JPH06503333A

JPH06503333A - 黄斑変性の治療におけるアンジオテンシン２受容体拮抗剤の使用

Info

Publication number: JPH06503333A
Application number: JP4501726A
Authority: JP
Inventors: ヒル，ジェームズ
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1990-12-14
Filing date: 1991-12-12
Publication date: 1994-04-14
Also published as: AU9065291A; EP0561905A1; WO1992010179A1; GB9027212D0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】黄斑変性の治療におけるアンジオテンシン■受容体拮抗剤の使用発明の背景カプトグリルのような転換酵素抑制剤を用いるレニン−アンジオテンシン系（ＲＡＳ）の妨害が、高血圧症およびうっ血性心不全のようなある種の症状の治療において臨床的に有用であることが証明されている［アブラムス（Ａｂｒａｍｓ）ら、フェデレーション・プロン−ディグ（Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ　Ｐｒｏｃ、　）　、４３　：１３１４　（１９８４）］。さらには、ある証拠は、この系の抑制が黄斑変性の治療において効果的であるかもしれないということを示唆している。Ａｎはレニン−アンジオテンシン系の末梢作用に関与する該系の生物学的に活性な成分であるため、ＲＡＳの抑制、特にＡｎ−誘発の黄斑変性に対する最も直接的な解決方法は、その受容体でアンジオテンシン■を遮断することである。

発明の要約本発明は、効果的な非毒性量のアンジオテンシン■受容体拮抗剤を黄斑変性の治療を必要とする対象に投与することからなる、哺乳動物における該疾患の新規な治療方法を提供するものである。

本発明はまた、黄斑変性の治療用医薬の製造におけるアンジオテンシン■受容体拮抗剤の使用を提供するものである。

発明の記載本発明は哺乳動物における黄斑変性を治療学的に処置する方法にある。該方法は、既に製造されており、効果的なＡｎ受容体拮抗剤として評価されている一連の拮抗剤を用いる。それらに限定されるものではないが、適当なアンジオテンシン ■受容体拮抗剤の例は、以下の１９９１年８月１４日付で出願された米国特許出願番号第０７／７４６．２６２号に記載されている式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、アダマンチル、フェニル、ビフェニルまたはナフチルであって、各アリール基は未置換であるかまたはＣ１、Ｂｒ５Ｆ、Ｉ、Ｃ，−Ｃ，アルキル、ニトロ、Ａ−Ｃｏ！Ｒ’、テトラゾール−５−イル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、ヒドロキシ、ＳＣ，−Ｃ＠フルー１−ル、Ｓｏ、ＮＨＲ）、ＮＨ３０，Ｒフ、Ｓｏ３ＨＳＣＯＮＲ７Ｒ７、ＣＮ、５ＯｚＣ＋　ＣｓアルキルＮＲ’ＣＯＨ，ＮＲ’ＣＯＣ＋−Ｃ＠フフルル、ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＮＲ ”ＣＯＷ。

ＷＳＳ○２Ｗから選択される１〜３個の置換基によって置換されており；ｍはＯ〜４であり：Ｒ：はＣ，−Ｃ，。アルキル、Ｃｓ　Ｃ＋。アルケニル、Ｃ，−Ｃ，。アルキニル、Ｃ。

−Ｃ６シクロアルキル、または未置換であるかまたはＣ，−Ｃ．アルキル、ニトロ、Ｃ１、Ｂｒ，Ｆ，Ｌ　ヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ．アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’、ＣＣｈＲ？、ＣＮ，ＣＯＮＲ’Ｒ’、Ｗ、テ）　５　ソー／ｌ／　−　５−イル、ＮＲ’ＣＯＣ，−ｃ．ア／１４ル、ＮＲ’ＣＯＷ，ＳＣＩ−Ｃａフルキル、ｓｏｔｗまたはＳ０２Ｃｌ−０６アルキルから選択される１〜３個の置換基によって置換されている（ＣＨＪｏ−ｓフェニルであり；Ｘは単結合、ＳＳＮＲ？または○であり：Ｒ３は水素、Ｃ１、Ｂｒ，ＦＳ　Ｉ，ＣＨ○、ヒドロキシメチル、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＲ）Ｒフ、Ｎｏ２、ＷＳＣＮＳＮＲ’Ｒフまたはフェニルであり：Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、自−０６アルキル、チェニル−Ｙ−、フリル−Ｙ−、ピラゾリル−Ｙ−、イミダゾリル −Ｙ−、ピロリル−Ｙ−、トリアゾリル−Ｙ−、オキサシリル−Ｙ−、イソオキサシリル−Ｙ−、チアゾリル−）′−、ピリジル−Ｙ−またはテトラゾリル−Ｙ −であり（ｔこだし、Ｒ４およびＲ１が共Ｃ二水素およびＣ．−Ｃ．アルキルから選択されないことを除（）、各複素環式環は未置換であるかまたはＣ　＋　− 　Ｃ　ａアルキル、Ｃ１　Ｃｓアルコキシ、Ｃ１、Ｂｒ，Ｆ，ＬＮＲ’Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＳＯｔＮＨＲ７、Ｓ　Ｏ　３　Ｈ　マタハＣ　Ｏ　Ｎ　Ｒ　’　Ｒ　７、ＯＨ，Ｎｏ２、ＷＳＳＯ２Ｗ，ＳＣＩ　Ｃ６アルキル、Ｓｏ２　Ｃ　＋　− 　Ｃ　ｓアルキル、ＮＲ”ＣＯＨ。

ＮＲ７ＣＯＷまたはＮＲ’Ｃ○自−０６アルキルによって置換されておりＹは単結合、○、ＳまたはＣ＋　Ｃ６アルキルであり、直鎮あるいは分枝鎮状であるかまたは所望によりフェニルまたはベンジルで置換されていてもよく、ここで各アリール基は未置換であるかまたは７１口、Ｎｏ２、ＣＦ３、Ｃ　＋　−　Ｃ　ｓアルキル、ｃ，−Ｃ．アルコキシ、ＣＮまたはＣ　Ｏ　２　Ｒ　’で置換されており：Ｒ６は一Ｚ−Ｃ○ＯＲ”または−Ｚ−ＣＯＮＲ７Ｒフであり。

Ｚは単結合、ビニル、−ＣＨＩ−〇−ＣＨ２−、所望によりＣ＋　Ｃｓアルキル、１または２個のベンジル基、チェニルメチルまたはフリルメチルで置換されて（１てもよいメチレン、またはーＣ（○）ＮＨＣＨＲ’−　（ここで、Ｒ９はＨ，Ｃ＋　Ｃａアルキル、フェニル、ベンジル、チェニルメチルまたはフリルメチルである）であり；ＷはＣ．Ｆ　２−ｌＳＣ．Ｆ　２−、＋　（ここで、ｎは１〜３である）であり：Ａは−（ＣＨｚ）、、−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−０（ＣＩ（２）おーまたは一Ｓ（ＣＨ：）−一であり。

Ｒ？は、各々独立して、水素、Ｃ’ｌ−Ｃ６アルキルまたは．（ＣＨ２）＝フェニル（ここで、ｍは０〜４である）であり：およびＲ’は水素、ＣＩ　Ｃ６フル＋ル’）：たは２　９（Ｃ＋−Ｃ６７／ｌｚキル）７　ミ／　２−オキソエチルを意味するコで示される化合物またはその医薬上許容される塩である。

式（１）の範囲内に包含される好ましい化合物は。

（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−（４−カルボキシフトール）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チェニル）メチル−２−プロペン酸、（Ｅ）−３　−［２−ｎ−ブチル−１−（４−カルボキシナフト−１−イル）メチル）−ＬＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チェニル）メチル−２ −ブ：ベン酸、（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロ−４−カルボキシフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チェニル）メチル−２ −プロペン酸、および（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−（４−カルボキシ−２．３−ジクｏロフｘ −ル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チェニル）メチル−２−プロペン酸．またはその医薬上許容される塩である。

特に好ましい化合物は、（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（４−カルボキシフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チェニル）メチル−２−プロペン酸および（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−（４−カルボキシナフト−１−イル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２− （２−チェニル）メチル−２−プロペン酸：またはその医薬上許容される塩である。

本発明の最も好ましい化合物は、（Ｅ）３−［２−ｎ−ブチル−１−（（４−カルボキシフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾリル−５−イル］−２−（２−チェニル）メチル−２−プロペン酸・メタンスルホナートである。

式（１）の化合物を、１９９０年１２月１９日付で公開された欧州特許公開番号ＥＰ　Ｏ　４０３　１５９に記載の方法に従って製造する。

１９９１年８月１４日付で出願された米国特許出願番号第０　７／７　４　６，　０　２４号に記載の置換イミダゾールを、１９９０年１２月１９日付で公開された欧州特許公開番号ＥＰ　０　４０３　１５８に記載の方法に従って製造する。

この種のＡＩ［受容体拮抗剤の範囲内に含まれる好ましい化合物は：（Ｅ）３− ［２−ｎ−ブチル−１−＋（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダソール−５ーイル］−２−Ｃ３．４−メチレンンオキソフェニル）メチル−２−プロペン酸、（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−ｆ（４−カルボキシフェニル）メチル）− ＩＨ−イミダゾール−５−イル］　−２−ｎ−ブチル−２−プロペン酸、および（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（４−カルボキンフェニル）メチル）− ＩＨ−イミダゾール−５−イル］　−２−ｎ−ベンジル−２−プロペン酸：またはその医薬上許容される塩である。

１９９０年９月２８日付で出願された米国特許出願番号第０７１５９０．２０７号に記載の置換イミダゾールを、１９９１年５月２日付で公開された欧州特許公開番号ＥＰ　Ｏ４２５２１１に記載の方法に従って製造する。

この種のＡＩＩ受容体拮抗剤の範囲内に含まれる好ましい化合物は：（Ｅ）−１ −［２−ｎ−ブチル−１−＋（４−カルボキシフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イルコー２−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−３−（２−チェニル）−１−プロペン、および（Ｅ）−１−［２−ｎ−ブチル−１−＋（４−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）フェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−３−（２−チェニル）−１−プロペン；またはその医薬上許容される塩である。

１９９０年９月２８日付で出願された米国特許出願番号第０７１５９０．２０６号に記載の置換イミダゾールを、１９９１年５月１５日付で公開された欧州特許公開番号ＥＰ　Ｏ４２７４６３に記載の方法に従って製造する。

式（ｎ）の範囲内に含まれる好ましい化合物は：Ｎ−［＋１−（４−カルボキシフェニル）メチル］　−２−ｎ−ブチル−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチルコーβ−（２−チェニル）アラニン、およびＮ−［ｆｌ−（２−クロロフェニル）メチル］−２−ｎ−ブチルーＩＨ−イミダゾ１９９０年１１月３０日付で出願された米国特許出願番号第０７／６２１．４９１号に記載の置換イミダゾールを、１９９１年７月１７日付で公開された欧州特許公開番号ＥＰ　Ｏ４３７１０３に記載の方法に従って製造する。

この種のＡＩＩ受容体拮抗剤の範囲内に含まれる好ましい化合物１；、Ｎｌ＋２〜ローブチル−１−（２−クロロフェニンリメチルーＩＨ−イミダゾール−５− イル）メチルカルボニル１−Ｌ−フェニルアラニンおよびＮ［１２−ｎ−ブチル −１−（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチルカル４ミニル］−Ｌ−（２−チェニル）アラニン、またはその医薬上許容される壇である。

