JPH06503085A - 新規組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規組成物 本発明は化粧品／医薬品および特に異常な皮膚の角質化に関連した症状の治療の ための組成物に関する。また、その製造およびその使用法にも関する。そのうえ 本発明は、皮膚に対する時間および環境による損傷の障害効果に起因する老化症 状を予防および治療することを助ける組成物を提供する。

異常な角質化により特徴付けられる皮膚の症状は、冬季乾皮症、乾燥した皮膚、 フケ、脂漏性湿疹、角化不全魚鱗癖、乾痒およびニキビを包含でもよい。皮膚の 知覚される老化の効果は、例えば正常な代謝中に生じるフリーランカルあるいは 紫外！ｉ　（ＵＶ）または環境汚染による、真皮および上皮に対する非特異的な 酸化的障害により引き起こされる。

本発明において、発明者は、モノリルン酸グリセリド組成物により、改善された 皮膚の質感を提供し、上記症状を治療できることを見いだした。

したがって、適当な担体中のモノリルン酸グリセリド組成物が提供される。

かかる担体は、医薬上および／または化粧品として許容されるものとする。

本発明はさらに、皮膚における内在性の必須脂肪酸の酸化防止ならびに酸化した 皮膚の細胞壁中に何等かの脂肪酸残基を補給するためのリルン酸残基（モノリル ン酸グリセリド由来）の取り込みを助ける本明細書記載の組成物を提供する。

したがって、本発明は、皮膚の異常な角質化を治療するための組成物を提供する 。

該組成物はまた、皮膚の老化症状の治療および予防に有用である。

モノリルン酸グリセリドが、優れた皮膚浸透性を有することが本発明者により示 された。リルン酸およびトリグリセリド油などの一般的なものに比べて、角層お よび生存している真皮への浸透速度が速い。トリグリセリド油はヒマフリ種子油 、ベニバナ種子油および月見草油において典型的である。

モノリルン酸グリセリドは、典型的には組成物中０．０１ないし２５重量％の割 合で存在させるものとし、好ましくは、組成物中０．０５ないし２０重量％の割 合で存在、させるものとする。最も好ましくは、組成物中２．５ないし１０重量 ％の割合で存在させるものとする。

皮膚の細胞壁に自然な状態で存在するモノリルン酸グリセリドおよびリルン酸残 基もまた、太陽光線、環境汚染および皮膚の反応性のある酸素種（ヒドロキシフ リーラジカルを含む）により、比較的容易に酸化されうる。地表に到達する２８ ０〜３２０ｎｍ　（ＵＶ−Ｂ）の範囲の太陽光線は、順次分子状酸素と反応し、 さらにラジカル生成を引き起こす可能性のあるリルン酸フリーランカルを誘導す る。制御しなければ、このプロセスは、皮膚からの必須脂肪酸の損失のみならず 、皮膚に損害を与える有機過酸化物の生成を引き起しつる。

ＵＶ−Ｂ光線を吸収または反射する物質が、ＵＶにより誘導される皮膚中の酸化 からモノリル　−゛リセリドよびリルン酸誘導体を保護するであろうということ が、本発−□　により見いだされた。

したがって、好ましい具体例において、１つまたはそれ以上のＵ　Ｖ　−Ｂ吸収 および／または反射物質を、モノリルン酸グリセリドを酸化から保護する組成物 中に含有させる。

ＵＶ吸収物質は２８０〜３２０ｎｍの範囲の光線を吸収するものとする。

ＵＶ反射物質の例は、酸化チタン、酸化亜鉛およびＵＶ−Ｂ光線非透過性の合成 ポリマーを包含する。長径０．０２〜２０ミクロンのサイズの範囲にある微粒子 として、かかる物質を該組成物中に含有させるべきである。好ましくは、そのサ イズは１〜５ミクロンである。

