JPH06503337A

JPH06503337A - 再狭窄の予防におけるアンジオテンシン２受容体拮抗剤の使用

Info

Publication number: JPH06503337A
Application number: JP4501730A
Authority: JP
Inventors: ヒル，ジェームズ
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1990-12-14
Filing date: 1991-12-12
Publication date: 1994-04-14
Also published as: US5387601A; AU9069191A; WO1992010185A1; EP0561895A1; GB9027200D0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】再狭窄の予防におけるアンジオテンシン■受容体拮抗剤の使用発明の背景カプトプリルのような転換酵素抑制剤を用いるレニン−アンジオテンシン系（ＲＡＳ）の妨害が、高血圧症およびうっ血性心不全のようなある種の症状の治療において臨床的に有用であることが証明されている［アブラムス（＾ｂｒａｆｆｌｓ）ら、フエデＬ／−ンｇン・プロシーディグ（Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ　Ｐｒｏｃ、　）　、４３°１３１４（１９８４）］。さらには、ある証拠は、この系の抑制が血管形成術またはバイパス形成術後の再狭窄（ｒｅｓｔｉｎｏｓｉｓ）の予防において効果的であるかもしれないということを示唆している。Ａｎはレニン−アンジオテンシン系の末梢作用に関与する鎖糸の生物学的に活性な成分であるため、ＲＡＳの抑制、特に血管形成術またはバイパス形成術後の再狭窄の予防に対する最も直接的な解決方法は、その受容体でアンジオテンシン■を遮断することである。

発明の要約本発明は、効果的な非毒性量のアンジオテンシン■受容体拮抗剤を血管形成術またはバイパス形成術後の再狭窄の予防を必要とする対象に投与することからなる、哺乳動物における該疾患の新規な予防方法を提供するものである。

本発明はまた、血管形成術またはバイパス形成術後の再狭窄の予防用医薬の製造におけるアンジオテンシン■受容体拮抗剤の使用を提供するものである。

発明の記載本発明は哺乳動物における血管形成術またはバイパス形成術後の再狭窄の予防についての治療方法にある。該方法は、既に製造されており、効果的なＡＩＩ受容体拮抗剤として評価されている一連の拮抗剤を用いる。それらに限定されるものではないが、適当なアンジオテンンン■受容体拮抗剤の例は、以下の・１９９１年８月１４日付で出願された米国特許出願番号第０７／７４６．２６２号に記載されている式（１）［式中、Ｒ１は、アダマンチル、フェニル、ビフェニルまたはナフチルてあって、各アリール基は未置換であるかまたはＣＩ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ，−Ｃ＠アルキル、ニトロ、Ａ−ＣＯ２Ｒ７、テトラゾール−５−イル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、ヒドロキシ１、ｓｃ＋−ｃａアルキル、ＳＯ２ＮＨＲ’、ＮＨ３０２Ｒ７、Ｓ　Ｏ３Ｈ、ＣＯＮ　Ｒ’　Ｒ’、ＣＮ、５Ｏ２Ｃ１−ｃｓｙルキル、ＮＨ３０，Ｒ’、ＰＯ（ＯＲ’）ｔ、ＮＲ’Ｒ’、ＮＲ７ＣＯＨ，ＮＲ７ＣＯＨ＋−Ｃｓ／’ルー１ ’−ル、ＮＲ７ＣＯＨ（Ｒ７）２、ＮＲ”Ｃ０Ｖｔ’、Ｗ、５Ｏ２Ｗから選択される１〜３個の置換基によって置換されており。

ｍはＯ〜４であり：Ｒ２はＣＩ　ＣＩ６アルキル、Ｃ３Ｃ＋ｏアルケニル、Ｃ３Ｃｌ１ｌアルキニル、Ｃ３−Ｃａンクロアルキル、または未置換であるかまたはＣｌ　Ｃａアルキル、ニトロ、Ｃ１、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ヒドロキシ、ＣＩ　ＣＩアルコキシ、ＮＲ７Ｒ ’、ＣＯ，Ｒ丁、ＣＮ５ＣＯＮＲ’Ｒ’、Ｗ、テトラゾール−５−イル、ＮＲフｃｏｃ、−ｃ、アルキル、ＮＲ’Ｃ０ＷＳＳＣＩ　Ｃ＊フフルル、ＳＯ，Ｗまたは５Ｏ２Ｃ＋　Ｃ＠フフル＋ルから選択される１〜３個の置換基によって置換されている（ＣＨ２）。−、フェニルであり；Ｘは単結合、Ｓ、ＮＲ’またはＯであり；Ｒ３は水素、Ｃ１、Ｂｒ５Ｆ、Ｉ、ＣＨＯ、ヒドロキシメチル、Ｃ○ＯＲ’、Ｃ０ＮＲ’Ｒ’、Ｎｏ、、ＷＳＣＮ、ＮＲ’Ｒ１またはフェニルであり。

Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、チェニル−Ｙ−、フリル−Ｙ−、ピラゾリル−Ｙ−、イミダゾリル−Ｙ−、ピロリル＝Ｙ−、トリアゾリル−Ｙ−、オキサシリル−Ｙ−、イソオキサシリル−Ｙ−、チアゾリル−Ｙ −、ビリジルーＹ−またはテトラゾリル−Ｙ−であり（ただし、Ｒ４およびＲ５が共に水素およびＣ，−Ｃ，アルキルから選択されないことを除く）、各複素環式１は未置換であるかまたはＣ，−Ｃ，アルキル、ＣＴＣｓアルコキシ、Ｃ１、Ｂｒ５ＦＳ　Ｉ。

ＮＲ’Ｒ’、Ｃ０２Ｒフ、５Ｏ２ＮＨＲ’、５Ｏ３Ｈ＊たはＣ０ＮＲ’Ｒフ、Ｑ）（、Ｎｏ、、Ｗ、５Ｏ２Ｗ、ＳＣｌ　Ｃｍアルキル、Ｓ○ｔｃ＋　Ｃａアルキル、ＮＲ７ＣＯＨ１ＮＲ７ＣＯＷまたはＮＲ’Ｃ０ＣＩ−Ｃ，アルキルによって１換されており：Ｙは単結合、ｏ、ＳまたはＣ，−Ｃ，アルキルであり、直鎮あるいは分枝鎮状であるかまたは所望によりフェニルまたはベンジルで置換されていてもよ（、ここで各アリール基は未置換であるかまたはハロ、ＮＣｈ、ＣＦ、、Ｃｌ　Ｃ６アルキル、Ｃｌ　Ｃｓアルコキン、ＣＮまたはＣＯ，Ｒ７で置換されており。

Ｒ’は−Ｚ−ＣＯＯＲ”または−Ｚ−ＣＯＮＲ’Ｒ’で、Ｆ＋’）：Ｚは単結合、ビニル、−ＣＨ，−〇−ＣＨ２−１所望によりＣ，−Ｃ，アルキル、１または２個のベンジル基、チェニルメチルまたはフリルメチルで置換されていてもヨイメチレン、または−Ｃ（０）ＮＨＣＨＲ’−（こ、ニーで、Ｒ”はＨ，Ｃｌ　Ｃｓアルキル、フェニル、ベンジル、チェニルメチルまたはフリルメチルである）であり。

〜■はＣ，Ｆ、、、、、ＣＰＦ２−１　（ここで、ｎは１〜３である）であり。

Ａは−（ＣＨ２）、、−１−ＣＨ＝ＣＨ−２−〇（ＣＨｚ）。−または−５（ＣＨ２）−であり；Ｒ７は、各々独立して、水素、Ｃ，−Ｃ，アルキルまたは（ＣＨｔ）、、フェニル（ここで、ｍはＯ〜４である）であり、およびＲ＠は水素、Ｃ，−Ｃ，アルキルまたは２−ジ（Ｃｌ　Ｃｓアルキル）アミノ−２−オキソエチルを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。

式（１）の範囲内に包含される好ましい化合物は：（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−（４−カルボキノフェニル）メチル１−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チェニル）メチル−２−プロペン酸、（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−（４−カルボキンナフト−１−イル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール −５−イル］−２−（２−チェニル）メチル−２−プロペン酸、（Ｅ）　−３−［２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロ−４−カルボキンフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チェニル）メチル− ２−プロペン酸、および（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−（４−カルボキシ−２，３−ジクロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チェニル）メチル−２−プロペン酸、またはその医薬上許容される塩である。

特に好ましい化合物は、（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（４−カルボキシフェニル）メチル１−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チェニル）メチル−２−プロペン酸および（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−（４−カルボキシナフト−１−イル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−：２ −（２−チェニノリメチルー２−プロペン酸：またはその医薬上許容される塩である。

本発明の最も好ましい化合物は、（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−１（４− カルボキンフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾリル−５−イル］−２−（２− チェニル）メチル−２−プロペン酸・メタンスルホナートである。

式（１）の化合物を、１９９０年１２月１９日付で公開された欧州特許公開番号ＥＰ　０　４０３　１５９に記載の方法に従って製造する。

１９９１年８月１４日付で出願された米国特許出願番号第０７／７４６．０２４号に記載の＋ｔｎイミダゾールを、１９９０年１２月１９日付で公開された欧州特許公開番号ＥＰ　Ｏ４０３１５８に記載の方法に従って製造する。

この種のＡＩＩ受容体拮抗剤の範囲内に含まれる好ましい化合物は：（Ｅ）　− ３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（２−クロｏフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル−２− プロペン酸、（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−ｔ（４−カルボキンフェニル）メチル）− ＩＨ−イミダゾールー５−イル］−２−ｎ−ブチル−２−プロペン酸、および（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（４−カルボキシフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］　−２−ｎ−ベンジル−２−プロペン酸。

またはその医薬上許容される塩である。

１９９０年９月２８日付で出願された米国特許出願番号第０７１５９０．２０７号に記載の置換イミダゾールを、１９９１年５月２日付で公開された欧州特許公開番号ＥＰ　Ｏ４２５２１１に記載の方法に従って製造する。

この種のＡｎ受容体拮抗剤の範囲内に含まれる好ましい化合物は：（Ｅ）−１− ［２−ｎ−ブチル−１１（４−カルボキシフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−３−（２−チェニル）−１−プロペン、および（Ｅ）−１−［２−ｎ−ブチル−１−＋（４−（ＬＨ−テトラゾール−５−イル）フェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（ＬＨ−テトラゾール−５−イル）−３−（２−チェニル）−１−プロペン；またはその医薬上許容される塩である。

１９９０年９月２８日付で出願された米国特許出願番号第０７１５９０．２０６号に記載の置換イミダゾールを、１９９１年５月１５日付で公開された欧州特許公開番号ＥＰ　０４２７　４６３に記載の方法に従って製造する。

式（ＩＩ）の範囲内に含まれる好ましい化合物は：Ｎ−［ｆｌ−（４−カルボキシフェニル）メチル］　−２−ｎ−ブチル−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチル］−β−（２−チェニル）アラニン、およびＮ−［ｆｌ−（２−クロロフェニル）メチル］−２−ｎ−ブチルーＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチル］− β−（２−チェニル）アラニン；またはその医薬上許容される塩でｌる。

１９９０年１１月３０日付で出願された米国特許出願番号第０７／６２１．４９１号に記載の置換イミダゾールを、１９９１年７月１７日付で公開された欧州特許公開番号ＥＰ　０４３７　１０３に記載の方法に従って製造する。

