JPH06502841A

JPH06502841A - 新規抗高血圧ベンゾピラン誘導体

Info

Publication number: JPH06502841A
Application number: JP3503552A
Authority: JP
Inventors: クアグリアート，ドミニク・アンソニー; ディーニンガー，デイビッド・ディー
Original assignee: アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション
Priority date: 1989-10-05
Filing date: 1991-01-07
Publication date: 1994-03-31
Also published as: CA2100273A1; US5021418A; US4983612A; DE69128254D1; GR3025530T3; ES2111561T3; WO1992012153A1; EP0566567B1; EP0566567A1; DK0566567T3; DE69128254T2; ATE160349T1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規抗高血圧ベンゾビラン誘導体発明の分野本発明は薬理活性を有する新規ベンゾピラン誘導体、その製造法、該化合物を含有する医薬組成物、その高血圧治療における使用に関する。

ヨーロッパ特許公開第１５８９２３号は、血圧降下活性を有するクロマン類を開示し本発明は、式（Ｉ）：（式中、Ｒ，およびＲ２は独立して、Ｈ１ハロゲン、Ｆ１炭素数１〜７のアルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリルフルオロエトキシ、炭素数１〜７のアルコキン、炭素数１〜７のアルキルカルボニル、炭素数３〜７のシクロアルキルカルボニル、炭素数１〜７のチオアルキル、炭素数１〜７のスルホキシアルキル、炭素数１〜７のスルホニルアルキル、アミノ、炭素数１〜７の一または二置換アミノ、炭素数１〜７の一または二置換アミドからなる群より選択される。Ｒ３は、からなる群より選択される）で表わされる化合物を開示する。

また、そのＮ−オキシドおよび医薬上許容される塩も開示する。

本発明の好ましい態様は、式（ＩＩ）（式中、Ｒ４は、Ｈ，Ｆｌ　トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、炭素数１〜７のアルコキシ、シアノ、ニトロ、炭素数１〜７のアルキルカルボニルまたは炭素数３〜７のシクロアルキルカルボニルからなる群より選択される；Ｒ３は、からなる群より選択される）で表わされる化合物、Ｎ−オキシドおよびその医薬上許容される塩である。

本発明の更に好ましい態様は、以下の化合物およびその医薬上許容される塩である：６−［（トランス）−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル− ６−（）リフルオロメトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾビラン−４−イルコー６゜７ −シヒドロー５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂｌ　ピリジン−５−オン：（トランス） −６−［３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾビラン−４−イルコー５．６−シヒドロー７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂｌ　ピリジン−７−オン；（トランス）−２−［３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメチル／）−２Ｈ−１−ベンゾビラン−４−イルコー１．２−ジヒドロー３Ｈ−ピロロ［３，４−Ｃ］　ビリノン−３−オン：（トランス）−２−［３，４−ジヒドロ −３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ− １−ベンゾビラン−４−イル］−２．３−ジヒドローＩＨ−ピロロ［３，４−ｃ］　ピリジン−１−オン。

（トランス）−６−［３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル− ６−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾビラン−４−イル］−６．７ −シヒドロー５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂｌ　ピラジン−５−オン。

式（Ｉ）の化合物は不斉であり、従って、光学異性体の形態で存在する。本発明は、そのような個々の異性体およびラセミ体などの混合物としての異性体をすべて包含する。

好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、実質的に純粋な形態である。

式（Ｉ）の化合物の例としては、以下の実施例で製造される化合物が挙げられる。

本発明は、また、式（１）の化合物の製造法も提供し、これは、例えば式（Ｖ）・（式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりである）の化合物と式（ＶＩ）から（ＸＩＩ）の化合物との反応である。

式（Ｖ）の化合物および式（ＶＩ）から（ＸＩＩ）の化合物間の反応を、所望の結合の形成を促進するようなアルキル化条件下で、例えばＺｎＣ１□・Ｎ　ａ　ＣＮ　Ｂ　Ｈｓの存在下に、エタノール中で加熱することにより行うのが特に好ましい。

