JPH06503818A

JPH06503818A - 官能化されたビニルアゾールを含有する製薬学的調整剤、医薬品を製造するための該ビニルアゾールの使用、ビニルアゾールそれ自体およびその製造法

Info

Publication number: JPH06503818A
Application number: JP4500378A
Authority: JP
Inventors: シュトレールケ，　ペーター; ボールマン，　ロルフ; シュナイダー，　マルティン; 西野　幸重; ムーン−ザイポルディ，　ハンス−ペーター
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1990-12-07
Filing date: 1991-12-09
Publication date: 1994-04-28
Also published as: IL100274A0; CN1064863A; ZA919662B; EP0550697A1; US5344834A; CS369691A3; NO932044L; CA2097824A1; HU9301657D0; WO1992010482A1; DE4039559A1; IL100274A; PT99714A; AU660296B2; FI932572A7; CA2097824C; FI932572A0; PT99714B; IE914259A1; NO932044D0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】官能化されたビニルアゾールを含有する製薬学的調製剤、医薬品を製造するための該ビニルアゾールの使用、ビニルアゾールそれ自体およびその製造法本発明は、一般式Ｉ：ＸはＮ原子またはＣＨ基を表わし、ＹはＳ原子またはＣＨ＝ＣＨ基を表わし、Ｚはシアノ基、弗素−１塩素または臭素原子を表わし、Ｒ１またはＲ２は場合によってはエステル化されたカルボキシル基、場合によっては置換されたカルボン酸アミド基、アルデヒド基、アルキル−またはアリールケトン基、場合によっては置換されたスルホンアミド基またはニトリル基を表わし、それぞれ別の基のＲ１またはＲ２は水素原子、低級アルキル基またはシクロアルキル基、場合によっては置換されたアリール基、アラルキル基、場合によってはエステル化されたカルボキシル基、場合によっては置換されたカルボン酸アミド基、アルデヒド基、アルキル−またはアリールケトン基およびニトリル基を表わすかまたはＲ１およびＲ２はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、少な（とも１つのカルボキシル基がビニル性二重結合に対して共役結合で存在するようにケトン−、エステル−、ラクトン−、ラクタム−またはイミド基を配置して有する５ −１６−または７員の環を表わし、Ｒ３は水素原子を表わすかまたはＲ３はＲ２と一緒になって、カルボニル基がビニル性二重結合に対して共役結合しているような一〇−Ｃ＝Ｏ基または場合によってはＮ原子で置換された一Ｎ−Ｃ＝Ｏ基を表わす〕で示される官能化されたビニルアゾール、ならびに製薬学的に認容性の担持剤を含有する製薬学的調製剤、医薬品を製造するための該ビニルアゾールの使用、ビニルアゾールそれ自体ならびにその製造法に関する。

置換基Ｚは、特に弗素原子またはンアノ基を表わす。Ｒ１および／またはＲ２がエステル化されたカルボキシル基を表わす場合には、このカルボキシル基は、第１に１０個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状または環式Ｏ−アルキル基でエステル化されているか、Ｏ−アリール基（但し、アリール基は場合によっては１〜３個の低級アルキル基（１〜４個の炭素原子）またはハロゲン原子（Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、りによって置換されたフェニル−またはナフチル基である）でエステル化されているか、またはＯ−アラルキル基（但し、このアラルキル基中でアリール断片およびアルキル断片は前記のものを表わす）でエステル化されている。この場合、殊に有利なのは、メトキシ−、エトキシ−、プロポキシ−、イソプロポキン−、イソブトキン−１第三ブトキシ−、シクロへキシルオキシ− 、シクロペンチルオキシー、フェニルオキシ−または２．６−ジクロルフェノキシ基である。

Ｒ１および／またはＲ２が置換カルボン酸アミド基である場合には、この基は、特に１または２個の、Ｒ２の場合には同一かまたは異なる基で置換されている。

この基は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基であってもよいか、または場合によっては１〜３個のアルキル基またはハロゲン原子によって置換された６〜１０個の炭素原子を有するアリール基であってもよい。

更に、アミド系窒素原子は、５〜８員の環の一部であることができ、この環はたは１〜６個の炭素原子を有する直鎮状または分枝鎖状アルキル基を表わす）、酸素原子または硫黄原子を環員として含有していてもよい。

特に強調することができることは、カルボン酸アミド基をメチル−、エチル−、プロピル−、フェニル−、ベンジル基、２個のメチル−、エチル−、プロピル基、フェニル−およびメチル−、フェニル−およびエチル−ならびにベンジル−およびメチル基またはアミド系窒素原子と一緒になって形成されたピロリジン−、ピペリジン−、ピペラジン−９Ｎ−メチルピペラジン−、モルホリン−またはチオモルホリン環で置換することである。

置換されたスルホンアミド基に該当する好ましい置換基は、カルボン酸アミド基に対する有利なＮ−１換基と一致している。第１に、Ｒ９およびＲＩＯは、それぞれ１〜１０個の炭素原子を有するアルキル置換基を表わす。

Ｒ１および／またはＲ２は、アルキルケトン基として−Ｃｏ−Ｒ７基であり、この場合Ｒ７は、１〜１０個の直鎖状または分枝鎖状アルキル基または３〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表わし、アリールケトン基としては、− Ｃｏ−Ｒ８が有利であり、この場合Ｒ８は、場合によっては１個またはそれ以上のアルキル−、ヒドロキシ−もしくはアルコキシ基によって置換されたフェニル −、ナフチル−またはへテ［アリール基、例えばチオフェン−、フラン−、ピリジン−、チアゾール−、オキザゾールーまたはジアジン環を表わす。

殊に、Ｒ７は、メチル−、エチル−、プロピル−、イソプロピル−、ブチル−、イソブチル−、ペンチルー、イソベンチルー、ネオペンチル−、シクロペンチル −またはシクロヘキシル基であり、Ｒ８は、フェニル−、ヒドロキシフェニル− 、メトキシフェニル−またはクロロフェニル基である。

Ｒ１およびＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になって、少なくとも１個のカルボニル基を有する環系である場合には、次の環系を強調することかでこの場合、Ｗは水素原子を表わすかまたは１〜１０個のＣ原子を有するアルキル基を表わす。

Ｒ２およびＲ３から形成された橋により、Ｙを有する芳香環と一緒に次の部分構造が生じるＲ１とＲ２が式！中で異なる場合には、（前記の環式構造の場合以外に）Ｚ−およびＥ−異性体が明らかになる。従って、本発明は、純粋なＺ−またはＥ−化合物ならびにこれら２つの任意の混合物を包含する。

