばニフェジピンおよびジルチアゼム、抗高 血圧剤例えばクロニジンおよびプロプラノロール、気管支拡張剤例えばサルブタ モールおよびクレンブテロール、抗腫瘍剤例えばメトトレキセートおよび５−フ ルオウランル、アルカロイド例えばフィゾスチグミンおよび鎮痛剤例えばフエン タニル、スフェンタニル（ｓｕｆｅｎＬａｎｉｌ）　、ブプレノルフィンおよび ヒドロモルホンなどが挙げられる。本デバイスは前記有効成分のうちの二辺」二 の組合わせ、例えばエストロゲンとプロゲスチンを含んでいてもよい。

本発明方法に使用すべき溶媒は、乾燥により飽和または過飽和の溶液が生成され るように選択されねばならないが、接着剤が所要期間（この期間は数日間という こともあり得る）皮膚に接着するのに必要な接着・粘着度を有するが同時に必要 に応じ容易に除去できるように接着剤の性質を変える溶媒を選択することもでき る。本発明により、通常では過激すぎて経皮デバイスには用いられないポリマー 接着剤を適切な溶媒混合物の選択および配合によって適切なものにすることがで きる。

本発明方法により製造された経皮デバイスのアセンブリーを以下添付図面の図１ および２および実施例１〜４を参照しつつ例説する。

図１は、速度調節膜を含まない本発明の第一態様の垂直断面図である。

図２は、速度調節膜を含む本発明の第二態様の垂直断面図である。

図３は、本発明方法により製造された経皮デバイスを用いて４名の閉経後女性に ノルエチステロンアセテートを経皮投与した後の血漿濃度経時変化曲線を示す。

−−一−−−：リバプール大学（Ｌｉｖｅｒｐｏｏｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ） でＲＩＡにより測定された検体について得られた結果。

×−一一−×：ハマースミス病院（Ｉｌａｍ＊ｅｒｓｓｉｔｈ　Ｈｏ５ｐｉｔａ ｌ）でＲＩＡにより測定された同じ検体について得られた結果。

↓：経皮バッチ適用または置換。

↑：経皮パッチ除去。

図４は、実施例４のデバイス（ムーム）および既知の製品、Ｅｓｔｒａｄｅｒｍ 　５０（Ｘ−Ｘ　）を用いてエストラジオールを経皮投与した後の血漿濃度経時 変化曲線を示したものである。矢印は前述の如く、パッチの適用、置換または除 去を示す。

前述の如く、適当なビヒクル中のポリマー接着剤、投与すべき有効成分、および そのうちの一つが乾燥温度より高い沸点を有しそして一つが乾燥温度より低い沸 点を有しなければならない少な（とも二つの溶媒より成る有効成分の溶媒混合物 より成る混合物を形成する。好ましくは、有効成分をまずその溶液混合物に溶解 し、そしてその溶液を予め適当なビヒクル中に分散させた接着性ポリマーに添加 した。使用した被覆方法および接着剤によっては、接着剤増粘剤が必要なことが ある。接着性ポリマーおよび有効成分の混合物を、好ましくは可撓性シート材料 にコーティングすることにより、フィルムに成形する。本発明方法により形成さ れるデバイスの典型的態様を図１に示す。接着剤混合物をシリコーン化された剥 離紙２上で層４に成形する。その層は好ましくは約ｌＯ〜５００〆諺の厚さであ る。コートされた剥離紙を適切な温度で乾燥して必要な溶媒を駆逐した後、有効 成分に対し不透過性の裏当て材料６に積層する。適切なシリコーン化剥離ライナ ーは３Ｍ　１ｌｅａｌｔｈ　Ｃａｒｅ　Ｔｙｐｅ　６６０または１３６０、Ｄａ ｕｂｅｒｔ■Ｄｌ’Ｅ　１６４２またはり、　５ｔａｃｅ　ｔｙｐｅｓ　６３５ ／６である。

