JPS62149666A - Ｎ−ビニルアゾ−ル類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 イ．．発明目的 産業上の利用分野 本発明の目的は抗真菌剤、強心剤、および／または抗ウ
ィルス剤として利用し得るＮ−ビニルアソール類を提供
することにある。

従来の技術 本発明者らは、特公昭６０−１１９０４号明細書に記載
の化合物をはじめ、イミダゾール系あるいはトリアゾー
ル系の抗真菌剤、農業用殺菌剤などについて研究してき
た。

口．発明の構成 本発明は下記一般式（Ｉ）： Ａｚ （式中、Ｒは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ
、アルケニルオキシ、置換もしくは非置換のベンジルオ
キシ、テトラヒドロピラニルオキシ、ジフルオロメトキ
シ、２，４−ジクロロフェニル−２−（ＩＨ−イミダゾ
ール−１−イルメチル）−１．３−ジオキソラン−４−
イルメチルオキシ、または−〇−　（ＣＨ．　）　、−
Ａ−Ｂ−Ｘ　；ＣＨ。

Ｂは（ＣＨＩ）いＮＨ．　Ｎ−ＣＨ．、もしくは０：Ｘ
は置換もしくは非置換のアリール、イミダゾリル、トリ
アゾリル、４−メチル−２−才キソー１，３−ジオキソ
ラン−５−イルメチル、もしくはフタルイミノ； ｎは１から３の整数； ｐは０もしくは１： ｑは０もしくは１； Ｒ１は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルコ
キシ、アルカノイル、またはフェニル；Ｒ″およびＲ′
はそれぞれ水素、ハロゲン、ホルミル、イミダゾリル、
トリアゾリル、置換もしくは非置換のフェノキシ、置換
もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のアル
キル、またはＲ１とＲ１が一緒になって−（ＣＨ，＞１
−；Ｓは２から６の整数； ｍは１または２； Ａｚはカルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ヒドラゾツメ
チル、チオカルバモイルヒドラゾツメチルから選ばれた
１から２個の置換基を有してもよい１−イミダゾリル、
１−ピラゾリル、または１゜２．４−トリアゾール−２
−イルを表わす、）で示される化合物またはその酸付加
塩に関する。

上着定義中で用いた用語について以下に説明を加える。

ハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素など、 アルコキシとしてはメトキシ、エトキシ、ｎ　−プロポ
キシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、インブトキシ、
５ａＣ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチル
オキシ、イソペンチルオキシ、ｓ釦−ペンチルオキシ、
ｎｅｏ−ペンチルオキシ、　ｔａｒｔ−ペンチルオキシ
などの０１〜Ｃ，アルコキシなど、 アルケニルオキシとしてはビニルオキシ、アリルオキシ
、１−プロペニルオキシ、イソプロペニルオキシ、２−
ブテニルオキジ、２−ペンテニルオキシ、１．３−ブタ
ジェニルオキシ、３−ペンテニルオキシなどのＣ１〜Ｃ
６アルケニルオキシなど、 置換もしくは非置換のヘンシルオキシにおいて置換基と
しては、前記のハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシなど
が挙げられる。

置換もしくは非置換のアリールにおいて、アリールとは
フェニル、トリル、ナフチルなどが挙（ずられ、置換基
としては前記のハロゲン、アルコキシの他、ベンゾイル
、ヒドロキシフェニルメチルなどが挙げられる。

アルカノイルとしては、ホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、バレリルなどのＣ１〜Ｃ６アルカノイルなどを例
示し得る。

置換もしくは非置換のフェノキシおよび置換もしくは非
置換のフェニルにおける置換基の例は、前記のハロゲン
および前記のアルコキシである。

置換もしくは非置換のアルキルとは、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル
、５ｅＱ−ブチル、ｔａｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、
イソペンチル、５ｅｃ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、
ｔａｒｔ−ペンチルなどの０１〜Ｃ。

アルキルなど、およびこれらのアルキルに前記のハロゲ
ンおよび前記のアルキルなどが置換した−（ＣＨ−）、
５（Ｃｕｔ）、−Ｒ’で示される基を表わす。

（但し、ａ、ｂ、ｅ、およびｆは１から５の整数、Ｒ４
およびＲ８は前記のアルキル、フェニル、またはナフチ
ルメチル、またはＲ４とＲ″が一緒になって、含窒素複
素環基、例えば、イミダゾリル、トリアゾリル、モルホ
リノ、ピロリジノ、ピペラジノ、２−才キソー１．２−
ジヒドロピリジン−１−イル、５−ハロゲノ−２−オキ
ソ−１゜２−ジヒドロピリジン−１−イルなどを表わす
。

Ｙは酸素原子または硫黄原子を表わし、Ｒ６は前記のア
ルキルまたはフェニルもしくはハロゲンフェニルを表わ
し、Ｒ７は前記のアルキル、ヒドロキシ、またはテトラ
ヒドロピラニルオキジを表わす。