式（Ｉｔ）の置換イミダゾールは１式中、ＲＩは、アダマンチル、またはフェニル、ビフェニルまたはナフチルであって、各アリール基は未置換であるかまたはＣ１，Ｄｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ，−ｃ、アルキル、ニトロ、Ｃｏ、Ｒ７、テトラゾール−５−・イル、ＣＩ　Ｃｉアルコキノ、ヒト０キン、ＳＣ＋−Ｃｓ７／Ｌ４ル、ＳＯ，ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＳＯｔＲ’、５ｏｌ）（、Ｃ０ＮＲｌＲ′、ＣＮ、５ＣｈＣ＋　Ｃａ７／ｌｚキルまたはｃ−Ｆｚ −３＋がら選択される１〜１１７７［換基によって置換されており。

Ｒ２は未置換テあるかまｆ：ｌ１ｃＯＪ１．ＯＨまｌ二はＮＲ’Ｒ’ｃこより１ｍ８れティ６Ｃ，−Ｃ，，７ＶＬ４ル、Ｃ３−ｃＨｙ／ｌ、ケ＝−／ｌｚ、Ｃ３ＣＢフフル−：／Ｌ、Ｃ，−Ｃ。

ンクロアルキル、または未置換であるかまたはＣＩ　Ｃｍアルキル、ニトロ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ＠フフルキソ、ＮＲ’Ｒ”、Ｃｏ、Ｒ ’、ＣＮｉ／、−はＣ０ＮＲ’Ｒ’から選択される１〜３個の１ｉｉｌｊ［；＋こよって置換さねているＣＣｌ１．）・−、フェニルであり。

Ｘｌｉ単結合、ＳまたはＯであり。

Ｒ１は水素、Ｃ１，Ｂｒ、Ｆ、１、Ｃ１１０、ヒドロキメメチル、Ｃ０ＯＲ’、Ｃ０ＮＲ’Ｒ’、Ｎｏ、またはＣヨＦ１．、であり。

ｎは各々１〜３であり。

ｍは０〜４であり：Ｒ４はＣＯ，Ｒ７、Ｃ０ＮＲ７Ｒ７またはテトラゾール−５−イルであり。

Ｙは単結合またはカルボニル基であり；Ｒ５は水素、Ｃ，−ｃ、アルキル、Ｃ， −Ｃ，ンクロアルそル、（ＣＨ：）。−、フェニルまたは（ＣＨ２）。−、ＣＨ −ジフェニルであって、各フェニル基は、独立して未置換であるかまたはＣＩ　ＣｓアルキルＣＩ−０６アルキル、ＮＲ’Ｒ”、Ｃ　Ｏ　２　Ｒ　”　＊　ｔ；ハＣ　Ｏ　Ｎ　Ｒ　”　Ｒ　’　ｉ）う選択すｈ　６１〜３個の置換基によって置換されており。

Ｒ６は水素またはＣ１−６アルキルであり：およびＲ７は、各々独立して、水素、ＣＩ　Ｃａアルキルまたは（ＣＨ，）。−４フェニルを意味するコで示される化合物またはその医薬上許容される塩であるっ式（ＶＩ）の範囲内に含まれる好ましい化合物は、３−［（２−クロ：フェニル）メチル］ー２ープロピルチオーＮープチリルヒスチノンδよび３−［（２−クロロフェニル）メチル］ー２ーｎーブチルーＮーブチリルヒスチジン、まにはその医薬上許容される塩である。

式（ｎ）の化合物を、実施例１の説明に従って製造するユ式（Ｉ［［）の置換イミダゾールは・［式中、Ｒ１は、アダマンチルメチルあって、各アリール基は未置換であるかまたはＣｌ，Ｂｒ，Ｆ，Ｌ　Ｃ１−ｉアル干ル、ニトロ、ＣＣｈＲ’、テトラゾール−５−イル、Ｃ　Ｉ　−　５アルコキシ、ヒドロモノ、ＳＣ＋．ａフルキル、ＳＯ２ＮＨＲ”、ＮＨＳＯ２Ｒ’、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ？ＪＲ’Ｒ”、ＣＮ，ＳＯｚＣ＋−＜アルキルまたはＣ−Ｆ２−１　（ここで、ｎは１〜３である）から選択される１〜３個の置換基によって置換されており。

Ｒ”はｃｔ−Ｉｏ７）ｋ−Ｊｒル、Ｃｓ−＋ｏフフルｒニル、Ｃｓ−ｒｏ７ｈキニル、Ｃｓ−ａジクロフルキル、または未置換であるかまたはＣ１−６アルキル、ニトロ、Ｃｌ，Ｂｒ，Ｆ。

１１ヒドロキシ、ＣＩ−ａ７ル）キシ、ＮＲ’Ｒ自、ＣＯ．Ｒ”、ＣＮ４ｔ：はｃＯＮ−ＲｓＲｓから選択される１〜３個の置換基によって置換されている（ＣＨｚ）＋−ｉフェニルであり：Ｘは単結合、Ｓまたは０であり：Ｒ”は水素、Ｃｌ，Ｂｒ，Ｆ，Ｌ　ＣＨＯ，　ヒドロキ’，ｚ）イル、ＣＯ２Ｒ ”、ＮＣｈまたはＣ．Ｆ．、、、にこで、ｎは１〜３である）であり：ｑはＯ〜４であり；ｍは０〜２であり；Ｒ４はＨまたはＣＩ−ａアルキルであり。

Ｚは０〜１であり：ＲｓはＣ！−６アルキル、ＣＳ−６アルケニル、フェニル−Ｙ−、２−または３ −チェニル−Ｙ−、２−または３−フリル−Ｙ−、２−、３−または４−ピリジル−Ｙ−、テトラゾリル−Ｙ−、トリアゾリル−Ｙ−、イミダゾリル−Ｙ−、ピラゾリル−Ｙ−、チアゾリル−Ｙ〜、ピロリル−Ｙ−またはオキサシリル−Ｙ− であり、各アリール環は未置換であるかまたはＣＩ−ａアルキル、ＣＩＳＢｒＳＦ、■、ＣＩ−６アルコキシ、Ｎ　Ｒ’Ｒ”ＳＣ　Ｏ　ｚＲ”マｆ：ハＣ　Ｏ　Ｎ　Ｒ’　Ｒ’ニ．ｈ　ッｔｆｆｉｆｔＡ”ｈテおり。

Ｙは単結合または自−、アルキルであり、分枝状または非分枝状であり・Ｒ６はＣＯ．Ｒ’、ＣＯＮＲ”ＲＩまたはテトラゾール−５−イルであり。

Ｒ７はＨ．Ｃｏ！ＲａまたはＣ，、６アルキルであり，およびＲ１は、各々独立して、水素、ｃｌ−８アルキルまたは（ＣＨ３）。−４フエニルを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。

式（■）の範囲内に含まれる好ましい化合物は、３−［２−ｎ−ブチル−１−（（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−ベンジルプロパン酸またはその医薬上許容される塩である。

式（Ｉｆｆ）の化合物を、実施例２の説明に従って製造する。

１９９０年１１月３０日付で出願された米国特許出願番号第０７／６２１，１８８号に記載されている式（ＩＶ）の置換イミダゾールは、ｃ式中、Ｒ１は、アダマンチルメチル、またはフェニル、ビフェニルまたはナフチルであって、各アリール基は未置換であるかまたはＣ１、Ｂｒ５Ｆ、ＩＳＣ，−Ｃ，アルキル、ニトロ、ＣＯ，Ｒ５、Ｃｌ　Ｃｓフル：＋キシ、ヒドロキシ、ＳＣ，− Ｃｓアル＋ル、５ＯＩＣＩ　Ｃａ７Ｊ’ｖキル、テトラソー／Ｌ／−５−イ／Ｌ／、５Ｏ２ＮＨＲ’、ＮＨ−ＳＣｈＲ’５ＳＯ３Ｈ，ＰＯ（ＯＲ’）ｚ、Ｃ０ＮＲ５Ｒ５、ＣＮ、ＮＲ３Ｒ’、ＮＲ’−ＣＯＨ，ＮＲ’ＣＯＣ，−Ｃｓフルキル、ＮＲ’Ｃ０Ｎ（Ｒ’）！、ＮＲ’ＣＯＷ。

ｓｏｔｗまたはＷから選択される１〜３個の置換基によって置換されており；Ｒ１はＣ，−Ｃ，。アルキル、Ｃ，−Ｃ，。アルケニル、（ＣＨｚ）。−ａ　ｃｓ −ａシクロアルキル、または未置換であるかまたはＣ，−Ｃ，アルキル、ニトロ、ＣＩ、　Ｂｒ。

Ｆ、Ｉ、ヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、テトラゾール−５−イル、ＮＲ’ ＲＳ。

ＣＯ＊　Ｒ’　ＳＣＮ　、　ＣＯＮ　Ｒ’　Ｒ’、ＷＳＮＲ’Ｃ０ＨＳＮＲ’ＣＯＣ，−Ｃ，フルキル、ＮＲ’ＣＯＷ、Ｓ○２Ｗ、ＳＯ□Ｃ，−Ｃ，アルキルまたはＳＣ，−Ｃ，アルキルから選択される１〜３個の７換基によって２換されている（ＣＨ，）。、８フエニルであり；Ｘは単結合、５ＳＮＲ’またはＯであり。

ｎは０−４であり。

Ｒ３は水素、Ｃ１、Ｂｒ５Ｆ、Ｉ、ＣＨ○、ヒドロキシメチル、Ｃ，−Ｃｌアルキル、Ｎ　ＲＩ　Ｒ５、ＣＯ２Ｒ５、Ｃ０ＮＲ’Ｒ’、Ｎｏ２、ＣＮ、　７　エニＪ’ｖ　：ｉ：　ｆ：　ハＷテアリ；Ｒ４はＣＯ２Ｒ５、Ｃ０ＮＲ’Ｒ’またはテトラゾール−５−イルであり。

Ｚは水素、Ｃ１、Ｂｒ、Ｆ、Ｌ　Ｃｌ−Ｃｍアルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎｏ２、Ｃ０２Ｒ’、ＣＯＲ５Ｒ’、Ｗ１フェニル−Ｙ−、ナフチル−Ｙ−、チェニル−Ｙ−、フリル−Ｙ−、ピラゾリル−Ｙ−、イミダゾリル−Ｙ−、チアゾリル−Ｙ−、テトラゾリル−Ｙ−、ピロリル−Ｙ−、トリアゾリル−Ｙ−、オキサシリル−Ｙ−またはイソオキサシリル−Ｙ−であって、各アリール基またはへテロアリール基は未置換であるかまたはＣ，−Ｃ，アルキル、Ｃｌ　Ｃａアルコキン、Ｃ１、’Ｆ３ｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＯ２Ｒ５、ヒドロキシ、Ｎｏ２、ＣＮ、Ｃ０Ｎ−Ｒ５Ｒ５またはＷにより置換されており。

Ｙは単結合またはＣｌ　Ｃａアルキルであり、直鎖または分枝状であり。

ＷはＣ，、Ｆ２．、、　（ここで、ｍは１〜４である）であり：およびＲ５は、各々独立して、水素またはＣｒ　−Ｃａアルキルを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。

式（ＴＶ）の範囲内に含まれる好ましい化合物は、３−［２−ｎ−ブチル−１− （（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸またはその医薬上許容される塩である。

式（■）の化合物を、実施例３の説明に従って製造する。

式（Ｖ）の置換ベンズイミダゾールは。

［式中、Ｒ１は−Ｃ（○）ＮＨ−ＣＨ（Ｙ）（ＣＨ２）−アリール、−Ｃ（○）ＮＨ−ＣＨ（Ｙ）−（ＣＨ２）、−へテロアリール、または未置換であるがまたはＣｌ５Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃｌ−ｓフルキル、Ｃｌ−６アルコキン、○Ｈ，ＣＮ、　ＮＯ２、Ｃｏ、Ｒ４、テトラソール−５−イル、Ｃ０ＮＲ’Ｒ’、Ｓｃ３）（ＳＣ−Ｆ２−１、Ｓ　Ｃｌ−６フルキ／ｌｚまたはＳＯ２Ｃｌ−６アルキルから選択される１〜３個の置換基により置換さｎているフェニルであり。