この種のＡＩＩ受容体拮抗剤の範囲内に含まれる好ましい化合物は、Ｎ−［１２ −ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−イミダゾール−５− イル）メチルカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンおよびＮ［ｆ２−ｎ−ブチル −１−（２−クロ白フェニル）メチル−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチルカルボニル］−Ｌ−（２−チェニル）アラニン、またはその医薬上許容される塩である。　式（Ｉｌ）の置換イミダゾールは：［式中、Ｒ１は、アダマンチル、またはフェニル、ビフェニルまたはナフチルであって、各アリール基は未置換であるかまたはＣ１，Ｂｒ５ＦＳ　Ｉ、Ｃｌ　Ｃｍアルキル、ニトロ、Ｃｏ！Ｒ）、テトラゾール−５−イル、Ｃ，−Ｃ，アルコキン、ヒドロキシ、ｓｃ、−ｃ６アルキル、５Ｏ２ＮＲ’Ｒ’、ＮＨ３０！Ｒ’、５ＯｓＨ，Ｃ０ＮＲ’Ｒ’、ＣＮ、５Ｏ２ＣＩ　ＣｓアルキルまたはＣ，Ｆ、、、、、から選択される１〜３個のｉｆ置換基よって置換されており；Ｒ２は未置換であるかまたはＣＯ□Ｈ，ＯＨまたはＮＲ’Ｒ’により置換されているＣ２　Ｃ１゜アルキル、Ｃ１Ｉ　ＣＩＯアルケニル、Ｃ，−Ｃ，。アルキニル、Ｃ３−Ｃ。

シクロアルキル、または未置換であるかまたはＣ，−Ｃ，アルキル、ニトロ、Ｃ１、Ｂｒ、ＦＳ　Ｉ、ヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’、ＣＣｈＲ’、ＣＮまたはＣ０ＮＲ７Ｒ’から選択される１〜３個の置換基によって置換されている（ＣＨ，）。−８フエニルであり；Ｘは単結合、Ｓまたは０であり；Ｒコは水素、Ｃ１、Ｂｒ５ＦＳ　Ｌ　ＣＨＯ，ヒドロキシメチル、Ｃ０ＯＲ’、Ｃ０ＮＲ”Ｒ’、ＮＯ７またはＣ＋＋　Ｆ　２＊＋１であり。

ｎは各々１〜３であり。

ｍはＯ〜４であり。

Ｒ’はＣｏ、Ｒ’、Ｃ０ＮＲ７Ｒ’まタハテトラゾー／Ｌ７−５−　イＪ’ｖ　テロつ。

Ｙは単結合またはカルボニル基であり。

Ｒ５は水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，ノクロアルキル、（ＣＨ，）。− ４フエニルまたは（ＣＨ，）。−ｊｃＨ−ノフェニルであって、各フェニル基は、独立して未置換であるかまたはＣ，−Ｃ６アルキル、ニトロ、Ｃ１、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｎ　Ｒ７Ｒ？、Ｃ０２Ｒ’またはＣ０ＮＲ’Ｒ’から遺沢される１〜３個の置換基によって置換されており；Ｒ６は水素またはＣｌ−６アルキルであり、およびＲ７は、各々独立して、水素、Ｃ，− Ｃ，アルキルまたは（ＣＨ：）ａ−１フェニルを！味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。

式（Ｖｌ）の範囲内に含まれる好ましい化合物は、３−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルチオーＮ−ブチリルヒスチジンおよび３−［（２−クロロフェニル）メチル］　−２−ｎ−ブチル−Ｎ−ブチリルヒスチジン二またはその医薬上許容される塩である。

式（ｎ）の化合物を、実施例１の説明に従って製造する。

式（ＩＩＩ）の置換イミダゾールは：［式中、Ｒ１は、アダマンチルメチルあって、各アリール基は未置換であるかまたはＣ１、ＢｒＳＦ、■、Ｃ，−６アルキル、ニトロ、ＣＯ２Ｒ−テトラゾール−５−イル、ｃ＋−６アルコキノ、ヒドロキシ、ＳＣｌ−＋アルキルＣＮ，ＳＯＩＣＩ−４アルキルまたはＣ．Ｆ２−＋　（ここで、ｎは１〜３である）から選択される１〜３個の置換基によって置換されており。

ＲｔはＣ２−１。アルキル、Ｃｍ−１６アルケニル、Ｃ　３−１　０アルキニル、Ｃ，−６ンクロアルキル、または未置換であるかまたはＣ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１、Ｂｒ，Ｆ。

１１ヒドロキシ、Ｃ１−ａアルコキシ、Ｎ　Ｒ　’　Ｒ　’　、　Ｃ　Ｏ　２　Ｒ　’、ＣＮ？：はＣＯＮ−ＲｓＲａから選択される１〜３個の置換基によって置換されている（ＣＨ２）１４フエニルであり；Ｘは単結合、ＳまたはＱであり。

Ｒ３は水素、Ｃ１、Ｂｒ，Ｆ，Ｉ，ＣＨＯ、ヒドロキシメチル、Ｃｏ！Ｒ”、　Ｎｏ。

またはＣ。Ｆ２−＋　（ここで、ｎは１〜３である）であり；ｑはＯ〜４であり；ｍは０〜２であり：Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキルであり：ＺはＯ〜１であり；Ｒ５はＣトロアルキル、Ｃ３−６アルケニル、フェニル−Ｙ−、２−または３− チェニル−Ｙ−、２−または３−フリル−Ｙ−、２−、３−または４−ピリジル −Ｙ−、テトラゾリル−Ｙ−、トリアゾリル−Ｙ−、イミダゾリル−Ｙ−、ピラゾリル−Ｙ−、チアゾリル−Ｙ−、ピロリル＝Ｙ−またはオキサシリル−Ｙ−であり、各アリール環は未置換であるかまたはＣ１−６アルキル、Ｃ１、Ｂｒ，Ｆ，Ｉ、Ｃｌ−＠フル：Ｊキシ、ＮＲ”Ｒ’，Ｃｏ，Ｒ口またはＣＯＮＲ＠Ｒ”によっｒｉｌｆＡされており：Ｙは単結合またはｃ＋−Ｓアルキルであり、分枝状または非分枝状であり：Ｒ’ はＣＯ，Ｒ’ＳＣＯＮＲ”Ｒ’ｔたはテトラ’／ー／ｌ／ー５ーイルであり：Ｒ７はＨ，Ｃｏ，Ｒ’またはＣｌ−Ｓアルキルであり：およびＲ８は、各々独立して、水素、Ｃ１−。アルキルまたは（ＣＨ．）。−４フエニルを意味する］て示される化合物またはその医薬上許容される塩である。

式（■）の範囲内に含まれる好ましい化合物は、３−［２−ｎ−ブチル−１−（（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−ベンジルプロパン酸またはその医薬上許容される塩である。

式（ＩＩＩ）の化合物を、実施例２の説明に従って製造する。

１９９０年１１月３０日付で出願された米国特許出願番号第０７／６２１．１８８号に記載されている式（ｒＶ）の置換イミダゾールは、［式中、Ｒ１は、アダマンチルメチル、またはフェニル、ビフェニルまたはナフチルであって、各アリール基は未置換であるかまたはＣ１，Ｂｒ５Ｆ、Ｉ、ＣＩ　Ｃｓアルキル、ニトロ、Ｃｏ！Ｒ’、ＣＩ　Ｃｓ７／ｌｚ：Ｉキシ、ヒトＤ　Ｑ　’／、ｓｃ、−ｃ、フルー！−ル、５ｏｔｃ、−ｃ、アルキル、テトラゾール−５− イル、ＳＯ！ＮＨＲ’、ＮＨ−３Ｏ２Ｒ，’、５Ｏ３ＨＳＰＯ（ＯＲ’）２、Ｃ０ＮＲ’Ｒ’、ＣＮ、ＮＲ’ＲＳ、ＮＲ５−ＣＯＨ，ＮＲ’ＣＯＣ＋−Ｃｓフルキル、ＮＲ５Ｃ０Ｗ（Ｒ’）：、ＮＲ５Ｃ０Ｗ、５Ｏ２ＷまたはＷから選択される１〜３個の置換基によって置換されており：Ｒ２はＣｔ　Ｃ＋ｏアルキル、Ｃ３−ＣＩ。アルケニル、（ＣＨＩ）。−ａ−Ｏ３−ｓシクロアルキル、または未置換であるかまたはＣＩ　Ｃｍアルキル、ニトロ、Ｃ１、Ｂｒ。

Ｆ、！、ヒドロキシ、ＣＩ　Ｃｍアルコキシ、テトラゾール−５−イル、ＮＲ５Ｒ５゜Ｃ０２Ｒ’、ＣＮ５ＣＯＮＲ５Ｒ’、ＷＳＮＲ５ＣＯＨ，ＮＲ’ＣＯＣ＋ −Ｃｓフフルｚ、ＮＲ５Ｃ０Ｗ、Ｓｏ□ＷＳｓｏ、ｃ＋−ｃｓＳアルキルたはＳＣ＋　Ｃｓアルキルから選択される１〜３個の７換基によってス摸されている（ＣＨ２）。、８フエニルであり。

Ｘは単結合、５ＳＮＲ’またはＯであり。

ｎは０〜４であり。

Ｒ３は水素、Ｃ１、Ｂｒ５ＦＳ　Ｉ、ＣＨＯ，ヒドロキシメチル、ＣＩ　Ｃｓ７ＪＬ’ｒル、ＮＲ５Ｒ５、Ｃｏ！Ｒ’、ＣＯＮ　Ｒ’　Ｒ’　、　Ｎ　Ｏ！、ＣＮ１フエニルまたはＷてあり；Ｒ４はＣ０ＩＲ５、Ｃ０ＮＲ’Ｒ１１またはテトラゾール−５−イルであり；Ｚは水素、Ｃ１１Ｂｒ１Ｆ−、Ｆ　ＣＩ　Ｃｓアルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ５Ｎｏ！、Ｃ０２Ｒ’５ＣＯＲ’Ｒ’、Ｗ、７ｘ二に−Ｙ−、ナフチル−Ｙ−、チェニル−Ｙ−、フリル−Ｙ−、ピラゾリル−Ｙ−、イミダゾリル−Ｙ−、チアゾリル−Ｙ−、テトラゾリル−Ｙ−、ピロリル−Ｙ−、トリアゾリル−Ｙ−、オキサシリル−Ｙ−またはインオキサシリル−Ｙ−であって、各アリール基またはヘテロアリール基は未置換であるかまたはＣ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ。

アルコキシ、Ｃ１、Ｂ「、Ｆ、Ｌ　Ｃ０１Ｒ３，ヒドロキシ、ＮＯ２、ＣＮ５ＣＯＮＲ５Ｒ３またはＷにより置換されており：Ｙは単結合またはＣ，−Ｃ，アルキルであり、直鎖または分枝状であり：ＷはＣ，Ｆ、□、（ここで、ｍは１〜４である）であり；およびＲ５は、各々独立して、水素またはＣ，−Ｃｍアルキルを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。

式（ｒＶ）の範囲内に含まれる好ましい化合物は、３−［２−ｎ−ブチル−１− （（２−クロロフェニル）メチル１−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸またはその医薬上許容される塩である。

式（ＩＶ）の化合物を、実施例３の説明に従って製造する。

式（Ｖ）の置換ベンズイミダゾールは：［式中、Ｒ１は−Ｃ（０）　Ｎ　Ｈ−ＣＨ（Ｙ　）　（ＣＨｔ　）−−アリール、−Ｃ（０）ＮＨ−ＣＨ（Ｙ）−（ＣＨｚ）−−へテロアリール、または未置換であるかまたはＣ１、Ｂｒ、Ｆ、、ｌ、ＣＩ−Ｃ７ルキル、ＣＩ−ａフルコキン、０ＨＳＣＮ、Ｎｏ２、Ｃｏ！Ｒ’、テトラゾール−５−イル、Ｃ０ＮＲ’Ｒ’、Ｓｏ、ＨＳＣ，Ｆ、、、−いＳＣ，−ＳアルキルまたはＳ○ＺＣ＋−Ｓアルキルから選択される１〜３個の置換基により置換されているフェニルであり；Ｒ２は水素、Ｃ２−１゜アルキル、Ｃ３−１０アルケニル、Ｃ３−６７クロアルキル、Ｃ，Ｆ、Ｐ、、、または未置換であるかまたはＣ３−６アルキル、ｃ＋− ｇアルコキン、Ｃ１、Ｂｒ５ＦＳ　１．ＯＨ，ＮＯ２、Ｃ，、Ｆ２．、−、、Ｃ０ＩＲ’またはＮＲ’Ｒ’から選択される１〜３個の置換基によって置換されている（ＣＨ２）。−、フェニルであって：Ｒ３は、Ｒ１が所望により置換されていてもよいフェニル基である場合、（ＣＨ２）−Ｙ、ＣＨ＝ＣＹ　（ＣＨ２）− −アリール、−ＣＨ＝Ｃ’ｌ’−（ＣＨ２）。