式（ＶＩ）から（ＸＩＩ）の化合物は、以下に記載する式（ＶＩ）の化合物の製造法と同様の方法で製造することができる。

（１１１１（１ｖ）本発明の好ましい化合物の製造を合成プロセスＢにより示す。

プロセスＢ式（Ｉ）の化合物は、通常の手段により過酸化水素で処理することにより対応するＮ−オキキシドに変換できる。

本発明の化合物は、治療上許容される酸と共に酸付加塩を形成できる。酸付加塩は、塩基の形態の適当な式（Ｉ）の化合物を１当量以上、好ましくは過剰の適当な酸と有機溶媒、例えばジエチルエーテル又はエタノールジエチルエーテル混合物中で反応させることにより製造される。

これらの塩は哺乳類に投与した場合、対応する塩基と同等又はよりすぐれた薬理活性を有する。多くの場合、塩基性化合物よりも塩を投与するのが好ましい。

これらの塩を形成するのに適当な酸としては、通常の鉱酸、例えばハロゲン化水素酸、硫酸又は燐酸；有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、乳酸、アスパラギン酸又は酒石酸：および体液に溶けにくく、その塩に徐放性を付与する酸、例えばパモ酸、タンニン酸又はカルボキシメチルセルロースが挙げられる。好ましい塩は、塩酸塩である。このようにして得られる酸付加塩は、治療上の使用に関して、その親塩基化合物と機能的に等価である。従って、これらの酸付加塩は本発明の範囲に含まれ、塩を形成するのに用いる酸が治療上許容されなければならないという要件のみにより制限される。

式（Ｖ）の化合物は新規化合物であって、本明細書に記載した方法にしたがって製造できる。

式（ＶＩ）から（ＸＩＩ）の化合物は公知の化合物であるか又は公知化合物から通常の方法により製造できる。

既に記載したように、式（Ｉ）の化合物は、血圧降下活性を有することが判明している。該化合物はしたがって、高血圧の治療に有用である。

の治療、末梢血管の疾患の治療、育毛刺激、および喘息の治療において気管支拡張薬としても有用性を有する。

本発明はしたがって本発明の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。特に、本発明は抗高血圧有効量の本発明の化合物および医薬上許容される担体を含む抗高血圧医薬組成物を提供する。

該組成物は好ましくは経口投与に用いられる。しかし、例えば非経口投与などの他の投与形態で心不全の患者に適用してもよい。

投与の一貫性を得るために、本発明の化合物は単位投与形態であるのが好ましい。適当な単位投与形態としては、錠剤、カプセル剤および薬袋又はバイアルに入れた散剤が挙げれらる。このような単位投与形態は、０１から１００ｍｇ、このましくは２から５０ｍｇの本発明の化合物を含有してもよい。更に好ましい単位投与形態は、５から２５ｍｇの本発明の化合物を含有してもよい。本発明の化合物は約００１から１．００ｍｇ／ｋｇまたは好ましくは領１から１０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲で経口投与することができる。このような組成物は、１日に１から６回、通常１日に１から４回投与できる。

本発明の組成物は、通常の賦形剤、例えば充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、矯味矯臭剤などと共に処方できる。該組成物は通常の方法、例えば公知の抗高血圧剤、利尿剤、およびベータ遮断薬に用いられるのと同様の方法で処方される。

本発明は、更に活性な治療物質として用いる本発明の化合物を提供する。式（Ｉ）の化合物は高血圧の治療に特に有用である。

本発明は人を含めた哺乳類における高血圧の治療法を提供し、該方法は、抗高血圧有効量の本発明の化合物又は医薬組成物を哺乳類患者に投与することからなる。

式（Ｉ）の化合物を光学異性体に分割することは、光学的に純粋なキラル助剤、好ましべは１−（１−ナフチル）エチルイソシアネート又はアルファーメチルベンジルイソシアネートとラセミ体を反応させることにより行うことが出来、２つのジアステレオマーの混合物が形成される。このジアステレオマーを次に物理的手段、例えばクロマトグラフィー又は結晶化により分割する。それぞれを反応させてキラル助剤を除去し、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーを得る。