ＵＶ吸収物質の例は、オクチルメトキシ桂皮酸およびオクチルジメチル−ｐ−ア ミノ安息香酸である。好ましくはオクチルメトキシ桂皮酸である。

適当には、２５ミクロン厚の薄膜が米国医薬品庁保険教育福祉省（米国官報４３ 巻第１６６番１９７８年８月２５日）により記載された方法により決定された２ つあるいはそれ以上の太陽光線保護因子（ＳＰＦ）を生成するように、ＵＶ吸収 物質を最終製品に含有させる。

皮膚に適用されたモノリルン酸グリセリドの寿命および効力は、アルキル過酸化 物フリーラジカルおよび／または酸素フリーラジカルを無くすことのできる抗酸 化剤または抗酸化剤混合物の添加により有意に増加する。

したがって、適当な担体中、モノリフｌノン酸グリセリド組成物、ＵＶ吸収物質 および抗酸化剤からなる組成物が提供される。

抗酸化剤の適当な例は、アルファートコフェロール酢酸、没食子酸プロピル、没 食子酸オクチル、没食子酸ドデシル、尿酸およびアスコルビルバルミチン酸を包 含する。ヒドロキシラジカルスキャベンジ１−はグリセロール、乳酸、および乳 酸塩を包含する。

好ましくは、該組成物が、アルキル過酸化物フリーラジカルスキャベンジャ−お よびヒドロキノフリーラジカルスキャベンジャ−の両方からなるものとする。

好ましくは、これらは没食子酸プロピルおよびグリセロールとする。

抗酸化剤成分が組成物中００１〜２０重量％、好ましくは０．２〜１０重量％と する。

３２０〜４００ｎｍの範囲で有効なＵＶ吸収物質もまた、必要であれば、含有さ せてもよい。かかる物質はＵＶ−Ａとして知られている。

付加的におよび必要であれば、保湿剤、緩和剤、香料、染料、保存剤および粘性 調節剤のごとき化粧品成分に慣用的に用いられる添加物をさらに添加してもよい 。

Ｏ／ＷまたはＷ１０エマルション、ミクロエマルジョン、水性エタノールまたは アルカノールに基づくケルあるいはローションとして、該組成物を調製してもよ い。リポソーム、リポソーム様担体、もしくは天然または合成ポリマーにより、 有効成分を全体的あるいは部分的にカプセルに入れてもよい。

本明細書中、「油」なる語は、鉱物油、シリコン、置換／リコンおよびアルキル またはアリールエステルのごとき緩和剤を意味する。

適当には、該組成物を直接皮膚に適用する。必要であれば、治療を繰り返し行水 発明はさらに、本発明による組成物を調製するための方法を提供し、該方法は慣 用的方法で成分を混合することを包含する。

本発明はさらにまた、過剰な皮膚の角質化に関連した症状の治療または予防のた めの方法を提供し、該方法は、本発明による組成物の有効量を皮膚に適用するこ とからなる。

本発明の具体例において、該方法が本発明による組成物の皮膚への繰り返し投与 からなる、時間および環境による障害を予防および／または回復させるための方 法を提供する。