−へテロアリール、　（ＣＨ２）。−Ｃ（○）−ＮＨ−ＣＨ（Ｙ）（ＣＨ２ルーアリール、（ＣＨ２）−Ｃ（○）−ＮＨ−ＣＨ（Ｙ）−（ＣＨｔ）。−へテロアリール、　（ＣＨ２）−−ＮＨ−ＣＨ（Ｙ）（ＣＨ２）−−アリールまたは−（ＣＨ２）−−ＮＨ−ＣＨ（’ｒ−）−（ＣＨ２）。−へテロアリールであるか、またはＲ１が−Ｃ（０）ＮＨ−ＣＨ（Ｙ）−（Ｃ）（２）、−アリールまたは一部（○）ＮＨ−ＣＨ（Ｙ）（ＣＨ２）−一へテロアリールである場合、Ｈであり。

）′はＣＯ，Ｒ”またはテトラゾール−５−イルであり：ＸはＣ１、Ｂｒ５Ｆ、Ｉ　、　Ｃ−Ｆ　２−１、Ｃ１−、アルキル、Ｃ１−、アルコキン、ＯＨ。

０−フェニル、ＣＯ，Ｒ’、テトラゾール−５−イル、ＣＮまたは未買換であるかまたはＣ１、Ｂｒ、ＦＳ　［、Ｃ，−、アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ，（、Ｆ２．ｎ、ＣＮ、Ｃｏ□Ｒ４、Ｎｏ２またはＮＲ″Ｒ４により置換されている（ＣＨ２）ｏ−＋フェニルであり。

アリールはフェニル、ビフェニルまたはナフチルであり、ここで各アリール基は未置換であるかまたはＣ３−６アルキル、Ｃｌ−６アルコキシ、Ｃ１、Ｂｒ、Ｆ、ｌ、ＯＨ，Ｎｏ７、ＣＦ、、ＣＯ，Ｒ’またはＮ　Ｒ４Ｒ１により置換されており。

ヘテロアリールは２−または３−チェニル、２−または３−フラニル、２−１３ −または４−ピリノル、ピリミジル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルであり、ここで各ヘテロアリール基は未置換である。′）ＸまたはＣ３１アルキル、Ｃ３−６アルコキン、Ｃ１、Ｂｒ５Ｆ、■、０ＨＳＮＯ２、ＣＦ、、Ｃｏ、Ｒ４またはＮＲ’Ｒ’により置換されており：ｍは、各々独立して１〜３であり。

ｎは、各々独立して０〜２であり、およびＲ４は、各々独立して水素またはＣ１ −６アルキルを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。

式（Ｖ）の範囲内に含まれる好ましい化合物は、２−ｎ−ブチル−１−Ｃ４−カルボキシフェニル）メチル−５−クロロ−ＩＨ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその医薬上許容される塩である。

式（Ｖ）の化合物を、１９９１年１０月３１日付で公開された特許協力条約公開番号ＷＯ９１／１６３１３に記載の方法に従って製造する。式（Ｖ）の化合物を、実施例４の説明に従って製造する。

本発明において用いる一連のＡｎ受容体拮抗剤の記載は、その特許出願および公開物から引用した。その十分な開示について、かかる特許出願および公り物を参照すべきであって、その全開示を出典明示により本明細書の一部とする。

以下のアンジオテンンン■受容体拮抗剤もまた、本発明の範囲内に含まれる。

いずれのＡｎ受容体拮抗剤も本明細書に記載されている新規な有用性を有すると考えられるため、本発明の範囲を以下に列挙された範囲に限定するべきではない。

Ａｎ類似体零　Ａ■受容体遮断活性を明示している引例Ｓａｒ’　Ａｌａ”　クリニカル・サイエンス（ＣＩｉｎ、Ｓｃｉ、　）　５１　：　７１゜Ｓａｒ’　Ｉｌｅ”　エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）　１０７　（５）　＋Ｓｕｃｃ’　ｌ’ａ１５　クリニカル・サイエンス・アンド・モレキュラー・メデイフェニルｇｔｙ’　スン（Ｃ１ｉｎ、　Ｓｃｉ、　Ｍｏ１．　Ｂｌｅｄ、　）　５１　：　４３０５．１９７６ｄｅｓＡｓｐ’　Ｉｌｅ”　アメリカン・ジャーナル・オフ・フィンオロジ−（＾ｍＪ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　）　２３６　（３）　：Ｆ２５２．１９７６Ｓａｒ’　Ｔｈｒ”　クリニカル・サイエンス・アンド・モレキュラー・メディスン旦・３８５５．１９７６Ｓａｒ’　Ｃｙｓ−Ｍｅ”　ジャーナル・オフ・カルジオバスキュラー・ファーマＧ１ｙ”　カナディアン・ジャーナル・オフ・フィジオロジー・アンド・ファーマコロジー（Ｃａｎ　Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ　Ｐｈａｒｍ、　）５７　：　１２１．　ｌ９７９１１ｅ”　カナディアン・ジャーナル・オフ・フィジオロジー・アンド・ファーマコロジー５７　：　１２１．１９７９Ｌｅｕ’　カナディアン・ジャーナル・オフ・フィジオロジー・アンド・ファーマコロジー虹：　１２１．１９７９Ｓａｒ’　Ｌｅｕｓ　カナディアン・ジャーナル・オフ・フィジオロジー・アンド・ファーマコロジーＭ・１２１．１９７９ｄｅｓＡｓｐ’　Ｌｅｕ’　カナディアン・ジャーナル・オフ・フィジオロノー・アンド・フ７−マコロジー酊：　１２１．１９７９Ｓａｒ’　Ｍｅ−＾１ａ’　ｌｉｅ”　カナディアン・ジャーナル・オフ・フィジオロジー・アンド・フ７−マコロジー５７　：　７６３．１９７９Ｓａｒ’　ＤＬ−Ｎｉｐｅｃｏｔａｍｉｄｅ’　カナディアン・ジャーナル・オフ・フィンオロジ町ア１１ｅ＠　ンド・フ７−マコ口ジー５７　：　７６３．１９７９Ｓａｒ’　Ｓａｒ’　Ｔｉｅ”　カナディアン・ジャーナル・オフ・フィジオロジー・アンド・フ７−マフロジー旺　７６３．１９７９８−Ｌ−＾１ａ　ジャーナル・オフ・ファーマノ−・アンド・ファーマコロジー（Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）　３２　：　２３２．１９８０Ｍｅｔ’　ジャーナル・オフ・メゾイノナル・ケミストリー（Ｊ。

Ｍｅｄ、Ｃｈｅ−、）　２２　（９）　：　１１４７．１９７９Ｔｈｒ’　ジャーナル・オフ・メゾイノナル・ケミストリー２２　（９）　・１１４７．１９７９０−にｅ　Ｔｈｒ”　ジャー士ル・オフ・メゾイノナル・ケミストリー２２　（９）　：　１１４７．１９７９Ｎ−Ｍｅ　Ｉｌｅ’　ジャーナル・オフ・メゾイノナル・ケミストリー２２　（９）　：　１１４７．１９７９Ｎ−Ｍｅ　Ｐｈｅ ”　ジャーナル・オフ・メゾイノナル・ケミストリー２２　（９）　：　１１４７．１９７９Ｓａｒ’　Ｓａｒ’　Ｌｅｕ’　ジャーナル・オフ・メゾイノナル・ケミストリー２２　（９）　・１１４７．１９７９Ｓａｒ’　Ｓａｒ’　Ｔｈｒ（Ｍｅ）”　ジャーナル・オフ・メゾイノナル・ケミストリー２２（９）二１１４７．１９７９Ｓａｒ’　Ｓａｒ’　Ｄ仁ａｒｌｅ’　ジャーナル・オフ・メゾイノナル・ケミストリー２２　（９）　：　１１４７．１９７９ＭｅＩｌｅ’　Ｔｈｒ’　ジャーナル・オフ・メゾイノナル・ケミストリー２０　（２）　：　２５３．１９７７１Ｊｅ２Ｇ１ｙ’　Ｔｈｒ’　ジャーナル・オフ・メゾイノナル・ケミストリー２０　（２）　：　２５３．１９７７ＧｄｎＡＣ’　Ｔｈｒ’　ジャーナル・オフ・メゾイノナル・ケミストリー２０　（２）　・２５３．１９７７ｄｅｓＡｓｐ’丁ｈｒ”　ジャーナル・オフ・メゾイノナル・ケミストリー２０　（２）　：　２５３．１９７７Ｓａｒ’　５ｅｔ（ｌｌｅ）＠　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミストリー２０　（２）　・２５３．１９７７Ｓａｒ’　Ｔｈｒ’　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミストリーＳａｒ’ 　Ｔｈｒ（Ｍｅ）’　ジャーナ肪オフ・メゾイノナル・ケミストリー世μと　２４４．１９７６ＭｅＡｓｐＮＨ１’　Ｉｌｅ’　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミストリー１９　（２）　・２４４．１９７６Ｓａｒ’　ＭｅＴｙｒ’　Ｉｌｅ’　ジャーナル・オフ・メゾイノナル・ケミストリー１９　（２）　・２４４．１９７６Ｓａｒ’　ＡｌｅＩｌｅ’　Ｉｌｅ’　ジャーナル・オフ・メゾイノナル・ケミストリー１９　（２）　・２４４．１９７６Ｓａｒ’　Ｍｅ１１ｅ’　ジャーナル・オフ・メゾイノナル・ケミストリー１９　（２）　・２４４．１９７６Ｓａｒ’　ＭｅＩｌｅＳＭｅｒｅ”　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミストリー坦工狽・２４４．１９７６Ｓａｒ’　Ｔｈｒ（０−／−Ｍｅ）’　ジャーナル・オフ・メゾイノナル・ケミストリー１９　（２）　：　２４４．１９７６Ｓａｒ’　Ｍｅｔ’　ジャーナル・オフ・メゾイノナル・ケミストリー昶裏ｌと：　２４４．１９７６Ｓａｒ’　Ｓｅｔ’　ジャーナル・オフ・メゾイノナル・ケミストリー坦ぶ’）　：　２４４．１９７６１１ｅ’　Ａｌａ’　ジャーナル・オフ・メゾイノナル・ケミストリー封：　１８１．１９７０１１ｅ’、　８−（３〜アミン＋　ジャーナル・オフ・メゾイノナル・ケミストリー６６４、１９７１Ｓａｒ’　Ｃｙｓ（Ｌｌｅ）”　サーキュレーノヨン・リサーチ４６　：　７２０．１９８０Ｐｈｅ’　Ｔｙｒ’　プロン−ディンゲス・オフ・ナショナル・アカデミ町１６２４、１９７０オクタノイルＬｅｕ’　ジャーナル・オフ・メゾイノナル・ケミストリー凹・８９８、１９７７Ｃｙｓ”　サーキュレーション・リサーチ３１　：　１１１６２．１９７２Ｐｈｅ’　Ｔｙｒ息　サーキュレーション・リサーチ３１　：　８６２．１９７２ｄｅｓＡｓｐ’　Ｐｈｅ’　Ｔｙｒ’　サーキュレーション・リサーチ３１　：　８６２．１９７２パラ−フルオロＰｈｅ’　サーキュレーション・リサーチ３１　：　８６２．１９７２バラ−フルオロＰｈｅ”　サーキュレーノヨン・リサーチ３１　：　８６２．１９７２本　省略形は、アンジオテンシン■配列＾ｓｐ− ＾ｒｇ−Ｖａｌ　−Ｔｙｒ−１１ｅ−Ｈｉｓ　−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ中、上付き文字で示される置換位置での置換を意味する。