式（Ｉ）の化合物の光学異性体への分割は、５ｏｉｌら、ＡＨＰ−９４５８（出願番号令だ不明）に記載されている分割方法によっても行うことができる。

以下の実施例で本発明をさらに説明する。

実施例１ｐ−＋−リフルオロメトキシフェノールの製造激しく撹拌した９Ｎ　Ｈ２ＳＯ４水溶液（５００ｍＬ）に４０℃にてｐ−トリフルオロメトキンアニリン（４９，６０ｇ）を素早く滴下する。混合物を加熱して固体を溶解し、０℃に冷却する。

白色懸濁液に、亜硝酸ナトリウム溶液（Ｈ２０５０ｍＬ中１９．４６　ｇ）をＫｌ／澱粉試験がただちに陽性になるまで数回に分けて添加する。このジアゾニウム塩の冷溶液を９Ｎ　Ｈ２ＳＯ４水溶液（５００ｍＬ）に１１０℃にて素早く滴下する。撹拌および加熱を２．５時間続ける。混合物を１０℃に冷却し、ジエチルエーテルで抽出する（３　Ｘ　５０　ＯｍＬ）。合した有機層を乾燥（ＭｇＳ０４）し、濾過し、真空下に蒸発させ、次いで溶離液としてジエチルエーテルを用いてＳｉＯ２上でフラッシュクロマトグラフィーに付し、３５、０　ｇの淡褐色油状の所望のフェノールを得る。この油状物を蒸留して（２０ｔｏｒｒでの沸点＝７５〜８０℃）黄色液体を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：デルタ　５．０６　（ＩＨＳｓ）　、６．８３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．２）　、７．１１　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）実施例２１−［（１，１−ジメチル−２−プロピニル）オキシ］　−４−（）リフルオロメトキシ）ベンゼンの製造ｐ−トリフルオロメトキシフェノール（，３０，６９ｇ）および２−メチル−２ −クロロ−３−ブチン（５３，ＯＯｇ）の無水アセトニトリル（３５０ｍＬ）中法液に、ヨウ化カリウム（１４，３０ｇ）、続いて炭酸カリウム（９５，２５ｇ）を添加する。この反応混合物を７０〜８０℃にて４日間加熱し、続いて室温に冷却し、セライトを通して濾過する。沈殿をジクロロメタンで洗浄し、洗浄液をア七ト二トリルに添加する。有機層を真空下に蒸発させ、油状物を２５０ｍＬのジクロロメタンに溶かす。有機層を水（２Ｘ１００ｍＬ）および希チオ硫酸ナトリウム水溶液（２Ｘ　１．　ＯＯｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、濾過し、真空下に蒸発させ、暗橙褐色曲状物を得る。ヘキサン／Ｅｔ、○（５／　］、　）を用いた５ｉＯｚ上フラツシユクロマトグラフイーにより３４．７３ｇの純粋な生成物を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）：デルタ　１．６４　（６ＨＳｓ）　、２．６０　（ＩＨ，ｓ）、７．０５〜７．３０　（４Ｈ，ｍ）実施例３２．２−ジメチル−６−（トリフルオロメトキシ’）−２８−１−ベンゾピランの製勇１−［（１，１−ジメチル−２−プロピニル）オキシ］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１６，２５ｇ）のキノリン（６０ｍＬ）中溶液を１７５℃に２時間加熱する。溶液を室温に冷却し、次にエーテル（２５０ｍＬ）を添加する。この混合物を１５分間撹拌し、次に沈殿したタールからデカントする。エーテル溶液をＩＮ塩酸水溶液（３Ｘ２００ｍＬ）次いで水（ＩＸ２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｋ　２　ＣＯｓ　）する。濾過したエーテル溶液を、蒸発させ、ヘキサン／酢酸エチル（５／１）を溶離液として用いた５ｉｆ２上フラツシユクロマトグラフイーに付して１３．９２ｇ（８５％）の所望の二環式化合物を得る。