本発明のＮ−ビニルアゾール類（１）は次に示す方法に
より製造し得る。

（式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’、Ａｚ、およびｍは前記
と同意義であり、Ｈａｌは塩素または臭素を表わす。） 本反応はアセトフェノン類（Ｉ［）と・チオニル化金物
（ＩＩ［）、カルボニル化合物（ＩＶ）、または化合物
（Ｖ）を適当な溶媒中、冷却下の温度（例えば、−１０
〜１０℃）から室温、あるいは加熱下の温度（例えば、
５０〜１２０℃）で反応させることにより実施跡れる。

溶媒としては、ジクロロメタン、１．２−ジクロロエタ
ン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミドなどを用いればよい。

またＲおよび／またはＲ１がヒドロキシである化合物（
１１）と化合物：　Ｒａ−Ｗ（ＲａＯがＲおよび／また
はＲ１に相当する基を表わし、Ｗが、ハロゲン、トシル
などの反応性残基を表わす。）とを塩基の存在下に反応
させて、他の化合物（Ｉ）に誘導することもできる。

この場合、用いうる塩基は、水素化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンなどであり
、溶媒としては、ジメチルホルムアミド、アセトン、ト
ルエン、ジメチルスルホキシドなどを用いればよい。

（式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ１、Ｒｓ、　Ａｚ、　Ｒａ、およ
びｍは前記と同意義である。） 原料化合物（ｎ）は、対応するフェノール体のフリース
（Ｆｒ１ｅｓ　）転位またはフリーデル・クラフッ（Ｆ
ｒ１ａｄｅｌ　Ｃｒａｆｔｓ　）反応によって製造し得
る他、次の種々の方法によっても製造できる。

（以下余白） 聚迭込 （Ｉ［ｂ） （式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ４、Ｒ’、Ｒ’、Ｙ、ａ、および
ｂは前記と同意義である。） アセトフェノン類（ａ）と化合物（ｂ）、および化合物
（ｃ）を適当な溶媒中で反応させて化合物（Ｉ［ａ）を
得る。

ａが１のときはマンニッヒ（Ｍａｎｎｉｃｈ　）反応に
付して反応を行う。

得られた化合物（Ｉ［ａ）と化合物（ｄ）との反応によ
りその誘導体（Ｉ［ｂ）に導くことができる。

用い得る溶媒は、アルカノール類およびベンゼン、トル
エン、キシレンなどである。

製法Ｂ （ａ）　　　　　　　　（［ｃ） ＜Ｉｆ　ｄ＞ （式中、Ｒ，Ｒ’、およびｍは前記と同意義であり、Ｒ
７はイミダゾリル、ハロゲン（フッ素または塩素）、ま
たは置換もしくは非置換のフェノキンを表わす。） アセトフェノン類（ａ）と臭化第二銅を反応させて、化
合物（Ｉｌｃ）を得る。本反応はンクロ口メタン、クロ
ロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒などを用い、
加熱還流下に行えば、数時間で完了する。

得られた化合物（Ｉ［ｃ）を化合物（ｅ）または化合物
（ｅ）のアルカリ金属塩と反応させて化合物（Ｉ［ｄ）
を得る。本反応の溶媒としては、メタノール、エタノー
ル、エチレングリコールなどのアルカノール類、エーテ
ル、テトラヒドロフランなどのエーテル類などを用い、
水素化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、ト
リエチルアミン、ピリ・ジンなどの塩基を添加してもよ
い。

原料化合物（Ｉｆ）は製法Ａおよび製法Ｂの他、参考例
８〜１２に示す方法によっても製造され得る。

本発明化合物ＣＩ）は酸付加塩に変換可能であり、これ
ら酸付加塩も本発明に包含される。

このような塩を形成し得る塩としては、ハロゲン化水素
酸（塩酸、臭化水素酸など）、硫酸、硝酸、リン酸など
の無機酸および酢酸、プロピオン酸、ソユウ酸、マロン
酸、コハク酸、グルタル酸、アンビン酸、リンコ酸、マ
レイン酸、フマル酸、クエン酸、安息香酸、メタンスル
ホン酸などの有ｍ酸などを例示し得る。

本発明化合物（Ｉ）またはその酸付加塩は抗真菌剤、強
心剤、または抗ウィルス剤としてヒトまたは動物に経口
的または非経口的に投与きれ得る。経口投与用には錠剤
、乳剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁
剤など、非経口投与用には瘍剤、注射剤などが適当な投
与形態である。

製剤化は当該分野における周知の方法に従って行なえば
よい。製剤化の際には通常用いられ得る賦形剤、結合剤
、滑沢剤などを添加すればよい。

また注射剤は蒸留水、生理食塩水、リンゲル（Ｒｉｎｇ
ｅｔ　）液などとの溶液、またはごま油などとの懸濁液
として用いる。

本発明化合物（Ｉ）を抗真菌剤として用いる場合には、
経口投与で成人１日当り約４０〜１０００ｍｇを用い；
強心剤として用いる場合には経口投与で成人１日当り約
１０〜２５０ｍｇ、静脈注射で約０．５〜２０ｍｇを用
い；抗ウィルス剤として用いる場合には経口投与で成人
１日当り約４０〜１０００ｍｇを用い得る。但し、用量
は患者の年齢、性別、病状などに応じて変化し得る。