他の群の、ｌ受容体拮抗剤が、以下の引例にて開示されている。

シボス（Ｓｉｐｏｓ）らによる米国特許第３，７５１，４０４号（１９７３年８月７日付）；この種のＡＩＩ受容体拮抗剤のうち特に好ましい化合物は、サラランン（Ｓａｒａｌａｓｉｎ）とも称される５ａｒ−＾ｒｇ−Ｖａ１−Ｔｙｒ−１ｒａｌ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−β−Ａｌａ−ＯＨである。

レゴリ（Ｒｅｇｏｌｉ）らによる米国特許第３．９０７．７６２号（１９７５年９月２Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＯＨおよび＾ｓｐ−＾ｒｇ−ＶａＬ−Ｔｙｒ− ｒｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ａ−アミノ−ｎ−ブチル酸である。

ニエキ（Ｎｙｅｋｉ）らによる米国特許第４．３８８．３０４号（１９８３年６月１４日付）、この特許に開示されている化合物は、５ａｒ−＾ｒｇ−ｖａｌ− Ｔｙｒ　（ｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ〜ｌ１ｅ−メチルエステル）１ｉｓ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−メチルエステルを包含する。同一または類似化合物がまた、欧州特許第３　４．　２　５　９号に開示されている。

ンポス（Ｓｉｐｏｓ）らによる米国特許第３．８８６．１３４号（１９７５年５月２７日付）、この種の化合物の例は、Ｓａｒ−＾ｒｇーＶａｌーＴｙｒーＶａｌーＨｉｓ−Ｐｒｏ−＾１ａ−ＯＨ，　Ｓｅｒ−＾ｒｇ−Ｖａｌ　−Ｔｙｒ−１ ’ａｌ−）１ｉｓ−Ｐｒｏ−＾１ａ−ＯＨ，およびＡｓｎ−＾ｒｇ−Ｖａｌ−丁ｙｒ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｄ　−Ｌｅｕ−ＯＨである。

キスファルディ−（Ｋｉｓｆａｌｕｄｙ）らによる米国特許第４，１７９．４３３号（１９７９年１２月１８巳付）：この種の化合物は、例えば、アミノオキシアセチル−＾ｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−１１ｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−ＯＲおよびＤ−ａ−アミノオキシプロピオニル−＾ｒｇ−１ａｌ−Ｔｙｒ−１１ｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−ＯＨを包含する。

ハリナン（Ｈａｌｌｉｎａｎ）らによる米国特許第４，２０４，９９１号（１９８０年５月２７日付）；さらに、西ドイツ公開出版物第２８４６２００号（ケミカル・アブストラクト（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）　、９１巻、７４９８９ｄ）参照。

キスファルディーらによる米国特許第４．２０９．４４２号（１９８０年６月２４日付）：例えば、ヒドロキシアセチル−Ａｒｇ　−１ａｌ−Ｔｙｒ−１１ｅ− Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−ＯＨ，ヒドロキシアセチル−＾ｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ −１１ｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−＾１ａ−ＯＨ，およびα−ヒドロキシプロピオニル −＾ｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−１１ｅ−Ｆｌｉｓ−Ｐｒｏ−１１ｅ−ＯＨを包含する。

ニエキらによる米国特許第４．３３０．５３２号（１９８２年５月１８日付）。

この種の典型的な化合物は、Ｓａｒ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−１１ｅ−Ｈｉｓ −Ｐｒｏ−Ｌａｃ、　Ｓａｒ　−＾ｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−（１ｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｌａｃ（ＯＣ２Ｈ５）、および５ａｒ−＾ｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−１１ｅ −Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−２−ヒドロキシ−３−メチル吉草酸である。

フルカワ（Ｆｕｒｕｋａｗａ）らによる米国特許第４．３４０．５９８号（１９８２年６月２０日イ寸）：例えば、１−ベンジル−４−クロロ−２−フェニルイミダソール−５−アセトアミド、１−ベンジル−２−ｎ−ブチル−４−クロロイミダゾール−５−アセトアミド、および１−ベンジル−２−ｎ−ブチル−５−クロロイミダゾール−４−酢酸を包含する。

フルカワらの米国特許第４．３５５．０４０号（１９８２年１０月１９巳付）。

例えば、１−（２−クロロベンジル）−２−ｎ−ブチル−４−クロロイミダゾール−５−酢酸および１−ベンツルー４−クロロ−２−（４−クロロ−３，５−ジニトロフェニル）イミダゾール−５−酢酸を包含する。

フルカワらによる欧州特許公開筒１０３　６４７号（１９８４年３月２８日付公開）；この種のＡＩＩ受容体拮抗剤の範囲内に含まれる好ましい化合物は、４− クロロ−１−（４−ヒドロキソ−３−メチルベンジル）−２−フェニルイミダゾール−５−酢酸またはその医薬上許容される塩である。

カリニらによる欧州特許公開筒２５３，３１０号（１９８８年１月２０日付公開）および米国特許出願番号第５０３４１号（１９８７年５月２２日付出願）。

この種のＡＩＩ受容体拮抗剤に包含される好ましい化合物は、２−ｎ−ブチル− ４−クロロ−１−［（２°−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４ −イル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾールおよび２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］ −５−（ヒドロキシメチル）イミダゾールまたはその医薬上許容される塩である。

プランクリ−（Ｂｌａｎｋｌｅｙ）らによる欧州特許公開筒２４５６３７号（１９８７年１１月１９日付公開）および米国特許出願番号第８４７０６７号（１９８６年４月１日付出願）、この種のＡｎ受容体拮抗剤の範囲内に含まれる好ましい化合物は、１−（２−フェニルエチル）−５−フェニルアセチル−４，５，６，７−チトラヒドローＩＨ−イミダゾ［４，５−Ｃ］ピリジン−６−カルボン酸および１−（４−アミノ−３−メチルフェニル）メチル−５−ジフェニルアセチル−４，５，６，７−チトラヒドローＩＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン− ６−カルボン酸またはその医薬上許容される塩である。

カリニらによる欧州特許公開筒３２３８４１号（１９８９年７月１２日付公開）および米国特許出願筒０７／２７９．１９３号（１９８８年１２月６日付出＃］）　：この種のＡＩＩ受容体拮抗剤に含まれる好ましい化合物は、５−ｎ−プロピル−１−［（２°−カルボキシビフェニル−４−イル）メチルコピロール−２ −カルボン酸、３−メトキシメチル−５−ｎ−プロピル−４−［（２’　−（Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−１，２，４ −トリアゾール、および３−メトキノメチル−５−ｎ−ブチル−１−［（２°− カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］ピラゾールまたはその医薬上許容される塩である□カリニらによる米国特許第４．８８０．８０４号（１９８９年１１月１４巳付）。

この種のＡＩＩ受容体拮抗剤に含まれる好ましい化合物は、２−ｎ−ブチル−１ −［（２′−カルボキノビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロキノメチルベンズイミダゾールおよび２−ｎ−ブチル−１−（（２°−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］−６−ヒトロキンメチルベンズイミダゾールまたはその医薬上許容される塩である。

カリニらによる米国特許第４．９１６，１２９号（１９９０年４月１０日付）。

この種のＡＩＩ受容体拮抗剤に含まれる好ましい化合物は、５−［４−（３−（Ｎ　−イソプロピルアミノ）ヒドロキシプロポキシ）インドール−２−カルボキンアミドメチル）−２−ｎ−ブチル−１−［（２’−カルボキシビフェニル−４ −イル）メチル］−４−クロロイミダゾールまたはその医薬上許容される塩である□ローゼンパーグ（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ）らによる米国特許第４，８５７゜５０７号（１９８９年８月１５日付）１例えば、（４Ｓ）−３−オキソ−４−アミノ−２，２−ジフルオロ−１−イソプロピル−メルカプト−５−シクロへキシルペンクンのＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕアミドおよび（３Ｒ，４Ｓ、ＥＺ）−３−ヒドロキシ−４−アミノ−２−フルオロ−１−イソプロピル−スルホニル−５−シクロへキシル−１−ペンテンのＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕアミドまたはその医薬上許容される塩を包含す名つィスマン（ＩＸ’ｉｓｓｍａｎｎ）らによる米国特許第４．０１３．７９１号（１９７７年３月２２日付）、このような化合物の一例は、Ｐｈｅｇｌｙ−ＯＨが、Ｌ−Ｃ−フェニルグリノン残基である、スフシナモイル−＾ｒｇ−’Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐ’ｎｅｇｔｙ− ｏＨである。

パンパス（Ｂｕｍｐｕｓ）らによる米国特許第３．９２３，７６９号（１９７５年１２月２日ｆ寸）。

パンパスらによる米国特許第３．９２３．７７０号（１９７５年１２月２日付）。

パンパスらによる米国特許第３．９２３．７７１号（１９７５年１２月２日付）。

パンパスらによる米国特許第３．９２５．３４５号（１９７５年１２月９日付）。

パンパスらによる米国特許第３．９７６．７７０号（１９７６年８月２４日付）。

ウィル（Ｉｉｌｌｅ）の米国特許第３．９１５．９４８号（１９７５年１０月２８巳付）、この引例に含まれるＡｎ受容体拮抗剤の一例は、５ａｒ−＾ｒｇ−Ｖａｔ−Ｔｙｒ　−１’ａｌ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ＯＲである。

リファ　−（Ｌｉｆｅｒ）らによる欧州特許公開番号ＥＰ　Ｏ４３８８６９（１９９１年７月３１日付公開）および米国特許出願番号筒０７／４４４，４５６号（１９８９年１１月３０日付出願）、この種のＡＩ［受容体拮抗剤の好ましい化合物は、α−へキシル−４−Ｃ（２−カルボキシー３−ヒドロキシベンゾイル）アミン］−１Ｈ−イミダゾール−１−酢酸エチルエステルまたはその医薬上許容される塩あるいは溶媒和物である。

チャクラバーティー（Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｙ）らによる欧州特許公開番号ＥＰ　Ｏ４０１０３０（１９９０年１２月５日付公開）および米国特許出願番号筒０７１５２２．６６２号（１９９０年５月１６日付出願）、この種のＡＩ［受容体拮抗剤の好ましい例は、２−ｎ−ブチル−３−（２’−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル−６，７−シヒドロイミダゾ［４，５−ｅｌ［１，４］ジアゼピン−８（３Ｈ）−オンまたはその医薬上許容される塩を包含する。

チャクラバーティーらによる欧州特許公開番号ＥＰ　Ｏ４００９７４（１９９０年１２月５日付公開）および米国特許出願番号筒０７１５１６，２８６号（１９９０年５月４日付出願）；この種のＡＩＩ受容体拮抗剤の範囲内に含まれる例は、５．７−ノメチルー２−エチル−３−（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンまたはその医薬上許容される塩である。

チャクラバーティーらによる欧州特許公開番号ＥＰ　Ｏ４００８３５（１９９０年１２月５日付公開）および米国特許出願番号筒０７１５０４，４４１号（１９９０年４月４日付出願）：この種のＡｎ受容体拮抗剤の好ましい例は、４．６− シメチルー２−エチル−１−［２−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４ −イルコメチルベンズイミダゾールまたはその医薬上許容される塩を包含する。

アストン（＾５ｈｔｏｎ）らによる欧州特許公開番号ＥＰ　Ｏ４０９３３２（１９９１年１月２３日付公開）および米国特許出願番号筒０７１５０３．３５２号（１９９０年４月２日付出願）、この種のＡＩ［受容体拮抗剤の好ましい例は、３−ｎ−ブチル−４−［４−（２−カルボキンベンズアミド）ベニル］−５−（２−メチルベンジルチオ）−４−１，２，４−）リアゾールまたはその医薬上許容される塩を包含する。