２．２−ジメチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピランの別の製造法１−［（１，１−ジメチル−２−プロピニル）オキシ］−４−トリフルオロメトキシベンゼン（２９，０５ｇ）のクロロベンゼン（沸点＝１３２℃、１００ｍＬ）中溶液を２４時間還流温度に加熱する。反応混合物を冷却し、真空下に溶媒を除去する。油状残渣をヘキサン／酢酸エチル（５／１）を溶離液として用いた５ｉ０２上フラツノユクロマトグラフイーに付して１９．７２ｇの所望の二環式化合物を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：デルタ　１．４２　（６Ｈ，ｓ）　、５．６７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）　、６．２８　（ＩＨＳｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）　、６．７８　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）　、６．８３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）　、６．９４　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５、．５Ｈｚ、２Ｈｚ）実施例４１　ａ、　７　ｂ−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−オキシレノ［ｃｌ　［１］ベンゾビランの製造２．２−ジメチル−６ −ドリフルオロメトキシー２Ｈ−１−ベンゾピラン（１４、３７ｇ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中溶液に０℃にてｍ−クロロ過安息香酸（ｍｃＰＢ＾、１４．２２　ｇ）のジクロロメタン（１６０ｍＬ）中溶液を滴下する。

添加完了後、水浴を除去し、撹拌しながら１８時間で温度をゆっくり１５℃に上昇させる。反応混合物を濾過し、沈殿をジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄する。

合した濾液を２５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２Ｘ１００ｍＬ）および５０％炭酸水素ナトリウム水溶液（２Ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）シ、濾過し、真空下に蒸発させる。オレンジ色油状物を、ヘキサン／エーテル（４／１）を溶離液として用いたＳ１０！上フラツシユクロマトグラフイーに付して１３゜３６ｇの淡黄色油状のエポキシドを得、これを放置して凝固させる。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）：デルタ　１．２５　（３Ｈ１ｓ）　、１．５８　（３Ｈ，ｓ）、３．４９　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）　、３．８６　（ＩＨＳｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）　、６．７８　（ＩＨＳｄＳＪ＝８．５Ｈｚ）　、７．１１　（ＩＨ，ｄｄ１Ｊ＝８．５Ｈｚおよび２Ｈｚ）　、７．２２　（ＩＨＳｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）１ａ、７ｂ−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−オキシレノ［ｃｌ　［１］ベンゾピラン（６，１８ｇ）の無水エタノール（３０ｍＬ）中溶液に０℃で水酸化アンモニウム（４５ｍＬ）を添加する。反応混合物にゴム膜で蓋をして、４日間攪拌する。反応混合物を真空下に蒸発させてエタノールおよび水を除去し、油状物をジクロロメタンに溶かし、乾燥（Ｎａ２Ｓ　０４）し、濾過し、真空下に濃縮する。残さをジクロロメタン／メタノール（５／１）を溶離液として用いた５ｉ０２上フラツシユクロマトグラフイーに付してアミノアルコール（融点１７６〜１８２℃（ｄｅｃ））を得、エチルエーテル／ヘキサンから再結晶する。

前記反応を皿回同時に行って、８．９５ｇの生成物を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ）：デルタ　１．０７　（３ＨＳｓ）　、１．３５　（３Ｈ。

ｓ）　、３．２０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）　、３．５２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）　、６．７６　（ＩＨ，ｄＳＪ＝９Ｈｚ）　、７．０８　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ。

