JPH06502191A - センノシドａ、ｂ及びａ１の入手法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 センノシドＡ、Ｂ及びＡ１の入手法 本発明は、実質的にセンノシドＣ，Ｄ及びＤｉ及びアロ三エモジン成分を含まな いセンノシドＡ、Ｂ及びＡ１の入手法並びにこの方法により得られたセンノシド 及びこれらのセンノシドを含有する薬剤学的薬品に関する。

センノシドは、カシア及びダイ万つ属の乾燥した生薬中に存在する緩下作用物質 である。センナ生薬は、センナ、例えばインドセンナ（カシア・アクチフオリア ；　Ｃａ５ｓｉａ　ａｃｕｔｉｆｏｌｉａ）の乾燥した葉及びさやカラなる。

緩下作用センノシドは、レイン及びアロエエモジンから誘導されたジアントロン グルコシドである。最も重要なものは、センノシドＡ、Ｂ、Ａ１．Ｃ，Ｄ及びＤ ｌである。これらは、式： に相当する。

センノシドＡ、Ｂ及びＡ１の場合、Ｒは、Ｃ０ＯＨを表わし、かつセンノシドＣ ，Ｄ及びＤｌの場合、Ｒは、ＣＨ，ＯＨを表わす、センノシドＡ、Ｂ及びＡｌも しくはＣ，Ｄ及びＤｌは、立体異性体であり、かつｃ（１１子１０及び１０′の 配置が互いに異なっている。

粗製生薬は、センノシドと共に、不所望の副作用、例えば不快感、吐き気、放屁 及び筋痛を引き起こしうるアグリコン（センニシン）、半グリコシリル化センニ シン、ポリマー、センノシドの分解生成物、アロエエモジン及びそれらの誘導体 等を含有する。

センナ生薬からのセンノシドの入手法は、例えばドイツ国特許出願（ＤＥ−Ｂ） 第１６１７６６７号明細書、フランス国特許出ｍｌ（ＦＲ−Ｍ）第６６１１号明 細書、英国特許出願（ＧＢ−Ａ）８３２０１７号明細書及びドイツ国特許出！Ｊ Ｉ　（ＤＥ−Ａ）第３２００１３１号明細書中に記載されている。これら公知の 方法により得られたセンノシドは、生薬に応じてセンノシドＣ，Ｄ及びＤｌｌ、 ５〜５％を有するセンノシド混合物を含有している。既に前記したように、これ らは、その分子中に、式 のアロエエモジンから誘導された成分を含有する。実質的にセンノシドＣ，Ｄ及 びＤＩを含まないセンノシドを得ることができれば望ましい。

センノシド混合物からセンノシドＣ，Ｄ及びＤＩを実質的に完全に除去すること は、現在の技術水準では知られていない。

従って、本発明は、不所望な随伴物質、殊にセンノシドＣ，Ｄ及びＤｌを実質的 に含まない、センノシドＡ、Ｂ及びＡＩの入手法を提供することを課題とする。

この課題は、 Ａ）センノシド混合物をレイン−９−アントロン−８−グルコシドへの還元に作 用させ、 Ｂ）得られた化合物の液−液一分配を、部分的にのみ水と混合可能な極性有機溶 剤と水相との間で行ない、かつ Ｃ）分配後に水相中に含有されるレイン−９−アントロン−８−グルコシドを、 センノシドＡ、Ｂ及びＡ１に酸化し、かつこれらを得ることを特徴とする本発明 方法により解決される。

工程Ａ 本発明方法の出発物質として、一般的に、前記方法によるセンナ生薬の抽出の際 に生じるセンノシド混合物を使用する。例えば、出発物質として、ドイツ国特許 出願（ＤＥ−Ａ）＄３２００１３１号明細書中に記載の方法によって得られるセ ンノシド混合物を使用することができる。その後先ず、水性メタノールを用いて 、センナ生薬を抽出する。メタノールを完全に除去した後に残った濃縮物は、カ リウム塩の形でセンノシドを含有する。これらのａｔＳ物は、本発明のために、 出発物質として使用することができる。

濃縮物を更に、水中に部分的に溶解するアルコール又はケトン（例えばブタノー ル−２，２−ブタノン、アセトン）（ラフィネート）を用いる液−液一抽出によ りｆｆＷしてもよい、ラフィネートを、ｐＨ約１．５〜２．０まで酸性化し、か つセンノシドを、注入下に結晶化させる。得られたｆｆｉ製センノシド混合物は 、同様に１本発明方法の出発物質として使用することができる。必要に応じて、 粗製センノシド混合物を更に再結晶させることもできる。