Ｒ２は水素、Ｃ２−１゜アルキル、Ｃ３−１゜アルケニル、Ｃ３−６ンクロアルキル、Ｃ１１Ｆ２Ｎ１−１１、または未置換であるかまたはＣ１−６アルキル、ｃｌ、、アルコモン、ＣＩ。

Ｂｒ、Ｆ、Ｌ　ＯＨ，Ｎ０２、Ｃ，Ｆ２．、、、ＣＯ２Ｒ４またはＮＲ４Ｒ４から選択される１〜３個の置換基によって置換されている（ＣＨ２）。−８フエニルであって。

Ｒ３は、Ｒ１が所望により置換されていてもよいフェニル基である場合、（ＣＨ２）−’ｌ’、　ＣＨ＝ＣＹ　（ＣＨ２）、−アリール、−ＣＨ＝ＣＹ−（ＣＨ２）。

−ヘテロアリール、　（ＣＨ２）−Ｃ（○）ＮＨＣＨ（Ｙ）（ＣＨ２）１１７’ ）　−ル、−（ＣＨｚ）、−Ｃ（０）−ＮＨ−ＣＨ（Ｙ）−（ＣＨ２）、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）。

−ＮＨ−ＣＨ（Ｙ）−（ＣＲ２）、−７！Ｊ　−ｈｉｔ：ハ−（ＣＲ２）、−Ｎ　Ｈ−ＣＨ（Ｙ）　−（ＣＨ２）、−へテロアリールであるか、またはＲ’が− Ｃ（０）ＮＨ−ＣＨ（Ｙ）−（ＣＨ２）−７！Ｊ　−ルまたは　Ｃ（０）ＮＨＣＨ（Ｙ）（ＣＨ２）、−へテロ７’リールである場合、Ｈであり：ＹはＣｏ、Ｒ’またはテトラゾール−５−イルであり：ＸはＣＬ　Ｂｒ、Ｆ、Ｔ、Ｃ，Ｆ２．、、、Ｃｌ−ｓフルキン１．、ｃ＋　−ａ　７　）Ｉｉ　＝　４　ン、ＯＨ。

０−フェニル、ＣＯ２Ｒ４、テ］・ラブ−ルー５−イル、ＯＮまたは未置換であるがまたはＣＩ、Ｂｒ、ＦＳ　Ｌ　Ｃｌ−ｓアルキル、Ｃ０−６アルコキシ、ＯＨ，Ｃ，Ｆ２．、、、ＣＮ、Ｃ０２Ｒ’、ＮＯｚ；４たはＮＲ’Ｒ’にＪ：’１ｆｆｉ換すｔ’Ｌ　ティル（ＣＨ２）　。−４７ニルルでありニアリールはフェニル、ビフェニルまたはナフチルであり、ここで各アリール基は未１ｆＯであるかまたはＣｌ−６アルキル、Ｃ１−６アルコキン、ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、０ＨＳＮ○２、ＣＦ３、Ｃ０２Ｒ’またはＮＲ’Ｒ”によ’）Ｎｔｎさ！’、でおり。

ヘテロアリールは２−または３−チェニル、２−または３−フラニル、２−１３ −または４−ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルであり、ここで各ヘテロアリール基は未置換であるかまにはＣ１−６アルキル、Ｃｌ−ｓフルコキン、Ｃ１、Ｂｒ、ＦＳ　Ｌ　ＯＨ，Ｎｏｔ、ＣＦ、、Ｃ０２Ｒ’またはＮＲ４Ｒ’により置換されており。

ｍは、各々独立して１〜３であり。

ｎは、各々独立して０〜２であり；およびＲ４は、各々独立して水素またはＣ１ −６アルキルを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。

式（Ｖ）の範囲内に含まれる好ましい化合物は、２−ｎ−ブチル−１−（４−カルボキンフェニル）メチル−５−クロロ−ＩＨ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその医薬上許容される塩である。

式（ｖ）の化合物を、１９９１年１０月３１日付で公開された特許協力条約公開番号Ｗ○９１／１６３１３に記載の方法に従って製造する。式（Ｖ）の化合物を、実施例４の説明に従って製造する。

本発明において用いる一連のＡｎ受容体拮抗剤の記載は、その特許出願および公開物から引用した。その十分な開示について、かかる特許出願および公開物を参照すべきであって、その全開示を出典明示により本明細書の一部とする。

以下のアンジオテンンン■受容体拮抗剤もまた、本発明の範囲内に含まれるついずれのＡＩ［受容体拮抗剤も本明細書に記載されている新規な有用性を有すると考えられるため、本発明の範囲を以下に列挙された範囲に限定するべきではない。

ＡＩＩ類似体木　Ａ■受容体遮断活性を明示している引例Ｓａｒ’　Ａｌａ’　クリニカル・サイエンス（ＣＩｉｎ、　Ｓｃｉ、　）　５７　：　７１゜Ｓａｒ ’　Ｉｌｅ”　エンドクリノロジー（ＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇＹ）　１０７　（５）　：Ｓｕｃｃ’　ｌ’ａｌ’　クリニカル・サイエンス・アンド・モレキュラー・メデイフエールｇｌｙ’　スン（Ｃ１ｉｎ、　Ｓｃｉ、　！Ｊｏ１．　ｈｉｅｄ、　）　５１　：　４３０５．１９７６ｄｅｓＡｓｐ’　Ｉｌｅ”　アメリカン・ジャーナル・オフ・フィンγロノー（Ａ＋ａＪ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　）　２３６　（３）　：Ｆ２５２．１９７６Ｓａｒ’　Ｔｈｒ’　クリニカル・サイエンス・アンド・モレキユラー・メゾ７スン５１　：　３８５５．１９７６Ｓａｒ’　Ｃｙｓ−Ｍｅ”　ジャーナル・オフ・カルンオバスニュラー・ファーマＧｌｙ’　カナディアン・ジャーナル・γブ・フィンγロジー・アンド・ファーマコロジー（Ｃａｎ　Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏｌ　Ｐｈａｒｍ、　）５７　：　１２１．１９７９１１ｅ’　カナディアン・ジャーナル・τブ・フィンτロノー・アンド・フ７− マコロジー５７　：　１２１．１９７９Ｌｅｕ’　カナディアン・ジャーナル・オフ・フィジオロノー・アンド・ファーマコロジー５７　：　１２１．１９７９Ｓａｒ’　Ｌｅｕ’　カナディアン・ジャーナル・オフ・フイジオロジー・アンド・ファーマコロジー５１　：　１２１．１９７９ｄｅｓＡｓｐ’　Ｌｅｕ’　カナディアン・ジャーナル・τブ・フィシγロジー・アンド・ファーマコロジー５７　：　１２１．１９７９Ｓａｒ’　Ｍｅ−Ａｌａ”　Ｉｌｅ’　カナディアン・ジャーナル・τブ・フィシγロジー・アンド・ファーマコロジー５７　：　７６３．１９７９Ｓａｒ’　ＤＬ−Ｎｉｐｅｃｏｔａｍｉｄｅ’　カナディアン・ジャーナル−ｙｒブ・フィシ万ロジー・ア１１ｅ”　ンド・７７−”’ｑコロジー５１　：　７６３．１９７９Ｓａｒ’　Ｓａｒ’　ｌ１ｅａ　カナディアン・ジャーナル・オフ・フィシ万ロジー・アンド・ファーマコロジー５７　：　７６３．１９７９８−Ｌ−Ａｌａ　ジャーナル・オフ・ファーマン−・アンド・ファーマコｏ　ノー　（Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｐｈａｒｏａｃｏｌ、　）　３２　：　２３２．１９８０Ｍｅｔ”　ジャーナル・オフ・メゾイソナル・ケミストリー（ＪＭｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　）　２２　（９）　：　１１４７．１９７９Ｔｈｒ８　ジャーナル・オフ・メゾイノナル・ケミストリー２２　（９）　：　１１４７．１９７９０−Ｍｅ　Ｔｈｒ’　ジャーナル・オフ・メゾイソナル・ケミストリー２２　（９）　：　１１４７．１９７９Ｎ−Ｍｅ　Ｉｌｅ’　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミストリー２２　（９）　：　１１４７．１９７９Ｎ −Ｍｅ　Ｐｈｅ’　ジャーナル・オフ・メゾイソナル・ケミストリー２２　（９）　：　１１４７．１９７９Ｓａｒ’　５ａｒ７Ｌｅｕ”　ジャーナル・オフ・メゾイソナル・ケミストリー２２　（９）　：　１１４７．１９７９Ｓａｒ’　Ｓａｒ７Ｔｈｒ（Ｍｅ）”　ジャーナル・オフ・メゾイソナル・ケミストリー２２　（９）　・１１４７．１９７９Ｓａｒ’　ＳａｒフＤＬａ１１ｅ’　ジャーナル・オフ・メゾイソナル・ケミストリー２２　（９）　・１１４７．１９７９Ｍｅ１１ｅ’　Ｔｈｒ’　ジャーナル・オフ・メゾイソナル・ケミストリーＧｄｎＡＣ’　Ｔｈｒ’　ジャーナル・オフ・メゾイソナル・ケミストリー２０　（２）　：　２５３．１９７７ｄｅｓＡｓｐ’　Ｔｈｒ’　ジャーナル・オフ・メゾイソナル・ケミストリー２０　（２）　：　２５３．１９７７Ｓａｒ’　５ｅｔ（！Ｊｅ）’　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミストリー２０　（２）　：　２５３．１９７７Ｓａｒ’　Ｔｈｒ’　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミストリーＳａｒ’ 　Ｔｈｒ（Ｍｅ）’　ジャーナル・オフ・メゾイソナル・ケミスト１ノー１９　（２）　：　２４４．１９７６ＭｅＡｓｐＮＨ２’　Ｉｌｅ’　ジャーナル・オフ・メゾイソナル・ケミスト１ノー１９　（２）　：　２４４．１９７６Ｓａｒ’　ＭｅＴｙｒ’　Ｉｌｅ”　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミスト１ノー１９　（２）　：　２４４．１９７６Ｓａｒ’　１Ｊｅ１１ｅ’　Ｉｌｅ’　ジャーナル・オフ・メゾイソナル・ケミスト１ノー１９　（２）　：　２４４．１９７６Ｓａｒ’　Ｍｅ１１ｅ’　ジャーナル・オフ・メゾイソナル・ケミスト１ノー１９　（２）　：　２４４．１９７６Ｓａｒ’　Ｍｅ１１ｅ５Ｍｅ１１ｅ’　ジャーナル・オフ・メゾイソナル・ケミスト１ノー１９　（２）　：　２４４．１９７６Ｓａｒ’　Ｔｈｒ（０−／−Ｍｅ）”　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミスト１ノー１９　（２）　：　２４４．１９７６Ｓａｒ’　ｎｅｔ”　ジャーナル・オフ・メゾイソナル・ケミスト１ノー１９　（２）：２４４．１９７６　。