１．５Ｈｚ）　、７．５１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）２．３−ピリジンカルボン酸（１１，８４ｇ、７０．８４７ミリモル）のエタノール（２５０ｍＬ）中スラリーにｐ−トルエンスルホン酸（１，２６ｇ、７．０８ミリモル）を添加する。４日間還流した後、エタノール性：ｔｌＣｌを添加する（３ｇのＨＣＩを２５ｍＬのＥｔＯＨに溶解）。更に２日間還流した後、溶液を冷却し、飽和ＮａＨＣ○３を用いて慎重に急冷し、〕／３容積以下に濃縮する。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯｓ　（２Ｘ３００ｍＬ）　、飽和食塩水（ＩＸ３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、真空蒸留（１５２ ℃、２．８ｍｍ）して、９２８ｇの淡黄色油状物を得る（５８．７％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３，２００ＭＨｚ）：デルタ　８．７６（ｄ、ＩＨ１芳香族）、５．１９（ｄ、ＩＨ，芳香族’Ｉ　、７．４８　（ｄｄ、ＩＨ１芳香族）、４．４３　（ｍ、４Ｈ１２０ＣＨ２）　、１．４１　（ｍ、６Ｈ，２ＣＨ３）窒素雰囲気下で火炎乾燥したガラス容器中、２，３−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル（０，２５４ｇ、１．１４ミリモル）の無水トルエン（５ｍＬ）中溶液に一７８℃にてンイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤｉＢａｌ）（１，４８ｍＬ、１４８ミリモル、トル１２９１Ｍ溶液）を添加する。３０分後、更にＤｉＢａｌ　（０，４ｍＬ、０４ミリモル、トル１２９１Ｍ溶液）を添加する。１５分後、反応混合物をメタノール（２ｍＬ）／飽和Ｎａ／に酒石酸塩（４０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ中に抽出する（３　Ｘ　５０ｍＬ）。合した有機抽出物を飽和ＮａＨＣ○ｓ　（３Ｘ　５０ｍＬ）　、飽和食塩水（ＩＸ７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーに付しく５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨｚＣ１□勾配）、０．０７５ｇの無色油状の標記化合物を得る（３６゜８％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．３００ＭＨｚ）　・デルタ　１０．３４　（ｓ、ＩＨ。

ＲＣＨＯ）、８．８４　（ｄ、ＩＨ，芳香族）　、８．１０　（ｄ、ＩＨ，芳香族）、７５６（ｄｄ、ＩＨ１芳香族）　、４．４５　（Ｑ、２Ｈ，０ＣＨ２）、１．４０（ｔ、３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３）ＭＳ：（±ＦＡＢ）　１８０　（Ｍ＋Ｈ）　’トランスー２．３−ジヒドロー２．２−ジメチル−３−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−１− ベンゾピラン−４−アミン（０，８３２ｇ、３゜００ミリモル）の無水エタノール（３０ｍＬ）中溶液に２−ホルミルニコチン酸エチル（０，６４４ｇ、３，３０ミリモル）を添加し、これを３０分間撹拌する。

この溶液に、室温にて、塩化亜鉛−水素化シアノホウ素ナトリウム溶液（９ｍＬ。

メタノール中１５Ｍ溶液）を注射器で添加する。２時間後、溶液を１０時間で５０℃に加温する。混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１８ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間攪拌する。エタノールを真空下に除去し、水性層をジクロロメタンで抽出する（２　Ｘ　４０ｍＬ）。有機層を合し、水で洗浄しく２×５０ｍＬ）、乾燥しくＫ２ＣＯ２）、蒸発させて、透明油状物を得る。

この油状物を熱トルエン／ヘキサン（３０ｍＬ／１０ｍＬ）中に溶かし、５時間還流温度に加熱する。混合物をゆっくり一１０℃に冷却しく氷／メタノール浴）、この温度で１時間撹拌する。得られた固体を真空濾過により集め、固体を冷へブタンで洗浄し、真空炉中で乾燥した後、６４０ｍｇの白色固体を得る（５４．１％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．４００ＭＨｚ）：デルタ　８．６８　（ＩＨＳｄｄ、芳香族）、８．０４　（ＬＨ，ｄｄ、芳香族）　、７．３５　（ＩＨＳｄｄ、芳香族）、７゜０７　（ＩＨＳｄｄ、芳香族）　、６．８０　（ＩＨ％ｄ、芳香族）、６．７１　（ＩＨ。