異性体の分離は、常法、例えば結晶化またはクロマトグラフィーにより行なわれる。

次の化合物が好ましい：３−（４−シアンフェニル）−３−（１−イミダゾリル）−アクリル酸メチルエステル、３−（４−シアンフェニル）−３−（１−イミダゾリル）−アクリル酸第三ブチルエステル、Ｅ−３−（４−シアンフェニル）−３−（１−イミダゾリル）−アクリル酸、Ｅ−３−（４−シアンフェニル）−３−（１−イミダゾリル）−アクリル酸ピペリジド、Ｅ−３−（４−シアンフェニル）−３−（１−イミダゾリル）−アクリル酸−メチルアミド、３−（４−シアンフェニル）　−３−（１−イミダゾリル）−アクリルニトリル、４−　［１−（１−イミダゾリル）−３−オキソ−１−ブテニル］−ベンゾニトリル、３−［（４−シアンフェニル）−（１−イミダゾリル）−メチレン］−ジヒドロ −２（３Ｈ）−フラノン、３−（５−シアン−２−チェニル）−３−（１−イミダゾリル）−アクリル酸−第三ブチルエステル、３−（５−シアン−２−チェニル）−３−（１−イミダゾリル）−アクリルニトリル、３−（４−シアンフェニル）　−３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル） −アクリル酸−第三ブチルエステル、３−（４−シアンフェニル）−３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）− アクリルニトリル、７−シアン−４−（１−イミダゾリル）−クマリン、３−（４−フルオルフェニル）−３−（１−イミダゾリル）−アクリル酸−第三ブチルエステル、３−（４−クロルフェニル）−３−（１−イミダゾリル）−アクリル酸−第三ブチルエステル、３−（４−ブロムフェニル）−３−（１−イミダゾリル）−アクリル酸−第三ブチルエステル、３−（４−フルオルフェニル）−３− （１，２，４−トリアゾール−１−イル）−アクリル酸−第三ブチルエステル。

一般式■の化合物は、エストロゲン生物合成の阻害剤（アロマターゼ阻害剤）である。従って、この一般式■の化合物は、エストロゲンによって制限されるかまたはエストロゲンに依存する疾病の治療に適当である。即ち、この一般式Ｉの化合物は、例えば乳癌、子宮内膜癌、黒色腫または前立腺肥大のようなエストロゲン誘発されたかまたは刺激された腫瘍の治療に適当である（Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ、　１９８４．１２３７−１２３９）。

また、記載した化合物は、受精能に影響を及ぼすのに重要である、即ち、高められたエストロゲン濃度により生じるヒトの不妊症は、新規の作用物質により排除することができる。更に、この化合物は、生殖能力のある年齢の婦人の場合に、エストロゲンの取出しによって排卵を抑制するために、避妊薬として使用することができる。恐らく、アロマターゼ阻害剤は、身に迫る心筋梗塞の治療に好適である。それというのも、エストロゲン濃度が高められることにより、ヒトの場合には、心筋梗塞が惹き起こされ得るからである（米国特許第４２８９７６２号明細書）。

従って、本発明は、エストロゲン誘発された疾病およびエストロゲンに依存する疾病を治療するための医薬品の製造への一般式Ｉの化合物の使用にも関する。

一般式　Ｒ″Ｃ（０）ＣＨ＝ＣＲｂＲｅ（但し、Ｒ’は場合によっては置換されたアルキル−またはシクロアルキル基を表わし、Ｒ１は１，２．４−トリアゾリル−または１−イミダゾリル基を表わし、Ｒ゛は、場合によっては特に弗素−１塩素−もしくは臭素原子またはノアノ基で置換されていてもよいフェニル−またはナフチル環を表わす）で示されるフェニルアルケノンは、既に欧州特許出願公開第０００３８８４号明細書の記載から明らかである。このフェニルアルケノンは、除草作用を有する化合物として記載されている。

更に、複素環式化合物に対して双生の位置でｐ−位でクロル置換されたフェニル環を有する除草作用を有する１、２．４−！−リアゾリルーおよびイミダゾリル化合物は、ドイツ連邦共和国特許出願公開第２７３８６４０号明細書の記載から公知である。最後に、ドイツ連邦共和国特許出願公開第２８２６７６０号明細書の対象は、殺菌剤および植物成長調整剤として使用するための３−（４−クロルフェニル）−３−（１，２，４−トリアゾリル）−アクリル酸アルキルエステルである。

医学的使用可能性がこれまで知られていなかった上記化合物は、一般式ｌのものを一緒に包含する。これとは異なり、一般式１ａ・ＸはＮ原子またはＣＨ基を表わし、ＹはＳ原子またはＣＨ＝ＣＨ基を表わし、Ｚａはシアノ基または弗素−または臭素原子を表わし、Ｒ１”またはＲ２“は場合によってはエステル化されたカルボキシル基、場合によりては置換されたカルボン酸アミド基、場合によっては置換されたスルホンアミド基またはニトリル基を表わし、それぞれ別の基のＲ１“またはＲ２°は水素原子、低級アルキル基またはシクロアルキル基、場合によっては置換されたアリール基、アラルキル基、場合によってはエステル化されたカルボキシル基、場合によっては置換されたカルボン酸アミド基、アルデヒド基、アリールケトン基およびニトリル基を表わすかまたはＲｌｏおよびＲ２“はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、少なくとも１つのカルボキシル基がビニル性二重結合に対して共役結合で存在するようにケトン−、エステル−、ラクトン−、ラクタム−またはイミド基を配置して有する５−１６−または７員の環を表わし、Ｒ３は水素原子を表わすかまたはＲ３’はＲ２”と−緒になって、カルボニル基がビニル性二重結合に対して共役結合しているような一〇−Ｃ＝Ｏ基または場合によってはＮ原子で置換された一Ｎ−Ｃ＝Ｏ基を表わす〕で示される化合物は、新規のものである。

従って、一般式１ａの化合物は、同様に本発明の対象に属する。

一般式Ｉａの化合物中の置換基Ｒ１“、Ｒ２°およびＲ３にとって可能であるかまたは有利である基は、式■で可能なものとしてかまたは有利なものとして置換基Ｒ１，Ｒ２およびＲ３を表わすものと同じものが記載されるが、しかし一般式Ｉａの化合物の場合には、Ｚ６は塩素原子を表わすことができず、ＲｌｏまたはＲ２”はアルキルケトン基を表わすことができない。

アロマターゼ阻害作用を有する公知物質は、ステロイドとともに、欧州で特許出願された欧州特許出願公開第０１６５７７７号明細書〜欧州特許出願公開第０１６５７８４号明細書に記載された多種多様な複素環式化合物、ジャーナル　オブ　メディカル　ケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｆｆｌ、）　１９８９　、　２９　、第１３６２〜１３６９頁に記載された置換グルタル酸イミド、欧州特許第０１６５９０４号明細書に記載された置換イミダゾペンゾール、欧州特許出願公開第０２３６９４０号明細書に記載された置換複素環式置換ドルオールニトリルならびに米国特許第４７２８４６５号明細書の記載から明らかな、場合によっては置換されたフェニル環を有するイミダゾ−および５，６．７．８−テトラヒドロイミダゾ［１，５ａ］ピリジンであり、これらの中、殊に５−（ｐ−シアノフェニル）５，６゜７．８−テトラヒドロイミダゾ［１，５ａｌ　ピリジン、塩酸塩が強力に作用するアロマターゼ阻害剤として顕著である（キャンサー　リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　）４８、第８３４〜８３８頁、１９８８）。