二者択一的に、水中で部分的に溶解するアルコール又はケトン、殊にブタノール −２を加えた濃縮物を、出発物質として使用することができる。

センナ生薬を抽出する際、生薬対抽出溶剤の比は、ｌ・４〜１：１５、殊に１． ４〜ｌ：１０である。

抽出は、特にＭ養液、例えばクエン酸トリナトリウム、グリシジ、重炭酸ナトリ ウム又はサッカロースの存在下で実施する。

本発明により、これらの出発物質を完全な還元に作用させて、式 の相当するレイン−９−アントロン−８−グルコシド（Ｒ−ＣＯＯＨ）及び相当 するアロエエモジンアントロン−８−グルコシド（Ｒ＝　ＣＨ，○Ｈ）にする。

適当な還元電位を有する還元剤は、塩化スズ（Ｉ　Ｉ）、二酸化硫黄、アルカリ 金属ホウ化水素及び特にアルカリ金属亜ジチオン酸塩、殊に亜ジチオン酸ナトリ ウムである。

還元を実施するために、出発物質を水溶液又は懸濁液の形で装入し、かつ還元剤 を固体の形か又は水中に溶かして加えることができる。殊にセンナ実の一次抽出 物の使用時に、水と部分的に混合可能な極性有機溶剤、殊に２−ブタノール又は アセトンを添加することにより、ドイツ国産Ｈ（ＤＥ−Ａ）８３２００１３１号 明細書により（＝水性濃縮物ン、２−相混合物中で作業することもできる。

周囲温度又は高めた温度で還元することができる。

還元は、目的に応じて、４０〜６０℃で、殊に５０〜５５℃で実施する０弱酸性 から弱アルカリ性の出発センノシド溶液もしくは一！！濁液のｐＨ値で、特にｐ Ｈ５〜１０，５で作業する。必要に応じて還元を数回、殊に２〜ｌＯ回実施して もよい。

形成された９−アントロン−８−グルコシドは、約ｐＨ２〜４．５まで、酸、例 えば硫酸を添加する二とにより沈殿する。その際、温度は、有利には４０℃より 高くないほうがよい、有利には、アンドロングルコシドの沈殿及び窒素下でのそ の単離（例えば濾過による）の際に、この化合物の抑制できない酸化を避けるよ うに作業する。

還元が完全に進行することは、重要である。従って、有利には、還元剤を過剰量 で使用する。亜ジチオン酸塩、殊に亜ジチオン酸ナトリウムを、センノシドの出 発物質の含有嵩に対して一般的にｌ〜４倍重量で使用する。更に、還元剤を少な くとも２時間、特に少なくとも３時間作用させる。一般的に、還元を１０時間よ り永く行なわない。特に、後還元を前記条件下で実施する。

得ら九た生成物を、工程Ｂで使用する前に、再沈殿させるが、その際、これを、 水溶液中で、約ｐＨ６〜７まで塩基（ＮａＯＨ，ＫＯＨ）を添加することにより 溶かし、水６７を２−ブタノール、２−ブタノン又はアセトンで抽出し、かつ生 成物をｐＨ約２〜４まで酸を添加することにより再び沈殿させる。

工程Ｂ この工程で、アロエエモジン成分、殊にアロエエモジンアントロン−８−グルコ シドを除去する。このために、得られた生成物の液−液一分配を水と部分的にの み混合可能な極性有機溶剤及び水相中で行なう。適当な極性有機溶剤は、０４〜 Ｃ２−アルカノール及びシーＣ２〜Ｃ３−アルキルケトン、例えばｌ−ブタノー ル、２−ブタノール、２−ブタノン及びアセトンである。

特に、２−ブタノール又はアセトンを使用する。

特に、余液−液−分配の間、水相に−２１，０ｍ　Ｖ又はそれより負の還元電位 を与えるように、還元剤を加える。有利には、工程Ａと同じ還元剤を使用する。

還元剤としてアルカリ金属アジチオン酸塩を使用する場合、一般的に、ｐＨ７〜 １０．５で２〜４重量％の溶液は、前記電位条件を得るのに十分である。有利に は、ｐＨ値を、緩衝液の添加によりこの範囲内に保つ。

水相（重い相）対有機相（軽い相）の容量比は、一般的に、１：５〜１：４０で ある。

特に、液−液一抽出は、向流で行なう。その際、アントロン化合物の混合物は、 還元後に得られた溶液の形でか、アントロン化合物を単離した場合、３〜１５重 量％の溶液の形で供給する。