Ｓａｒ’　Ｓｅｔ’　ジャーナル・オフ・メゾイソナル・ケミスト１ノー１９　（２）　：　２４４．１９７６１１ｅ’　Ａｌａ’　ジャーナル・オフ・メゾイソナル・ケミスト１ノー１３　：　１８１．１９７０１１ｅ５．８−（３−アミノ＋　ジャーナル・オフ・メゾイソナル・ケミスト！ノーフェニル）ブチル酸　坦：　１８１．１９７０Ａｓｎ’　Ａｌａ’　サーキュレーション・リサーチ（Ｃｉｒｃ、　Ｒｅｓ、　）　２９６６４、１９７１Ｓａｒ’　Ｃｙｓ（Ｍｅ）’　サーキュレーション・１ノサーチ４６　：　７２０．１９８０Ｐｈｅ’　Ｔｙｒ”　プロンーデインク゛ス・オフ・す／ヨナル・アカデミ−・オフ・サイエンンス（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔ　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　）　６７１６２４、１９７０オクタノイルＬｅｕ’　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミストリー２０８９８、１９７７木　省略形は、アンジオテンシン■配列Ａｓｐ−＾ｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−１１ｅ−Ｈｉｓ　−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ中、上付き文字で示される置換位置での置換を意味する。

他の群のＡＩＩ受容体拮抗剤が、以下の引例にて開示されている。

ンポス（Ｓｉｐｏｓ）らによる米国特許第３．７５１，４０４号（１９７３年８月７日付）：この種のＡｎ受容体拮抗剤のうち特に好ましい化合物は、サララシン（Ｓａｒａｌａｓｉｎ）とも称される５ａｒ−＾ｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−β−＾Ｌａ　−ＯＨである。

レゴリ（Ｒｅｇｏｌｉ）らによる米国特許第３．９０７．７６２号（１９７５年９月２３日付）、この種に含まれる適当な化合物の例は、Ａｓｐ−Ａｒｇ−１’ ａｌ−Ｔｙｒ−（１ｅ　−Ｈｌｓ−Ｐｒｏ−４ａｌ−ＯＨおよびＡｓｐ−＾ｒｇ −Ｖａｌ−Ｔｙｒ−（１ｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ　−ａ−アミノ−ｎ−ブチル酸である。

ニエキ（Ｎｙｅｋｉ）らによる米国特許第４．３８８．３０４号（１９８３年６月１４日付）：この特許に開示されている化合物は、５ａｒ−＾ｒｇ−Ｖａｌ− Ｔｙｒ−１１ｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−１１ｅ−メチルエステルおよびヒドロキシアセチル−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−１１ｅ　−Ｈｌｓ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−メチルエステルを包含する。同一または類似化合物がまた、欧州特許第３４．２５９号に開示されている。

ンポス（ＳｉｐｏＳ）らによる米国特許第３．８８６．１３４号（１９７５年５月２７日付）、この種の化合物の例は、５ａｒ−Ａｒｇ　−Ｖａｌ　−Ｔｙｒ− 〜’ａｌ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ａｌａ　−ＯＨ，Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ −Ｖａｌ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−＾１ａ−ＯＨ，およびＡｓｎ−Ａｒｇ−Ｖａｌ　− Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｄ　−Ｌｅｕ−ＯＨである。

キスファルディ−（Ｋｉｓｆａｌｕｄｙ）らによる米国特許第４．１７９．４３３号（１９７９年１２月１８日付）、この種の化合物は、例えば、アミノオキシアセチルー＾ｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−１１ｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−ＯＲおよびＤ−ａ−アミノオキシプロピオニル−＾ｒｇ　−Ｊａｌ−Ｔｙｒ　−１１ｅ −Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−ＯＨを包含する。

ハリナン（Ｈａｌｌｉｎａｎ）らによる米国特許第４．２０４．９９１号（１９８０年５月２７日付）：さらに、西ドイツ公開出版物第２８４６２００号（ケミカル・アブストラクト（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）　、９１巻、７４９８９ｄ）参照。

キスファルディーらによる米国特許第４，２０９，４４２号（１９８０二６月２４日付）１例えば、ヒドロキシアセチル−Ａｒｇ−〜’ａｌ−Ｔｙｒ−１１ｅ− Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−ＯＲ，ヒドロキシアセチル−＾ｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ −（１ｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−＾１ａ−ＯＨ，およびα−ヒドロキシプロピオニル −＾ｒｇ−ｖａｌ−Ｔｙｒ−１１ｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−１１ｅ−ＯＢを包含する。

ニエキらによる米国特許第４．３３０．５３２号（１９８２年５月１８日付）。

この種の典型的な化合物は、Ｓａｒ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−４１ｅ−Ｈｉｓ −Ｐｒｏ−Ｌａｃ、　Ｓａｒ　−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−１１ｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｌａｃ（ＯＣ２）１５）、およびＳａｒ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−１１ｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−２−ヒドロキシ−３−メチル吉草酸である。

フルカワ（Ｆｕｒｕｋａｖａ）らによる米国特許第４．３４０．５９８号（１９８２年６月２０日付）３例えば、１−ベンジル−４−クロロ−２−フェニルイミダゾール−５−アセトアミド、１−ベンジル−２−ｎ−ブチル−４−クロロイミダゾール−５−アセトアミド、および１−ベンジル−２−ｎ−ブチル−５−クロロイミダゾール−４−酢酸を包含する。

フルカワらの米国特許第４．３５５．０４０号（１９８２年１０月１９日付）：例えば、１−（２−クロロベンジル）−２−ｎ−ブチル−４−クロロイミダゾール−５−酢酸および１−ベンジル−４−クロロ−２−（４−クロロ−３，５−ジニトロフェニル）イミダゾール−５−酢酸を包含する。

フルカワらによる欧州特許公開筒１０３　６４７号（１９８４年３月２８日付公開）、この種のＡｎ受容体拮抗剤の範囲内に含まれる好ましい化合物は、４−クロロ−１−（４−ヒドロキシ−３−メチルベンジル）−２−フェニルイミダゾール−５−酢酸またはその医薬上許容される塩である。

カリニらによる欧州特許公開筒２５３．３１０号（１９８８年１月２０日付公開）および米国特許出願番号第５０３４１号（１９８７年５月２２日付出願）；この種のＡＩＩ受容体拮抗剤に包含される好ましい化合物は、２−ｎ−ブチル−４ −クロロ−１−［（２’−（ＬＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４− イル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾールおよび２−ｎ−ブチル −４−クロロ−１−［（２°−（カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］− ５−（ヒドロキシメチル）イミダゾールまたはその医薬上許容される塩である。

プランクリ−（Ｂｌａｎｋｌｅｙ）らによる欧州特許公開筒２４５　６３７号（１９８７年１１月１９日付公開）および米国特許出願番号第８４７０６７号（１９８６年４月１日付出願）：この種のＡｎ受容体拮抗剤の範囲内に含まれる好ましい化合物は、１−（２−フェニルエチル）−５−フェニルアセチル−４，５，６，７−チトラヒドローＩＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］コピジン−６−カルボン酸および１−（４−アミノ−３−メチルフェニル）メチル−５−ジフェニルアセチル−４，５，６，７−チトラヒドローＩＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］コピジン −６−カルボン酸またはその医薬上許容される塩である。

カリニらによる欧州特許公開筒３２３　８４１号（１９８９年７月１２日付公開）および米国特許出願第０７／２７９．１９３号（１９８８年１２月６日付出願）：この種のＡＩＩ受容体拮抗剤に含まれる好ましい化合物は、５−ｎ−プロピル−１−［（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）メチルコピロール−２− カルボン酸、３−メトキシメチル−５−ｎ−プロピル−４−［（２°−（ＩＨ− テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−１，２，４−トリアゾール、および３−メトキンメチル−５−ｎ−ブチル−１−［（２’−カルボキンビフェニル−４−イル）メチルコピロ−ルまたはその医薬上許容される塩である。

カリニらによる米国特許第４．８８０．８０４号（１９８９年１１月１４日付）。

この種のＡＩＩ受容体拮抗剤に含まれる好ましい化合物は、２−ｎ−ブチル−１ −［（２’−カルボキンビフェニル−４−イノリメチル］−５−ヒドコキノメ子ルヘンズイミダゾールおよび２−ｎ−ブチル−１−［（２’−カルボキンビフェニル−４−イル）メチル］−６−ヒトロキシメチルベンズイミダゾールまたはその医薬上許容される塩である。

カリニらによる米国特許第４．９１６．１２９号（１９９０ｅ４月１０日付）１この種のＡＩ［受容体拮抗剤に含まれる好ましい化合物は、５−［４”（３−（Ｎ−イソプロピルアミノ）ヒドロキシプロポキン）インドール−２−カルボキノアミドメチル）−２−ｎ−ブチル−１−［（２’−カルボキシビフェニルー４− イル）メチル］−４−クロロイミダゾールまたはその医薬上許容される垣である。

ローゼンバーグ（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ）らによる米国特許第４．８５７．５０７号（１９８９年８月１５日付）：例えば、（４Ｓ）−３−オキソ−４−アミノ− ２，２−ジフルオロ−１−イソプロピル−メルカプト−５−シクロへキシルペンクンのＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕアミドおよび（３Ｒ，４Ｓ、ＥＺ）−３−ヒドロ干シー４−アミノー２−フルオロ−１−イソプロピル−スルホニル−５−シクロへキシル−１−ペンテンのＢｏａ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕアミドまたはその医薬上許容される塩を包含する。

ライスマン（Ｗｉｓｓｍａｎｎ）らによる米国特許第４．０１３，７９１号（１９７７年３月２２日付）、このような化合物の一例は、Ｐｈｅｇｌｙ−Ｏｆ（が、Ｌ−Ｃ−フェニルグリシン残基である、スフシナモイル−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−ＶａＬ−ｔ（ｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅｇｌｙ−ＯＨである。

パンバス（Ｂｕｍｐｕｓ）らによる米国特許第３．９２３．７６９号（１９７５年１２月２日イ寸）。

パンバスらによる米国特許第３．９２３．７７０号（１９７５年１２月２日付）。

パンバスらによる米国特許第３．９２３．７７１号（１９７５年１２月２日付）。

パンバスらによる米国特許第３．９２５．３４５号（１９７５年１２月９日付）。

パンバスらによる米国特許第３．９７６．７７０号（１９７６年８月２４日付）。

ウィル（ｌｉｌｌｅ）の米国特許第３．９１５．９４８号（１９７，５年１０月２８日付）、この引例に含まれるＡｎ受容体拮抗剤の一例は、５ａｒ−＾ｒｇ− 〜ａｌ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−１（ｉｓ−Ｐｒｏ−ＯＨである。

リファ　（Ｌｉｆｅｒ）らによる欧州特許公開番号ＥＰ　Ｏ４３８８６９（１９９１年７月３１日付公開）および米国特許出願番号筒０７／４４４．４５６号（１９８９年１１月３０日付出願）、この種のＡｎ受容体拮抗剤の好ましい化合物は、α−へキシル−４−［（２−カルボキシ−３−ヒドロキシベンゾイル）アミノコ−１Ｈ−イミダゾール−１−酢酸エチルエステルまたはその医薬上許容される塩あるいは溶媒和物である。

チャクラパーティー　（Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｙ）らによる欧州特許公開番号ＥＰ　Ｏ４０１０３０（１９９０年１２月５日付公開）および米国特許出顕番号第０７１５２２．６６２号（１９９０年５月１６日付出顯）：この種のＡｎ受容体拮抗剤の好ましい例は、２−ｎ−ブチル−３−（２’−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル−６，７−シヒドロイミダゾ［４，５−ｅ〕Ｄ、４］ジアゼピン−８（３Ｈ）−オンまたはその医薬上許容される塩を包含する。

チャクラパーティーらによる欧州特許公開番号ＥＰ　Ｏ４００９７４（１９９０年１２月５日付公開）および米国特許出願番号筒０７／３１６，２８６号（１９９０年５月４日付出願）：この種のＡｎ受容体拮抗剤の範囲内に含まれる例は、５．７−シメチルー２−エチル−３−（２°−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］コピジンまたはその医薬上許容される塩である。