以下の実施例は本発明を説明する。

モノリルン酸グリセリド　５．００ オクチルジメチル−ｐ−アミノ安息香酸　６，００酢酸アルフアートコフエリル 　５．００ブチル化ヒドロキシトルエン　００３ 鉱物油　１８００ セチルアルコール　２．００ ジメチルポリシロキサン　１．００ ニバスタツト　０．３０ ニバブチル　０．０２ ステアリン酸　３．００ イミダゾリジニル尿素　１８０ トリエタノールアミン　１２０ カーボマー９４１　０．２０ 脱イオン水　５６４５ 実施例２ モノリルン酸グリセリド　５．００ オクチルメトキン桂皮酸　６００ アルフアートコフエロール　２００ ブチルメトキノンヘンゾイルメタン　２．００鉱物油　１８００ セレノンワソクス　２．００ ポリエチレングリコール／′ ドデシルグリコールコポリマー　２．００ステアリン酸　３．００ イミダゾリジニル尿素　１８０ グリセロール　１０．００ 脱イオン水　４７８８ 実施例３ モノリルン酸グリセリド　１．００ オクチルメトキシ桂皮酸　６，００ 尿酸　１．００ エタノール　３０００ カーボマー９４０　１．００ ニバスタツト　０．３０ ニバブチル　０．０２ トリエタノールアミン　０．２５ 脱イオン水　６０．４３ モノリルン酸グリセリド　１．００ エチルジメチル−ｐ−アミノ安息香酸　２．００グリセロール　１．００ エタノール　４０．００ カーボマ−９４００，１０ ニバスタツト　０．３０ ニバブチル　０．０２ トリエタノールアミン　０．０３ 税イオン水　５５．５５ 実施例５ （１）皮膚用クリームの処方 成分　パーセント　ｗ／ｗ ゲルマベンＩＩ　１．００ （抗細菌剤） ボラワックスＧＰ２００　１．２５ （乳化剤、ポリエチレングリコール、 ステアリン酸およびロウ） ニパノックスＳ−］、　０．０１ （抗酸化剤、没食子酸プロピル） モノリルン酸グリセリド　５．００ バルミチン酸オクチル　２．００ （緩和剤） バーツル１７８９　０．０５ （ＵＶ−Ａ吸収剤） ソルビトム５Ｅ−Ｃ１，５０ （乳化剤、ソルビタンステアレート） ソルビトム・テップ　２．００ （乳化剤） ラクセムル５６１　３．００ （乳化剤、モノステアリン酸グリセリド）セチルアルコール　３．．５０ （緩和剤、乳化剤、ロウ） ジメチコン３５０　１．００ （消泡剤、ツメチルポリノロキサン） 実施例５続き 成分　バーセンｈ　ｗ／ｗ オクチルメトキン桂皮酸　２．００ （ＵＶ−Ｂ吸収剤） アクミストＢ−６２，００ （固体潤滑剤、ポリエチレン微小球） アルファービサボロール　０．０６ （抗刺激剤） グリセロール　５．００ （フリーラジカルスキャベンジャ−および保湿剤）トリエタノールアミン　０． １４ （カーポポール９８１の中和剤） カーポポール９８１　０．１０ （ポリアクリル酸ポリマー増粘稠化剤）フロレンシス３７゜４２３　０．２０ （香料） 脱イオン水　６９７４ １００．００ 実施例６ ケルマベンＩＩ　１．００ （抗細菌剤） ボラワックスＧＰ２００　１．２５ （乳化剤、ポリエチレングリコール、 ステアリン酸およびロウ） ニパノソクスＳ−１０，０１ （抗酸化剤、没食子酸プロピル） モノリルン酸グリセリド　５．００ アルフアートコフエロール　１．５０ （フリーランカルスキャベンンヤー） バルミチン酸オクチル　２．００ （緩和剤） バーツル１７８９　０．０５ （Ｕ〜’−Ａ吸収剤） ソルビトム５Ｅ−Ｃ１，５０ （乳化剤、ソルビタンステアレート） ソルビトム・テップ　２．００ （乳化剤） ラクセムル５６１　３．００ （乳化剤、モノステアリン酸グリセリド）セチルアルコール　２００ （緩和剤、乳化剤、ロウ） ジメチコン３５０　１．００ （消泡剤、ツメチルポリノロキサン） 実施例６続き 成分　パーセント　ｗ／ｗ オクチルメトキシ桂皮酸　２．００ （ＵＶ−Ｂ吸収剤） アクミストＢ−６２，００ （固体潤滑剤、ポリエチレン微小球） アルファービサボロール　０．０６ （抗刺激剤） グリセロール　５゜００ （フリーラジカルスキャベンジャーおよび保湿剤）トリエタノールアミン　０１ ４ （カーポポール９８１の中和剤） カーボポール９８１　０．１０ （ポリアクリル酸ポリマー増粘稠化剤）フロレンシス３７．４２３　０．２０ （香料） 脱イオン水　６９．７４ １００．００ 実施例７（ａ） モノリルン酸グリセリド　５．００ 鉱物油　１１．００ ステアリン酸　２，００ セチルアルコール　３５０ ニバブチル・アンチミクロビアル　０．０２ニバスタツト・アンチミクロビアル 　０．３０ゲルマル１１５・アンチミクロビアル　０．３０ニバノツクス・スペ シャル・アンチオキシダント　０．０１トリエタノールアミン　０．８０ 脱イオン水　７７．０７ １００．００ 実施例７（ｂ） 鉱物油　１１．００ ステアリン酸　２．００ セチルアルコール　３５０ ニバブチル・アンチミクロビアル　０．０２ニバスタツト・アンチミクロビアル 　０．３０ゲルマル１１５・アンチミクロビアル　０．３０ニパノツクス・スペ シャル・アンチオキシダント　０．０１トリエタノールアミン　０８０ 脱イオン水　８２．０７ １００．００ モノリルン酸グリセリド（ＧＭＬ）の治療的効果の二重盲検を、５％Ｇ　Ｍ　Ｌ 含有クリーム（実施例７ａ）を１６人の対象につき、ＧＭＬを含有しない同様の クリームを１９人の対象につき行った。治療期間は８週間とした。