分配後に、得ようとするレイン−９−アントロン−８−グルコシドが水相中に存 在する。これを、ｐＨ約２〜４まで酸を添加することにより沈殿させ、かつ常法 で得る。

工程に の方法で、レイン−９−アントロン−８−グルコシドを相当するセンノシド化合 物に酸化する。このための適当な酸化剤は、過酸化水素、二酸化マンガン、過マ ンガン酸塩、マンガン（Ｉ　Ｉ　Ｉ）アセトニルアセトネートである。

しかしながら、酸化は、特に、酸素を用いて実施する。酸素Ｊとして、例えば大 気を使用することができる。

レイン−９−アントロン−８−グルコシドは、水に不溶性であるので、これを、 酸化するために、溶解性の形に変える。これは、例えばｐＨ（１約６〜７まで適 当な塩基を添加する二とにより、アルカリ金属塩又はカルシウム塩に変えること によって行なわれる。必要に応じて、溶液に、僅かな量（約３０容量％まで）の 、水と部分的にのみ混合可能な溶剤、殊に２−ブタノールを加えてもよい。

酸化は、できるだけ濃縮した。ｌｌ液中で実施する。それというのも、この方法 で、得ようとするセンノシドの形成が有利であるからである。有利には、酸化を 、１容刑１１当たりレイン−９−アントロン−８−グルコシ冒約２５０〜３００ ｇを含有する溶液を用ｔ１て実施する。酸化剤としてａ！素を使用する場合は、 これを溶液に通すのが有利である。

酸素での酸化は、触媒の使用により容易にする二とができる。適当な触媒は１例 えばパラジウム黒又は鉄（ＩＩＩ）塩、殊に塩化鉄：ＩＩＩ）である、＠媒の量 は、一般的に、レイシー９−アント＝シー３−グ、：レコシドの量に対して、０ ．２〜２重量％の範囲内、殊に０．５〜ｌｆｉ量％の範囲内である。

二者択一的に、酸化を鉄（Ｉ　Ｉ　Ｉ）塩、例えばＦｅ、（Ｓｏ、）、又はＦ　 ｅ　Ｃｌ　１を用いて、ｐＨ値８〜８゜５で実施することができる。その際、特 に３０〜５０℃で、クエン酸トリナトリウムの存在下で作業する。

酸化を、レイン−９−アントロン−８−グルコシドがもはや検出されなくなるま で実施する（アントロン化合物のＵＶ−蛍光性の喪失）。

センノシドは、得られた溶液の酸性化により、常法で得られる。有利には、溶液 を、酸の添加前に、使用した溶剤（例えば水／２−ブタノール）で、存在する容 量の２〜３倍まで希釈する。この方法で、副産物として形成されたレイン−８− グルコシドは、センノシドの沈殿の際に、溶液中に十分に残留することが達成さ れる。

レイン−８−グルコシドの分離は、カルシウム塩を介して行なうことができる。

それというのもレイン−８−グルコシドのカルシウム塩は不溶性であり、かつ沈 殿している一万、センノシドのカルシウム塩は′ａ液液中残留しているからであ る。

センノシドを、ｐＨ約２〜４まで酸を添加することにより沈殿させ、かつ次いで 常法で得る。

得られたセンノシドは、実質的にセンノシドＡ、Ｂ及び、八１である。これらは 、実質的にセンノシドＣ１Ｄ及びＤＩ及び他のアロエエモジン不純物を含まない 。

本発明により得られる生成物におけるセンノシドＣ１Ｄ及びＤＩの含量は、１１ ００ｐｐより少ないＣ例中に示した分析法により調定）。

本発明は、本発明により得られたセンノシドＡ、　Ｂ及びＡｌの混合物並びに前 記混合物を含有する薬剤学的薬品にも関する。

使用範囲、投与すべき配量及び適当な配量形は、冒頭で述べた刊行物から公知で ある。

次に示す例で本発明を詳述する。

例１ 出発物質として使用したセンノシド混合物の人手：センナ生薬それぞれ４０ｋｇ を、容量２５０１を有する。−列につないだ２つのパーコレーターに入れ、かつ 穴の開いたＷＩ坂でふたをする。

抽出用の溶剤として、７０％メタノールを使用し、これを、最初のパーコレータ ー中の生薬上に導く。最初のパーコレーター中に形成された溶液を、第２のパー コレーター中に存在する生薬上に導く。その際、溶剤を、最初のパーコレーター から自由に１兎させる。