チャクラパーティ−らによる欧州特許公開番号ＥＰ　Ｏ４００８３５（１９９０年１２月５日付公開）および米国特許出願番号筒０７１５０４．４４１号（１９９０年４月４日付出願）：この種のＡＩ［受容体拮抗剤の好ましい例は、４．６ −シメチルー２−エチル−１−［２−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル− ４−イル］メチルベンズイミダゾールまたはその医薬上許容される塩を包含する。

アストン（＾５ｈｔｏｎ）らによる欧州特許公開番号ＥＰ　０　４０９　３３２　（１９９１年１月２３日付公開）および米国特許出願番号筒０７１５０３．３５２号（１９９０年４月２日付出ｍ＞　：この種の１受容体拮抗剤の好ましい例は、３−ｎ−ブチル−４−Ｃ４−＜２−カルボキノベンズアミド）ベニル］−５ −（２−メチルベンジルチオ）−４−１，２，４−トリアゾールまたはその医薬上許容される塩を包含する。

グリーンリー（Ｇｒｅｅｎｌｅｅ）らによる欧州特許公開番号ＥＰ　Ｏ４０７１０２（１９９１年１月９日付公開）および米国特許出願番号第０７１５１６．．５０２号（１９９０年４月２５日付出願）：この種のＡｌｌ受容体拮抗剤の好ましい例は、２−ｎ−ブチル−１６５−ジヒドＯ−４，５−ジメチル−１−［（２ ’−ｆｌ　Ｈ−テトラゾール−５−イルｌ（１，１−ビフェニル１−４−イル）メチルゴーピロロ［３，４−ｄ］イミダゾールまたはその医薬上許容される塩を包含する。

カリニらによる欧州特許公開番号ＥＰ　０３２４３７７　（１９８９年７月１９日付公開）および米国特許出願番号第０７／２７９．１９４号（１９８８年１２月６日付出願）：この種のＡＩｒ受容体拮抗剤の好ましい例は、２−ｎ−プロピル−４−ペンタフルオロエチル−１−［２’−（ＬＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルコイミダゾール−５−カルボン酸またはその医薬上許容される塩を包含する。

オフ（Ｏｋｕ）　らによる欧州特許公開番号ＥＰ　０　３４２６０２１　（１９９１年５月８日付公開）、この種のＡｌｌ受容体拮抗剤の好ましい例は、２−ｎ −ブチル−７−メチル−３−［（２−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌピリジンまたはその医薬上許容される塩を包含する。

ロバーツ（１？ｏｂｅｒｔｓ）らによる欧州特許公開番号ＥＰ　Ｏ４１２８４８（１９９１年２月１３日付公開）、この種のＡｌｌ受容体拮抗剤の好ましい例は、２−メチル−４−（２’−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４ −イル）メトキン］キノリンまたはその医薬上許容される塩を包含する。

ロバーツらによる特許協力条約出願公開番号ＷＯ９１１０７４０４（１９９１年５月３０日付公開）、この種のＡｌｌ受容体拮抗剤の好ましい例は、２−エチル −４−［（２’　−（Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキン−１，５−ナフチリジンまたはその医薬上許容される塩を包含する。

ロバーツらによる欧州特許公開番号ＥＰ　Ｏ３９９７３２（１９９０年１１月２８日付公開）：この種のＡＩｒ受容体拮抗剤の好ましい例は、４−［（２−ｎ− ブチル−ＩＨ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル−Ｎ−フェニルスルホニルベンズアミドまたはその医薬上許容される塩を包含する。

ミャケ（ｌｌｉｙａｋａ）らによる欧州特許公開番号ＥＰ　Ｏ４２０２３７（１９９１年３月３日付公開）：この種のＡＩ［受容体拮抗剤の好ましい例は、７− メチル−２−ｎ−プロピル−３−［（２’−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌまたはその医薬上許容される塩を包含する。

ナール（Ｎａｒｒ）らによる欧州特許公開番号ＥＰ　Ｏ３９２３１７（１９９０年１１月１７日付公開）；この種のＡＩ［受容体拮抗剤の好ましい例は、４°− ［（６−ｎ−ブタノイルアミノ−２−ｎ−ブチル−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル〕ビフェニルー２−カルボン酸またはその医薬上許容される塩を包含する。

２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１〜（［３−ブロモ−２−［２−（テトラゾール −５−イル）フェニル〕ベンゾフラニルー４−イル］メチル）イミダゾール−５ −酢酸である式（ｔｒｌ）のアンジオテンシン■受容体拮抗剤またはその医薬上許容される塩。

本発明において用いるＡｎ拮抗剤の一連の記載は、継続中の特許出願、特許および公開物またはその要約書から抜粋した。このような種類およびかかる種類の範囲内にある特定の化合物を十分に開示するためにこのような特許および公開物自体を参照すべきであって、かかる特許および公開物の全開示を出典明示により本明細嘗の一部とする。さらには、実施例１〜４は、一般式ＣＩ＋）〜（Ｖ）により包含される化合物の製造方法を教示する。

多くのＡｎ拮抗剤がその分野において知られており、公知方法によりまたはその変法により製造することができる。本発明において用いるある種の、ＡＩ［拮抗剤は異性体形で存在するものであってもよい。本発明は、純粋な形態および混合物、例えば、ラセミ体混合物のようなすべての異性体およびその医薬上許容される塩を包含する。

アンジオテンシンｎ拮抗剤活性を、ｉｌ　ｖｉｔｒｏ法により評価Ｔる。１ｎ＼１ｔｒｏにおける拮抗剤活性を、単離したウサギの大動脈における１２５Ｉ−アンジオテンシン■と競争する化合物の血管性アンジオテンシン■受容体への結合能、およびアンジオテンシン■に対するその収縮応答を拮抗するその能力により測定する。本発明の目的では、好ましいＡｎ拮抗剤は、１ｍＭまたはそれ以下の濃度で少なくとも５０％までのＡ１作用抑制能を有する化合物であって、特に好ましいＡｎ拮抗剤は、以下の標準法により試験した場合に、２５ｎＭまたはそれ以下の濃度で少なくとも５０％までのＡ１作用抑制能を有する化合物である。

堕愈放射リガンド結合検定は、既に詳述された方法（ギニンタ−（Ｇｕｎｔｈｅｒ）らによる、サーキュレーション・リサーチ（Ｃｉｒｃ、Ｒｅｓ、）　、４ユニ２７８．１９８０）の変形である。ラットの腸間動脈からの特定のフラクションを、８０ｐＭの１２５１−アンジオテンシン■を含むトリス緩衝液中、アンジオテンシンｎ拮抗剤と共にまたはなしで、２５℃にて１時間インキュベートする。そのインキユベーションを急速濾過により終え、フィルター上にトラップされた受容体結合の１９１−アンジオテンシン■をガンマ−カウンターで定量する。アンジオテンシンｎ拮抗剤の効能を、アンジオテンシンＨの特異的な全結合の５０％を置き換えるのに必要な拮抗剤の濃度であるＩＣ３゜とじて表す。

化合物のアンジオテンシン■誘発の血管収縮拮抗能をウサギの大動脈で試験した。ウサギの胸部大動脈から環状セグメントを切断し、生理食塩水を入れた組織洛中につるす。該環状セグメントを金属支持体上に固定し、レコーダーに接続した応力変換トランスデユーサ−を取り付ける。アンジオテンシン■に対する累積濃度応答曲線を、拮抗剤の不在下、または拮抗剤と共に３０分間インキュベーションした後に作成する。拮抗剤の解離定数（Ｋ、）は、用量比例法によって平均実効濃度を用いて真定する。

黄斑変性の処置に対する治療的使用において、Ａｎ受容体を拮抗する本発明の化合物を標準的医薬組成物に配合する。該組成物は、経口、非経口、直腸的、局所的または経皮的に投与できる。

経口投与した場合に活性である本発明の化合物およびその医薬上許容される塩は、液体、例えばシロップ、懸濁液またはエマルシヨンとして、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方できる。

液体処方は、一般に、適当な液体担体（ｇ［）　、例えば、エタノール、グリセリン、非−水性溶媒、例えば、ポリエチレングリコール、油または沈殿防止剤、保存剤、フレーバー剤または着色剤を含む水中、該化合物または医薬上許容される塩の懸濁液または溶液からなる。

錠剤形の組成物は、固体処方を製造するのに通常用いられるいずれか適当な医薬担体（類）を用いて製造できる。このような担体は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、ラクトース、シュークロースおよびセルロースを包含する。

カプセル形の組成物は、通常のカプセル化法を用いて製造できる。例えば、活性成分含有のペレットを標準担体を用いて製造し、ついでハードゼラチンカプセルに充填することにより製造でき、また別法として、分散液または懸濁液をいずれか適当な医薬担体（類）、例えば水性ガム、セルロース、シリケートまたは油を用いて製造し、ついで該分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプセルに充填することができる。

非経口的に（すなわち、注入物の注射により）投与した場合に活性である発明の化合物およびその医薬上許容される塩は、溶液または懸濁液として処方できるヤ非経ロ投与用の組成物は、一般に、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レノチン、落花生油またはゴマ油中、該活性成分の溶液または懸濁液からなる。また、その溶液を凍結乾燥し、ついで投与直前に適当な溶媒で復元できる。

典型的な全列組成物は、このように投与した場合に活性である発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、結合剤および／または滑剤、例えば、挙すマーグリコール、ゼラチンまたはコカ・バター（Ｃ□（３ｂｕｔｔｅｒ）または他の低融点植物または合成油脂とからなる。

典型的な経皮処方は、慣用の水性または非水性ビヒクル、例えば、クリーム、軟膏、ローションまたはペーストからなるか、または薬用プラスター、バッチまたは膜の形態である。

局所投与の場合、適合した医薬組成物は、溶液、懸濁液、軟膏および固形挿入体を包含する。典型的な医薬上許容される担体は、例えば、水、水と水混和性溶媒、例えば、低級アルカノールまたは植物性油との混合物、および水溶性の眼科学的に許容される非毒性のポリマー、例えばメチルセルロースのようなセルロース誘導体である。医薬調製物はまた、乳化剤、保存剤、湿潤剤および例えば、ポリエチレングリコールのような増粘剤、第四級アンモニウム化合物のような抗菌成分、アルカリ金属塩化物のような緩衝化成分、ナトリウムメタビサルファイトのような酸化防止剤、およびソルビタンモノラウレートのような他の慣用成分などの非毒性の補助物質を含有していてもよい。

好ましくは、該組成物は単位投与形である。医薬投与単位における該発明の化合物の用量は効能があり、非毒性の量であって、活性化合物０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲より選択される。その選択用量を、アンジオテンンン■誘発の黄斑変性の処置を必要とするヒト色者に一日に１〜６回、経口的に、直腸的、局所的、注射で、または点滴により連続的に投与する。ヒト投与用の経口投与単位は、好ましくは、該活性化合物１０〜５００ｍｇを含有する。非経口投与の場合、一般に、より低い投与量を用いる。轡者にとって安全で、効果的でかつ都合がよいならば経口投与を用いる。

その発明の化合物を本発明に従って投与した場合、許容できない毒物学的効果は全（考えられない。

以下の実施例は本発明を説明するものであるが、制限するもので；；ない。実施例１〜４は一般式（ｎ）　−（Ｖ）で包含されるある種の化合物の製造方法を記載する。残りの実施例は本発明の医薬組成物に関する。これらの開示組成物中に含まれる化合物は、その発明の範囲内に含まれるＡｎ受容体拮抗剤の代表的なものであるが、前記されている治療学的に効果的な量の他のＡＩＩ拮抗剤で置き換えてもよい。