治療期間の開始および終了後すぐに、被験者の顔面の皮膚の角化不全の程度を検 定した。この試験は角層の最外部の細胞層を粘着テープで剥がして試料とし、ヘ マトキシリン／エオンン染色し、単位面積当たりの細胞核を数えることにより行 った。

対象クリームを用いた群における（冬の）条件下では、顔面の皮膚の角化不全の 程度の有意な平均的増加が見られたが、ＧＭＬ含有クリームを用いた群では、か かる増加が見られなかった。２種のクリームによる局所的な治療に対する反応の 相違は統計学的に有意であった（ｐ＝０．０５）。

かかる結果は上皮の分化の性質に対し、有益な効果を示し、環境によるストスを 受けている間の保護的効果として明らかとなった。

それゆえ、ＧＭＬの効果を、その顔面の皮膚の外観に対する効果の観点から試験 し、環境によるストレスの下に置かれた場合、改善され保護された上皮の分化が 皮膚の外観を改善し保持するためのキー・ファクターであることが示された。

バルミチン酸オクチル　７．００ アルラセル６０　１．５０ ツイン６０　２．　ＯＯ アルラセル１６５　５．００ セチルアルコール　３゜５０ ノメチコン３５０　１．００ ニバノツクス・スペシャル　０．０１ ゲルマル２　０３０ トリエタノールアミン　０．７１ カーポポール９４１　０．１０ 脱イオン水　７９．１０ 実施例９（ｂ） バルミチン酸オクチル　２．００ モノリルン酸グリセリド　５．００ アルラセル６０　１．５０ ツイン６０　２．００ アルラセル１６５　５．００ セチルアルコール　３．５０ ジメチコン３５０　１．００ ニパスタツト　０．３０ ニパブチル　０．０２ ニバノツクス・スペシャル　０．０１ ゲルマル２　０．３０ トリエタノールアミン　０．７１ カーボポール９４１　０．１０ 脱イオン水　７９．１０ 実施例９（Ｃ） 増強ＧＭＬ試験クリーム 成分　ノく−セント　ｗ／ｗ バルミチン酸オクチル　２．００ モノリ、ルン酸グリセリド　５００ アルラセル６０　１．５０ ツイン６０　２．００ アルラセル１６５　５．００ セチルアルコール　３．５０ カーボボール９４１　０．１０ バーツル１７８９　１．．００ バ一ツルＭＣＸ　４．００ アクミスト８６　２．００ ビサボロール・ノンセテイソク　０６１０グリセロール　最小９８％含有　１０ ００可溶性コラ−ケン　０．１０ 脱イオン水　６１．９０ 実施例１０ ００−５８４のヒルトップ・リサーチ・インク、ウイニベグ支所（Ｈｉｌｌｔｏ ｐＲｅｓｅａｒｅｈ　Ｉｎｃ、Ｗｉｎｎｉｐｅｇ　Ｂｒａｎｃｈ、　２００−５ ８４　Ｐｅｍｂｉｎａ　Ｈｉｇｈｗａｙ、Ｗｉｎｎｉｐｅｇ、@Ｍａｎｉｔｏｂ ａ。