センナ生薬４０ｋｇを抽出するために、合計１６０１の：６刑を使用する。この 容量の７０％メタノールを双方のパーコレーターに導き、かつ相当する量の浸出 ａ（Ｐｅｒｋｏｌａｔ）を捕集した後に、パーコレーターの排出管を後浸出液受 は器に接続し、かつ付加的に７０％メタノール６０１をパーコレーターに誘導す る。その後に、残った遊離溶剤を最初のパーコレーターがら第２のパーコレータ ーの上部に導き、かつ全部で１２０１になるまで後浸出液を集める。次いで、最 初のパーコレーターを空にし、これに新たにセンナ生薬４０ｋｇを充填し、かつ 後浸出液を生薬上にポンプ導入し、その際、後浸出１１２０１は、パーコレータ ー中の生薬を覆うのに十分である。引き続き、溶液の温度を＋３０℃にする。そ の後、１晩放置する。

このパーコレーターを、前もって抽出したものと一緒にし、かつ抽出を前記のよ うにして実施する。

生薬それぞれ４０ｇに対して、浸出液１６０１を集め、これから、充填塔を備え ている真空回転蒸発器中でメタノールを除去する。塔底生成物約３０１が得られ る。

このａ破物を同じ容量の水で飽和されている２−ブタノールで抽出する。相を分 離し、かっ水相を更に加レインー９−アントロンー８−グルコシドへのセンノシ ドの還元 抽出した濃縮物ｌ、Ｏｌを、４８％苛性ソーダ溶液を用いてｐＨ７，５にする。

６０℃まで加熱し、かつ３０分撹拌下に、固体の形の亜ジチオン酸ナトリウム９ ０ｇを溶液中に加える。添加終了後に、更に１時間撹拌する。引き続き、撹拌下 に、濃硫酸をｐＨが２になるまで添加する。２時間のうちに周囲温度まで冷却し 、沈殿した結晶沈Ｒ物を濾別し、かつ二酸化硫黄含有水で洗浄する。

必要に応じて、ｌ製レイン−９−アントロン−８−グルコシドを再沈殿させる。

まだ湿っているフィルターケーキを、ピロ亜硫酸ナトリウム０．５重量％を含有 する２−ブタノール１５容量部及び水８５容量部の混合物中で溶かし、ｐＨ７ま で４８％水酸化ナトリウム溶液を添加することにより１０％：＠液（Ｇ／Ｖ　） が得られる５、＠液を、濃塩酸でｐＨ２，８又はそれ以下まで酸性化し、かつ２ 時間放置する。沈殿した沈殿物をｇ別し、かつ二酸化硫黄又はピロ亜硫酸ナトリ ウム含有水で洗浄し、かつ乾燥させる。

収率９０％。

この方法で得られた生成物を用いて、新たな還元（後還元）を次のようにして実 施する゛粗製の乾燥したレインアントロン−８−グルコシド３、Ｏｇ又は相当す る量の湿った生成物を、水１５ｍ１中の亜ジチオン酸ナトリウム１，４ｇ及び５ ＮＮａＯＨ２，３ｍｌと一緒に溶かす、引き続き、水を２４ｍ１まで補充し、か つ溶液を５５℃で２０分加温する。その後、亜ジチオン酸ナトリウム更に１．５ ｇを溶液中に入れ、かつ５５℃まで２０分開館温する。引き続き、５Ｎ　Ｎａ０ ８０．９ｍｌ及び亜ジチオン酸ナトリウム１．５ｇを添加する。５５℃まで２０ 分加温後に、５Ｎ　Ｎａ０８０．９ｍｌをもう一度加える。得られた；６液を、 直接１次の液−液一抽出に導入する。

工程Ｂ： アロエエモジン成分の分離 アロエエモジン成分の分離を、向流でのアントロン−８−グルコシドの液〜液− 分配により、６０ミキサー−分離器−装置（Ｍｉｘｅｒ−５ｅｔｔｌｅｒ−Ａｐ ｐａｒａｔｕｒ）を用いて行なう。水性の重い相として、５Ｎ　ＮａＯＨ３゜５ ｍｌ及び水９６ｍ１中の亜ジチオン酸ナトリウム３゜０ｇの溶液を使用する。有 機性の軽い相として、（水飽和）２−ブタノール又はアセトンを使用する。双方 の相を、重い相対軽い相の容量比が１：１０になるように装置に送る。

分離すべき混合物を、新たに還元した溶液の形でか、又は工程Ａから得られるア ントロン−８−グルコシドを含有する相当するｐＨ値及び相当する濃度の溶液の 形で、しかも分離すべき混合物１容量部当たり有機相３０容量部を使用して、装 置に供給する。