一般式Ｉの化合物は、これまでに知られている化合物と比較して、アロマターゼの酵素系を強力に阻害すると同時に選択的に阻害すること示す。選択的な作用は、別の酵素系が僅かな程度に損なわれることを示す。

一般式■の化合物がアロマターゼ活性を試験管内で阻害するような濃度は、１０ −７〜ｌ　Ｑ−１０モル／ｌの範囲内にある。

欧州特許出願公開第０２３６９４０号明細書に記載された構造的に極めて近似している化合物と比較して、一般式■の化合物は、シアノアリール基ならびにＮ− へテロアリール基が存在している炭素原子に対して二重結合を導入することによってキラリティ中心をもはや有しない。キラリティ中心を排除することによって、エナンチオ選択的な合成もしくはエナンチオマーの費用のかかる分離は回避される。

化合物の投与すべき量は、広い範囲内で変動し、かつ全ての有効量を覆うことができる。治療すべき状態および投与の種類に依存して、投与された化合物の量は、１日当たり体重１ｋｇにつき０．０００１〜１０ｍｇ、特に体重１ｋｇにつき０．００１〜１ｍｇであることができる。

経口投与のために、カプセル剤、火剤、錠剤、施糖衣剤等が当てはまる。単位投与形は、作用物質とともに製薬学的に認容性の担持剤、例えば澱粉、糖、ソルビット、ゼラチン、滑剤、珪酸、タルク等を含有することができる。経口投与のための個々の単位投与形は、例えば作用物質（アロマターゼ阻害剤）０．０５〜５０ｍｇを含有することができる。

腸管外投与のために、作用物質は、生理的に認容性の希釈剤に溶解することもできるし、該希釈剤中に懸濁させることもできる。希釈剤として、溶解助剤、界面活性剤、懸濁混合物または乳化混合物を添加したかまたは添加していない油が極めて頻繁に使用される。

使用される油の例として、次のものを挙げることができるニオリーブ油、落花生油、綿実油、大豆油、ヒマシ油および胡麻油。

化合物は、蓄積質注射液または移植調製剤の形で使用することができ、これらは、作用物質の放出を減少させることができるように調製することもできる。移植物は、不活性物質として例えば生理的に分解可能なポリマーを含有することもできるし、例えばシリコーンゴムのような合成シリコーンを含有することもてきる。更に、作用物質は、例えば軟膏の場合に皮下投与のために混入することができる。

イミダゾール誘導体の腫瘍阻害作用は、Ｐ−４５０に依存する酵素系の阻害に基づくものである（例えば、Ｊ、　Ｐ、　Ｖａｎ　ｆａｎｎｅおよびＰ、　Ａ、　Ｊ、　Ｊａｎｓｓｅｎ；　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｔ　３２　（１９８９）　２２３１）　。また、一連のイミダゾール−およびトリアゾール−誘導体からなる抗真菌性治療薬の作用は、Ｐ−４５０に依存する生化学反応に基づ（ものである（上記引用、参照）。更に、特許文献の記載から、アゾール誘導体は抗真菌性作用も腫瘍抑制作用も同時に有することが知られている（このために、欧州特許出願公開第０１６５７７７号明細書、ＥｌｉＬｉｌｌｙ参照）。従って、本発明による化合物は、ヒト−１動物−および植物の病原細菌に対する抗真菌性作用をも有する。

更に、本発明は、一般式１ａの化合物の製造法ならびに次に一般式■′の化合物と呼ばれる、一般式Ｉの一定の化合物の製造法に関する。

一般式Ｉａの化合物の製造のために、１）一般式■：Ｒ１”、Ｒ２°、ＹおよびＺ”は式Ｉａに記載した意味を表わし、Ｒ３’は水素原子を表わすかまたはＲ３１はＲ２”と−緒になって前記の部分構造の１つの環を形成する〕で示される化合物は、一般式■：ＸはＮ−原子またはＣＨ基を表わし、Ａは水素原子、アルカリ金属を表わすかまたは同一かもしくは異なる直鎖状または分枝鎖状のｃ、−Ｃｓ　−アルキル基を有するトリアルキルシリル基を表わす〕で示される化合物と、不活性溶剤中で室温と溶剤の沸騰温度との間の温度でかまたは溶剤なしに、場合によっては触媒の添加下に反応され、差当り一般式１１ｉの化合物：Ｒｌｏ、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｘ、ＹおよびＺｏは既に式■もしくは■に記載した意味を表わす〕で示される化合物に変わり、この化合物は、水脱離によって６０℃ を土建る温度で、場合によっては溶剤中および場合によっては触媒の使用下で後反応して一般式Ｉａの化合物に変わるか、またはｉ）一般式■ Ｒ１，Ｒ２およびＹは式■中に記載された意味を表わし、Ｒ３’は水素原子を表わすかまたはＲ２と一緒になって前記した部分構造の１つの環を形成し、Ｈａｌはハロゲン原子、殊にそれぞれ臭素原子を表わす〕で示される化合物は、一般式 ■の化合物と、常法により、異質塩基を添加してかまたは添加なしに反応して式 ■の化合物に変わるか、または１ｆｉ）一般式Ｖ：〔式中、ＹおよびＺ“は式Ｉ中に記載された意味を表わし、Ｒ１”はエステル化されたカルボキシル基、場合によっては置換されたカルボン酸アミド基、場合によっては置換されたスルホンアミド基またはニトリル基を表わし、この場合に場合によっては可能な置換基ならびにエステル化カルボキシル基のアルコキン基は、既に詳細に記載された定義に相応する〕で示されるアセチレン化合物に、一般式■の化合物は、溶剤中で室温と該溶剤の沸騰温度との間で一般式Ｉ量。

で示される化合物の形成下に付加される。

一般式Ｈのエポキシドおよび式■のアゾールから出発する変法ｉ）に記載された一般式Ｉの本発明による化合物の製造は、自体公知の方法で行なわれる。

アゾールの付加は、例えばペンゾール、ドルオール、キジロール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリルまたはジメチルホルミアミドのような不活性溶剤中で、特に６０℃と溶剤の沸騰温度との間の温度で実施されるかまたは溶剤なしに、特に６０℃〜１５０℃で実施される。必要な場合には、触媒、例えば過塩素酸リチウム、過塩素酸マグネシウム、過塩素酸ナトリウム、塩化亜鉛または塩化カルシウムのような金属塩は、添加することができる（　ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ　３１　（１９９０）　４６６１）。