ｄ１芳香族）　、５．６２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ）　、４．２５　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１７．６３および８３．１７Ｈｚ）　、３．９６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１０．１３および５．９８Ｈｚ）　、３．６７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．９６Ｈｚ）　、１．５９　（３Ｈ，ｓ）、１．３８　（３Ｈ，５）ＩＲ（ｃｍ−リ　：３２５０　（ｂｒ）　、１６８２　（ｓ）　、１６７０　（ｓ）　、１６００　（ｍＬ　１５８０　（ｍ）、１４８０　（ｓ）、１２３５　（＝）、１２００（ｓ）　、１１６０　（ｓ）ＭＳ　：　［ＣＩ　（＋）コ　３９５（ＭＨ”）元素分析　ＣＨＮ計算値　５７．８７　４．３４　７．１０実測値　５７．５４　４，２４　７．０７カルポニルイミダゾール（８，１０ｇ）の無水ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中溶液にＮ２雰囲気下でピコリン酸（１５，０ｇ）を数回に分けて添加し、３０分間攪拌する。アニリン（１０，９３ｍＬ）を素早く滴下し、室温にて１８時間攪拌する。反応混合物を水（４０ＱｍＬ）中に注ぎ、２．５Ｎ　ＮａＯＨ（２５ｍＬ）で塩基性にし、３０分間撹拌すると固体が沈殿する。真空濾過により固体を集め、水で洗浄し、真空乾燥する。この黄褐色固体をエーテル／ヘキサン（１／１）から再結晶して７．６９ｇ（３２゜３％）のオフホワイトの固体を得る。融点７５〜７７℃。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）：デルタ　１０．０６　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）および７．０５〜８．６５　（９Ｈ，ｍのシリーズ）Ｎ−フェニル−２−ピリジンカルボキサミド（１，ＯＯｇ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液にＮ２雰囲気下−７８℃にてヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（４，０ｍＬ、２．５Ｍ）を添加する。この混合物を１時間撹拌する。無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中蟻酸メチル（０，６２ｍＬ）を素早く滴下する。

添加後、冷却浴を外し、混合物を２時間かけて室温に戻す。反応を水で急冷し、テトラヒドロフランを真空下に蒸発させる。残さを酢酸エチルで抽出し、乾燥する（Ｋ２ＣＯｓ）。溶離液として酢酸エール／ヘキサン（６／４）を用いたシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（Ｒｆ＝０．１）により精製する。収率は３１０ｍｇ　（２７，４％）であった。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：デルタ　８．８３　（ＩＨ，ｄＳＪ＝５．０Ｈｚ）、８．１５　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．２０〜７．８３　（６Ｈ，ｍのシリーズ）、６．９６　（ＩＨ，ｄＳＪ＝９．５Ｈｚ）および６．５８　（ＩＨ，、ｄ、　Ｊ＝９．５Ｈｚ）５．６−シヒドロー５−ヒドロキシ−６−フェニル−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂｌピリジン−７−オン（１，９９ｇ）のエタノール（１００ｍＬ）中溶液に濃硫酸（６ｍＬ）を添加する。反応混合物を３時間で７５℃に加温する。ＴＬＣにより出発物質はすべて変化したことがわかる。

反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、真空下で蒸発させてメタノールを除去する。水性残さをエーテルで抽出する（３回）。有機抽出物を合し、乾燥しくＫｚＣＯｓ）　、蒸発させる。生成物をエチルエーテル／ヘキサン（３／２）を溶離液として用いたシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより単離する。収率１．０２ｇ　（５９，４％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）：デルタ　８．６５　（ＩＨ，ｄｄＳＪ＝４．４Ｈｚおよび１．３Ｈｚ）　、８．１２　（ＩＨＳｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚおよび１．３Ｈｚ）　、７゜４８　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚおよび４．４Ｈｚ）、６．０５　（ＩＨ，ｓ）、４．０２　（３Ｈ，ｓ）および３．４０　（６Ｈ，５）３ −（ジメトキシメチル）−２−ピリジンカルボン酸メチルエステル（１，０２ｇ）のジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に水（２０ｍＬ）　、続いてｐ−トルエンスルホン酸（０，３０ｇ）を添加する。この溶液を５５〜６０℃に２４時間加熱する。反応混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でｐＨが７．５〜８．０になるまで処理し、塩化メチレンで抽出する（３回）。