以下に実施例、参考例、および製剤例を示して本発明実
施の態様を明らかにする。

但し、実施例、参考例、および表中で使用する略号は、
以下の意味を有するものとする。

Ｍｅ：メチル；Ｅｔ：エチルＨｎ−Ｐｒ：ｎ−プロピル
；　１−Ｐｒ　：イソブロビル；ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル
；１−Ｂｕ　：イソブチル；ｔ−Ｐａ：イソペンチル；
ｎ−Ｈｅ：ｎ−ヘキシル；　Ａｌｌ　：アリル；Ａｃニ
アセチル；Ｐｈ：フェニル；Ｉｍ：ＩＨ−イミダゾール
−゛１−イル；Ｔｒｉ：　１　、２　、４−トリアゾー
ル−２−イル； Ｒｂ：２，４−ジクロロフェニル−２−（ＩＨ−イミダ
ゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４
−イルメチル ＭｅＯＨ：メタノール；　ＥｔＯＨニーｒ−タノール；
ＣＨ，Ｃ１，ニジクロロメタン；　ＣＨＣｌ、　：クロ
ロホルム；　ＥｔｔＯニジエチルエーテル； Ａｃ、Ｏ：アセトン、　ＤＭＦ　ニジメチルホルムアミ
ド；５ＯＣ１！：塩化チオニル；ｌ：ｔ、Ｎニトリエチ
ルアミン；　ＮａＨ：水素化ナトリウム；　ＮａＨＣＯ
ｓ　：炭酸水素ナトリウム； ＮａｔＳ（）ｔ　：無水硫酸ナトリウム；　Ａｃ０Ｅｔ
　；酢酸エチル；　（ｄ）　：分解点。

衷直促ユ １−（（５１０ロー２−ヒドロキシフェニル）シクロへ
キシリデンメチル）−ＩＨ−イミダゾール　Ｉ−１ 乾燥ＣＨｔＣ１＋　　２２ｍｌにイミダゾール３．８ｇ
（５５、８ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、水冷下、５Ｏ
ＣＩ、　　１　、６５ｇ（１３、９ｍｍｏｌ）を滴下し
た。

混液を同温度で５分間攪拌した後、５−クロコー２−ヒ
ドロキシフェニルコシクロへキシル二ケトンｍ−１２、
２ｇ（９、２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間攪拌
後、氷水を加え、ＮａＨＣＯ，水溶液でアルカリ性とし
、ＣＨ，Ｃ１，にて抽出した。抽出液を水洗し、Ｎａｔ
ＳＯ−にて乾燥後、ＣＨ，Ｃ１，を留去した。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、３
％−ＭｅＯＨ−ＣＨ、Ｃ１ｔにて溶出した。溶出液より
溶媒を留去し、残渣をイソプロピルエーテルで洗浄し、
Ａｃ０Ｅｔより結晶化させて標記化合物−Ｌニー１　１
．２ｇ（収率：４５．１％）を得た。

ｍ、ｐ、　：　２１７〜２１９℃ 元素分析 計算値（％）（Ｃ，、Ｈ，？ＣＩＮ、Ｏとして）：Ｃ，
６６、５５ｉ）１．５．９３　；Ｃ１，１２，２８；Ｎ
、　９．７０実？！ｌＩ値く％）　：　Ｃ，６６、４６
；Ｉ（、６，ｏｓ；ｃｔ、　１２．３７；Ｎ、　９．６
３実施例２〜３２ 実施例１と同様にして表１に示す化合物を得た。化合物
番号は実施例番号に対応してＩ−２〜■−３２まで付す
ものとする。

尖２１Ｊ３ユ １−（１−（４−ヒドロキシフェニル）ビニル）−ＩＨ
−イミダゾール　ｌ−３３ Ｃ）ｌｚＣｌ−７５ｍｌとイミダゾール１５．０ｇ（０
、２２ｍｏｌ）の混液に、氷冷下、５ＯＣＩ。

６．５５ｇ（０，０５５ｍｏｌ）を徐々に加え、５分間
攪拌し、さらに４−ヒドロキシアセトフェノンＩ［−２
５，０ｇ（０，０３７ｒｎｏｌ）を加えた。

混液を室温下に６９時間攪拌した後、反応液に氷水およ
びＮａＨＣＯｓ水溶液を加え、ＣＨ２Ｃｌ２にて抽出し
た。抽出液を水洗し、ＮａｔＳＯａで乾燥し、Ｃ１（、
ＣＬを留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フ　イー　ニ付Ｌ、Ａｃ０Ｅｔ−ＡｃｔＯ（２：　１　
ｖ／ｖ）で溶出した。溶出液を留去し、残渣をＡｃ０Ｅ
ｔ−イソプロピルエーテルより再結晶して標記化合物３
００ｍｇを得た。

ｍ、ｐ、　：　１Ｂ８〜１９０℃ 衷３３ｇ± １−（１−（３−ヒドロキシフェニル）ビニル）−ＩＨ
−イミダゾール　！−３４ 実施例３３と同様にして、標記化合物ｌ−３４を得た。