水脱離は、熱的に、特に１００°Ｃ〜２００℃の温度もしくは場合によっては使用される、例えばドルオール、クロルベンゾールまたはキジロールのような溶剤の沸騰温度で行なわれる。触媒としては、無機または有機酸、例えば硫酸またはｐ−ドルオールスルホン酸がこれに該当する。

また、水脱離は、脱水剤、例えば塩化チオニルまたはオキシ塩化燐の使用によって溶剤（例えば、ジクロルメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン）を用いてかまたは用いることなしに、室温ないし溶剤の沸騰温度、特に２０℃〜５０ ℃で行なうこともできるｎ）の記載による一般弐■のジハロゲン化物と一般式■ のアゾールとの反応は、同様に当業者に常用の方法である。場合によっては、反応の簡易化のための異質塩基（Ｒｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ　１５　（１９８１）、　９６１）の付加的な使用は重要である。

第１に、ハロゲン原子とベンジル性炭素原子との交換が行なわれ、引続きハロゲン化炭化水素の除去が行なわれる。中間的に形成されるモノハロゲン化化合物は単離されない。

一般式■もしくは一般式■の必要とされる出発化合物は、自体公知の方法で相応するオレフィンのエポキシ化もしくはハロゲン化、特に臭素化によって得ることができ；これは、再び例えば相応するエダクトのウィチヒ−またはクネベナーゲル反応によって得ることができる。

変法１ｉｉ）の記載による一般式■のアセチレン化合物への式■のアゾールの自体公知の方法で実施すべき付加の場合には、Ｒ２がＨ原子であるような一般式Ｉｉの化合物は、Ｚ−／Ｅ−異性体混合物として得られる。式Ｖの化合物の製造は、公知である（　Ｃｈｅｗ、　Ｂｅｒ。

９４　（１９６１）　３００５；　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅ＋ａ、　３０　（１９６５）　１９１５）。

式Ｖの化合物と、場合により置換されたアゾール■との反応は、特に溶剤中、例えば炭化水素（ペンゾール、ドルオール）、エーテル（エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン）、アルコール（第三ブタノール）またはハロゲン化炭化水素（ジクロルメタン、クロロホルム、１．２−ジクロルエタン）中で室温と溶剤の沸騰温度との間で行なわれる。

一般式ビ　・〔式中、Ｒ１、Ｘ、ＹおよびＺは式■に記載の意味を有し、Ｒ２’は水素原子を表わすかまたはＲ１およびＲ２’はメチレン炭化水素と一緒になって、少なくとも１個のカルボニル基がビニル性二重結合に対して共役結合しているようにケトン−、エステル −、ラクトン−、ラクタム−またはイミド基を配置して有する５−１６−または７員の環を表わす〕で示される化合物は、一般式■：〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは式Ｉに記載のものを表わす〕で示される化合物を、式 ■：Ｌは場合によっては置換されたフェニル基［低級アルキル（１〜６Ｃ）、低級アルコキシ基（１〜６Ｃ）。

ハロゲン原子］または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状低級アルキル基を表わし、Ｒ１およびＲ２’は上記のものを表わす〕で示されるホスホランと一不活性溶剤中で室温と使用した溶剤の沸騰温度との間で反応させることにより得られる。

最後に記載した本発明による変法は、一般式１ｖのアシルアゾールを式■のホスホランと反応させることによって一般式Ｉの化合物を生じる（ウィチヒ反応）。

不活性溶剤として、例えばペンゾール、ドルオール、キジロール、クロルベンゾール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドが使用される。反応温度は、特に６０℃を上廻って選択される。

アシルアゾールとホスホランとをウィチヒ反応の意味で反応させることは、これまで公知ではなかった。

むしろ、アシルイミダゾール（一般にはアシルアゾールとも云われる）が良好なアシル化試薬であることは）公知である（　Ｃｏｌ１ｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｓｔｓｔｒｙ　（＾　Ｒ，Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、　Ｋ、　Ｔ、　Ｐｏｔｔｓ）　Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ　１９８４．第４Ａ巻、第４５１頁以降）。それによれば、例えば酸クロリドとの反応の際に観察されるように、ウィチヒ試薬（ホスホラン）がカルボアニオンでアシル化されることは、予想することができるであろう脂肪族酸イミダゾリドの場合には、トリフェニルメチレンホスホランのアシル化が記載されている（　Ｍ。

Ｍｉｙａｎｏ他、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ＋、　４０　（１９７５）　２８４０）　。従って、芳香族アシルイミダゾールもしくは−アゾールが標準のウィチヒ反応を生じることは、予想することができなかったし、驚異的なことであった：次に、実施例につき本発明を詳説する：実施例１３−（４−シアンフェニル）−３−（１−イミダゾリル）−アクリル酸メチルエステルエーテル２０ｍ１に溶解した４−シアンベンゾイルクロリド２．８５ｇをテトラヒドロフラン２５ｍ１中のイミダゾール２．４ｇおよびエーテル５０ｍ１の溶液に滴加する。室温で１ｏ分間後、空気の遮断下に濾過し、濾液を真空中で蒸発濃縮する。残留物をテトラヒドロフラン２０ｍ１に溶解し、メトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホラン５．７ｇと一緒に還流下に５時間煮沸する。水上に注入し、酢酸エステルで抽出し、かつ酢酸エステル相を水で洗浄する。更に、酢酸エステル相を３回２モルの塩酸で抽出する。塩酸相を炭酸カリウムでアルカリ性にし、かつ酢酸エステルで抽出する。酢酸エステル相を硫酸ナトリウムで乾燥しかつ蒸発濃縮した後に、油を残存させ、この油を十分に結晶させる。結晶物をエーテルで吸引濾過した後、目的化合物のＺ−／Ｅ−混合物３．５ｇ（８１％）が得られる。エタノールからの再結晶によって、Ｅ−化合物が純粋に得られる。沸点＝１４４〜１４７℃実施例２３−（４−シアンフェニル）−３−（１−イミダゾリル）−アクリル酸−第三ブチルエステル第三ブトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホランを使用しながら実施例１と同様にして実施する。収率３７％　。シリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理しく溶離剤　酢酸エステル）かつエーテルから結晶させた後、Ｅ−異性体が１５１〜１５３℃で溶融する。

実施例３Ｅ−３−（４−シアンフェニル）−３−（１−イミダゾリル）−アクリル酸実施例１からのＥ−化合物１００ｍｇを１０％のメタノール性水酸化カリウム１．５ｍｌに溶解し、かつ室温で１５分間放置する。次に、３０℃で真空中で蒸発濃縮し、残留物を水２ｍｌに溶解する。１モルの塩酸を添加しかつ後に１０％の酢酸を添加した後、ｐＨ値を５に調節し、かつ酢酸エステルで抽出する。溶剤の蒸発濃縮の後、目的化合物３８ｍｇが得られる。