混合物を含有する溶液のｐＨは、グリシン緩衝液を用いて９〜９．５に保つ。７ ．５％グリシン溶液３容量部及びＩＮ　ＮａＯＨ１容量部からの緩衝液を、レイ ン−９−アントロン−８−グルコシド１５０ｇ当たりＭ荷液２４Ｑｍｌの量で添 加する。不所望なアロエエモジン化合物が有機相中で増加する一方、レイン−９ −アントロン−８−グルコシドは水相中に残留する。

水相を硫酸でｐＨ２，８まで酸性にし、形成された沈殿物を濾別し、かつ水及び アセトンで洗浄し、かつ大気中で、周囲温度で乾燥させる。この方法で、アロエ エモジン成分４９ｐｐｍ　（アロエエモジンとして測定）を含有するレイン−９ −アントロン−８−グルコシドが得られる。

収率ニレイン−９−アントロン−８−グルコシドに対レイン−９−アントロン− ８−グルコシドの酸化得られたレイン−９−アントロン−８−グルコシド１８． ８ｇを水５６ｍ１及び２−ブタノール１１ｍ１中に溶かし、その際、ｐＨ６，５ まで１７Ｎ　ＮａＯＨを加える。この溶液に、シリンダー型の容器中で、ガラス フリットを用いて、撹拌下に５時間空気を吹き込む。空気の流速は、４０　ｍ　 ｌ　／　ｍ　ｉ　ｎである。酸化の経過をＨＰＬＣを用いて追跡する。

レイン−９−アントロン−８−グルコシドがもはや検出されなくなった場合、Ｉ ＠液を約２００ｍ１まで水／ブタノール５６／１１で希釈する。濃塩酸をｐＨ１ ゜５〜２．０まで加え、周囲温度で２時間撹拌し、沈殿した結晶を濾別し、かつ これを水及びアセトンで洗浄し、かつ乾燥させる。アロエエモジン成分４１ｐｐ ｍ（アロエエモジンとして、工程Ｃ５例２に記載した分析法により測定）を含有 する、純粋なセンノシド混合物１４．４ｇ　（７６％）が得られる。

例２ 例１に記載した方法を繰り返すが、その際、工程Ｃでの酸化を次のようにして実 施する： 純粋なレイン−９−アントロン−８−グリコシド１５０ｇ及塩化鉄（ＴＩＩ）− 六水和物７５ｇを水４８０ｍ１及び２−ブタノール１２０ｍ１中に溶かす。４８ ％水酸化ナトリウム溶液を、ｐＨ６，５に達し、かつレインアントロン−８−グ ルコシドが溶けるまで添加する。溶液を、焼結底板（Ｓｉｎｔｅｒｂｏｄｅｎｐ ｌａｔｔｅ）を有する容器中に入れる。引き続き、活発な空気流を溶液に通す。

酸化は、約３０分後に終了する。引き続き、溶液を２−ブタノール１２０ｍ１と 水４８０ｍ１からの混合物で希釈し、亜ジチオン酸ナトリウム７．５ｇを加え、 かつａ液のｐＨを濃塩酸の添加により２．０に調節する。ｌｌ液を１８時間撹拌 する。引き続き、沈殿した沈殿物を濾別し、水６００ｍ１及びアセトン８００ｍ １で洗浄し、かつ乾燥させる。生成物のアントラノイド化合物含有率は、９４〜 ９５％である。

生成物を２−ブタノール２００ｍ１中に取り、かつ水８００ｍ１で、ピロ亜硫酸 ナトリウム５．５ｇの添加下に沈殿させる。生じた沈殿物を濾別及び乾燥後に、 次の組成のアントラノイド−化合物からなる生成物９５．４ｇが得られる（ＨＰ ＬＣ１典型的試験の分析による）ニ レイン−８−グルコシド　１，５％ センニシンモノグルコシド　１．１％ レイン　０．０２％ ９９．２２％ センノシドＣ及びＤ及びアロエエモジングルコシドは、ＨＰＬＣを用いて検出さ れなかった。アロエエモジン及びその誘導体の全量は、次の方法により３０ｐｐ ｍと測定された。