Ｃａｎａｄａ））により、モノリルン酸グリセリドの治療的効果の二重盲検が行 われた。

顔面の冬至乾皮症（冬の「乾いた」剥げ落ちる皮膚）の軽減あるいは除去につい て、ｒＧＭＬクリーム」　（実施例９（ｂ））と命名したＯ／Ｗエマルション中 のモノリルン酸グリセリド（ＧＭＬ）を、エマルジョン自身である対照クリーム と比較した。同じ試験において、これらの２種のエマルジョンを、ＵＶ−Ｂ吸収 材および水酸基フリーラジカルスキャベンジャ−を伴った同様のＧＭＬ含有エマ ルジョンと比較した。このエマルジョンを「増強ＧＭＬクリーム（実施例９Ｃ） 」と命名した。後者はオクチルメトキン桂皮酸をＵＶ−Ｂ吸収剤として、グリセ ロールをヒドロキシフリーラジカルスキャベンジャ−として含有していた。

女性の被験者が対照エマルジョンを用いる１週間の標準化段階から試験を開始し た。

その後、７５人の被験者が８週間の試験治療段階に入った。治療段階の間、２５ 人の被験者が対照クリームを、２５人の被験者がＧＭＬクリームを、そして２５ 人の被験者が増強ＧＭＬクリームを使用し始めた。

治療段階に入る前および治療段階中２週間毎に、被験者の皮膚の状が熟練した観 察者によりモニターされ、記録された。

８週間の治療段階に続いて、試験中のすべての被験者が対照クリームを用いる２ 週間の「あと戻り」の段階を設けた。「あと戻り」の段階で３日、７日、１４日 と、継続的に顔面の皮膚の状態をモニターした。

治療期間の開始および終了後すぐに、被験者の顔面の皮膚の角化不全の程度を検 定した。この試験は角層の最外部の細胞層を粘着テープで剥がして試料と１７、 ヘマトキシリン／エオシン染色し、単位面積当たりの細胞核を数えることにより 行った。

ＧＭＬクリームを用いて治療段階を開始した２６人の被験者のうち２３人が試験 を終了した。対照クリームを用いて治療段階を開始した２５人の被験者のうち２ ３人が試験を終了した。増強ＧＭＬクリームを用いて治療段階を開始した２４人 の被験者のうち２３人が試験を終了した。

試験は、対照クリームと比較して、ＧＭＬクリームおよび増強ＧＭＬクリームの 双方の顔面皮膚の剥げ落ちを減少させる能力を実証した。治療段階すべてにおい て、ＧＭＬクリームおよび増強ＧＭＬクリームは対照クリームよりも優れていた 。

被験者の剥げ落ちる顔面の皮膚の重篤性の点からすると、ＧＭＬクリームの優秀 さは、治療段階の２週目（ｐ＜０．０１．）および４週目（ｐ＜０．０２）にお いて有意であった。

被験者の剥げ落ちる顔面の皮膚の重篤性の点からすると、増強ＧＭＬクリームの 優秀さは、治療段階の２週目（ｐ＜０．０２）　、４週目（ｐ＜０．００１）６ 週目（ｐ＜０．０２）において有意であった。

「あと戻り」の段階において３日月、ＧＭＬクリームおよび増強ＧＭＬクリーム の双方が対照クリーム以上の効果を維持していたが、治療段階と比較すると、対 照からの相違は少なかった。増強ＧＭＬクリームの優秀性は、３日月の時点にお いて統計学的に有意てあった（ｐ＜０．０３）。その後、「あと戻り」の段階の 間、ＧＭＬクリームを対照クリームと比較した場合、有意な相違は見られなかっ た。