グリーンリー（Ｇｒｅｅｎｌｅｅ）らによる欧州特許公開番号ＥＰ　Ｏ４０７１０２（１９９１年１月９日付公開）および米国特許出願番号第０７１５１６．５０２号（１９９０年４月２５日付出願）、この種のＡＩＩ受容体拮抗剤の好ましい例は、２−ｎ−ブチル−１゜５−ジヒドロ−４，５−ジメチル−１−［（２° −（ＩＨ−テトラゾール−５−イルｌｆ１．１−ビフェニル）−４−イル）メチル］−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾールまたはその医薬上許容される塩を包含する。

カリニらによる欧州特許公開番号ＥＰ　Ｏ３２４３７７（１９８９年７月１９日付公開）および米国特許出願番号第０７／２７９．１９４号（１９８８年１２月６日付出願）、この種のＡＩＩ受容体拮抗剤の好ましい例は、２−ｎ−プロピル −４−ペンタフルオロエチル−１−［２°−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルコイミダゾール−５−カルボン酸またはその医薬上許容される塩を包含する。

オフ（Ｏｋｕ）らによる欧州特許公開番号ＥＰ　Ｏ３４２６０２１（１９９１年５月８日付公開）、この種のＡＩＩ受容体拮抗剤の好ましい例は、２−ｎ−ブチル−７−メチル−３−［（２−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル− ４−イル）メチル］−３８−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンまたはその医薬上許容される塩を包含する。

ロバーツ（Ｒｏｂｅｒｔｓ）らによる欧州特許公開番号ＥＰ　Ｏ４１２８４８（１９９１年２月１３日付公開）、この種のＡＩ［受容体拮抗剤の好ましい例は、２−メチル−４−（２°−（ＩＨ〜テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４− イル）メトキ／］キノリンまたはその医薬上許容される塩を包含する。

ルー４−［（２゛−（ＬＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ−１，５−ナフチリジンまたはその医薬上許容される塩を包含する。

ロバーソらによる欧州特許公開番号ＥＰ　０３９９　７３２　（１９９０年１１月２８日付公開）：この種のＡｒＩ受容体拮抗剤の好ましい例は、４−［（２− ｎ−ブチル−ＩＨ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル−Ｎ−フェニルスルホニルベンズアミドまたはその医薬上許容される塩を包含する。

ミャケ（ｌＪｉｙａｋｅ）らによる欧州特許公開番号ＥＰ　０４２０２３７　（１９９１年３月３日付公開）；この種のＡｎ受容体拮抗剤の好ましい例は、７− メチル−２−〇−プロピルーー４−イノリメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４．５−ｂ］またはその医薬上許容される塩を包含する。

ナール（Ｎａｒｒ）らによる欧州特許公開番号ＥＰ　Ｏ　３９２　３１７　（１９９０年１１月１７日付公開〕　：この種のＡｎ受容体拮抗剤の好ましい例は、４°−［（６−ｎ−ブタノイルアミノ−２−ｎ−ブチル−ベンズイミダゾール− ｌ−イル）メチル〕ビフェニルー２ーカルボン酸またはその医薬上許容される塩を包含する。

２−ｎ−ブチル−４−クロロ〜１−＋［３−ブロモ−２−［２−（テトラゾール −５−イル）フェニルコベンゾフラニルー４ーイル〕メチル）イミダゾール−５ −酢酸である式（ｔＴ）のアンジオテンシン■受容体拮抗剤またはその医薬上許容される塩。

本発明において用いるＡＩＩ拮抗剤の一連の記載は、継続中の特許出願、特許および公開物またはその要約帯から抜粋した。このような種類およびかかる種類の範囲内にある特定の化合物を十分に開示するためにこのような特許および公開物自体を参照すべきてあって、かかる特許および公開物の全開示を出典明示により本明細嘗の一部とする。さらには、実施例１〜４は、一般式（Ｉ［）〜（　Ｖ　）により包含される化合物の製造方法を教示する。

多くのＡＩ［拮抗剤がその分野において知られており、公知方法によりまたはその変法により製造することができる。本発明において用いるある種のＡｍ拮抗剤は異性体形で存在するものであってもよい。本発明は、純粋な形態および混合物、例えば、ラセミ体混合物のようなすべての異性体およびその医薬上許容される塩を包含する。

アンンオテンシン■拮抗剤活性を、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ法により評価する。ｉｒｚ・ｉｔｒｏにおける拮抗剤活性を、単離したウサギの大動脈における１２５１− アンジオテンシン■と競争する化合物の血管性アンジオテンノン■受容体への結合能、およびアンジオテンシン■に対するその収縮応答を拮抗するその能力により測定する。本発明の目的では、好ましいＡｍ拮抗剤は、１ｍＭまたはそれ以下の濃度で少なくとも５０％までのＡ１作用抑制能を有する化合物であって、特に好ましい．へ■拮抗剤は、以下の標準法により試験した場合に、２５０Ｍまたはそれ以下の濃度で少なくとも５０％までのＡＩＩ作用抑制能を有する化合物である。

結合放射リガンド結合検定は、既に詳述された方法（ギュンタ−（Ｇｕｎｔｈｅｒ）らによる、サーキュＬ／ージョンーリサーチ（Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．）　、４ヱ：２７８．１９８０）の変形である。ラットの股間動脈からの特定のフラクションを、８０ｐＭの１１■−アンジオテンシン■を含むトリスｌｆＩ液中、アンジオテンシン■拮抗剤と共にまたはなしで、２５℃にて１時間インキュベートする。

そのインキュベーションを急速濾過により終え、フィルター上にトラップされた受容体結合の１２３１−アンジオテンシン■をガンマ−カウンターで定量する。

アンジオテンシン■拮抗剤の効能を、アンジオテンシン■の特異的な全結合の５０％を置き換えるのに必要な拮抗剤の濃度であるＩＣ５，として表す。

化合物のアンジオテンシン■誘発の血管収縮拮抗能をウサギの大動脈で試験した。ウサギの胸部大動脈から環状セグメントを切断し、生理食塩水を入れた組織洛中につるす。該環状セグメントを金属支持体上に固定し、レコーダーに接続した応力変換トランスデユーサ−を取り付ける。アンジオテンシンＨに対する累積濃度応答曲線を、拮抗剤の不在下、または拮抗剤と共に３０分間インキュベーンコンした後に作成する。拮抗剤の解離定数（Ｋ８）は、用量比例法によって平均実効濃度を用いて算定する。

血管形成術またはバイパス形成術後の再狭窄の予防に対する治療的使用において、ＡＩ！受容体を拮抗する本発明の化合物を標準的医薬組成物に配合する。該組成物は、経口、非経口、直腸的、局所的または経皮的に投与できる。

経口投与した場合に活性である本発明の化合物およびその医薬上許容される塩は、液体、例えばシロップ、懸濁液またはエマルジョンとして、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方できる。

液体処方は、一般に、適当な液体担体（類）、例えば、エタノール、グリセリン、非−水性溶媒、例えば、ポリエチレングリコール、油または沈殿防止剤、保存剤、フレーバー剤または着色剤を含む水中、該化合物または医薬上許容される塩の懸濁液または溶液からなる。

錠剤形の組成物は、固体処方を製造するのに通常用いられるいずれか適当な医薬担体（類）を用いて製造できる。このような担体は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、ラクトース、シュークロースおよびセルロースを包含する。

カプセル形の組成物は、通常のカプセル化法を用いて製造できる。例えば、活性成分含有のペレットを標準担体を用いて製造し、ついでハードゼラチンカプセルに充填することにより製造でき、また別法として、分散液または懸濁液をいずれか適当な医薬担体（類）、例えば水性ガム、セルロース、シリケートまたは油を用いて製造し、ついで該分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプセルに充填することがてきる。

非経口的に（すなわち、注入物の注射により）投与した場合に活性である発明の化合物およびその医薬上許容される塩は、溶液または懸濁液として処方できる。

非経口投与用の組成物は、一般に、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レンチン、落花生油またはゴマ油中、該活性成分の溶液または懸濁液からなる。また、その溶液を凍結乾燥し、ついで投与直前に適当な溶媒で復元できる。

典型的な全列組成物は、このように投与した場合に活性である発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、結合剤および／または滑剤、例えば、ポリマーグリコール、ゼラチンまたはコカ・バター（ｃｏｃａ　ｂｕｔｔｅｒ）または他の低融点植物または合成油脂とからなる。

典型的な経皮処方は、慣用の水性または非水性ビヒクル、例えば、クリーム、軟膏、ローションまたはペーストからなるか、または薬用プラスター、バッチまたは膜の形態である。

局所投与の場合、適合した医薬組成物は、溶液、懸濁液、軟膏および固形挿入体を包含する。典型的な医薬上許容される担体は、例えば、水、水と水混和性溶媒、例えば、低級アルカノールまたは植物性油との混合物、および水溶性の眼科学的に許容される非毒性のポリマー、例えばメチルセルロースのようなセルロース誘導体である。医薬調製物はまた、乳化剤、保存剤、湿潤剤および例えば、ポリエチレングリコールのような増粘剤、第四級アンモニウム化合物のような抗菌成分、アルカリ金属塩化物のような緩衝化成分、ナトリウムメタビサルファイトのような酸化防止剤、およびソルビタンモノラウレートのような他の慣用成分などの非毒性の補助物質を含有していてもよい。

好ましくは、該組成物は単位投与形である。医薬投与単位における該発明の化合物の用量は効能があり、非毒性の量であり、活性化合物０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲より選択される。その選択用量をアンジオテンシン■誘発の血管形成術またはバイパス形成術後の再狭窄の予防を必要とするヒト患者に一日に１〜６回、経口、直腸、局所的に、注射て、または点滴により連続的に投与する。ヒト投与用の経口投与単位は、好ましくは活性化合物１０〜５００ｍｇを含有する。非経口投与の場合、一般により低い投与量を用いる。患者にとって安全で効果的でかつ都合がよいならば経口投与を用いる。

その発明の化合物を本発明に従って投与した場合、許容できない毒物学的効果は全く考えられない。

以下の実施例は本発明を説明するものであるが、制限するものではない。実施例１〜４は一般式（ｎ）−（Ｖ）で包含されるある種の化合物の製造方法を記載する。残りの実施例は本発明の医薬組成物に関する。これらの開示組成物中に含まれる化合物は、その発明の範囲内に含まれるＡＩＩ受容体拮抗剤の代表的なものであるが、前記されている治療学的に効果的な量の他のＡＩ［拮抗剤で置き換えてもよい。

実施例１〜４の操作は、一般式（ＩＩ）　−（Ｖ）によって包含される化合物の合成例である。出発物質を適当な公知試薬で置き換えることで式（Ｉｆ）−（Ｖ）の範囲内にあるさらなる化合物が得られる。試薬、イミダゾール上の保護基および官能基ならびに該分子の他のフラグメントは、提案されている化学変形と一致するものでなければならない。

実施例１の操作は、一般式（ｎ）によって包含される化合物の合成例である。

（１）５−カルボキシメチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−２−チオーＩＨ−イミダゾールジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中、２−クロロベンジルアミン（１４２ｇ、０．１モル）およびトリエチルアミン（１３，９ｍｌ、０１モル）の溶液をクロロギ酸メチル（１０，９ｇ、０．１モル）で処理した。混合物を５０℃で３゜５時間加熱した。冷却した反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、固体を濾過し１．農相濾液をノリカゲル上の６．４のヘキサン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、同質の２−［Ｎ−（２−クロロフェニル）メチルコアミノ酢酸メチル１５．３ｇ（７１％）を得た。キシレン（１００ｍｌ）中、この生成物（１５，２ｇ、００７１モル）を９８％ギ酸（２，７４ｍ１．０．０７１１モル）で処理し、混合物を２５時間、ディージ・スターク（Ｄｅａｎ− ３ｔａｒｋ）水分セパレーターを用いて還流した。蒸発させて２−［Ｎ−（２− クロロフェニル）メチル］−Ｎ−ホルミルコアミノ酢酸メチル１７．１ｇ（９９％）を得た。このホルミル化生成物（１７，０ｇ、００７１モル）をギ酸メチル（１３，３ｍｌ、領２１６モル）に溶かし、金属ナトリウム（１，７９ｇ、０．０７７８グラム原子）をテトラヒドロフラン（３２５ｍ　ｌ　）に加え、つづいてメタノール（３，１５ｍ１．０．０７７８モル）をゆっくりと添加することにより製造したナトリウムメトキンド混合物に滴下した。合した混合物を室温で１８時間撹拌し、ついで蒸発乾固させた。この粗製生成物を５０％水性メタノール（２００ｍｌ）に溶かし、チャコールて処理し、濾過し、その溶液を水冷した。