実施例１〜４の操作は、一般式（ＩＩ）　−（Ｖ）によって包含される化合物の合成例である。出発物質を適当な公知試薬で置き換えることで式（ＩＩ）−（Ｖ）の範囲内にあるさらなる化合物が得られる。試薬、イミダゾール上の保護基および官能基ならびに該分子の他のフラグメントは、提案されている化学変形と一致するものでなければならない。

実施例１の操作は、一般式（ＩＩ）によって包含される化合物の合成例である。

（ｉ）５−カルボキシメチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−２−チオーＩＨ−イミダゾールジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中、２−クロロベンジルアミン（１４゜２ｇ、０．１モル）およびトリエチルアミン（１３，９ｍｌ、０．１モル）の溶液をクロロギ酸メチル（１０，９ｇ、０．１モル）で処理した。混合物を５０℃で３゜５時間加熱した。冷却した反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、固体を濾過し、濃縮濾液をシリカゲル上の６・４のヘキサン／酢酸エチルを用いるフラノシニクロマトグラフィーに付し、同質の２−［Ｎ−（２−クロロフェニル）メチル１アミノ酢酸メチル１５．３ｇ（７１％）を得た。キシレン（１００ｍｌ）中、この生成物（１５，２ｇ、０．０７１モル）を９８％ギ酸（２，７４ｍ１．０．０７１１モル）で処理し、混合物を２，５時間、ディーン・スターク（Ｄｅａｎ−５ｔａｒｋ）水分セパレーターを用いて還流した。蒸発させて２−［Ｎ− （２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−ホルミル］アミノ酢酸メチル１７．１ｇ（９９％）を得た。このホルミル化生成物（１７、Ｏｇ、０．０７１モル）をギ酸メチル（１３，３ｍｌ、０．２１６モル）に溶かし、金属ナトリウム（１，７９ｇ、０．０７７８グラム原子）をテトラヒドロフラン（３２５ｍ　ｌ　）に加え、つづいてメタノール（３，１５ｍ１゜０．０７７８モル）をゆっくりと添加することにより製造したナトリウムメトキンド混合物に滴下した。合した混合物を室温で１８時間撹拌し、ついで蒸発乾固させた。この粗製生成物を５０％水性メタノール（２００ｍｌ）に溶かし、チャコールで処理し、濾過し、その溶液を水冷した。濃塩酸（１２Ｎ溶液１４．３ｍ１．０．１７１モル）をこの溶液にゆっくりと加え、つづいて水（２０ｍｌ）中、チオシアン酸カリウム（８，６ｇ、０．０８８５モル）の溶液を加えた。その混合物を９０℃に保持した油浴中で２．５時間加熱し、ついで−１０℃に冷却した。沈殿固体を濾過し、冷エタノール −水で洗浄し、６０℃で乾燥し、５−カルボキンメチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−２−チオーＩＨ−イミダゾール１４．７ｇ　（７４％）を得た。

融点７２−７４℃。

（ｉｉ）　１−（２−クロロフェニル）メチル−５−クロロメチル−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾール５−カルボキシメチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−２−チオーＩＨ− イミダゾール（２ｇ、７．０８ミリモル）、酢酸エチル（２０ｍｌ）　、５％炭酸ナトリウム溶液（４０ｍｌ）および臭化プロピル（４ｍｌ　４４ミリモル）の混合物を６０℃で１８時間加熱した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、粗生成物２．２３ｇまで濃縮した。ジエチルエーテルでトリチュレートし、５−カルボキシメチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾール１．６３ｇ　（７１％）を得た：融点６８〜７１℃（ヘキサンから）。

該エステルを水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、１−（２−クロロフェニル）メチル−２−チオプロピル−ＩＨ−イミダゾール−５−カルボン酸を得た。

融点１５８〜１５９５°Ｃ（エタノールから）。

乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中、５−カルボキシメチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾール（３，７４ｇ。

１１．５ミリモル）の溶液を、アルゴン下、−７８℃に冷却し、水素化アルミニウムンイソブチルのトルエン溶液（ＩＭ溶液３０ｍ１）を滴下した。・混合物を一７８℃で１．５時間撹拌し、ついでゆっくりと室温に加温した。反応物を水冷希酢酸に注ぐことによりクエンチし、その生成物を塩化メチレン中に抽出し、有機抽出液を水、５％炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。乾燥し、Ｊ縮し　。

た生成物は開演黄色固体（３，３２ｇ）であった。エタノール／水から結晶化させて１−（２−クロロフェニル）メチル−５−ヒドロキシメチル−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾールを得た：融点９８〜１０１℃。

塩化チオニル（１ｍｌ）中、１−（２−クロロフェニル）メチル−５−ヒドロキシメチル−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾール（０，１１７ｇ１０．３９３ミリモル）の混合物を２時間還流し、真空下で無定形固体まで蒸発させ、エーテルでトリチュレートして１−（２−クロロフェニル）メチル−５−クロロメチル −２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾール塩酸塩（０，１３ｇ、９４％）を得た。

（ｔｔｉ）　３−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルチオ−ヒスチジンエチルエステルテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中、ジイソプロピルアミン（８，４ｍ１）の溶液を、アルゴン下で一７８°Ｃに冷却し、ｎ−ブチルリチウムの溶液（２，５八４のヘキサン溶液３０ｍ１）を加えた。該混合物を一７８℃で３０分間、０℃ で１０分間撹拌した。−７８℃に再冷却した後、テトラヒドロフラン（，５０ｍ１）中、ｉ’Ｊ−（ジフェニルメチレン）−グリノンエチルエステル（テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａ、Ｌｅｔｔ、）、（１９７８）、２，５４１．４６２５）（１５，４ｇ）の溶液を加え、その混合物を一７８℃で１時間撹拌し、乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中、１−（２−クロロフェニル）メチル −５−クロロメチル−２−ブロビルチオーＩＨ−イミダゾール塩酸塩（９，４ｇ）の溶液を加えた。ついで、該混合物を外界温度で１８時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、水層を塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲル上で１％メタノール／塩化メチレンを用いるクロマトグラフィーに付して３−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルチオ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）ヒスチジンエチルエステル６．８８ｇを得た。該生成物（２，５９ｇ）を塩化メチレン（５２ｍｌ）に溶かし、ＩＮ塩酸水溶液（５２ｍｌ）を加え、混合物を２５℃で１８時間撹拌した。水層を分離し、炭酸ナトリウムでｐＨ１０，５に中和し、生成物を塩化メチレン中に抽出した。有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、油として３−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルチオ−ヒスチジンエチルエステル１．２９ｇ（７１％）を得た。

（ｔｖ）　３−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルチオーＮ−ブチリルヒスチジンエチルエステル塩化メチレン（２０ｍ　ｌ　）中、３−（２−クロロフェニル）メチル−２−プロピルチオヒスチジンエチルエステル（０，４ｇ、１．０５ミリモル）の溶液をトリエチルアミン（０，１７ｍ１）および塩化ブチリル（０，１２ｍ１）で処理した。

混合物を２５℃で１８時間撹拌した。その反応物を酢酸エチルと水の間に分記し、有機層を水で洗浄し、乾燥し、？ａ！１１し、シリカゲル上で１〜３％メタノール／塩化メチレンを用いてクロマトグラフィーに付し、油として３−［（２− クロロフェニル）メチル］−２−プロピル千オーＮ−ブチリルヒスチジンエチルエステル０゜３６７ｇ　（７７％）を得た。

（ｖ）３−（２−クロロベンゼンメチル）−２−プロピルチオ−Ｎ−ブチリルヒスチジン３−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルチオーＮ−プチリルヒスチジンエチルエステル（０，３７ｇ、０．８１９ミリモル）、エタノール（４ｍｌ）、水（４ｍｌ）および水酸化カリウムペレット（０，０９８ｇ、１．７５ミリモル）の混合物を２５℃で１時間撹拌した。ついで、反応物を水で希釈し、そのｐＨをＩＮ塩酸水溶液で４に調整した。生成物を塩化メチレン中に抽出し、水で洗浄し、乾燥し、橙色固体に濃縮した。クロロホルムから２回結晶化させて３ −［（２−クロロフェニル）メチルコーク−プロピルチオ−Ｎ−ブチリルヒスチジン０．２２ｇを得た：融点１７８〜１８１℃。

実施例２の操作は、一般式（ｍ）により包含される化合物の合成例である。

（ｉ）２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−イミダゾールイミダゾールを、カーチスおよびブラウン（ＣｕｒｔｉｓおよびＢｒｏｗｎ）　、　ジャーナル・オフ・オーガニック・ケミストリー（Ｌ四已煙ｍ、）、（１９８０）、４５゜２０の方法により１−ジェトキシオルトアミド誘導体に変換した。イミダゾール（１２，８ｇ、０．１９モル）およびトリエチルオルトホルマート１１８．４ｇ（０，８モル）を１．）−トルエンスルホン酸１ｇの存在下で反応させて１−ジェトキシオルトアミド・イミダゾール２０．６（６１％）を得た：沸点６５〜７０’Ｃ（０、１ｍｍ）　ａこの生成物（２４，０ｇ、０１１４モル）を乾燥テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）に溶かし、−４０℃に冷却し、ｎ −ブチルリチウム（０゜１４モル、２．５Ｍのヘキサン溶液５６．４ｍ１）を− ４０℃〜−３５℃で加えた。

１５分後、ヨウ化ｎ−ブチル（３１，１ｇ、’０．１６９モル）を−４０℃で加え、反応物を外界温度にて一夜撹拌した。反応物をエーテルと０．３Ｎ塩酸の間に分記し、有ｍｆ５を希塩酸で繰り返し抽出した。合した水性抽出液を炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥してンｓ縮した。クーゲルロール（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）装置でフラッシュ蒸留に付し、２−ｎ−ブチルイミダゾール１４．８ｇ（８５％）を得た。

２−ｎ−ブチルイミダゾール（９，７ｇ、０．０７８モル）をメタノール（５０ｍｌ）に溶かし、ナトリウムメトキシド溶液（メタノール（２５０ｍｌ）中、水素化ナトリウム（２，３１ｇ、０．０９３４モル）より製造）に滴下した。１時間後、該溶液を蒸発乾固し、そのナトリウム塩を乾燥ツメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）に溶かし、臭化２−りｏロベンジル（１６，３ｇ、０．０７９モル）を加えた。該混合物をアルゴン下、５０°Ｃで１７時間加熱し、冷水に注ぎ、その生成物を酢酸エチル中に抽出した。抽出液を洗浄し、乾燥し、濃縮して粗生成物１８゜５ｇを得、それをシリカゲル上で２１の酢酸エチル／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付し、油として２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−イミダゾール１１．９ｇ（６１％）を得た。シリカゲル上で４：１の酢酸エチル／ヘキサンを用いる薄層クロマトグラフィーに付してＲｆ値０５９を得た。

（ｉｉ）２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−５−ヒドロキシメチル−ＩＨ−イミダゾール万里１２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−イミダゾール（９５，５ｇ、０．３８４モル）、３７％ホルムアルデヒド（５００ｍｌ）、酢酸ナトリウム（８０ｇ）および酢酸（６０ｍｌ）の混合物をアルゴン下で４０時間加熱還流した。反応物を真空下で濃縮し、残渣を２０％水酸化ナトリウム溶液５００ｍ１と一緒に４時間撹拌し、水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を洗浄し、乾燥して濃縮した。粗生成物（１１７ｇ）をシリカゲル６００ｇ上で酢酸エチル〜１０％メタノール／酢酸エチルのグラジェントでのフラッジニクロマトグラフィーに付し、出発物質８．３ｇ、出発物質と生成物の混合物２４５ｇおよび２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−５−ヒドロキシメチル＝ＩＨ−イミダゾール４４ｇ（４１％）を得た。融点８６−８８℃（酢酸エチルカ）ら）。さらに溶出に付し、ビス（４，５−ヒドロキシメチル）誘導体を得た：融点１３８〜１４０℃（酢酸エチルから）。