ｍ、ｐ、　：　１３７〜１３８℃ 実施例３５ １−（１−口２−（（２−テトラヒドロピラニルオキシ
）−６−ヒドロキシ）フェニルコピニル）−ＩＨ−イミ
ダゾール　ニー３５ （以下余白） イミダゾール８６４ｍｇ（１２、７ｍｍｏｌ）を乾燥Ｃ
Ｈ，Ｃ１，８ｍｌに溶かし、水冷下に５ＯＣ１ｔ　３７
８　ｆｆ１ｇ（３、２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた
混液に２−ヒドロキン−６−（２−テトラヒドロピラニ
ルオキシ）アセトフェノンｌｌ−４５００ｍｇ（２，１
ｍｍｏｌ）を加え、室温下に１６時間攪拌した。氷水を
加え、さらにＮａＨＣＯ＝水溶液にてアルカリ性とした
後、ＣＨ＊Ｃ１＋で抽出した。抽出液を水洗し、Ｎａ１
ｓＯｔで乾燥し、ＣＨ，ＣＬ＊を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにイ寸し、５％−ＭｅＯ
ＨＣＨＩＣｌｌにて溶出し、溶媒を留去した。得られた
残渣にイソプロピルエーテルより結晶化した。ＭｅＯＨ
−Ａｃ０Ｅｔから再結晶して標記化合物−Ｉ−ｍ−１５
４５８ｍｇ（収率ニア５．６％）を得た。

ｍ、ｐ、　１４３．５〜１４４．５℃ 元素分析 計算値（％）（Ｃ，ＩＨ，、Ｎ！Ｏｘとして）：Ｃ，６
７、１１：Ｈ，６，３４；Ｎ、９．７８実測値（％）　
：　Ｃ，６７，０２；Ｈ，６，２４；Ｎ、９．８９実施
例３６ １−（１−［４−（（２−テトラヒドロピラニルオキシ
）−２−ヒドロキシ）フェニルコピニル）−ＩＨ−イミ
ダゾール　ｌ−３６ 実施例３５と同様にして、標記化合物ｌ−３６を得た。

ｍ、ｐ、　：　１５０〜１５１℃ に履■ユニ １−（１−［５−（（２−テトラヒドロピラニルオキシ
）−２−ヒドロキシ）フェニル］）ビニル−ＩＨ−イミ
ダゾール　ｌ−３７ ＣＨＩＣ１１５０ｍｌとイミダゾール５．１９ｇ（７６
、２ｍｍｏｌ）の混液に、水冷下、５ＯＣ１＊２．２７
ｇ（１９，１ｍｍｏｌ）を徐々に加え、５分間攪拌し、
さらに室温下で２−ヒドロキシ−５−（２−テトラヒド
ロピラニルオキシ）アセトフェノンＩ［−６３ｇ（１２
，７ｍｍｏｌ）をカロえた。

混液を室温下に０．５時間攪拌した後、反応液に氷水お
よび飽和ＮａＨＣＯ，水溶液を加え、ＣＨ，Ｃ１，にて
抽出した。抽出液を水洗し、Ｎａｍ５Ｏｔで乾燥し、Ｃ
Ｈ，Ｃ１，を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、２〜８％−ＭｅＯ）１−　Ｃ）１
．ＣＬにて溶出し、目的物を含む両分を集め、溶媒を留
去した。残渣をＭｅＯＨ−ＡｃＯＥｔにて再結晶して、
標記化合物ｌ−３７ｚ、ｓｏ９ｇ（収率ニア０．３％）
を得た。

ｍ、ｐ、　：　１５３．５〜１５５５℃衷】■ＬＬ１ ２−＋１−［（５−（２−テトラヒドロピラニルオキシ
）−２−ヒドロキシ））フェニルツー２−メチルプロペ
ン−１−イル］　）−ＩＨ−イミダゾール　■−３８ 実施例３７と同様にして、標記化合物ｌ−３８を得た。

ｍ、ｐ、　：　１６０〜１６１℃ 実施例３９ １−（１−［（２−ヒドロキシフェニル）−２−イミダ
ゾリル］ビニル）−ＩＨ−イミダゾールイミダゾール２
　、０２ｇ（０、０３ｍｏｌ）および乾燥ＣＨ７Ｃ１，
＋　２０　ｍｌの混液に、氷冷下、ＳＯＣ１゜８８３ｍ
ｇ（０、０６７ｍｏｌ）を徐々に滴下した後、５分間Ｆ
ｋ拌した。反応液に０−ヒドロキシフェナシルイミダゾ
ールｆｆ−８１，０ｇ（０、０Ｏ５ｍｏｌ）を加え、室
温下、３０分間攪拌した。氷水を加え、ＮａＨＣＯ，水
溶液で中和し、ＣＨ２Ｃｌ１で抽出した。抽出液を水洗
し、Ｎａ１ｓＯｔにて乾燥し、ＣＨ２Ｃｌ１を留去した
。残渣をＡｃ０Ｅｔにて洗浄し、濾過した。結晶をＭｅ
ＯＨ−Ａｃ０Ｅｔにて再結晶して、標記化合物Ｉ−３ｌ
−３９９Ｏ０収率ニア２％）を得た。