濃塩酸（１２Ｎ溶液１４．３ｍｌ、０．１７１モル）をこの溶液にゆっくりと加え、つづいて水（２０ｍ　ｌ　）中、チオシアン酸カリウム（８，６ｇ、０．０８８５モル）の溶液を加えた。その混合物を９０℃に保持した油浴中で２．５時間加熱し、ついで−１０℃に冷却した。沈殿固体を濾過し、冷エタノール−水で洗浄し、６０℃で乾燥し、５−カルボキンメチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−２−チオーＩＨ−イミダゾール１４．７ｇ（７４％）を得た：融点７２ −７４℃。

（ｉｆ）　１−（２−クロロフェニル）メチル−５−クロロメチル−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾール５−カルボキシメチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−２−チオーＩＨ− イミダゾール（２ｇ１７．０８ミリモル）、酢酸エチル（２０ｍｌ）　、５％炭酸ナトリウム溶液（４０ｍｌ）および臭化プロピル（４ｍｌ、４４ミリモル）の混合物を６０℃で１８時間加熱した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、粗生成物２．２３ｇまで濃縮した。ジエチルエーテルでトリチュレートし、５−カルボキシメチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾール１．６３ｇ（７１％）を得た。融点６８〜７１℃（ヘキサンから）。

該エステルを水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、１−（２−クロロフェニル）メチル−２−チオプロピル−ＩＨ−イミダゾール−５−カルボン酸を得た；融点１５８〜１５９．５℃（エタノールから）。

乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍ　ｌ　）中、５−カルボキンメチル−１−（２ −クロロフェニル）メチル−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾール（３，７４ｇ。

１１５ミリモル）の溶液を、アルゴン下、−７８°Ｃに冷却し、水素化アルミニウムジイソブチルのトルエン溶液（ＬＭ溶液３０ｍ１）を滴下した３混合物を一７８°Ｃで１５時間撹拌し、ついでゆっくりと室温に加温した。反応物を水冷希酢酸に注ぐことによりクエンチし、その生成物を塩化メチレン中に抽出し、有機抽出液を水、５％炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。乾燥し、濃縮した生成物は開演黄色固体（３，３２ｇ）であった。エタノール／水から結晶化させて１−（２−クロロフェニル）メチル−５−ヒドロキソメチル−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾールを得た：融点９８〜１０１℃。

塩化チオニル（１ｍｌ）中、１−（２−クロロフェニル）メチル−５−ヒドロキシメチル−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾール（０，１１７ｇ、０３９３ミリモル）の混合物を２時間還流し、真空下で無定形固体まで蒸発させ、エーテルでトリチュレートして１−（２−クロロフェニル）メチル−５−クロロメチル− ２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾール塩酸塩（０，１３ｇ、９４％）を得た２（迅）　３−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルチオ−ヒスチジンエチルエステルテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中、ジイソプロピルアミン（８，４ｍ１）の溶液を、アルゴン下で一７８°Ｃに冷却し、ｎ−ブチルリチウムの溶液（２，５人４のヘキサン溶液３０ｍ１）を加えた。該混合物を一７８℃で３０分間、０℃ で１０分間撹拌した。−７８℃に再冷却した後、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中、Ｎ−（ノフェニルメチレン）−グリシンエチルエステル（テトラヘドロン・レタース（Ｔｅｔｒａ、Ｌｅｔｔ、）、（１９７８）、２５４１．４６２５）（１５４ｇ）の溶液を加え、その混合物を−７８℃で１時間撹拌し、乾燥ジメチルホルムアミド（２　０ｍ　ｌ　）中、１−（２−クロロフエニル）メチル−５ −クロロメチル−２−プロビルチオーＩＨ−イミダゾール塩酸塩（９．　４　ｇ）の溶液を加えた。ついで、該混合物を外界温度で１８時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、水層を塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲル上で１％メタノール／塩化メチレンを用いるクロマトグラフィーに付して３−［（２−クロロフェニル）メチル］一２−プロビルチオーＮ−（ジフエニルメチレン）ヒスチジンエチルエステル６．　８　８　ｇを得た。該生成物（２．　５　９　ｇ）を塩化メチレ：ｚ（５２ｍｌ）に溶かし、ＩＮ塩酸水溶液（５２ｍｌ）を加え、混合物を２５℃ で１８時間撹拌した。水層を分離し、炭酸ナトリウムでｐＨ１０．５に中和し、生成物を塩化メチレン中に抽出した。有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、油として３−［（２−クロロフエニル）メチル］−２−プロビルチオーヒスチジンエチルエステル１．２９ｇ（７１κ）を得た。

（ｉｖ）　３−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロビルチオーＮ−プチリルヒスチジンエチルエステル塩化メチレン（２　０ｍ　ｌ　）中、３−（２−クロロフエニル）メチル−２− プロピノレチオヒスチジンエチノレエステノレ（０．４ｇ，１．０５ミリモノレ）のイ容液をトリエチルアミン（０．　１　７ｍ　ｌ　）および塩化ブチリル（０．１２ｍｌ）で処理した，混合物を２５℃で１８時間撹拌した。その反応物を酢酸エチルと水の間に分記し、有＃２層を水で洗浄し、乾燥し、ｌａ縮し、ンリカゲル上でｌ〜３％メタノール／虐化メチレンを用いてクロマトグラフィーに付し、油として３−［（２−クロロフエニル）メチル］一２−プロビルチオーＮ− プチリルヒスチジンエチルエステル０３６７ｇ　（７７％）を得た。

（Ｖ）３−（２−夕ロロベンセンメチル）−２−プロピルチオーＮ−プチリルヒスチノン３−ｒ（２−クロロフエニル）メチル］一２−プロビルチオーＮ−プチリルヒスチジンエチルエステル（０．３７ｇ，０．８１９ミリモル）、エタノール（４ｍｌ）、水（４ｍｌ）および水酸化カリウムベレット（０．　０　９　８　ｇ、１　７５ミリモル）の混合物を２５℃で１時間撹拌した。ついで、反応物を水で希釈し、そのｐＨをＩＮ塩酸水溶液で４に調整した。生成物を塩化メチレン中に抽出し、水で洗浄し、乾燥し、櫂色固体に濃縮した。クロロホルムから２回結晶化させて３−［（２−クロロフエニル）メチル］−２−プロピルチオーＮ−プチリルヒスチジン０．２２ｇを得た；融点１７８〜１８１”Ｃ。

実施例２の操作は、一般式（Ｉ［［）により包含される化合物の合成例である。

（＋）２−ｎ−ブチルー１−（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−イミダゾールイミダゾーノレを、カーチスおよびブラウン（ＣｕｒｔｉｓおよびＢｒｏ冒ｎ）．ジャーナル・オブ・オーガニツク・ケミストリ−（ム互』］）明一）　．　（１９　８　０）　．　４　３．２０の方法により１−ジエトキシオルトアミド誘導体に変換した。イミダゾール（１２．８ｇ％０．１９モル）およびトリエチルオルトホルマート１１８．　４　ｇ（０．８モル）を、ｐ一トルエンスルホン酸１ｇの存在下で反応させて１−ジエトキシオルトアミド・イミダゾール２０．６（６１％）を得た，Ｓ点６５〜７０”Ｃ　（０．１ｍｍ）。この生成物（２　４．　０　ｇ、０．１４モル）を転燥テトラヒド口フラン（２５０ｍｌ）に溶かし、−４０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（０１４モル、２．５Ｍのヘキサン溶ｉｆｆｌ５６．４ｍｌ）を−４０℃〜−３５’Ｃで加えた。

１５分後、ヨウ化ｎ−ブチル（３１．１ｇ，０．１６９モル）を−４０′Ｃで加え、反応物を外界温度にて一夜撹拌した。反応物をエーテルと０．３Ｎ塩酸の間に分配し、有機層を希塩酸で繰り返し抽出した。合した水性抽出液を炭ｌ１２水素ナトリウムＩｓ液で中和し、塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して１縮した。クーゲルロール（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）装置でフラノシュ蒸留に付し、２−ｎ−ブチルイミダゾール１４．８ｇ　（８５％）を得た。

２−ｎ−プチルイミダゾール（９．７ｇ，０．０７８モル）をメタノール（５０ｍｌ）に溶かし、ナトリウムメトキシド溶液（メタノール（２　５０ｍ　ｌ　）中、水素化ナトリウム（２．３１ｇＳ０．０９３４モル）より製造）に滴下したｅ　１時間後、該溶液を蒸発乾固し、そのナトリウム塩を乾燥ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）に溶かし、臭化２−クロロベンジル（１６．　３　ｇ、０　０７９モル）を加えた。該混合物をアルゴン下、５０℃で１７時間加熱し、冷水に注ぎ、その生成物を酢酸エチル中に抽出した。抽出液を洗浄し、乾燥し、濃縮して粗生成物１８５ｇを得、それをシリカゲル上で２．１の酢酸エチル／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付し、浦として２−ｎ−ブチルー１−（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−イミダゾール１１．９ｇ（６１％）を得た。ンリカゲル上で４　１の酢酸エチル／ヘキサンを用いる薄層クロマトグラフィーにけしてＲｆ値０　５９を得た。

（ｉｆ）２−ｎ−ブチルー１−（２−クロロフエニル）メチル−５−ヒドロキシメチル−ＩＨ−イミダゾール方法１２−ｎ−ブチルー１−（２−クロロフエニル）メチル−ＩＨ−イミダゾール（９５．５ｇ、０．３８４モル）、３７％ホルムアルデヒド（５００ｍ！）、酢酸ナトリウム（８　０　ｇ）および酢酸（６０ｍｌ）の混合物をアルゴン下で４０時間加熱還流した。反応物を真空下で濃縮し、残渣を２０％水酸化ナトリウム溶液５００ｍｌと一緒に４時間撹拌し、水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を洗浄し、乾燥して，１縮した。粗生成物（１１７ｇ）をシリカゲル６００ｇ上で酢酸エチル〜１０％メタノール／酢酸エチルのグラジエントでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、出発物質８．３ｇ、出発物質と生成物の混合物２４　５ｇおよび２−ｎ−ブチルー１−（２−クロロフエニル）メチル−５−ヒドロキシメチルーＩＨ−イミダゾール４４ｇ（４１％）を得た，融点８６−８８６Ｃ（詐瞭エチルから）。さらに（容出に付し、ヒス（４．５−ヒドロキシメチル）誘導体を湯だ．融占、１３８〜１４０℃（酢酸エチルから）。

方法２液体アンモニアに溶かしたバレルアミジンメチルエーテル塩ｌｕｇ（２５０ｇ、１．６６モル）およびジヒドロキシアセトン（１５０ｇ、０．８３モノレ）のｌ毘合物を、加圧容器中、室温にて一夜放置し、ついで３７５ｐｓ　ｉで６５℃にて４時間加熱した。アンモニアを蒸発させて、残渣をメタノール（３リットル）に溶かした。得られたスラリーをアセトニトリル（１リットル）を加えて還流した，溶液を加熱しながら固形塩化アンモニウムよりデカントした。この操作を繰り返し、合したアセトニトリル抽出液をチャコールで処理し、熱濾過し、ｉ！ｉ！ｆｌを真空下で１縮して暗色油、２−ｎ−ブチルー５−ヒドロキシメチルイミダゾール（２５３ｇ，１．６３モル、９８％）を得た。