融点　２３０〜２４６°Ｃ目的化合物の塩酸塩は、次のようにして得られる実施例２からのＥ−第三ブチルエステル２００ｍｇを６モルの塩酸２０ｍ１と一緒に室温で２時間撹拌する。真空中で蒸発濃縮し、なおそれぞれ２回ドルオールおよび塩化メチレンを用いて後蒸留し、Ｅ−３−（４−シアンフェニル）　−３−（１−イミダゾリル）−アクリル酸、塩酸塩１９５ｍｇを得る。

実施例４Ｅ−３−（４−シアンフェニル）−３−（１−イミダゾリル）−アクリル酸ピペリジド実施例３からの塩酸塩１９０ｍｇ、２−クロル−１−メチルピリジニウムヨーシト１９６ｍｇ、ピペリジン５７ｍｇ、トリブチルアミン２９０ｍｇおよび塩化メチレン１２ｍ１を還流下に２０時間煮沸する。酸相を分離し、かつ炭酸カリウムで飽和する。酢酸エステルで抽出し、酢酸エステル相を蒸発濃縮し、残留物から１００℃および０．０１　ミリバールで低沸点物質を留去する。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する。塩化メチレン／イソプロパツール（イソプロパツール０．５〜４％）を用いて、融点１６０〜１６５℃を有する結晶性生成物５２ｍｇが得られる。

実施例５Ｅ−３−（４−シアンフェニル）−３−（１−イミダゾリル）−アクリル酸−メチルアミドドルオール１０ｍ１中のメチルピリジニウムクロリ１’１．３５ｇにアルゴン雰囲気下にドルオール１０ｍ１中のトリメチルアルミニウム７．５ｍｌを添加し、かつ室温で２時間撹拌する。実施例１からのＥ−メチルエステル５０ｍｇにドルオール２ｍｌ中で前記のようにして得られた試薬２ｍｌを添加する。８０℃で６時間撹拌し、次に室温で１モル塩酸を添加し、かつエーテルで抽出する。酸相を炭酸カリウムでアルカリ性にし、かつ酢酸エステルで抽出する。水で洗浄しかつ乾燥した後、酢酸エステル相を濃縮する。目的化合物３０ｍｇ　（５０％）が残存する；融点範囲：１７２〜１８０℃。

実施例６３−（４−シアンフェニル）−３−（１−イミダゾリル）−アクリルニトリル実施例１と同様にして、シアンメチレン−トリフェニルホスホランを使用しながら目的化合物を得る。Ｅ−異性体はエタノールから純粋に得られる；融点＝１８８〜１９３℃。

実施例７４−　［１−（１−イミダゾリル）−３−オキソ−１−ブテニル］−ベンゾニトリルａ）アセトニリデンートリフェニルホスホランを使用しながら実施例１と同様にして実施する。目的化合物のＺ−／Ｅ−混合物が得られる。

ｂ）４−７アンベンズアルデヒド３．０２　ｇおよびジクロルメタン５０ｍ１中のアセトニリデンートリフェニルホスホラン７３２ｇを撹拌しかつ引続きイソプロパツールから再結晶させることによって、４−　（３−オキソブテニル）−ベンゾニトリル３　、１．５　ｇを得る。この４−（３−オキソブテニル）−ベンゾニトリルの中の１．７１　ｇにジクロルメタン２０ｍ１中でジクロルメタン中の臭素の０．５モルの溶液２０ｍ１を添加する。脱色後、真空中で溶剤を取り出す。残存する油をイミダゾール０．９５　ｇおよびドルオール４０ｍ１中のトリエチルアミン７ｍｌと一緒に還流下に２時間煮沸する。沈殿物を濾別し、濾液を酢酸エステル−２モルの塩酸中に分配し、塩酸相を炭酸カリウムでアルカリ性にし、かつ酢酸エステルで抽出する。粗製生成物１．２ｇを得、イソプロパツールからの再結晶後に融点１３１〜１３５℃を有するＺ−異性体を生じる。母液をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（溶離剤酢酸エステル）後、Ｅ−異性体を酢酸エステル／エーテルから融点＝１２３〜１２６℃の結晶物として得る。

実施例８３−［（４−シアンフェニル）−（１−イミダゾリル）−メチレン］−ジヒドロ −２（３Ｈ）−フラノン実施例１と同様にして３−（トリフェニルホスホラニリデン）−ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノンを使用しながら溶剤のドルオール中で還流下に（２０時間）実施する。粗製生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理しく溶離剤ジクロルメタン／メタノール９９．１）かつイソプロパツールから再結晶することにより、目的化合物を融点＝１９４〜１９７℃を有するＥ−形で生じる。

実施例９３−（５−シアン−２−チェニル）−３−（１−イミダゾリル）−アクリル酸− 第三ブチルエステル５−シアンチオフェン−２−カルボン酸２ｇから、塩化チオニルと一緒に煮沸しかつ過剰の塩化チオニルを留去することによって、酸塩化物を得る。この酸塩化物をエーテル１０ｍ１に溶解し、この溶液にＮ−トリメチルシリルイミダゾール１．９ｍｌを添加する。

真空下に蒸発濃縮し、テトラヒドロフラン１５０ｍ１とアセトニリル５０　ｍ　ｌとの混合物中に溶解し、この溶液に第三ブトキンカルボニルメチレン−トリフェニルホスホラン４．９ｇを添加する。還流下に２０時間煮沸し、かつ実施例１と同様にして後処理する。粗製生成物をシリカゲルでイソプロパツール１〜２％を有するジクロルメタンを使用しながらクロマトグラフィー処理する。目的化合物２．４ｇ（６３％）がＺ−／Ｅ−混合物として得られる。Ｅ−異性体をインプロパツールからの再結晶によって純粋に得られる；融点：９０〜９１℃。

実施例１０３−（５−ファン−２−チェニル）−３−（１−イミダゾリル）−アクリルニトリル実施例９と同様にして、ノアンメチレントリフェニルホスホランを使用しながら目的化合物のＺ−／Ｅ−混合物を得る。Ｅ−異性体がエタノールから純粋に得られる：融点＝１２９〜１３３℃。

実施例１１３−（４−シアンフェニル）−３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）− アクリル酸−第三ブチルエステル実施例９と同様にして、１−トリメチルシリル−１，２，４−トリアゾールおよび第三ブトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホランを使用しながら実施する。