ｍ、ｐ、　：　１９０〜１９２℃ 元素分析： 計算値（％＞（ＣいＨ，、ＯＮ、とじて）：Ｃ，６６，
６５ｉＨ，４，７９；Ｎ、２２．２１実測値（％＞：　
Ｃ，６６，３５；Ｈ，４，６４；Ｎ、２２．２７実施例
４０ １−（［１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４
−１０ロフエノキシ）コピニル１−ＩＨ−イミダソール
　ｌ−４０ イミダゾール２．３３ｇをＣＨ，Ｃ１，３０ｍｌに溶か
した溶液に、水冷攪拌下、５ｏｃ１．０　、５３　ｍｌ
を加え、１時間攪拌した。混液に２．４−ジクロロフェ
ニル；４−クロロフェノキシメチル：ケトン■ニュ　１
．５４５ｇを加え、室温下、２日間反応させた。反応液
に水を加え、ＣＨＣｌ　ｓにて抽出し、水洗し、溶媒を
留去した。

残渣にベンゼン３０ｍ１、Ｅ＊ｊＮ　５　ｍｌを加え、
５時間加熱還流した後、室温にて一夜放置した。得られ
た混液に水を加え、ベンゼン抽出し、抽出液を水洗し、
Ｎａ１ｓＯｔにて乾燥した後、溶媒を留去した。

得られた残渣をローバー（１，ｏｂａｒ　）カラムクロ
マトグラフィーに付し、ベンゼン−ＡｃＯＥｔ（１：ｌ
ｖ／ｖ）にて分離し、最初の両分より４４５ｍｇの目的
物Ｉ　−４０（ｍ、ｐ、　：　１２５〜１２６℃、ニー
チル−イソプロピルエーテルより再結晶）を得、次いで
４３７ｍｇの目的物Ｉ　−４０（ｍ、ｐ、　：　１５５
〜１５７℃、シュウ酸塩として）を得た。

元素分析： 計算値（％）（Ｃ＋　？ＨＩ＋ＮｔＯＣ１ａとして）：
Ｃ，５５，ｇ４；ｔｔ、　ａ、　ｏａｋＮ、　？、６６
；Ｃ１，２９，０９実測値（％）　：　Ｃ，５５，７１
；Ｈ，３，２８；Ｎ、７．７０；Ｃ１，２９，０２計算
値〈％）（Ｃ，ｊＨ，、Ｎ、ＯＣｌ、　Ｃ，Ｈ，Ｏ，と
して）：Ｃ，５０，ａｓ；Ｈ，２，８８薯Ｎ、　６．　
ｔｓ；ｃｉ、　２３．３４実測値（％）　：　Ｃ，４９
，８０；Ｈ，３，０５；Ｎ、　６．　ｔｓ；ｃｔ、　２
３．０３（以下余白） 実施例４１ （１）１−（［１−クロロ−２−フルオロ−１−（５−
クロロ−２−メトキシ）フェニル］エチル）−ＩＨ−イ
ミダゾール　１ イミダゾール６２１ｍｇをｃＬＣＬ　　１０ｍｌに溶解
し、水冷攪拌下、５ＯＣ１ｚ　０　、１７ｍｌを加え、
３０分間攪拌した。混液に５−クロロ−２−メトキシフ
ルオロアセトフェノン３０８鴫を加え、ｔｉ下に１６時
間攪拌後、水を加え、Ｃ）ＩＣＩ、にて抽出した。抽出
液を水洗し、１ＪａｌｓＯ＋にて乾燥し、溶媒を留去し
た。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一番こ付し、
Ｃ）ｔｃｌｓにて溶出する画分より、標記化合物１２５
０ｍｇを得た。

化合物１の物理恒数 Ｎ豚　　ｌ；　　（ＣＤＣＩｓ）　　　　３．６９　　
（ｓ）、　　４．９　　（ｄ−ｄ、Ｊ”６１，１１゜Ｌ
Ｈ）、　５．４５　（ｄ−ｄ、Ｊ＝６１．１１．１Ｈ＞
。

６．８４ｒ７．７３　　（ｍ、６Ｈ） さらに、Ｃ）ＩＣ１，−ＭｅＯＨ（６０：　１　ｖ／ｖ
）の両分より、化合物又３７ｍｇを得た。

匿ｉ匁主立崖星里１ ｍｐ、　：　１９０〜１９１℃（エーテル−ヘキサンよ
り再結晶） ＮＭＲＳ　　（Ｃ［）ＣＬ）　　　　３．７３　　（ｓ
、３Ｈ）、　　　５．６　　（、Ｃ４５，２Ｈ）。

６．１６〜７．５３ （２）１−（［１−（５−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）−２−フルオロ］ビニル）−１）！−イミダゾール
　ｌ−４１ 前記（１）で得た化合物１２５０ｍｇをベンゼン６ＬＴ
１１．１，８−ジアザビシクロ［５，４，Ｏ］ラウンク
−７−ニン０．５ｍｌに溶かし、７時間後、水を加え、
ベンゼンにて抽出した。抽出液を水洗し、Ｎａ、ＳＯ＋
で乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにイオし、ベンゼン−ＡｃＯＥｔ（２
：　１　ｖ／ｖ）にて溶出する画分より、標記化合物Ｉ
４１８５ｍｇを得た。