好ましい裏当て材料には透明ポリエステルフィルムラミネート（例えば３Ｍ　Ｈ ｅａｌｔｈ　Ｃａｒｅ　Ｔｙｐｅ　１０１２または１２２０）、メタライズドス キン−トーン（ｇ＋ｅｔａｌｉｓｅｄ　５ｋｉｎ−ｔｏｎｅ）ポリエステルラミ ネート（例えば３菖Ｈｅａｌｔｈ　Ｃａｒｅ　Ｔｙｐｅ１１０９）および同時押 出（ｃｏ−ｅｘｔｒｕｄｅｄ）高バリヤーの透明フィルム（例えばＢＸＬ　Ｐｌ ａｓｔｉｃｓ　１ｌｙｂａｒ）またはスキン−トーンのフィルム（例えばＧｒａ ｃｅ−Ｃｒｙｏｖａｃ　ＭＦ　２００）などが包含される。２４時間以上の治療 に用いようとするデバイスには、より高い酸素透過率および水蒸気透過率を有す るバッキングが好ましい。これらの場合に適切な裏当て材料はＳｅｍｅｘポリエ ステル−ウレタンフィルムタイプＭＦ　４３８７−００である。

順序を逆にした製造方法、すなわち、接着剤／溶媒混合物を裏当て材料上に流延 した後それを剥離ライナーに積層することも可能であり、そして場合によっては 有利である。

図２は、接着剤／有効成分層が速度調節膜８で分割されている本発明の第二態様 を示す。使用時に皮膚と直接接触する層４ａは初期充填用量（ｉｎｉｔｉａｌ　 ｌｏａｄｉｎｇ　ｄｏｓｅ）の有効成分を提供する。これが皮膚内に移行するに 伴い、その結果、層４ａと４ｂの間に濃度差が生じるため、層４ａは速度調節膜 で支配される速度で層４ｂから有効成分の補給を受けるようになる。すなわち、 かかる膜を含めることは、第一には適切な膜の選択により、また第二にはその膜 のいずれかの側の層４ａおよび４ｂの厚さを変えることにより、予め決めた期間 にわたり吸収速度を調節するためのさらなる手段となる。速度調節膜の形成に適 した材料にはポリプロピレンフィルム（例えばＣｅ１ｇａｒｄ細孔フィルム）、 ポリビニルアセテートフィルム（例えばＭｏｖｉｏｌフィルム（ｒｌｏｅｃｈｓ ｔ））およびエチルビニルアセテートフィルム（例えば３Ｍ　ｌ１ｅａｌｔｈ　 Ｃａｒｅ　５ｐｅｃｉａ−１ｉｔｙ　Ｄｉｖｉｓｉｏｎから取得した調節された ｃａｌｉｐｅｒ　ｌｌ５Ｐ　シリーズのフィルム）が包含される。層４ａの厚さ は５〜５０β厘の範囲であってよ（、そして層４ｂの厚さは５０〜５００Ｉの範 囲であってよい。

図２のデバイスは、慣用のコーティング／乾燥装置を用いる場合にはプロセスが ２段階となることを除けば前述の如く形成される。接着剤層４ｂでコーティング された裏当て材料６は速度調節膜８に積層される。第２段階は、剥離紙２にコー ティングされた接着剤層４ａへのこの積層体の積層である。製造方法としては他 の選択肢も可能であり、また多層デバイスのいずれかの場所に二辺上の速度調節 膜を含めることができる。好ましくは前記層はすべて適切なサイズの経皮デバイ スにダイカット（ｄｉｅ　ｃｕｔ）され、単一の大型シート上にアッセンブルさ 下記の成分を含み、アクリレートポリマー接着剤と有効成分ノルエチステロンア セテートの混合物を調製する。

成　分　量（９） ノルエチステロンアセテート（微細化物）３９５プロピレングリコール　２１２ ５ ジエチルトルアミド　■０００ エタノール（９５％）またはＩＭＳ　１５００ｒ’ｒｉｍａｌ　Ｎ５６０（アク リレート接着剤の水中分散液）　４４５００ ＾ｃｒｙｓｏｌ　ＡＳＥ　６０　（５０：　５０希釈されたノルエチステロンア セテートを超音波または加温によりプロピレングリコール、ジエチルトルアミド およびエタノールに溶解する。この溶液を水性アクリレート接着剤分散液（Ｐｒ ｉｍａｌ　Ｎ５６０．　Ｒｏｈｍ　＆　ｌ１ａｓｓ）に混合しながら徐々に添加 する。次にその混合物に接着剤増粘剤（＾ｃｒｙｓｏｌ＾ＳＥ　６０）を、リバ ースロールコーティングには約８００ｃＰ（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ）またナイフ オーバーロールコーティングに適合させるには６０．０００ｃＰの増粘剤流延溶 液を生成させるのに充分な５０％溶液／水混合物として添加した。