合した有機抽出物を冷食塩水で洗浄しく３回）、乾燥しくＫ２ＣＯ３）　、蒸発させて淡黄色固体を得、これから５４０ｍｇ　（６２，５％）のほぼ純粋な生成物を得る。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：デルタ　１０．６８　（ＩＨＳｓ）　、８．９０　（ＬＨ。

ｄｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚおよび１．４Ｈｚ）　、８．３１　（ＩＨ，ｄｄＳＪ＝７．８Ｈｚおよび１．４Ｈｚ）　、７．６ｉ５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚおよび４．７Ｈｚ）および４．１０　（３Ｈ，ｓ）実施例５の方法により製造したトランス−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル −３−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメトキシ）−２８−１−ベンゾピラン− ４−アミン（０，８３ｇ）および３−ホルミル−２−ピリジンカルボン酸メチルエステル（０，５４ｇ）のメタノール（６５ｍＬ）中溶液を３０分間撹拌する。

この溶液に、水素化シアノホウ素ナトリウム−塩化亜鉛溶液（メタノール中０．５Ｍ溶液　１２ｍＬ）を添加し、撹拌を室温で４５分間続け、次に１６時間で５０℃に加熱する。冷却した混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）で急冷し、１０分間攪拌する。メタノールを真空下に除去し、水（５０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する（３Ｘ１２５ｍＬ）。合した抽出物を水で洗浄しく２Ｘ１００ｍＬ）　、乾燥しくＫ、ＣＯ２）、蒸発させる。泡状残さを熱トルエン（２５ｍＬ）中に溶解し、還流温度に２時間加熱する。溶液を冷却し、蒸発乾固させる。泡状残さを酢酸エチルを溶離剤として用いたシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーに付す。このようにしてえられた純粋な物質を温塩化メチレン／ヘキサン（１／１）から再結晶して６０７ｍｇの所望の化合物を得る。

収率５１．３％、融点２４８〜２５０℃。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：デルタ　８．７２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）　、７゜７９　（ＩＨＳｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）　、７．４１　（ＩＨＳｄｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚおよび７．０Ｈｚ）　、７．０８　（ＩＨ，ｂｒ　ｄＳＪ＝９．０Ｈｚ）　、６．８８　（ＬＨ。

ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）　、６．７５　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、５．７１　（ＩＨＳｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ）　、４．４３　（ＩＨ，ｄＳＪ＝１７．２Ｈｚ、ＡＢシステム）、４．１５（ＩＨＳｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、ＡＢシステム）、３．９５　（ＬＨ，、ｄＳＪ＝１０゜１Ｈｚ）　、３．６０　（ＩＨＳｂｒ）　、１．５８　（３ＨＳｓ）および１．３８　（３Ｈ。

Ｓ）ＭＳ　［ＥＩ］　：　Ｍ”（３９４）元素分析　ＣＨＮ計算値　５７．８７　４．３５　７．１０実測値　５７．８２　４．２３　７．００体重が３００〜３７０ｇの範囲のオカモトーアオキ種の自発性高血圧ラット（ＳＨＲ）をこの実験に用いた。各ラットをハロタンで麻酔し、大腿動脈および静脈に適当な大きさのポリエチレンチューブを挿入した（内径００２３インチ、外径０．０３８インチ）。実験期間中、拘束するために被験動物をポールマンケージ（Ｂａｌｌｍａｎ　ｃａｇｅ）にいれた。大腿動脈のカニユーレをグールドスタサン（Ｇｏｕｌｄ　Ｓｔａｔｈａｍ）圧力変換器につなぎ、これを動脈血圧および脈拍数を記録するためのポリグラフに接続した。脈拍数は心拍数と等しいとみなした。被験動物は試験化合物（メチルセルロースの０．５％溶液中に分散）を胃管ガバーシュにより５ｍＬ／ｋｇの量投与する前に１時間で麻酔から醒めるようにした。平均動脈血圧を投与前および投与後２４時間まで連続して記録し、心拍数は投与前から投与後５．１０．１５．３０．４５．６０．１２０．１８０．２４０分および薬剤投与の２４時間後に記録した。各投与量に関して、血圧の最大降下をｍｍＨｇで示し、また治療前の対照値と比較した減少率（％）でも表わした。各投与量における平均動脈血圧における最大減少に関する直線の回帰線を用いてＥＤＩ。（平均動脈血圧を３０％減少させる投与量）を計算した。平均動脈血圧が３０％減少すると血圧が高血圧から正常値に減少する。本発明の化合物の種々の経口投与量の結果を以下の表に示す。