この粗製アルコール（２　５　３　ｇ）を−１５℃にて無水酢酸（４００ｍｌ）で処理し、ついで撹拌しながら外界温度まで加温し、ついでさらに１９時間撹拌した。

無水酢酸を減圧で蒸発させ、残渣を塩化メチレンに溶かし、その有機相を５％炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄した。抽出液を硫酸ナトリウム上で戟填し、濃縮して１−アセチル−４−アセトキンメチル−２−ｎ−プチルイミダゾール３２３ｇ（８３％）を得た。

このジアセタートを以下の操作によりＮ−アルキル化した。アルゴン下、−７８ ℃で塩化メチレン（２００ｍｌ）中、トリフリノク無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ　ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（１２０ｍｌ，０．７１モル）の溶液に、塩化メチレン（３５０ｍｌ）中、ジイソブ口ピルエチルアミン（１２８ｍｌ、０．７３モル）および２−クロロベンジルアルコール（１０４ｇ、０．７２モル）の溶液を２０分間にわたって加えｔラー７８℃でさらに２０分間撹拌した後、ついでこの溶液を填化メチレン（３００ｍｌ）にｌ容かした１−アセチル−４−アセトキンメチル− ２−ｎ−フ′チルイミダゾール（１４６ｇ、０６１モノりで２０分間にわたって処理した。ついで、Ｈ混合物を外界温度で１８時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。

残りの２−ｎ−ブチルー５−アセトキンメチル−１−（２−クロロフエニル）メチル−ＩＨ−イミダゾールを、アセタート基の加水分解用に精製することなく用いた。

メタノール（２００ｍｌ）中、粗製２−ｎ−ブチル−５−アセトモノメチル−１ −（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−イミダゾール（２５０ｇ）の溶液を１０％水酸化ナトリウム溶液（７００ｍｌ）で処理し、その混合物を水気浴上て４時間加熱した。冷却後、塩化メチレンを加え、有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥して濃縮した。残虐をエーテルに溶かし、冷却し、種晶を入れ、粗生成物を得た。酢酸エチルから再結晶し、２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−５−ヒドロキシメチル−ＩＨ−イミダゾール１７６ｇを得た。に点８６− ８８℃。この物質は方法１により製造した生成物とあらゆる点で同じであった。

（ｉｉｉ）２−ｎ−ブチル−２−（２−クロロフェニル）メチル−５−クロロメチル−ＩＨ−イミダゾール塩化チオニル（７５ｍｌ）中、実施例１　（ｉｉ）にて製造した２−ｎ−ブチル −１−（２−クロロフェニル）メチル−５−ヒドロキシメチル−ＩＨ−イミダゾール（１０ｇ、０．０３３７モル）の混合物を１時間還流し、真空下で蒸発させ、残渣をトルエンと一緒に３回共沸させた。固体をエチルエーテルでトリチュレートし、収集して２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−５−クロロメチル−ＩＨ−イミダゾールの塩酸塩１０．４ｇ（８８％）を得た。

（ｉｖ）［２−ｎ−ブチル−１−１（２−クロロフェニル）メチル１−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−ベンジルマロン酸ジエチルアルゴン下、乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に水素化ナトリウム（０５３ｇ、００２２モル）を加え、つづいて０℃でジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のベンジルマロン酸ジエチル（５，５１ｇ％０．０２２モル）を加えたつ混合物を外界温度で１時間撹拌した。ツメチルホルムアミド（４０ｍ　ｌ　）中、２−ｎ−ブチル−１− （２−クロロフェニル）メチル−５−クロロメチル−ＩＨ−イミダゾール＋ＢＨ塩（３５ｇ、０．０１０５モル）の溶液を５分間にわたって加えた。反応ｌ毘合物を２５℃で１８時間１ｘ拌し、ついで水と塩化メチレンの間に分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥してｆｓ縮した。粗生成物をノリ力ゲル上でフラ。

シュクロマトグラフィーに付し、油として標記化合物４．５４ｇ（８５％）を得Ｉこ。

（ｖ）３−［２−ｎ−ブチル−１−１（２−クロ０７　エニル）メチ／Ｌ４−Ｌ　Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−ベンジルプロパン酸〔２−ｎ−ブチル− １−＋（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］メチルー２−ベンジルマロン酸ジエチル（０，７２ｇ、１．３６ミリモル）、水酸化カリウム（０，８３ｇ、１４．７ミリモル）、水（１５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を４時間還流した。エタノールを蒸発させて、残りの水層をジエチルエーテルで抽出し、その塩基性溶液を濃塩酸でｐＨ３，７５に調整した。沈殿生成物を塩化メチレン中に抽出し、乾燥してａｌｌｒシた。この粗生成物をシリカゲル上で１０％メタノール／塩化メチレンを用いるフラッジユクロマトグラフィーに付し、３−［２−ｎ−ブチル−１−［（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−ベンジルプロパン酸０．５１　ｇ（８６％）を得た。融点１１８−１２０℃（塩酸塩としてアセトン／ジエチルエーテルから）。　・実施例３の操作は、一般式（ｒＶ）により包含される化合物の合成例である。

（ｉ）２−ｎ−ブチル−１−（トリメチルシリル）エトキシメチルイミダゾールアルゴン下、ヘキサン洗浄の８０％水素化ナトリウム（１，４５ｇ、０．０４８３モル）／ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）を、２５℃でジメチルホルムアミド（１４ｍｌ）中、２−ｎ−ブチルイミダゾール（５，４５ｇ、０．０４３９モル）の溶ｌαで滴下処理し、その反応物をさらに１時間撹拌し°た。ついで、２ −（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（ＳＥＭ−ＣＩ）（７，６８ｇ、領０４６１モル）を加え、混合物を外界温度で１８時間撹拌し、ついで氷水と酢酸エチルの間に分配した。洗浄し、乾燥し、濃縮した有機溶液を、シリカゲル上で１１のヘキサン／酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーに付し、２−ｎ− ブチル−１−（トリメチルシリル）エトキシメチルイミダゾール１０．８ｇ（９６％）を得ｔこ。

（ｉｆ）２−ｎ−ブチル−５−トリブチルスズ−１−（トリメチルシリル）エトキシメチルイミダゾールエチルエーテル（１２５ｍｌ）中、２−ｎ−ブチル−１−３ＥＭイミダゾール（前記調製）（６，３７ｇ、００２５モル）の溶液を、アルゴン下、室温でｎ−ブチルリチウム（０，０２５５モル、２．５Ｍのへキサン溶１ｆｆｌ１０．２ｍ１）で１下処理した。さらに４５分間攪拌後、トリブチルスズクロリド（８，８３ｇ、７４ｍ１．００２６モル）を滴下した。懸濁液を一夜撹拌し、塩化アンモニウム飽和溶液を加え、エーテル層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで紅菌し、濃縮し、シリカゲル上で３・１のへキサン／酢酸エチルを用いるフラッノユクロマトグラフィーに付し、２−ｎ−ブチル−５−トリブチルスズ−１−（トリメチルシリル）エトキシメチルイミダゾール１１．３ｇ（８３に）を得た。

（ｉ）３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸メチル−３０℃で、塩化メチレン６０ｍ１中、３−ヒドロキシ安ρ香酸メチル（１７３ｇ、１１．３ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（２１５ｍｇ、１．７４ミリモル）および２，６−ルチジン（２，０ｍｌ、１６．６ミリモル）のｌｓ１αに、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２，８ｍｌ、１６．６ミリモル）を加えた。

その反応混合物を一３０℃で１０分間撹拌後、冷浴を取り外し、反応物を外界１度で４時間撹拌した。ついで、塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、層を分離し、水層を塩化メチレンで皿回逆抽出した。合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、塩化メチレンを真空下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水、１０％塩酸水溶ｌα、炭酸水素ナトリウム飽和溶ｌαおよび食塩水で洗１シした。

有機抽出１αを硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をシリカゲル上で１１のジエチルエーテル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにけし、３−トリフルオロメタンスルホニルオキ７安９、香酸メチル３．１３（９８に）を得た。

（ｔｖ）　３−［２−ｎ−ブチル−１−１（１−リメチルシリル）エトキシメチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安１、香酸メチル室温で、１，４−ジオキサン５３ｍ１中、２−ｎ−ブチル−５−トリブチルスズ−１−（トリメチルシリル）ニドキシメチルイミダゾール（６，０６ｇ、１１．１ミリモル）、３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸メチル（３，１３ｇ、１１．０ミリモル）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（２５６ｍｇ、０．２２ミリモル）を加えた。反応混合物をアルゴン下の室温で１０分間撹拌し、ついで２．６−ジーｔ−ブチル−４−メチルフニノール（１０ｍｇ）を加えた。反応物を１００℃で３．５時間加熱し、室温に冷却し、ジエチルエーテル７０ｍ１およびフッ化カリウム水溶液６５ｍ１で処理した。反応混合物を室温にて１７時間撹拌し、ついでセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）　（登Ｈｔｐ標）を介して濾過した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で３：１の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付し、３−［２−ｎ−ブチル−１ −（（トリメチルシリル）エトキシメチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸メチル２．８８ｇ（６７％）を得た。

（ｖ）３−［２−ｎ−ブチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸メチルエタノール３５ｍ１中、３−（２−ｎ−ブチル−１−＋（トリメチルシリル）エトキシメチル１−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安、Ｇ、香酸メチル（２，８８ｇ、７゜４１ミリモル）の溶液に、５Ｎ塩酸水溶液３５ｍ１を加えた。反応混合物を５５℃で２５時間加熱し、ついでさらに５Ｎ塩酸水溶液２０ｍ１を加えた。反応混合物を７０℃で１時間加熱し、ついで室温で６６時間撹拌した。エタノールを真空下で除去し、得られた水層を炭酸水素ナトリウム時和水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空除去した。

残渣（１，４６ｇ、５．６５ミリモル）をメタノール（４０ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（５，２ｍｌ、３７．３ミリモル）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（８，４ｍｌ、３５．４ミリモル）を用いて室温で４２５時間処理した。

混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサン（１：８〜４：１）のグラジェントを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、３−［２−ｎ−ブチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−ＩＨ−イミダゾール−５ −イル］安息香酸メチル８００ｍｇ　（３０％）を得た。

（ｖｉ）　（３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（２−クロロフェニル）メチル１− ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸メチルアルゴン下、−７８℃で保持した塩化メチレン（２０ｍｌ）中、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０，７２ｍ１，５．１ミリモル）の撹拌溶液に、塩化メチレン（２５ｍｌ）中、２−りｏロベンジルアルコール（７４８ｍｇ、５．２５ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（８１０ｍｇ、６．２６ミリモル）の溶液を加えた。−７８℃で１５分間撹拌後、塩化メチレン（１０ｍｌ）中、（３−［２−ｎ−ブチル−１− ｔ−ブトキシカルボニル−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸メチル（１，５３ｇ、４．２６ミリモル）の溶液を１０分間にわたって滴下し、その混合物を室温にて一夜撹拌した。炭酸水素ナトリウムの５％溶液を撹拌しながら添加し、層を分離し、洗浄して乾燥した。反応混合物を蒸発に固させ、残渣をヘキサン／酢酸エチル１：１でトリチュレートし、固体を濾去し、１Ｍ液を濃縮し、シリカゲル上で１＝１のヘキサン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、（３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（２−クロロフェニル）メチル）− ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安！、香酸メチル６００ｍｇ　（３８％）を得た。