その混合物を裏当でポリエステルＣ３Ｍ　１ｌｅａｌｔｈ　ＣａｒｅＴｙｐｅ　 １１０９）に約１００μ厘の湿潤コーティング厚さにコーティングし、そして約 １０５℃で乾燥させて水そしてエタノールまたはＩＭＳをアクリレート接着剤か ら駆逐する。得られる乾燥接着剤層は約５５ａｍの厚さである。剥離ライナ（Ｓ ｔａｃｅタイプ６３６）をその接着剤層に積層する。最終シートを型抜きして各 々それぞれ１．５または２．２５Ｍ９のノルエチステロンアセテートを含有する 約１９または２８．５ｃｍ”の経皮デバイスを形成し、そしてそれらを個別に包 下記の成分を含み、混合物を調製する：成　分　量（ｇ） １７βエストラジオール　８７．５ プロピレングリコール　４００ ジエチルトルアミド　１００ ９５％エタノールまたはＩＭＳ　１００Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ　２０　１２． ５Ｐｒｉ■ａｌ　Ｎ５６０（アクリレート接着剤分散液）　４２６２．５ Ａｃｒｙｓｏｌ＾ＳＥ　６０（接着剤用増粘剤）エストラジオールを溶媒混合物 に溶解しそして水性接着剤に添加し、そしてそれにＡｃｒｙｓｏｌ　ＡＳＥ　６ ０増粘剤を実施例１と同様に添加する。その混合物をシリコーン化剥離ライナー （３）ｌ　１ｌｅａｌｔｈ　Ｃａｒｅ　Ｔｙｐｅ　６６０）にコーティングして 得られる５０μ厘の湿潤コーティングを前述の如＜１０５℃で乾燥する。乾燥し たらその接着剤層とライナーを速度調節膜シート材料（３Ｍ　エチルビニルアセ テート膜、１１ＳＰ　９８７１９２）に積層し、それを次に同じ接着剤混合物の ２５０ｊｍ湿潤コーティングで被覆しそして前述の如く乾燥する。それら接着剤 層を次に前述の如（透明ポリエステルフィルム積層体裏当て材料に積層する。そ れらシートを各々１０．５１９１のエストラジオールを含む２０ｃｍ２経皮デバ イスに切断し、そして個別に包装して使用に供する。

実施列３ 速度調節膜を有しないエストラジオール含有経皮デバイ各 下記の成分を含有させて、混合物を調製する：成　分　量（９） １７βエストラジオール　４４０ ジエチルトルアミド　２２５０ イソプロパツール　６０ Ｐｒｉｍａｌ　Ｎ５６０　４７０００ ＾ｃｒｙｓｏｌ　ＡＳＥ　６０　：水（５０：　５０）　２５０合　計　５０ｋ ｇ デバイスは実施例１に記載の如く調製されそして構築される。剥離ライナーを１ １０Ｏｘの湿潤コート厚さとなるようにコーティングし、そして乾燥および積層 後、積層体を各々２．５Ｒ９のエストラジオールを含有する２８．５ｃ譚２デバ イスに型抜きする。

下記の成分を含有させて、混合物を調製する：成　分　量（９） １７−βエストラジオール（微細化物）３０ジエチルトルアミド　１００ ジオクチルナトリウムスルホスクシネート　３イソプロパツール／水５０　：　 ５０　２Ｐｒｉｍａｌ　Ｎ５６０　６５５ Ｐｒｉｍａｌ　Ｎ５８２　２００ デバイスは２０ｃｍ”に切断する以外は実施例１に記載の如く調製されそして構 築される。従来品（Ｅｓｔｒａｄｅｒｍ　５０）と対比して行った４名の被験者 による薬物動態試験結果を図４に示す。

下記の成分を含有、混合物を調製する：エタノールまたはＩＭＳ　１００ ジエチルトルアミド　１５０ ジエチレングリコールモノエチルエーテル　１５０テイートリー油　１００ ｆ’ｒｉＩｌａｌ　Ｎ５６０　３９０８Ｐｒｉｍａｌ　Ｎ５８２　５００ 剥離ライナーを１５０β厘の湿潤コート厚さとなるようコーティングし、そして 乾燥後に積層体をそれぞれ２．５＋＋ｇ／　２０　ｃ　ｍ　”または６．３＋ｑ ／　５０ｃｍ　！のブブレノルフィンを含有する２０および５０ｃｍ”デバイス に切断するほかは実施例１に記載の如（デバイスを調製しそして構築する。