式（ＩＩ）の化合物による血圧降下６−［（トランス）−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル− 〇−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾビラン−４−イル］−６．７＝ンヒドロー５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］　ピリジン−５−オンのＥＤ３０の計算値（血圧を３０％降下させる投与量の計算値）は０．８ｍｇ／ｋｇ　（経口）であ式（Ｉ）の化合物は単独で、又はヒドロクロロチアジドなどの利尿剤又はプロプラノール又はセタモルオールなどのベータ遮断薬と共に適当な単位投与形態で投与できる。

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Claims

【特許請求の範囲】

１．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｆ、炭素数１〜７のアルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリルフルオロエトキシ、炭素数１〜７のアルコキシ、炭素数１〜７のアルキルカルボニル、炭素数３〜７のシクロアルキルカルボニル、炭素数１〜７のチオアルキル、炭素数１〜７のスルホキシアルキル、炭素数１〜７のスルホニルアルキル、アミノ、炭素数１〜７の一または二置換アミノ、炭素数１〜７の一または二置換アミドからなる群より選択される；Ｒ３は、▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１は前記のとおり）からなる群より選択される）で表わされる化合物、およびそのＮ−オキシドおよび医薬上許容される塩。
２．式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ４はＨ、Ｆ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、炭素数１〜７のアルコキシ、シアノ、ニトロ、炭素数１〜７のアルキルカルボニルまたは炭素数３〜７のシクロアルキルカルボニルからなる群より選択される；Ｒ５は、 ▲数式、化学式、表等があります▼ からなる群より選択される）で表わされる化合物、そのＮ−オキシドおよびその医薬上許容される塩。
３．６−［（トランス）−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オンである請求項２に記載の化合物およびその医薬上許容される塩。
４．（トランス）−６−［３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−オンである請求項２に記載の化合物およびその医薬上許容される塩。
５．（トランス）−２−［３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オンである請求項２に記載の化合物およびその医薬上許容される塩。
６．（トランス）−２−［３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンである請求項２に記載の化合物およびその医薬上許容される塩。
７．（トランス）−６−［３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−オンである請求項２に記載の化合物およびその医薬上許容される塩。
８．式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１およびＲ２は前記請求項１に定義のとおりである）の化合物と式（ＶＩ）から（ＸＩＩ）の化合物：▲数式、化学式、表等があります▼ とを反応させ、所望によりそのＮ−オキシド又は医薬上許容される塩を形成することからなる請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法。
９．ａ）式（Ｉ）のラセミ体を光学的に純粋なキラル助剤、１−（１−ナフチル）エチルイソシアネート又はアルファーメチルベンジルイソシアネートと反応させて２つのジアステレオマーの混合物を形成し、ｂ）前記ジアステレオマーを物理的手段により分割し、ｃ）キラル助剤を除去して式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーを形成することからなる式（Ｉ）のラセミ体を光学異性体に分割する方法。
１０．高血圧の治療に用いるための有効量の請求項１に記載の化合物又はそのＮ −オキシド又は医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
１１．治療を必要とする哺乳動物に抗高血圧有効量の式（Ｉ）の化合物、そのＮ −オキシド又は医薬上許容される塩を投与することからなる哺乳動物における高血圧の治療法。