Ｚ−異性体：融点＝１３２〜１３３℃ Ｅ−異性体：融点＝８３〜８５℃ 実施例１２３−（４−シアンフェニル）−３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）− アクリルニトリル実施例９と同様にして、１−トリメチルシリル−１，２，４− １−リアゾールおよびシアンメチレン−トリフェニルホスホランを使用しながら実施する。

実施例１３７−シアン−４−（１−イミダゾリル）−クマリンピリジン２５ｍ１中の７−ヒドロキシクマリン５ｇにアルゴン雰囲気下に０℃でトリフルオルメタンスルホン酸無水物８，１ｍｌとピリジン６５ｍ１とからなる混合物を滴下法で添加する。

なお、室温で２０時間撹拌し、水冷却した２倍に希釈した塩酸４００ｍ１上に注入し、かつ酢酸エステルで抽出する。酢酸エステル相を２倍に希釈した塩酸、水および重炭酸カリウム溶液で順次に洗浄した後、乾燥し、かつ蒸発濃縮する。７ −ヒトロキシクマリンートリフルオルメタンスルホン酸エステル６．９ｇが得られる；融点＝７５〜７６℃。

この７−ヒトロキシクマリンートリフルオルメタンスルホン酸エステルの中の３ｇをシアン化カリウム９６０ｍｇ、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）− パラジウム（０）２．４ｇおよびテトラヒドロフラン１８０ｍ１中の１．４，７，１０，１３．１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン３０ｍｇ　（１８−クラウン−６）と−緒に還流下に５時間煮沸する。水で希釈し、酢酸エステルで抽出し、酢酸エステル相を順次に１モルの苛性ソーダ液、水および食塩溶液で洗浄する。真空中での蒸発濃縮の後、エタノールから再結晶させ、７−シアンクマリン９７５ｍｇを得る；融点：２１７〜２２５℃。

この物質をジクロルメタン９５ｍ１に溶解し、この溶液に臭素１０ｍ１を添加し、かつ光の作用下（１００Ｗ）に４日間撹拌する。次に、真空下に蒸発濃縮する。結晶物をエーテルと一緒に吸引濾過する。こうして３．４−ジブロム−７−シアン−２−クロマノン１．２　ｇが得られる；融点：２２０〜２３０°Ｃ０ジブロム化合物をイミダゾール３７２ｍｇおよびドルオール２０ｍ１中のトリエチルアミン２．５２ｍ　１と一緒に還流下に７時間煮沸する。この溶液を１モルの塩酸とエーテルとの間に分配し、酸性の水相を分離し、この水相を炭酸カリウムでアルカリ性にする。酢酸エステルで抽出しかつ溶剤を蒸発濃縮した後、残存する結晶物をエーテルを用いて吸引濾過し、真空下に５０℃で乾燥し、こうして融点＝２６０〜２６８℃の目的化合物１４０ｍｇを得る。

実施例１４３−（４−シアンフェニル）−３−（１−イミダゾリル）−アクリル酸メチルエステル４−シアンベンゾイルクロリド１０ｇおよびメトキシカルボニルメチレン−トリフェニルホスホラン４０ｇから、ヒエミッシエ　ベリヒテ（Ｃｈｅｗ、Ｂｅｒ、）　９４　（１９６１）３００５の記載と同様にして４−シアンフェニルーブロビオール酸メチルエステルを得（収量５．５　ｇ　；融点：１０３〜１０６℃）、さらに次のようにして反応させる：ａ）エステル１８５ｍｇおよびイミダゾール７５ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍｌ中で還流下に２０時間煮沸する。１モルの塩酸とエーテルとの間に分配し、酸性の水相を分離し、この水相を炭酸カリウムでアルカリ性にし、次いで酢酸エステルで抽出する。乾燥および蒸発濃縮の後、結晶物１５０ｍｇを得、１つのＺ：Ｅ−混合物を実施例１で得られた生成物に対して５゜２：１の割合で製出する。

ｂ）エステル１８５ｍｇ、イミダゾール７５ｍｇおよびテトラヒドロフラン５ｍｌ中のトリエチルアミン０．０７ｍｇをａ）の場合と同様にして反応させ、かつ後処理する。生成物１５０ｍｇ、Ｚ　：　Ｅ＝６．５　：　１、が得られる。

Ｃ）エステル１８５ｍｇおよびテトラヒドロフラン５ｍｌ中のＮ−１−リメチルシリルイミダゾール１５５ｍｇ−ｔ−ａ）の場合と同様にして処理する。生成物１００ｍｇ、Ｚ：Ｅ＝４：１、が得られる。

実施例１５３−（４−フルオルフェニル）　−３−（１−イミダゾリル）−アクリル酸−第三ブチルエステル実施例９と同様にして４−フルオル安息香酸を使用しながら、目的化合物のＺ−／Ｅ−混合物を得る。クロマトグラフィー処理および再結晶の後、Ｅ−異性体が純粋に得られる。

融点・９０〜９３℃ 実施例１６３−（４−クロルフェニル）−３−（１−イミダゾリル）−アクリル酸−第三ブチルエステル実施例９と同様にして４−クロル安息香酸を使用しながら実施する。Ｅ−異性体は、１１４〜１２１°Ｃで溶融する（シクロヘキサンから）。

実施例１７３−（４−ブロムフェニル）−３−（１−イミダゾリル）−アクリル酸−第三ブチルエステル実施例９と同様にして４−ブロム安息香酸を使用しながら実施する。Ｅ−異性体は、１３１〜１３２℃で溶融する（イソプロパツールから）。

実施例１８３−（４−フルオルフェニル）　−３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−アクリル酸−第三ブチルエステル実施例９と同様にして４−フルオル安息香酸および１−トリメチルシリル−１，２，４−１−リアゾールを使用しながら実施する。Ｅ−異性体は、７２〜７４℃ で溶融する。

国際調査報告国際調査報告フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１１５３５　ＡＣＺ　９３６０−４Ｃ３１１５４９３６０−４Ｃ３１１５５９３６０−４ＣＣＯ７Ｄ２３３／６０　１０４　９３６０−４Ｃ２３３／６１　１０３　９３６０−４Ｃ２４９１０８Ｚ　７１６７−４Ｃ４０１１０６８８２９−４Ｃ４０３１０６８８２９−４Ｃ４０５１０６８８２９−４Ｃ４０９１０６８８２９−４Ｃ４０９／１４　８８２９−４Ｃ４９５１０４１０１９１６５−４Ｃ１０５Ａ　９１６５−４Ｃ（７２）発明者　西野　卓型ドイツ連邦共和国　Ｄ　−１０００ベルリン２２　ランツエンドルファー　ヴエーク　１４Ｉ（７２）発明者　ムーンーザイボルディ、　ハンスーペータドイツ連邦共和国　Ｄ　−１０００ベルリン２８　アム　ヴアルディディル　２３