ｍ、ｐ、　：　８３〜８４℃（エーテル−ヘキサンより
再結晶） ＮＭＲδ（ＣＤＣ１，＞　　３．７０　（ｓ、３）１）
、　６．７３〜７．６　（ｍ、７Ｈ）１記１」 １−（１−（２−ジフルオロメトキシフェニル）ビニル
）−ＩＨ−イミダゾール　■−４２（以下余白） イミダゾール６．６ｇ（９８，６ｍωｏｌ）を乾燥ＣＨ
ｓＣＬ　３０　ｍｌに溶かし、水冷攪拌下、５ＯＣＩ　
ｓ２−９ｇ（２４，４ｎ＋ｍｏｌ）を滴下した。５分後
、２−ジフルオロメトキシアセトフェノンＩ−１１ｌ−
１ｌ３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温下に２１時間攪拌し
た。反応液に氷水を加えＮａＨＣＯｓ水溶液でアルカリ
性とした後、ＣＨ，Ｃ１，で抽出した。水洗し、Ｎａ、
ｓＯ４にて乾燥し、ＣＨ＋Ｃ１＊を留去シタ。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、２
％−ＭｅＯＨ−Ａｃ０Ｅｔにて溶出する両分を集め、溶
媒を留去した。

得られた油状物をエーテルに溶かし、シュウ酸を加え、
析出する結晶を濾取した。これをＨｅＯＨ−ＡｃＯＥｔ
より再結晶して、標記化合物ｌ−４２のシュウ酸塩ｔ、
ａ５ｇ（収率：２５．７％）を得た。

元素分析 計算値（％）（Ｃ＋ｔ）ｌｔｏＦｔＮｌｏ・ＣｔＨｔＯ
ａとして）：Ｃ，５１，５４；Ｈ，３，７１；）”、　
ｔｔ、　６５；Ｎ、　８．５９実測値（％）　：　Ｃ，
５１，４６；Ｈ，３，８０；Ｆ、ＩＬ、７１；Ｎ、８．
６２さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを、
５％−ＭｅＯＨ−Ａｃ０Ｅｔで溶出して得られる結晶性
残渣をＡｃ０Ｅｔにて再結晶して、化合物３　３８０ｍ
ｇ（収率ニア、７％）を得た。

元素分析 計算値く％）（ｃ＋　６Ｈ＋　、ＦＩＮ４０として）：
Ｃ，５９，２１；ｌ（，４，６４：Ｆ、１２．４９；Ｎ
、１８．４１実測値（％）　：　Ｃ，５９，１０；Ｈ，
４，５２；Ｆ、　１２．７４；Ｎ、１８．２７（以下余
白） 実施例４３ ■−１２ （１）　５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル＝（１−
メチル−２−［２−（２−テトラヒドロピラニルオキシ
）コニチルチオ）エチル＝ケトン　　■　−１２ 化合物±６５０ｍｇにＭｅＯＨ１０ｍｌ、２Ｎ塩酸４ｍ
１を加え、室温にて２日間放置後、ＥｔＯＨを留去し、
ＣＨＣｌ　、にて抽出した。

水洗後、Ｎａ、ＳＯ２にて乾燥し、溶媒を留去した。

残渣にベンゼン１０ｍ１．ｐ−ｈルエンスルホン酸３０
ｍｇ、およびジヒドロピラン０．２５ｍ１を加え、室温
に℃１時間反応許せた。反応液にＮａＨＣＯｓを加え、
ベンゼン抽出し、水洗後、溶媒を留去して化合物ｌｌ−
１２８１５ｍｇを得た。

ＮＭＲ８（ＣＤＣＩ、）　　１．３０　（ｄ、Ｃ９，３
Ｈ）、　１６　（ｂｒ、６Ｈ）。

２．６〜４　（ｍ、９Ｈ）、　４．６　（ｂｒ、ＬＨ）
。

１２．３　（ｓ、ＩＨ） （２）１−（１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニ
ル−［２−［２−（２−テトラヒドロピラニルオキジ）
エチルチオメチルコブロペンー１−イルコ）　）−ＩＨ
−イミダゾール　にエユ イミダゾール１．２３ｇをＣＨ−Ｃ１ｚ　　２０　ｍｌ
に溶解し、水冷攪拌下に５ＯＣ１，０、２５ｍｌを加え
、２０分間反応後、前記（１）で得た化合物ｌ−１２８
１０ｍｇのＣＨｚＣｌｔ　５　ｍｌ溶液を加え、室温下
に５時間反応妨せた。反応液に水を加え、ＣＨＩＣ１！
にて抽出し、水洗後、ＮａｕｓＯａにて乾燥し、溶媒を
留去した。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにｆ寸し、
ＣＨＣｌ、−ＭｅＯＨ（１００：　ｌｖ／ｖ）にて溶出
する両分より化合物ｌ−４３７４５ｍｇを得た。

ＮＭＲ５（ＣＤＣ１＋＞　　１５６　（ｂｒ、ｓ、６Ｈ
）、　１．８４　（ｓ、３Ｈ）。

２．６６　（ｔ、Ｊ＝１０．４Ｈ）、　３．２〜３．９
５（ｍ、６Ｈ）、　４．５２　（ｂｒ、ＬＨ）、　６．
９〜７．１３　（ｍ、５Ｈ）、　７．６３　（ｂｒ、ｓ
、ＩＨ）。