センノシドＣ，Ｄ及びアロエエモジン−８−グルコシドは、ｐｐｍ範囲内では、 ＨＰＬＣ−グロマトグラフィーを用いて、センノシドより確実には測定すること ができない、従って、試験すぺぎ物質を、塩化鉄（Ｉ　Ｉ　Ｉ）を用いて、塩酸 での同時の加水分解下に、水、＠液／四塩化炭素からの２相混合物中で酸化する ことにより、レインもしくはアロエエモジン（二変えるユニが望ましい。次いで 、レインを塩に変え、従って、これを水相中に抽出する二とができ、かつアロエ エモジンは、有機相中でＨＰＬＣを用いて測定することができる。この方法で、 センノシドＣ，Ｄ、アロエエモジン−８−グルコシド及びアロエエジンニして表 わした他のアロエエモジン成分の全量を示Ｔユニができる。

例３ 例１に記載のセンナ生薬の抽出及びセンノシドの還元を繰り返す。後還元を次の ようにして実施する。

サッカロース１４．０ｇ、亜ジチオン酸ナトリウム４．５ｇ（８５％）及び酢酸 カリウム１３．３ｇを水１３３ｍ１中に溶かし、かつ４８％水酸化ナトリウム′ ａ液１．３ｍｌ及び炭酸カリウム１７．３ｇを加える。

引き続き、アセトン２９３ｍ１及び水５０ｍ１を加える。混合物を分液漏斗中に 流し込み、相を分離し、その際、上相（アセトン相）３７５ｍｌ及び下相１３０ ｍ１が得られる。

下相９５ｍ１中に、４８％水酸化ナトリウム溶液１゜４ｍｌを溶かし、かつ１［ レイン−９−アントロン−８−グルコシドｌｏｇを溶かす、４５〜５０℃まで加 温し、かっこの温度で２０〜３０分間保つ。引き続き、４８％水酸化ナトリウム 溶液１．０ｍｌ及び亜ジチオン酸ナトリウム３．４ｇを添加し、かつ更に４５〜 ５０℃まで２０〜３０分加温する。引き続き、新たに。

４８％水酸化ナトリウム溶液１．０ｍｌ及び亜ジチオン酸ナトリウム３．４ｇを 添加し、かつ４５〜５０℃まで２０〜３０分間加温する。

アロエエモジン成分の分離を、還元した溶液の液−液一分配により、前記上相（ アセトン相ｔに対して向流でＩテなう。流出した、レイン−９−アント：ンー３ −グルコシド含有ラフィネート相を、４ＱＯｍｌまで濃縮し、かつブタノール− ２又はアセトン２０ｍ１を加える。塩酸又は硫酸をｐＨ４，０〜４．２まで添加 する。形成された沈殿物を留去し、水４０ｍ１及びアセトン３０ｍ１で洗浄し、 かつ引き続き乾燥させる。

引き続く酸化を、例２中に記載したようにして行なう５例４ センナ生薬の抽出後に得られたＳｔＳ物に、ブタノール−２約２１を加える。次 いで、センナ実濃縮物／ブタノール−２−混合物の還元を、７エ程で、保護ガス としての窒素下で実施する。還元工程Ｉ後に、粗製レイン−９−アントロン−８ −グルコシドの沈殿が起きる。

還元工程Ｉ。

センノシド約４ｋｇを有するセンナ実濃縮物／ブタノール−２−混合物ｔｏｏｌ を撹拌容器中に装入し、かつ窒素で覆う。撹拌下に、２０％（ｗ　）苛性ソーダ 溶、：ｖ６Ｉ、次いで水飽和ブタノール−２（例えば工程ＩＩからの）を順に添 加し、かつ１５分撹拌する。パッチを４２〜５０℃まで加熱し、かつ亜ジチオン 酸ナトリウム７ｋｇを加える。更に４５分間撹拌する。ｐＨ値を２０％（Ｗ）苛 性ソーダ溶液を用いて７．５〜８に保持する。還元電位（Ａｇ／ＡｇＣ］　−を 極に対する）を、必要に応じて、亜ジチオン酸ナトリウムの添加により−６３０ ｍＶより低く保つ、３０〜３５℃まで冷却後に、１０％（Ｗ）硫酸を用いて、１ ．５時間以内にｐＨ（４まで下げる。生じる！！！濁液を、僅かな撹拌速度で、 〈２５℃で約１０＃間撹拌する。生じる沈殿物を濾別する。沈殿物を１５％（Ｗ ）ブタノール−２６０１中で！！！濁させ、５０〜６０℃で３０分撹拌し、かつ 引き続き濾過する。残分を鉱物質除去した水１００１で洗浄する。レイン−９− アントロン−８−グルコシドの組数率は、使月センノシドに対して５８２％より 多い。