治療段階６週目において、対照クリームを用いた群と比較すると、ＧＭＬクリー ムを用いた群では、顔面の小シワが有意に減少していた（ｐ＝０．０５）。

治療段階２週目（ｐ＝０．０１）および４週目（ｐ＝０．０２）の時点において 、ＧＭＬクリームまたは対照クリームを用いた群と比較すると、増強ＧＭＬクリ ームを用いた群では、顔面の小シワが有意に減少していた。

治療期間の初めと終わりの間において、皮膚表面へ移行する細胞核数により判断 すると、ＧＭＬクリームおよび増強ＧＭＬクリームの使用者双方において、皮膚 の角化不全の有意な減少が見られた。しかしながら、やはり角化不全の有意な減 少の見られる対照クリームの使用者における変化からすると、これらの変化は統 計学的には有意でなかった。後者の検知できる有意な相違の欠如は、試験期間後 半の著しい気温の上昇によると考えられる。

したがって、穏やかな対照クリームと比較すると、ＧＭＬの局所的な適用が、「 乾いた」剥げ落ちる顔面の皮膚を有意に減少させるであろうという仮定が実証さ れた。

同様に、ＵＶ−Ｂ吸収剤ならびにＵＶ−Ｂ吸収剤およびヒドロキシフリーラジカ ルスキャベンジャ−を−緒に投与することにより、この効果が増強されるであろ うという仮定が実証された。

国際調査報告 一一一馴−＾ＨｈＲ−−−φ　ＰＣＴ／ＧＢ　９１１０２２１１国際調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ　６１　Ｋ　７／４２ 　７２５２−４Ｃ（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＳＥ）、　ＡＵ、 　ＣＡ、ＪＰ、　ＫＲ，ＵＳＩ （７２）発明者　ポアール、ステイーブンイギリス国すリー・ケイティー１３・ ０デイーイー、ウェイブリッジ、セント・ジョーンズ・アベニュー（番地の表示 なし）　スミスクライン・ビーチャム・コンシューマ−・ブランズ

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. １．適当な担体中、モノリノレン酸グリセリドからなる医薬または化粧品組成物 。
2. ２．さらに１種またはそれ以上のＵＶＢ吸収または反射物質からなる請求項１記 載の医薬または化粧品組成物。
3. ３．ＵＶＢ反射物質が酸化チタンまたは酸化亜鉛から選択される請求項２記載の 医薬または化粧品組成物。
4. ４．こらに抗酸化剤からなる請求項１ないし３のいずれか１に記載の医薬または 化粧品組成物。
5. ５．抗酸化剤か過酸化物フリーラジカルスキヤベンジヤーおよびヒドロキシフリ ーラジカルスキャベンジャーの双方からなる請求項４記載の医薬または化粧品組 成物。
6. ６．さらにＵＶＡ吸収物質からなる請求項１ないし５のいずれか１に記載の医薬 および化粧品組成物。
7. ７．医療用途のための請求項１ないし６のいずれか１に記載の組成物。
8. ８．皮膚の外観を美容的に処理するための請求項１ないし６のいずれか１に記載 の組成物。
9. ９．皮膚の老化した外観を治療および予防するための請求項１ないし６のいずれ か１に記載の組成物。
10. １０．皮膚の異常な角質化を治療するための医薬の製造におけるモノリノレン酸 グリセリドの使用。
11. １１．冬季乾皮症、乾燥した皮膚、フケ、脂漏性湿疹、角化不全魚鱗癬、乾癬お よびニキビのいずれかを治療するための医薬の製造におけるモノリノレン酸グリ セリドの使用。
12. １２．請求項１ないし６のいずれか１による組成物の有効量を皮膚に適用するこ とからなる、過剰な皮膚の角質化に関連する症状の治療または予防のための方法 。
13. １３．請求項１ないし６のいずれか１による組成物の有効量を皮膚に繰り返し投 与することからなる、経年変化および環境による皮膚の障害の予防および／また は回復のための方法。
14. １４．モノリノレン酸グリセリドを許容される担体と混合することからなる、請 求項１ないし６のいずれか１に記載の組成物の製法。