（ｖｉ）　３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（２−りｏｏフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（２−りｏロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸メチル（６００ｍｇ、１．６３ミリモル）をエタノール５ｍｌに溶かし、ついで１０％水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌを加えた。反応、毘合物を室温にて一夜攪拌し、１０９６ｊｉ酔水Ｉ８？ｆｌを加えてｐＨ３，５とし、得られｆ二固体を一過し、水で洗浄し、拳と燥して３−（２−ｎ−ブチル−Ｉ−１＜２−２＝フフエニル）メチル１−ＩＨ−イミダゾール−５−イル１安−、＠Ｍ１２５ｒｒ＋ｇ　（２１う≦）を１Ｍ塩として得た：触点２００〜２０２°Ｃ０実施列４の挿作は、一般式（Ｖ）により包念される化合物の占成鍔である。

（ｉ）２．５−ジブロモ−３−二トロ安い、香酸アール・ケイ・ベントリーおよびエフ・ノー・ホーリマン（Ｒ，Ｋ、　ＢａｎｔｌｅｌＥ　；びＦ、Ｇ、Ｈｏｌｌｉｍａｎ）　、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー（Ｊ　Ｃｈｅ＝　Ｓｖ二）（ｃ）、２４４７　（１９７０）に記載の１最作を用いｔ：。１は酸中の２．５−ノフロ七安−０香酸（５０ｇ、０．１８モル）の混ａ物を、発燻鎮酸（６２，５ｍ口を１ｉｒｘを７０℃以下に維持するようｔｉ速度で１下しｔｉがらルしく攪拌しｔミ反二遣合物を漱しくＩＩ拌し、１００℃に加熱し、ついで１００℃で５時間保ｆｑＬ、ｆ二、＋真却反応物を注！して水２リットル中に注ぎ、激しく１１件し、沈殿物を境目カラス漏斗を介して濾過し、固体を水で十分に洗浄した。該固体を酢ｕ（１５０ｍ口に溶かすことで結晶化を行い、その体積を半分に１縮した瞳、結晶を分ＭＬ／二（１６，７２ｇ）；融点２２５−２２９ ℃。さら／ｊ６収１７．５２ｇ８Ａ、Ｍ、Ｇ　鳳２４２４ｇ（４１九）　を得を二。

（ｕ）５−ブロモ−２−［（２−クロロフェニル）メチル］アミノー３−二ト” −Ｍｌ、香酸トルエン（１００ｍ口）中、２．５−ジブロモ−３−二トロ安靜、Ｗｉ２（１０７６ｇ、０．０３３１モル）の懸濁１αをアルゴン下に７き、２−クロロ゛ミンノルアミン（１４，０６ｇ、０．０９９３モル）テ処理し、そノｒＦ１台Ｊ’ｌＪ％４，１Ｅｔｋｒ−１浦ｉ１／、ｉ色１８ｉｆ１ヲ得、Ｌｌｉ　ｊｇ　ａ　’ Ｅ：　２４１’１　間Ｊ　Ａ　Ｌ、Ａ　ｋｎ　Ｌ、５９６水Ｑｉ　ＩＬ　ｆ−１リウＱF６１α（６００ｍ口）およびエーテル（１００ｍ口）中に注いｌこ、不溶１０ノ賀モ濾去し、層を分離し、水相をその不溶性物質に加え、１０％塩酸溶液で酸性化しｔｉ。

分離した結晶化生成物を収集し、水で洗浄し、その固体を多量のメタノールリカ１ら結晶化し、黄色結晶の５−ブロモ−２−［（２−クロロフェニル）メチル］アミノー３−ニトロ安息香酸７．８５ｇ　（６１，５％）を得た；融点１５９− １６１℃。

（ｉｉ）　５−ブロモ−２−［（２−クロロフェニル）メチル−Ｎ−ノくレリル］アミノー３−ニトロ安息香酸ピリジノ（１００ｍ口）中、５−ブロモ−２−［（２−クロロフェニル）メチル］アミノー３−ニトロ安息香酸（８ｇ、０．０２１ミリモル）の溶液を、アルコ ′ノ下で水冷し、塩化バレリル（５，５ｇ、００４６モル）を加えた。混合物を４５℃で１８時間加熱し、水中に注ぎ、塩酸で酸性化し、油状生成物を酢酸エテル中に抽出した。有機抽出液を１０％塩酸溶液および食塩水で洗浄し、生成物を紅菌し、濃縮して約１００％収率の粗油の５−ブロモ−２−［（２−クロロフェニル）メチル−Ｎ−バレリルコアミノ−３−ニトロ安息香酸を得、それをさらに精製することなく用いた。

（ｔｖ）　５−ブロモ−２−ｎ−ブチル−１−（２−りｏロフェニル）メチル− ＩＨ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）中、５−ブロモ−２−［（２−クロロフェニル）メチル−Ｎ−バレリルコアミノ− ３−二トロ安息香１２（９，７２ｇ、０．０２０７モル）の溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液（７５ｍｌ）で希釈し、つ０でナトリウムヒドロサルファイド（１２ｇ）で２時間にわたって少しずつ処理しｔニュそのｐＨをさらに固形炭酸水素ナトリウムで７．１にｇｉしｔ：５１時間１拌しＩこ漬、さらにナトｌＪ’７ムヒドロサルフアイト６ｇを加え、さらに１時間撹拌しｆ：”ｋ、ｉ１合物を濾過し、エーテルで希釈し、層を分離した。有機相を固体（こ濃縮し、それを酢酸（１５ｍｌ）および濃塩酸（５ｍｌ）に溶かし、Ｕ気浴上で２時間加熱した。残りのスラリーを真空下で？ｊＪ！し、水で希釈し、固体を収集し總ｕｉｌｌ停を軌メタノールに溶かし、不溶性物を濾去し、濾液を濃縮し、結晶イヒを開始させＩコ。

を令却浚、５−ブロモ−２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル− ＩＨ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸４．２６ｇ（３７％）を得た：融！！３．２５経口で作用する式（Ｉ）の化合物を投与するための経口投与形を、例えば以下に示すような割合にて、成分をスクリーニングし、混合し、かつノ）− ドゼラチンカプセルに充填することによって製造する。

（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（４−カルボキシ　１００ｍｇフェニル）メチル１−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チェニル）メチル− ２−プロペン酸ステアリン酸マグネシウム　１０ｍｇラクトース　１００ｍｇ実施例６シュークロース、硫酸カルシウムニ水和物および経口で作用する式（Ｉ）の化合物を、１０％のゼラチン溶液と混合して顆粒化した。該湿式顆粒をスクリーニングし、乾燥し、デンプン、タルクおよびステアリン酸と１毘合し、スクリーニングして打錠した。

成分　記合量（Ｅ）　−３−［２−ｎ−プロピル−１−１（４−カルボキシ　７５ｍｇナフト −１−イル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チェニル）メチル−２−プロペン酸硫酸カルシウムニ水和物　１００ｍｇステアリン酸　２ｍｇ（Ｅ）　−３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（４−カルボキンフェニル）メチル） −ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チェニル）メチル−２−プロペン酸５０ｍｇを、生理食塩水２５ｍ１に分散させて、注射用調製物を製造する。

本発明は、前記で説明した具体例に限定されず、説明した具体例および以下の請求の範囲の範囲内となる全ての修飾に関する権利が保有されると理解されるべきである。

国際調査報告１ｍｗｎｍｅｖｍＡｅｍ＋ｍｈａｎＭｅρＣＴ／（”；ＲＱ１７０７）１Ｆｓ＋ｍ　Ｐｅ’ｒＡＭｌｌ　１ｍｌ　ｍ１ｍ１１２１１　・Ｎ４＋ｔｍ　ＣＭＩ国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．有効量のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を血管形成術またはバイパス形成術後の再狭窄の予防を必要とする対象に投与することからなる哺乳動物における血管形成術またはバイパス形成術後の再狭窄の予防方法。
２．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１は、アダマンチル、フェニル、ビフェニルまたはナフチルであって、各アリール基は未置換であるかまたはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ニトロ、Ａ−ＣＯ２Ｒ７、テトラゾール−５−イル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ＳＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｈ、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＣＮ、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＰＯ（ＯＲ７）２、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＨ、ＮＲ７ＣＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ７ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＷ、Ｗ、ＳＯ２Ｗから選択される１〜３個の置換基によって置換されており；ｍは０〜４であり；Ｒ２はＣ２−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または未置換であるかまたはＣ１−Ｃ６アルキル、ニトロ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲ７Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、ＣＯＮＲ７Ｒ７、Ｗ、テトラゾール−５−イル、ＮＲ７ＣＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ７ＣＯＷ、ＳＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２ＷまたはＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１〜３個の置換基によって置換されている（ＣＨ２）０−８フェニルであり；Ｘは単結合、Ｓ、ＮＲ７またはＯであり；Ｒ３は水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＨＯ、ヒドロキシメチル、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＯ２、Ｗ、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ７またはフェニルであり；Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、チエニル−Ｙ−、フリル−Ｙ−、ピラゾリル−Ｙ−、イミダゾリル −Ｙ−、ピロリル−Ｙ−、トリアゾリル−Ｙ−、オキサゾリル−Ｙ−、イソオキサゾリル−Ｙ−、チアゾリル−Ｙ−、ピリジル−Ｙ−またはテトラゾリル−Ｙ− であり（ただし、Ｒ４およびＲ５が共に水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されないことを除く）、各複素環式環は未置換であるかまたはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＮＲ７Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ３ＨまたはＣＯＮＲ７Ｒ７、ＯＨ、ＮＯ２、Ｗ、ＳＯ２Ｗ、ＳＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ７ＣＯＨ、ＮＲ７ＣＯＷまたはＮＲ７ＣＯＣ１−Ｃ６アルキルによって置換されており；Ｙは単結合、Ｏ、ＳまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、直鎖あるいは分枝鎖状であるかまたは所望によりフェニルまたはベンジルで置換されていてもよく、ここで各アリール基は未置換であるかまたはハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１− Ｃ６アルコキシ、ＣＮまたはＣＯ２Ｒ７で置換されており；Ｒ６は−Ｚ−ＣＯＯＲ６または−Ｚ−ＣＯＮＲ７Ｒ７であり；Ｚは単結合、ビニル、−ＣＨ２−Ｏ− ＣＨ２−、所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、１または２個のベンジル基、チエニルメチルまたはフリルメチルで置換されていてもよいメチレン、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨＲ９−（ここで、Ｒ９はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、チエニルメチルまたはフルオロメチルである）であり；ＷはＣｎＦ２ｎ＋１、ＣｎＦ２ｎ＋１（ここで、ｎは１〜３である）であり；Ａは−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−または−Ｓ（ＣＨ２）ｍ−であり；Ｒ７は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは（ＣＨ２）ｍフェニル（ここで、ｍは０〜４である）であり；およびＲ８は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは２−ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−２−オキソエチルを意味する］で示されるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤またはその医薬上許容される塩を投与することからなる請求項１記載の方法。
３．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１− １｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］− ２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸またはその医薬上許容される塩である請求項２記載の方法。
４．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１− ｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾリル−５−イル］−２ −（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸メタンスルホナートである請求項３記載の方法。
５．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１− ｛（４−カルボキシナフト−１−イル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸またはその医薬上許容される塩である請求項２記載の方法。
６．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が：（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１ −｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］− ２−ｎ−ブチル−２−プロペン酸；（Ｅ）−１−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４ −カルボキシフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（２−チエニル）−１−プロペン；またはＮ−［｛１−（４−カルボキシフェニル）メチル］−２−ｎ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メチル］−β−（２−チエニル）アラニン；またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の方法。
７．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］− ５−（ヒドロキシメチル）イミダゾールまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の方法。
８．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が２−ｎ−プロピル−４−ペンツフルオロエチル−１−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４− イル）メチル］イミダゾール−５−カルボン酸またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の方法。
９．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が５，７−ジメチル−２−エチル−３− （２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル−３Ｈ−イミダゾール［４，５−ｂ］ピリジンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の方法。
１０．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が２−メチル−４−｛（２′−（１Ｈ −テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］キノリンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の方法。
１１．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１− ｛［３−プロモ−２−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］ベンゾフラニル−４−イル］メチル｝イミダゾール−５−酢酸またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の方法。