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、ＸはＮ原子またはＣＨ基を表わし、ＹはＳ原子またはＣＨ＝ＣＨ基を表わし、Ｚはシアノ基、弗素−、塩素または臭素原子を表わし、Ｒ１またはＲ２は場合によってはエステル化されたカルボキシル基、場合によっては置換されたカルボン酸アミド基、アルデヒド基、アルキル−またはアリールケトン基、場合によっては置換されたスルホンアミド基またはこトリル基を表わし、それぞれ別の基のＲ１またはＲ２は水素原子、低級アルキル基またはシクロアルキル基、場合によっては置換されたアリール基、アラルキル基、場合によってはエステル化されたカルボキシル基、場合によっては置換されたカルボン酸アミド基、アルデヒド基、アルキル−またはアリールケトン基およびニトリル基を表わすかまたはＲ１およびＲ２はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、少なくとも１つのカルボキシル基がビニル性二重結合に対して共役結合で存在するようにケトン−、エステル−、ラクトン−、ラクタム−またはイミド基を配置して有する５ −、６−または７員の環を表わし、Ｒ３は水素原子を表わすかまたはＲ３はＲ２と一緒になって、カルボニル基がビニル性二重結合に対して共役結合しているような▲数式、化学式、表等があります▼基または場合によってはＮ原子で置換された−Ｎ−Ｃ＝Ｏ基を表わす〕で示される官能化されたビニルアゾール、ならびに製薬学的に認容性の担持剤を含有する製薬学的調剤。２．Ｒ１またはＲ２が水素原子であるようなビニルアゾールを含有する、請求項１記載の製薬学的調剤。３．Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、５−、６−または７員の環を形成し、かつＲ３が水素原子であるようなビニルアゾールを含有する、請求項１記載の製薬学的調剤。４．Ｒ３が水素原子であるようなビニルアゾールを含有する、請求項１記載の製薬学的調剤。５．Ｒ３がＲ２と一緒になって▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼基を表わすようなビニルアゾールを含有する、請求項１記載の製薬学的調剤。６．カルボキシル基のＲ１および／またはＲ２が１０個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状または環式Ｏ−アルキル基でエステル化されているか、Ｏ−アリール基（但し、アリール基は場合によっては１個または多数の低級アルキル基（１〜４個の炭素原子）またはハロゲン原子（Ｆ，Ｃｌ，ＢｒＩ）によって置換されたフェニル−またはナフチル基である）でエステル化されているか、またはＯ−アラルキル基（但し、このアラルキル基中でアリール断片およびアルキル断片は前記のものを表わす）でエステル化されているようなビニルアゾールを含有する、請求項１記載の製薬学的調剤。７．カルボン酸アミド基のＲ１および／またはＲ２が、１または２個の、Ｒ２の場合に１〜１０個の炭素原子を有する同一かまたは異なる直鎖状または分枝鎖状アルキル基で置換されているか、場合によってはアルキル基またはハロゲン原子によって置換された６〜１０個の炭素原子を有するアリール基によって置換されているか、または２つのアルキル基がアミド系窒素原子でこの窒素原子と一緒になって▲数式、化学式、表等があります▼（但し、Ｒ６は水素原子を表わすかまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表わす）、Ｏ原子またはＳ原子を環員として含有していてもよい５〜８員環を形成するようなビニルアゾールを含有する、請求項１記載の製薬学的調剤。８．アルキルケトン基のＲ１および／またはＲ２が基−ＣＯ−Ｒ７（但し、Ｒ７は１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表わすかまたは３〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表わす）であるようなビニルアゾールを含有する、請求項１記載の製薬学的調剤。９．アリールケトン基のＲ１および／またはＲ２が基−ＣＯ−Ｒ８（但し、Ｒ８は場合によってはアルキル−、ハロゲン−、ヒドロキシ−もしくはアルコキシ基によって置換されたフェニル−、ナフチル−またはヘテロアリール基を表わす）であるようなビニルアゾールを含有する、請求項１記載の製薬学的調剤。１０．Ｒ１またはＲ２がスルホンアミド基−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０（但し、Ｒ９およびＲ１０は請求項３のカルボン酸アミド基のＮ−置換基と同じ意味を有する）であるようなビニルアゾールを含有する、請求項１記載の製薬学的調剤。１１．カルボキシル基がメトキシ−、エトキシ−、プロポキシ−、イソプロポキシ−、イソブトキシ−、第三ブトキシ−、シクロヘキシルオキシ−、シクロペンチルオキシ−、フェニルオキシ−または２，６−ジクロルフェノキシ基でエステル化されているようなビニルアゾールを含有する、請求項６記載の製薬学的調剤。１２．カルボン酸アミド基がメチル−、エチル−、プロピル−、フェニル−、ベンジル基、２個のメチル−、エチル−、プロピル基、フェニル−およびメチルー、フェニル−およびエチル−ならびにベンジルーおよびメチル基で置換されているかまたは置換基がアミド系窒素原子についてこのアミド系窒素原子と一緒になってピロリジン−、ピペリジン−、ピペラジン−，Ｎ−メチルピペラジン−、モルホリン−またはチオモルホリン環を形成するようなビニルアゾールを含有する、請求項７記載の製薬学的調剤。１３．Ｒ７がメチル−、エチル−、プロピル−、イソプロピル−、ブチル−、イソブチル−、ペンチル−、シクロペンチル−またはシクロヘキシル基であるようなビニルアゾールを含有する、請求項８記載の製薬学的調剤。１４．Ｒ８がフェニル−、ヒドロキシフェニル−、メトキシフェニル−またはクロルフェニル基である、請求項９記載の製薬学的調剤。１５．Ｒ９およびＲ１０が請求項８でカルボン酸アミド基について記載したものと同じ置換基を表わすようなビニルアゾールを含有する、請求項１０記載の製薬学的調剤。１６．Ｒ９およびＲ１０がそれぞれアルキル置換基であるようなビニルアゾールを含有する、請求項１５記載の製薬学的調剤。１７．Ｒ１およびＲ２がこれらに結合している炭素原子と−緒になって次の環系： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔但し、Ｗは水素原子を表わすかまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキル基を表わす〕の中の１個を形成するようなビニルアゾールを含有する、請求項３記載の製薬学的調剤。１８．Ｒ２およびＲ３が、Ｙを有する芳香環と−緒になって次の部分構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔但し、Ｗは水素原子を表わすかまたはアルキル基を表わす〕の中の１個を形成するビニルアゾールを含有する、請求項５記載の製薬学的調剤。１９．