還元工程ＩＩ 工程Ｉからの粗製レイン−９−アンドロングルコシド３．３ｋｇを、鉱物質除去 した水４２＋及びブタノール−２７，４］からなる混合物中で懸濁する。２０％ （ｗ）苛性ソーダｌＪ２＋及びクエン酸三ナトリウム９．９ｋｇで、懸ｆｉｌを 溶かし、かつ次いで亜ジチオン酸ナトリウム３．３ｋｇ及び水飽和ブタノール− ２（例えば工程ＴＩＴからの）３５０１を加える。

バッチを４２〜４５°Ｃまで加熱する。ｐＨＩｔｌを２０％（ｗ　）苛性ソーダ 溶液を用いて８．５〜９に保つ。必要に応じて、還元を位（Ａｇ／、ＡｇＣｌ− 電極に対する）を亜ジチオン酸ナトリウムの添加により一７５０ｍＶより低く保 つ。

３０分放置後に、上相を除去し、かつ下相を、工程Ｉ＋で更に加工する。

還元工程ｒｒｒ 工程ＴＩからの下相を用いて、次の化学薬品の添加下に、工程ＩＩに記載した還 元−／抽出法を繰り返す亜ジチオン酸ナトリウム　１．６５ｋｇ２０％＜Ｗ）苛 性ソーダ溶液　０．８１水飽和ブタノール−２３５０１ （例えば工程Ｉ＼゛からの） 還元工程ＴＶ〜＼’Ｉ＋ それぞハ＠記。さ工程からの下相を用いて、次の化学薬品の添（５）下、こ、工 程ＩＩに記載した還元−／抽出法を繰り返ｆ 亜ジチオン酸−ｇ　ＩＩ六二　０．８２５ｋｇ２０％（ｗ）苛性ソーダｆｉ液　 ０．４１水飽和ブタノール−２３５０１ （例えばそれぞれ後続の工程−向流原理からの）工程Ｖｌｌで分離した下相を、 ３０〜３５℃まで冷却し、かつレイン−９−アントロン−８−グルコシドを、例 ■に記載したようにして沈殿させる。生じた沈Ｎｉ物を濾別し、かつＩＥ物質除 去した水１００１で洗浄する。引き続き、硫酸鉄（ＩＩＩ）１液（製造は、工程 Ｂ、例！参照）で覆う５ 次いで、レイン−９−アントロン−８−グルコシドを例１又は２と同様にしてセ ンノシドに変える。

例５ レイン−９−アントロン−８−グルコシドの酸化を次の方法により行なうことも できる： フィルター、ｊ！潤性レインー９−アントロン−８−グルコシド６．０ｋｇに、 クエン酸トリナトリウム１２゜６ｋｇを加える。この混合物をｌＮａ０！（７， Ｏｌ中に、激しく撹拌下に溶かし、かつブタノール−２０゜７１を加える。引き 続き、硫酸鉄＜ｌ　ｌ　Ｉ）ｉＩ液（鉱物質除去したＨ、Ｏ］Ｏ１：１ｌｃＥの Ｆｅ、（Ｓ○、）、２８ｋｇ）８．８１７３ＬびｐＨ・電が約３．３である量の ２００ｏ　Ｎａ　ＯＨを：′［！えＳ、］４０℃で３〜４時間反応させ、欠いで 、５２′５、Ｆ　８０．を用いてｐＨ１，８〜２．０まで酸性、ニー　にλπ、 ”ａｌ　ｌ巾；二記載したよう孟こして潰Ｃ理する、 例６ 二者択一的に、水５０ｍ１中のレイン−９−アントロン−８−グルコシドを、水 酸化カルシウム−サツカロ−スミ液（Ｈ，ＯＩ　ＯＯｍ　Ｉ中のサッカロース３ ０゜０ｇのａ液中への水酸化カルシウム７．０ｇの憇濁及び不溶の水酸化カルシ ウムの除去により製造）の添加により溶解する。これに、ブタノール−２２０ｍ １を加え、かつ９０分間、活発な空気流を溶液に通す。

ＣａＣ１，・２Ｈ，０５，Ｏｇを加え、かつ水酸化カルシウム−サッカロース− 溶液を用いてｐＨを８．５に調節する。形成された沈殿物を濾別し、かつ濾液を Ｈ８０で３４０ｍ１まで希釈し、ブタノール−２６０ｍ１を加え、かつ濃塩酸を 用いてｐＨ２，０にする。更なる後処理を例１中に記載したようにして行なう。

薬理試験 緩下作用 本発明のセンノシド混合物の縁下作用をマウスで測定した。雄のＮＭＲＩｉ−マ ウスを使用し、これらを試験の間、ブレクシガラス濫中に保持し、かつかゆ状の 硬さの水道水とのｉ準的ｇ混合物（１：ｌ）を与えた。単独の飲料水供給は、試 験の間行なわなかった。