本明細書に用いられる用語である　ｌ１ｙｂａｒ、　Ｃｒｙｏｖａｃ、Ｃｅｌｇ ａｒｄＳｌｌｏｖｉｏｌ、　ＣｏｎｔｒａｎＳＰｒｉｍａｌ、＾ｃｒｙｓｏｌ、 　Ｂｒｏｏｋ−ｆｉｅｌｄ、　Ｔｒｉｔｏｎ　およびＥｓｔｒａｄｅｒｍ　は登 録商標であることに留意すべきである。

図１ さ 補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成５年４月５日

Claims (34)

【特許請求の範囲】
1. １．有効成分が室温で固体であって、その有効成分の一部または全部が飽和また は過飽和の溶液として中に存在する有効成分経皮送達用デバイスの製造方法であ って、次の諸工程、すなわち、 （ａ）少なくとも下記（ｉ）〜（ｉｖ）を含有する混合物を調製する （ｉ）ポリマー接着剤、 （ｉｉ）前記ポリマー接着剤のビヒクル、（ｉｉｉ）前記有効成分、 （ｉｖ）少なくとも二種類の溶媒より成る有効成分の溶媒混合物 （ｂ）工程（ａ）で調製された混合物をフィルムに成形する、 （ｃ）工程（ｂ）で製造されたフィルムを乾燥するを含んで成り、そして前記ポ リマー接着剤のビヒクルおよび前記有効成分の溶媒混合物中の溶媒のうち少なく とも一種類は乾燥温度よりも低い沸点を有しまた前記有効成分の溶媒混合物中の 溶媒のうち少なくとも一種類は乾燥温度よりも高い沸点を有し、そして前記の乾 燥温度よりも高い沸点を有する溶媒または複数溶媒への有効成分の溶解度が０． ５％以上であることを特徴とする前記デバイスの製造方法。
2. ２．前記の乾燥温度よりも高い沸点を有する溶媒または複数溶媒への有効成分の 溶解度が１％以上である請求の範囲第１項記載の方法。
3. ３．前記の乾燥温度よりも高い沸点を有する溶媒または複数溶媒への有効成分の 溶解度が１０％以上である請求の範囲第２項記載の方法。
4. ４．前記のポリマー接着剤がアクリレートポリマー接着剤である請求の範囲第１ 〜３項のいずれかに記載の方法。
5. ５．前記のポリマー接着剤がポリイソブチレン接着剤である請求の範囲第１〜３ 項のいずれかに記載の方法。
6. ６．前記のポリマー接着剤がシリコーン接着剤である請求の範囲第１〜３項のい ずれかに記載の方法。
7. ７．前記のポリマー接着剤のビヒクルがエタノール、工業用メタノール変性アル コールまたはイソプロパノールである請求の範囲第４または５項記載の方法。
8. ８．前記のポリマー接着剤のビヒクルがトルエン、キシレンまたは塩化メチレン である請求の範囲第５項記載の方法。
9. ９．前記のポリマー接着剤のビヒクルがクロロフルオロカーボンである請求の範 囲第６項記載の方法。
10. １０．前記のポリマー接着剤のビヒクルがエタノールのそれよりも低い沸点を有 する溶媒である請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の方法。
11. １１．前記のポリマー接着剤のビヒクルがメタノールである請求の範囲第１０項 記載の方法。
12. １２．前記のポリマー接着剤のビヒクルが水である請求の範囲第４項記載の方法 。
13. １３．有効成分の溶媒混合物中の乾燥温度よりも低い沸点を有する前記の溶媒が エタノールまたは工業用メタノール変性アルコールまたはイソプロパノールまた は水である請求の範囲第１、２、３、４、５、７項または１２項のいずれかに記 載の方法。
14. １４．有効成分の溶媒混合物中の乾燥温度よりも低い沸点を有する前記の溶媒が エタノールのそれよりも低い沸点を有する溶媒である請求の範囲第１０項記載の 方法。
15. １５．有効成分の溶媒混合物中の乾燥温度よりも低い沸点を有する前記の溶媒が メタノールである請求の範囲第１４項記載の方法。