１１．２　（ｂｒ、ＬＨ） 実施例４４ １−［（５−クロロ−２−インプロポキシフェニル）シ
クロへキシリデンメチル］−１Ｈ−イミダゾール　ｌ−
４４ 実施例１で得た化合物１−１３００ｍｇ（１−１３Ｏ０
を乾燥ＤＭＦ３ｍｌに溶かし、５０％ＮａＨ（油性懸濁
液）　７５ｍｇ（１、５ｍｍｏｌ）を水冷下に加え、攪
拌した。ヨウ化イソプロピル２７０ｍｇ（１，５ｍｍｏ
ｌ）をカロえ、室温下に３０分間反応させた後、反応物
を水中に注ぎ、Ａｃ０Ｅｔで抽出後、有機層を水洗し、
Ｎａ＊ＳＯ＝で乾燥した。Ａｃ０Ｅｔを減圧留去し、残
７査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、Ｃ
Ｈ，Ｃ１，−ＭＱＯＨ（１００：　Ｏ〜９７　：　３ｖ
／ｖ　）にて溶出し、目的物を含む画分を集め、溶媒を
留去した。残渣をイソプロピルエーテル−石油エーテル
から再結晶させて標記化合物ｌ−４４を得た。

収率：５２．４％ ｍ、ｐ、　：　８４〜８５°Ｃ 塩酸塩のｍ、ｐ、　：　１８３〜１８４℃元素分析 計算値（％）（Ｃ＋　＊Ｈｔ　＋ＣｌＮｚ０として）：
Ｃ，６８，９６；ｌ、　７．０１　；Ｃ１，ｔｏ、　７
２ｉＮ、　８．４７実測値（％）　：　Ｃ，６９，３２
；Ｈ，７，２１；Ｃ１，１０，８７；Ｎ、８．４２実施
例４５〜１２０ 実施例４４と同様にして表２に示す化合物を得た。化合
物番号は実施例番号に対応してｌ−４５〜ｌ−１２０ま
で付すものとする。

（以下余白） 実施例１２１ １−［１−（５−クロロ−２−（２−メチルプロピルオ
キシ）フェニルｌ−２−（２−（２−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）エチルチオメチル）プロペン−１−イル］
−１Ｈ−イミタソール　１１−［（１−（５−クロロ−
２−ヒドロキシフェニル）−２−（２−（２−テトラヒ
ドロピラニルオキシ）エチルチオメチル）プロペン−１
−イルコーＩＨ−イミダゾールＩ４３７４０ｍｇ、アセ
トン１０ｍ１、炭酸カリウム１．２ｇ、およびインブチ
ルプロミド０．６ｍｌの混液を１６時間還流し、濃縮し
た。得られた残渣に水を加え、Ｃ）ＩＣ１，にて抽出し
た後、抽出液を水洗し、乾燥し、溶媒を留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロー７トグラフイーに付し、ＣＨ
Ｃｌ、−ＭｅＯＨ（１００：１ｖ／ｖ）にて溶出する画
分より、標記化合物５４３ｍｇを油状物として得た。

ＮＭＲＳ　　（ＣＤＣＩＩ）　　　　０．９２　　（ｄ
Ｊ＝７Ｈｚ）、　　　１．５５　　（ｂｒ、６Ｈ）。

１．８６（ｓ）、　２．６３　（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　
３．２−３．９　（ｍ、９Ｈ）、　４．５１　（ｂｒ、
ｓ、ＬＨ）。

６．７３〜７．５　（ｍ、６Ｈ） （以下余白） 実施例１２２ １−［１−（５−クロロ−２−（２−メチルプロピルオ
キシ）フェニル）−２−（２−（２−ヒドロキシエチル
チオメチル）プロペン−１−イル］−１Ｈ−イミダゾー
ル　ｌ−１２２ 実施例１２１で得た化合物ｌ−１２１５４３ｍｇをＭａ
ＯＨ８ｍｌおよびＩＮ塩酸１ｍｌに溶かし、２．５時間
還流し、溶媒を留去した。５％次炭酸リウムを加え、Ｃ
ＨＣｌ、にて抽出し、水洗した。

Ｎａ１ｓｏａにて乾燥し、溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにイオし、ＣＨＣｌ、　
−ＭｅＯＨ（１００：　１　ｖ／ｖ）にて溶出する画分
より、標記化合物ｌ−１２２４２５ｍｇを油状物として
得た。