動物に、食道ゾンデを介して、０．５％ＮａＨＣ０，１０ｍ　ｌ　Ｚ　ｋ　ｇ中 のセンノシド混合物１００，２００及び４００　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇを与えた。

試験すべき化合物を投与後に、動物の１！及び床を２４時間にわたって採集し、 かつ測定した９体重ｋｇに対する得られた結果を後述の表中にまとめる。

センノシドが、比較的早く生じる良好な緩下作用を示すことは明らかである。し かしながら、最初の軟便が出るまでの時間（２時間）は、大腸への予めの通過及 び大腸腸内菌によるセシノシドの溶解と一致している。

急性毒性： 雄及び雌のライスタル・ラッテ（Ｗｉｓｔａｒ−Ｒａｔｔｅｎ）各１０匹に、セ ンノシドを１回、２０００〜２５０００ｍｇ／ｋｇの配量で１食道ゾンデを用い て供給した。

物質により条件づけられた肉眼で見える器官障害は、ラッチにおいて認められな かった。ｍ定されたＬＤ、。

−値は１次の通りである： ＋８４０） 雄ラッテ：　５２００−７２０）ｍｇ／ｋｇ雄及び雌のマウス（ｎ＝８、ＮＭＲ Ｉｉ）において、最大適用可能用量５０００ｍｇ／ｋｇは、致死に及ばない。下 痢は、ラッチより僅かな量でも、全てのマウスに生じた。Ｌ　Ｄ、、−値は、ど ちらの性別でも＞５０００　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇである。

マウスにおける本発明のセンノシド混合物の緩下作用配量　動物数　ベレット状 の　ベレット状の　全ての糞排泄の軟便（％）（ｍｇ／ｋｇ）　通常糞の数　軟 便の数１００　４０　５８７　１４４　２８．０２００　３０　２２３　２３９ 　５６．０４００　３０　２３６　２８２　６０．０手続補正書 平成５年６月３０日

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．実質的にセンノシドＣ、Ｄ及びＤ１及びアロエエモジン成分を含有しない、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ センノシドＡ、Ｂ及びＡ１を入手する方法において、Ａ）センノシド混合物を還 元に作用させ、レイン−９−アントロン−８−グルコシド及びアロエエモジンア ントロン−８−グルコシドにし、 Ｂ）得られた化合物の液−液−分配を、部分的にのみ水と混合可能な極性有機溶 剤と水相との間で実施し、かつ Ｃ）分配後に水相中に含有されるレイン−９−アントロン−９−グルコシドを、 再ひ、相当するセンノシドＡ、Ｂ及びＡ１に酸化し、かつこれらを得ることを特 徴とする、センノシドＡ、Ｂ及びＡ１を入手する方法。
2. ２．センノシド混合物は、特に緩衝液の存在下での、水性メタノールでのセンナ 生薬の抽出により得られる、請求項１記載の方法。
3. ３．工程Ａで、還元剤として、アルカリ金属亜ジチオン酸塩を使用する、請求項 １又は２記載の方法。
4. ４．ｐＨ値５〜１０．５で作業する、請求項３記載の方法。
5. ５．工程Ｂで、極性有機溶剤として２−ブタノールを使用する、請求項１から４ までのいずれか１項記載の方法。
6. ６．工程Ｂで、極性有機溶剤としてアセトンを使用する、請求項１から４までの いずれか１項記載の方法。
7. ７．工程Ｂで、還元電位は−２１０ｍＶ又はそれより負である、請求項１から６ までのいずれか１項記載の方法。
8. ８．工程Ｂの液−法−分配を向流で実施する、請求項１から７までのいずれか１ 項記載の方法。
9. ９．工程Ｃでの酸化を酸素又は鉄（ＩＩＩ）塩を用いて実施する、請求項１から ８までのいずれか１項記載の方法。
10. １０．酸素での酸化を弱酸性ｐＨ値で実施する、請求項９記載の方法。
11. １１．酸素での酸化を触媒、殊に数（ＩＩＩ）塩の存在下で実施する、請求項９ 又は１０記載の方法。
12. １２．実質的にセンノシドＣ、Ｄ及びＤ１及びアロエエモジン成分を含有しない センノシドＡ、Ｂ及びＡ１。
13. １３．請求項１２記載のセンノシドを、場合により慣例の薬剤学的担持剤及び助 剤と共に含有する、薬剤学的薬品。