方座旦液体アンモニアに溶かしたバレルアミジンメチルエーテル塩酸ｎ（２５０ｇ、１．．６６モル）およびジヒドロキシアセトン（１５０ｇ、０．８３モル）の混合物を、加圧容器中、室温にて一夜放！し、ついで３７５ｐｓｉで６５℃にて４時間加熱した。アンモニアを蒸発させて、残渣をメタノール（３リツトル）に溶かした。得られたスラリーをアセトニトリル（１リツトル）を加えて還流した。

溶液を加熱しながら固形塩化アンモニウムよりデカントした。この操作を繰り返し、合したアセトニトリル抽出液をチャコールで処理し、熱濾過し、濾液を真空下で濃縮して暗色曲、２−ｎ−ブチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール（２５３ｇ、１．６３モル、９８％）を得た。

この粗製アルコール（２５３ｇ）を−１５℃にて無水酢酸（４００ｍｌ）で処理し、ついで撹拌しながら外界温度まで加温し、ついでさらに１９時間撹拌した。

無水酢酸を減圧で蒸発させ、残渣を塩化メチレンに溶かし、その有機相を５％炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して１−アセチル−４−アセトキシメチル−２−ｎ−ブチルイミダゾール３２３ｇ（８３％）を得た。

このジアセタートを以下の操作によりＮ−アルキル化した。アルゴン下、−７８ ℃で塩化メチレン（２００ｍｌ）中、トリフリック無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ　ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（１２０ｍｌ、０．７１モル）の溶液に、塩化メチレン（３５０ｍｌ）中、ジイソプロピルエチルアミン（１２８ｍｌ、０．７３モル）および２−クロロベンジルアルコール（１０４ｇＳ０．７２モル）の溶液を２０分間にわたって加えた。

−７８℃でさらに２０分間撹拌した後、ついでこの溶液を塩化メチレン（３００ｍｌ）に溶かした１−アセチル−４−アセトキンメチル−２−ｎ−ブチルイミダゾール（１４６ｇ、０，６１モル）で２０分間にわたって処理した。ついで、該混合物を外界温度で１８時間撹拌し、溶媒を爆発させた。残りの２−ｎ−ブチル −５−アセトキシメチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−イミダゾールを、アセタート基の加水分解用に精製することなく用いた。

メタノール（２０Ｑｍ　］　）中、粗製２−ｎ−ブチル−５−アセトキンメチル −１−（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−イミダゾール（２５０ｇ）の溶液を１０％水酸化ナトリウム溶液（７００ｍｌ）で処理し、その混合物を蒸気浴上で４時間加熱した。冷却後、塩化メチレンを加え、有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をエーテルに溶かし、冷却し、種晶を入れ、粗生成物を得た。酢酸エチルから再結晶し、２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−５−ヒドロキシメチル−ＩＨ−イミダゾール１７６ｇを得た。融点８６−８８℃。この物質は方法１により製造した生成物とあらゆる点で同じであった。

（ｉｉｉ）２−ｎ−ブチル−２−（２−クロロフェニル）メチル−５−クロロメチル−ＩＨ−イミダゾール塩化チオニル（７５ｍｌ）中、実施例１　（ｉｉ）にて製造した２−ｎ−ブチル −１−（２−クロロフェニル）メチル−５−ヒドロキシメチル−ＩＨ−イミダゾール（１０ｇ、０．０３３７モル）の混合物を１時間還流し、真空下で蒸発させ、残渣をトルエンと一緒に３回共沸させた。固体をエチルエーテルでトリチュレートし、収集して２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−５−クロロメチル−ＩＨ−イミダゾールの塩酸塩１０．４ｇ（８８％）を得た。

（ｔｖ）［２−ｎ−ブチル−１−（（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−ベンジルマロン酸ジエチルアルゴン下、乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に水素化ナトリウム（領５３ｇ、０．０２２モル）を加え、つづいて０℃でジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のベンジルマロン酸ジエチル（５，５１ｇ、０．０２２モル）を加えた。

混合物を外界温度で１時間撹拌した。ジメチルホルムアミド（４０ｍ　ｌ　）中、２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−５−クロロメチル−ＩＨ−イミダゾール塩酸塩（３，５ｇ、０．０１０５モル）の溶液を５分間にわたって加えた。反応混合物を２５°Ｃで１８時間撹拌し、ついで水と塩化メチレンの間に分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥して！ｉした。粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに付し、油として標記化合物４　５４ｇ（８５％）を得た。

（ｖ）３−［２−ｎ−ブチル−１−（（２−りｏロフェニル）メチル）−ＩＨ− イミダゾール−５−イル］−２−ベンジルプロパン酸［２−ｎ−ブチル−１−１（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］メチルー２ −ベンジルマロン酸ジエチル（０，７２ｇ、１．３６ミリモル）、水酸化カリウム（０，８３ｇ、１４７ミリモル）、水（１５ｍｌ）ａよびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を４時間還流した。エタノールを蒸発させて、残りの水層をジエチルエーテルで抽出し、その塩基性溶液を濃塩酸でｐＨ３，７５に調整した。沈殿生成物を塩化メチレン中に抽出し、乾燥して濃縮した。この粗生成物をシリカゲル上で１０％メタノール／塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、３−［２−ｎ−ブチル−１−（（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ −イミダゾール−５−イルコーク−ベンジルプロパン酸０．５１　ｇ（８６％）を得た；融点１１８−１２０℃（塩酸塩としてアセトン／ジエチルエーテルから）。

実施例３の操作は、一般式（ｒＶ）により包含される化合物の合成例である。

（ｉ）２−ｎ−ブチル−１−（トリメチルシリル）エトキシメチルイミダゾールアルゴン下、ヘキサン洗浄の８０％水素化ナトリウム（１，４５ｇ、０．０４８３モル）／ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）を、２５℃でジメチルホルムアミド（１４ｍｌ）中、２−ｎ−ブチルイミダゾール（５，４５ｇ、０．０４３９モル）の溶１ｔ１２で滴下処理し、その反応物をさらに１時間攪拌した。ついで、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（ＳＥＸＩ＋−Ｃ１）（７，６８ｇ、０．０４６１モル）を加え、混合物を外界温度で１８時間撹拌し、ついで氷水と酢酸エチルの間に分配した。洗浄し、乾燥し、濃縮した有機溶液を、ノリ力ゲル上で１．１のヘキサン／酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーに付し、２−Ｑ−ブチル−１−（トリメチルノリル）ニドキンメチルイミダゾール１０．８ｇ（９６％）を得た。

（ｉｆ）２−ｎ−ブチル−５−トリブチルスズ−１−（トリメチルシリル）エトキンメチルイミダゾールエチルエーテル（１２５ｍｌ）中、２−ｎ−ブチル−１−５ＥＭイミダゾール（前記調製）（６，３７ｇ、０．０２５モル）の溶液を、アルゴン下、室温でｎ− ブチルリチウム（０，０２５５モル、２５Ｍのへキサン溶、１０．２ｍ１）で滴下処理した。さらに４５分間撹拌後、トリブチルスズクロリド（８，８３ｇ、７４ｍ１．０．０２６モル）を滴下した。懸濁液を一夜撹拌し、塩化アンモニウム飽和溶液を加え、エーテル層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲル上で３１のヘキサン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、２−ｎ−ブチル−５−トリブチルスズ−１−（トリメチルシリル）エトキンメチルイミダゾール１１．３ｇ（８３％）を得た。

（市）３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸メチル−３０°Ｃで、塩化メチレン６Ｃ）ｍｌ中、３−ヒドロキシ安善、香酸メチル（１７３ｇ、１１．３ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（２１５ｍｇ、１．７４ミリモル）および２．６−ルチジン（２，０ｍｌ、１６．６ミリモル）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２，８ｍｌ、１６．６ミリモル）を加えたつその反応混合物を一３０℃で１０分間撹拌後、冷浴を取り外し、反応物を外界温度で４時間撹拌した。ついで、塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、層を分離し、水層を塩化メチレンで二回逆抽出した。合した有機抽出液を５Ｈナトリウムで乾燥し、塩化メチレンを真空下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶がし、水、１０％塩酸水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和溶ｌαおよび食塩水で決、争した。有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をシリカゲル上で１１のジエチルエーテル／ヘキサンを用いるフラノンニクロマトグラフィーに付し、３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸メチル３．１３（９８％）を得た。

（ｔｖ）　３−［２−ｎ−ブチル−１−ｆ（トリメチルシリル）エトキシメチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸メチル室温で、１．４−ジオキサン５３ｍ１中、２−ｎ−ブチル−５−トリブチルスズ−１−（トリメチルシリル）エトキシメチルイミダゾール（６，０６ｇ、１１．１ミリモル）、３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸メチル（３１３ｇ、１１．０ミリモル）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（２５６ｍｇ、０．２２ミリモル）を加えた。反応混合物をアルゴン下の室温で１０分間撹拌し、ついで２．６−ジーｔ−ブチル−４−メチルフェノール（１０ｍｇ）を加えた。反応物を１００℃で３．５時間加熱し、室温に冷却し、ジエチルエーテル７０ｍ１およびフッ化カリウム水溶液６５ｍ１で処理した。反応混合物を室温にて１７時間撹拌し、ついでセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）　（登録商標）を介して濾過した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で３：１の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付し、３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（トリメチルシリル）エトキシメチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸メチル２．８８ｇ（６７％）を得た。

（ｖ）３−［２−ｎ−ブチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸メチルエタノール３５ｍ１中、３−［２−ｎ−ブチル−１−（（トリメチルシリル）エトキシメチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安思香酸メチル（２，８８ｇ、７゜４１ミリモル）の溶液に、５Ｎ塩酸水溶液３５ｍ１を加えた。反応混合物を５５−℃で２５時間加熱し、ついでさらに５Ｎ塩酸水溶液２０ｍ１を加えた。

反応混合物を７０℃で１時間加熱し、ついで室温で６６時間撹拌した。エタノールを真空下で除去し、得られた水層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空除去した。

残渣（１，４６ｇ、５．６５ミリモル）をメタノール（４０ｍ　ｌ　）に溶かし、トリエチルアミン（５，２ｍｌ、３７．３ミリモル）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（８，４ｍｌ、３５．４ミリモル）を用いて室温で４２．５時間処理し７二。

混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサン（１：８〜４・１）のグラジェントを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、３−［２−ｎ−ブチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−ＩＨ−イミダゾール−５ −イル］安、＠香酸メチル８００ｍｇ　（３０％）を得た。