16. １６．有効成分の前記溶媒混合物が、ジエチレングリコール、プロピレングリコ ール、プロピレンカーボネート、グリセロール、低分子量ポリエチレングリコー ル、プロピレングリコールエステル、ポリオール脂肪酸エステル、脂肪アルコー ル誘導体、オレイン酸、イソ−オクチルステアレート、イソプロピルミリステー ト、イソプロピルパルミテート、エチルオレエート、ジイソプロピルアジペート 、ジエチルスクシネート、ヘキシルラウレート、カプリル酸のまたはカプリン酸 のトリグリセライド、ジエチルトルアミド、ラウロカプラム、ｎ−メチルピロリ ドン、ジエチレングリコールモノエチルエーテルまたはユーカリ、ティートリー またはラベンダーなどの精油より選択される少なくとも一つの乾燥温度より高い 沸点を有する溶媒より成る請求の範囲第１〜１５項のいずれかに記載の方法。
17. １７．前記の乾燥工程（ｃ）が１００℃またはそれより高温で行われる請求の範 囲第７、１２、１３項または１６項のいずれかに記載の方法。
18. １８．前記の乾燥工程（ｃ）がエタノールの沸点より低い温度で行われる請求の 範囲第６、１０、１１、１４、１５項または１６項のいずれかに記載の方法。
19. １９．前記の有効成分が抗ヒスタミン剤、ステロイドホルモン、黄体ホルモン剤 （プロゲスチン類）、血管拡張剤、抗高血圧剤、気管支拡張剤、抗腫瘍剤、アル カロイドまたは鎮痛剤のカテゴリーよりの少なくとも一つの活性作用剤より成る 請求の範囲第１〜１８項記載の方法。
20. ２０．前記の工程（ｂ）で製造されたフィルムが工程（ａ）で調製された混合物 を薄い可撓性シート材料にコーティングすることにより形成される請求の範囲第 １〜１９項のいずれかに記載の方法。
21. ２１．薄い可撓性シート材料がシリコーン化剥離ライナーである請求の範囲第２ ０項記載の方法。
22. ２２．前記の可撓性シート材料が有効成分に対し不透過性の裏当て材料である請 求の範囲第２０項記載の方法。
23. ２３．前記の工程（ｂ）で形成されたフィルムが５４μｍ〜５００μｍの厚さで ある請求の範囲第２０〜２２項のいずれかに記載の方法。
24. ２４．前記の剥離ライナーのコーティングされた表面が有効成分に対し不透過性 の裏当て材料に積層される請求の範囲第２１または２３項記載の方法。
25. ２５．前記の不透過性裏当て材料のコーティングされた表面がシリコーン化剥離 ライナーに積層される請求の範囲第２２または２３項記載の方法。
26. ２６．前記の剥離ライナーまたは裏当て材料のコーティングされた表面が、その 自由表面が工程（ａ）で調製された混合物でさらにコーティングされた速度調節 膜に積層される請求の範囲第２０〜２３項のいずれかに記載の方法。
27. ２７．前記のコーティングされた速度調節膜がさらなる速度調節膜に積層される か、または有効成分に対して不透過性のシリコーン化剥離ライナーまたは裏当て 材料に積層される請求の範囲第２６項記載の方法。
28. ２８．前記の速度調節膜のいずれかの側の接着剤／有効成分層の厚さを変えて膜 を通しての移行速度を調節する請求の範囲第２６または２７項記載の方法。
29. ２９．前記の速度調節膜のいずれかの側の接着剤／有効成分層の厚さを変えて皮 膚に隣接して吸収に直ちに利用できる有効成分の割合または量を調節する請求の 範囲第２６または２７項記載の方法。
30. ３０．有効成分に対して不透過性の前記の裏当て材料がポリエステルフィルムラ ミネート、メタライズドポリエステルラミネート同時押出高バリヤーフィルムま たは空気透過性および水透過性ポリウレタン例えばＳｅｍｅｘポリエステル−ウ レタンフィルムタイプＭＦ４３８７−６０などである請求の範囲第２２〜２９項 のいずれかに記載の方法。
31. ３１．前記の速度調節膜がポリプロピレンフィルム、ポリビニルアセテートフィ ルムまたはエチルビニルアセテートフィルムである請求の範囲第２６〜３０項の いずれかに記載の方法。
32. ３２．請求の範囲第１〜３１項のいずれかに記載の方法により製造された有効成 分経皮送達用デバイス。
33. ３３．実施例１〜５に係り本明細書に実質的に記載された有効成分経皮送達用デ バイスの製造方法。
34. ３４．添付図面の図１および２に係り本明細書に実質的に記載された請求の範囲 第３２項記載の有効成分送達用デバイス。