次の化合物：３−（４−シアンフェニル）−３−（１−イミダゾリル）−アクリル酸メチルエステル、３−（４−シアンフェニル）−３−（１−イミダゾリル）−アクリル酸第三ブチルエステル、Ｅ−３−（４−シアンフェニル）−３−（１−イミダゾリル）−アクリル酸、Ｅ−３−（４−シアンフェニル）−３−（１−イミダゾリル）−アクリル酸ピペリジド、Ｅ−３−（４−シアンフェニル）−３−（１−イミダゾリル）−アクリル酸−メチルアミド、３−（４−シアンフェニル）−３−（１−イミダゾリル）−アクリルニトリル、４−［１−（１−イミダゾリル）−３−オキソ−１−ブテニル］−ベンゾニトリル、３−［（４−シアンフェニル）−（１−イミダゾリル）−メチレン］−ジヒドロ −２（３Ｈ）−フラノン、３−（５−シアン−２−チエニル）−３−（１−イミダゾリル）−アクリル酸− 第三ブチルエステル、３−（５−シアン−２−チエニル）−３−（１−イミダゾリル）−アクリルニトリル、３−（４−シアンフェニル）−３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）− アクリル酸−第三ブチルエステル、３−（４−シアンフェニル）−３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）− アクリルニトリル、７−シアン−４−（１−イミダゾリル）−クマリン３−（４ −フルオルフェニル）−３−（１−イミダゾリル）−アクリル酸−第三ブチルエステル、３−（４−クロルフェエル）−３−（１−イミダゾリル）−アクリル酸 −第三ブチルエステル、３−（４−ブロムフェニル）−３−（１−イミダゾリル）−アクリル酸−第三ブチルエステル、３−（４−フルオルフェニル）−３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−アクリル酸−第三ブチルエステルの中の少なくとも１つを含有する、請求項１記載の製薬学的調剤。２０．医薬品を製造するための一般式Ｉの化合物の使用２１．一般式Ｉａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）〔式中、ＸはＮ原子またはＣＨ基を表わし、ＹはＳ原子またはＣＨ＝ＣＨ基を表わし、Ｚ′はシアノ基または弗素−または臭素原子を表わし、Ｒ１ａまたはＲ２ａは場合によってはエステル化されたカルボキシル基、場合によっては置換されたカルボン酸アミド基、アルデヒド基、アリールケトン基、場合によっては置換されたスルホンアミド基またはニトリル基を表わし、それぞれ別の基のＲ１ａまたはＲ２ａは水素原子、低級アルキル基またはシクロアルキル基、場合によっては置換されたアリール基、アラルキル基、場合によってはエステル化されたカルボキシル基、場合によっては置換されたカルボン酸アミド基、アルデヒド基、アリールケトン基およびニトリル基を表わすかまたはＲ１ａおよびＲ２ａはこれらが結合している炭素原子と一緒になって、少なくとも１つのカルボキシル基がビニル性二重結合に対して共役結合で存在するようにケトン−、エステル−、ラクトン−、ラクタムーまたはイミド基を配置して有する５−、６−または７員の環を表わし、Ｒ３は水素原子を表わすかまたはＲ３はＲ２ａと一緒になって、カルボニル基がビニル性二重結合に対して共役結合しているような−Ｏ−Ｃ＝Ｏ基または場合によってはＮ原子で置換された−Ｎ−Ｃ＝Ｏ基を表わす〕で示される官能化されたビニルアゾール。２２．Ｚａシアノ基を表わすかまたは弗素原子を表わす、請求項２１記載のビニルアゾール。２３．一般式Ｉａの化合物を製造する方法において、ｉ）一般式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）Ｒ１ａ，Ｒ２ａ，ＹおよびＺａは式１ａに記載した意味を表わし、Ｒ３′は水素原子を表わすかまたはＲ３′はＲ２ ′と一緒になって前記の部分構造の１つの環を形成する〕で示される化合物を、一般式ＶＩＩ：▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）〔式中、ＸはＮ−原子またはＣＨ基を表わし、Ａは水素原子、アルカリ金属を表わすかまたは同一かもしくは異なる直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ８−アルキル基を有するトリアルキルシリル基を表わす〕で示される化合物と、不活性溶剤中で室温と溶剤の沸騰温度との間の温度でかまたは溶剤なしに、場合によっては触媒の添加下に反応させ、差当り一般式ＩＩｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩｉ）〔式中、Ｒ１ａ，Ｒ２ａ，Ｒ３′ ，Ｘ、ＹおよびＺａは既に式ＩＩもしくはＶＩＩに記載した意味を表わす〕で示される化合物に変え、この化合物を、水脱離によって６０℃を上廻る温度で、場合によっては溶剤中および場合によっては触媒の使用下で後反応させて一般式Ｉａの化合物に変えるか、またはｉｉ）一般式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）〔式中、Ｒ１，Ｒ２およびＹは式Ｉ中に記載された意味を表わし、Ｒ３′は水素原子を表わすかまたはＲ２と一緒になって前記した部分構造の１つの環を形成し、Ｈａ１はハロゲン原子、殊にそれぞれ臭素原子を表わす〕で示される化合物を、一般式ＶＩＩの化合物と、常法により、異質塩基を添加してかまたは添加なしに反応させて式Ｉの化合物に変えるか、またはｉｉｉ）一般式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）〔式中、ＹおよびＺａは式Ｉ中に記載された意味を表わし、Ｒ１ａはエステル化されたカルボキシル基、場合によっては置換されたカルボン酸アミド基、アルデヒド基、アリールケトン基、場合によっては置換されたスルホンアミド基またはニトリル基を表わし、この場合に場合によっては可能な置換基ならびにエステル化カルボキシル基のアルコキシ基は、既に詳細に記載された定義に相応する〕で示されるアセチレン化合物に、一般式ＶＩＩの化合物を、溶剤中で室温と該溶剤の沸騰温度との間で一般式Ｉｉｉｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｉｉｉ）で示される化合物の形成下に付加することを特徴とする、一般式Ｉａの化合物の製造法。４．一般式Ｉ′： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ′）〔式中、Ｒ１，Ｘ，ＹおよびＺは式１に記載の意味を有し、Ｒ２′は水素原子を表わすかまたはＲ１およびＲ２′はメチレン炭化水素と一緒になって、少なくとも１個のカルボニル基がビニル性二重結合に対して共役結合しているようにケトン−、エステル −、ラクトン−、ラクタム−またはイミド基を配置して有する５−、６−または７員の環を表わす〕で示される化合物を製造する方法において、一般式ＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）〔式中、Ｘ，ＹおよびＺは式Ｉに記載のものを表わす〕で示される化合物を、式ＶＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）〔式中、Ｌは場合によっては置換されたフェニル基［低級アルキル（１〜６Ｃ），低級アルコキシ基（１〜６Ｃ）、ハロゲン原子］または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状低級アルキル基を表わし、Ｒ１およびＲ２′は上記のものを表わす〕で示されるホスホランと、不活性溶剤中で室温と使用した溶剤の沸騰温度との間で反応させることを特徴とする、一般式Ｉ′の化合物の製造法。