（ｖｉ）　（３−［２−ｎ−ブチル−１−（（２−りｏｏフェニル）メチル１− ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安、ム、香酸メチルアルゴン下、−７８℃で保持した塩化メチレン（２０ｍｌ）中、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０，７２ｍ１．５．１ミリモル）の撹拌溶液に、塩化メチレン（２５ｍｌ）中、２ −クロロベンジルアルコール（７４８ｍｇ、５．２５ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（８１０ｍｇ、６．２６ミリモル）の溶液を加えた。−７８ ℃で１５分間撹拌後、塩化メチレン（１０ｍｌ）中、（３−［２−ｎ−ブチル− １−ｔ−ブトキシカルボニル−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸メチル（１，５３ｇ、４．２６ミリモル）の溶液を１０分間にわたって滴下し、その混合物を室温にて一夜撹拌した。炭酸水素ナトリウムの５％溶液を撹拌しながら添加し、層を分離し、洗浄して乾燥した。反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をヘキサン／酢酸エチル１：１でトリチュレートシ、固体を濾去し、ｉＩｉ！液を濃縮し、ノリカゲル上で１：１のヘキサン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、（３−［２−ｎ−ブチル−１１（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸メチル６００ｍｇ　（３８％）（ｖｉ）　３−［２−ｎ−ブチル−１−ｆ（２−りｏｏフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸メチル（６００ｍｇ、１．６３ミリモル）をエタノール５ｍｌに溶かし、ついで１０％水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌを加えた。反応混合物を室温にて一夜撹拌し、１０％塩酸水溶液を加えてｐＨ３，５とし、簿られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（２ −クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸１２５ｍｇ（２１％）を塩酸塩として得た；融点２００〜２０２℃。

実施例４の操作は、一般式（Ｖ）により包含される化合物の合成例である。

（ｉ）２．５−ジブロモ−３−二トロ安息香酸アール・ケイ・ベントリーおよびエフ・ジー・ホーリマン（Ｒ，Ｋ、　ＢｅｎｔｌｅｙおよびＦ、　Ｇ、　Ｈｏｌｌｉｍａｎ）　、ジャーナル・オフ・ケミカル・’／サイエティー　（Ｊ、　ＣｈｅＩｌ、　Ｓｏｃ、　）（ｃ）、２４４７　（１９７０）に記載の操作を用いた。濃硫酸中の２．５−ジブロモ安息香酸（５０ｇ、０．１８モル）の混合物を、発煙硝酸（６２，５ｍ１）を温度を７０℃以下に維持するような速度で滴下しながら激しく撹拌した。反応混合物を激しく撹拌し、１００℃に加熱し、ついで１００℃で５時間保持した。冷却反応物を注意して氷２リットル中に注ぎ、激しく撹拌し、沈殿物を焼結ガラス漏斗を介して濾過し、固体を水で十分に洗浄した。該固体を酢酸（１５０ｍｌ）に溶かすことで結晶化を行い、その体積を半分に濃縮した後、結晶を分離した（１６．７２ｇ）；融点２２５−２２９℃。さらなる収量７．５２ｇを得、総我量２４゜２４ｇ（４１％）を得た。

（ｉｉ）　５−ブロモ−２−［（２−クロロフェニル）メチルコアミノ−３−ニトロ安息ｆｌｌｆ［トルエン（１００ｍｌ）中、２．５−ジブロ％−３−二）ロ安、―、香Ｅｆ２（１０，７６ｇ、０．０３３１モル）のＦ＠濁液をアルゴン下に置き、２−クロロベンジルアミン（１４，０６ｇ、０．０９９３モル）で処理し、その混合物を還流させた。清澄な赤色溶液を得、該溶液を２４時間還流し、冷却し、５％水酸化ナトリウム溶液（６００ｍｌ）およびエーテル（１００ｍｌ）中に注いだ。不溶性物質を濾去し、層を分離し、水相をその不溶性物質に加え、１０％塩酸溶液で酸性化した。

分離した結晶化生成物を収集し、水で洗浄し、その固体を多量のメタノールから結晶化し、黄色結晶の５−ブロモ−２−［（２−クロロフェニル）メチルコアミノ−３−ニトロ安息香酸７．８５ｇ　（６１，５％）を得た；融点１５９−１６１℃。

（ｆｆｌ）５−ブロモ−２−［（２−クロロフェニル）メチル−Ｎ−バレリルコアミノ−３−ニトロ安息香酸ピリジン（１００ｍｌ）中、５−ブロモ−２−［（２−クロロフェニル）メチルコアミノ−３−二トロ安息香酸（８ｇ、０．０２１ミリモル）の溶液を、アルゴン下で水冷し、塩化バレリル（５，５ｇ、０．０４６モル）を加えた。混合物を４５℃で１８時間加熱し、水中に注ぎ、塩酸で酸性化し、油状生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機抽出液を１０％塩酸溶液および食塩水で洗浄し、生成物を乾燥し、濃縮して約１００％収率の粗油の５−ブロモ−２−［（２−クロロフェニル）メチル−Ｎ−バレリルコアミノ−３−ニトロ安息香酸を得、それをさらに精製することなく用いた。

（ｙ）５−ブロモ−２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ −ベンズイミダゾール−７−カルボン酸テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）中、５ −ブロモ−２−［（２−クロロフェニル）メチル−Ｎ−バレリル］アミノー３− 二トロ安息香酸（９，７２ｇ、０．０２０７モル）の溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液（７５ｍ　ｌ　）で希釈し、ついでナトリウムヒドロサルファイド（１２ｇ）で２時間にわたって少しずつ処理した。そのｐＨをさらに固形炭酸水素ナトリウムで７．１に調整した。１時間撹拌した後、さらにナトリウムヒドロサルファイド６ｇを加え、さらに１時間撹拌した後、混合物を濾過し、エーテルで希釈し、層を分離した。有機相を固体に濃縮し、それを酢酸（１５ｍｌ）および濃塩酸（５ｍｌ）に溶かし、蒸気浴上で２時間加熱した。残りのスラリーを真空下で濃縮し、水で希釈し、固体を収集した。該固体を熱メタノールに溶かし、不溶性物を濾去し、濾液を濃縮し、結晶化を開始させた。

冷却後、５−ブロモ−２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸４．２６ｇ（３７％）を得た。融点２５経口で作用する式（Ｉ）の化合物を投与するための経口投与形を、例えば以下に示すような割合にて、成分をスクリーニングし、混合し、かつノ１−ドゼラチンカプセルに充填することによって製造する。

フェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イルコ−２−（２−チェニル）メチル−２−プロペン酸ステアリン酸マグネシウム　１０ｍｇラクトース　１００ｍｇ実施例６シュークロース、硫酸カルシウムニ水和物および経口で作用する式（Ｉ）の化合物を、１０％のゼラチン溶液と混合して顆粒化した。該湿式顆粒をスクリーニングし、乾燥し、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、スクリーニン（Ｅ）−３−［２−ｎ−プロピル−１−（（４−カルボキシ　７５ｍｇナフト−１ −イル）メチル１−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チェニル）メチル−２−プロペン酸硫酸カルシウムニ水和物　１００ｍｇシュークロース　１５ｍｇステアリン酸　２ｍｇ（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−ｔ（４−カルボキンフェニル）メチル）− ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チェニル）メチル−２−プロペン酸５０ｍｇを、生理食塩水２５ｍ１に分散させて、注射用調製物を製造する。

本発明は、前記で説明した具体例に限定されず、説明した具体例および以下の請求の範囲の範囲内となる全ての修飾に関する権利が保有されると理解されるべきである。

国際調査報告Ｆｙｍ　ｐｃＴ／ＩｓＡ？ｌＤ　＋□　＊−剣１２１１−ＰＭ＋２８１３１１１国際調査報告ＧＢ　９１０２２１７Ｓ＾　５４３２２

Claims

【特許請求の範囲】

１．有効量のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を黄斑変性の治療を必要とする対象に投与することからなる哺乳動物における黄斑変性の治療方法。
２．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１は、アダマンチル、フェニル、ビフェニルまたはナフチルであって、各アリール基は未置換であるかまたはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ニトロ、Ａ−ＣＯ２Ｒ７、テトラゾール−５−イル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ＳＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｈ、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＣＮ、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＰＯ（ＯＲ７）２、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＨ、ＮＲ７ＣＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ７ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＷ、Ｗ、ＳＯ２Ｗから選択される１〜３個の置換基によって置換されており；ｍは０〜４であり；Ｒ２はＣ２−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または未置換であるかまたはＣ１−Ｃ６アルキル、ニトロ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲ７Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、ＣＯＮＲ７Ｒ７、Ｗ、テトラゾール−５−イル、ＮＲ７ＣＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ７ＣＯＷ、ＳＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２ＷまたはＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１〜３個の置換基によって置換されている（ＣＨ２）０−８フェニルであり；Ｘは単結合、Ｓ、ＮＲ７またはＯであり；Ｒ３は水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＨＯ、ヒドロキシメチル、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＯ２、Ｗ、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ７またはフェニルであり；Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、チエニル−Ｙ−、フリル−Ｙ−、ピラゾリル−Ｙ−、イミダゾリル −Ｙ−、ピロリル−Ｙ−、トリアゾリル−Ｙ−、オキサゾリル−Ｙ−、イソオキサゾリル−Ｙ−、チアゾリル−Ｙ−、ピリジル−Ｙ−またはテトラゾリル−Ｙ− であり（ただし、Ｒ４およびＲ５が共に水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されないことを除く）、各複素環式環は未置換であるかまたはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＮＲ７Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ３ＨまたはＣＯＮＲ７Ｒ７、ＯＨ、ＮＯ２、Ｗ、ＳＯ２Ｗ、ＳＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ７ＣＯＨ、ＮＲ７ＣＯＷまたはＮＲ７ＣＯＣ１−Ｃ６アルキルによって置換されており；Ｙは単結合、Ｏ、ＳまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、直鎖あるいは分枝鎖状であるかまたは所望によりフェニルまたはベンジルで置換されていてもよく、ここで各アリール基は未置換であるかまたはハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１− Ｃ６アルコキシ、ＣＮまたはＣＯ２Ｒ７で置換されており：Ｒ８は−Ｚ−ＣＯＯＲ８または−Ｚ−ＣＯＮＲ７Ｒ７であり：Ｚは単結合、ビニル、−ＣＨ２−Ｏ− ＣＨ２−、所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、１または２個のベンジル基、チエニルメチルまたはフリルメチルで置換されていてもよいメチレン、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨＲ９−（ここで、Ｒ９はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、チエニルメチルまたはフルオロメチルである）であり；ＷはＣｎＦ２ｎ＋１、ＣｎＦ２ｎ＋１（ここで、ｎは１〜３である）であり；Ａは−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−または−Ｓ（ＣＨ２）ｍ−であり；Ｒ７は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは（ＣＨ２）ｍフェニル（ここで、ｍは０〜４である）であり；およびＲ８は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは２−ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−２−オキソエチルを意味する］で示されるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤またはその医薬上許容される塩を投与することからなる請求項１記載の方法。
３．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１− ｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２ −（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸またはその医薬上許容される塩である請求項２記載の方法。
４．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１− ｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾリル−５−イル］−２ −（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸メタンスルホナートである請求項３記載の方法。
５．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１− ｛（４−カルボキシナフト−１−イル）メチル｝−１Ｈ−イミタゾール−５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸またはその医薬上許容される塩である請求項２記載の方法。
６．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が：（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１ −｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］− ２−ｎ−ブチル−２−プロペン酸；（Ｅ）−１−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４ −カルボキシフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（２−チエニル）−１−プロペン；またはＮ−［｛１−（４−カルボキシフェニル）メチル］−２−ｎ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メチル］−β−（２−チエニル）アラニン；またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の方法。
７．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］− ５−（ヒドロキシメチル）イミダゾールまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の方法。
８．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が２−ｎ−プロピル−４−ベンツフルオロエチル−１−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４− イル）メチル］イミダゾール−５−カルボン酸またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の方法。
９．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が５，７−ジメチル−２−エチル−３− （２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル−３Ｈ−イミダゾール［４，５−ｂ］ピリジンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の方法。
１０．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が２−メチル−４−｛（２′−（１Ｈ −テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］キノリンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の方法。
１１．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１− ｛［３−ブロモ−２−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］ベンゾフラニル−４−イル］メチル｝イミダゾール−５−酢酸またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の方法。