ＮＭＲｆ；　（ＣＤＣＩｓ）　　０．９　（ｄ、Ｊ＝７
Ｈｚ）、１８９　（ｓ）、２．５７（ｔ、Ｊ：６Ｈｚ、
２Ｈ）、　３．１６〜３．６５（ｍ、８Ｈ）、　６．６
３〜７．４３　（ｍ、６Ｈ）シュウ酸塩のｍ、ｐ、　：
　１２２〜１２４℃元素分析 計算値（％）（ｃ＋　ｅＨ！　ｉＮ＊ｏｔｓｃ１・ｃ＊
）ｌ＊ｏｔ　・ＨＩＯとして）： Ｃ，５１，５８；Ｈ，５，５７；Ｎ、　５．７３；Ｃ１
，７，２５；Ｓ、　６．５６ 実測値く％’）　：　Ｃ，５１，９３；Ｈ，ｓ、　６６
；Ｎ、　５．８９；Ｃ１，７，２１；Ｓ、　７．００ 実施例１２３ １−＋１−［２−（３−クロロベンジルオキシ）−５−
ヒドロキシフェニルコピニルｌ　−Ｉ　Ｈ−イミダゾー
ル　Ｉ−１２３ １−（１−口２−ヒドロキシ−５−（２−テトラヒドロ
ピラニルオキシ）フェニルコピニル１−ＩＨ−イミダゾ
−）ｌ−Ｉ−３７５００ｍｇ（１、７５ｍｍｏｌ）をＤ
ＭＦ５ｍｌに溶かし、氷冷下に５０％ＮａＨ（油性懸濁
液）１０１ｍｇ（２，１０ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪
拌した。

室温下に３−クロロベンジルクロリド３３７ｍｇ（２，
０９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３０分間攪拌した。反
応混合物に氷水を加え、ベンゼンで抽出し、水洗し、Ｎ
ａｔＳＯａで乾燥後、ベンゼンを留去した。得られた残
渣に５％シュウ酸を含む９０％ＭｅＯＨ水溶／＆１８ｍ
１を加え、１時間還流した。混液に飽和ＮａＨＣＯｘ水
溶液を加え、ＣＨ＊Ｃ１ｔにて抽出し、水洗し、Ｎａ、
ＳＯ４で乾燥後、ＣＨ＊Ｃ１ｔを留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにイオし、３〜５％−
ＭｅＯＨＣＨｔＣ１＊にて溶出し、目的物を含む画分を
集め、溶媒を留去した。

残渣をＭａＯＨ−Ａｃ０Ｅｔにて再結晶し、標記化合物
ｌ−１２３４５６ｍｇ（収率ニア９．９％）を得た。

ｍ、ｐ、　：　１５５．５〜１５６．５℃ＩＲｖｍａｘ
（Ｎｕｊｏｌ）　：　３２７５〜３２０５．１６４２．
１２２２　ａｍ−’ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ　４．
９３　（ｓ、ＬＨ）、　５．０６　（ｓ、ＩＨ）。

５．５８　（ｓ、ＬＨ）、　６．６６〜７．６５（ｍ、
１０Ｈ）、　９．２５　（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）実施例１２
４ １−（１−［２−ヒドロキシ−６−ｎ−ブトキシフェニ
ルコピニル１−ＩＨ−イミダゾール　１１−＋１−［２
−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−ヒトロキ
シフエニルコビニル）−１Ｈ−イミダゾールｌ−３５１
ｇ（３，５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ’１０ｍ１に溶かし
、水冷下にＮａＨ（５０％油性懸濁液）　２５０ｍｇ（
５、２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後に、ｎ−ブチルプロ
ミド７２０ｍｇ（５、２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１
５分間反応許せた後、反応液を水冷し、氷水を加え、Ａ
ｃ０Ｅｔにて抽出した。抽出液を水洗し、ＮａｔＳＯａ
で乾燥後、酢酸エチルを留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、２％−ＭｅＯＨＣＨ＊
Ｃ１＊にて溶出させ、溶媒を留去した。得られた残渣に
６Ｎ塩酸を加え、室温下に５分間攪拌し、反応液をＮａ
ＨＣＯ，水溶液でアルカリ性とし、ＣＨ、Ｃ１，で抽出
し、水洗し、ＮａｔＳＯａで乾燥し、Ｃ１（、ＣＬを留
去した。

残渣をＡｃ０Ｅｔ−イソプロピルエーテルにて再結晶し
、標記化合物！−１２４６５０ｍｇ（収率ニア２％）を
得た。

元素分析 計算値（％）（ｃｌ−Ｈｌ−Ｎ−０−として）：Ｃ，６
９，７４：Ｈ，７，０２；Ｎ、　１０．８５実測値（％
）：　Ｃ，６９，６７；Ｈ，７，０４；Ｎ、１０．７７
実施例１２５ １−（１−［２−（（３−クロロベンジルオキシ）−４
−ヒドロキシ）フェニルコピニル）−１Ｈ−イミダゾー
ル　ｌ−１２５ 実施例１２４と同様にして、１−（１−［２−ヒドロキ
シ−４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）フェニル
］ビニル）−ＩＨ−イミダゾールＩ　−３６（ｍ、ｐ、
　　１４８〜１５１．５℃）より標記化合物ｌ−１２５
を得た。

ｍｌ、　　１４７℃（分解）（シュウ酸塩として）実施
例１２６ １−（［１−（５−クロロ−２−（２−メチルプロピル
オキシ）フェニル−２−ホルミル］ビニル）−ＩＨ−イ
ミダゾール　ｌ−１２６化合物１−８５　７００ｍｇ（
１、６ｍｍｏｌ）（７）ＣＨｔＣｌｇ　１４　ｍｌ溶液
に、−４０’Ｃで塩化スルフリ４７２９ｍｇ（５、３ｍ
ｍｏｌ）を加え、同温度で９０分間攪拌した。

反応後、ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ＣＨｔｅｌ＋で抽
出し、水洗し、Ｎａ１ＳＯａにて乾燥後、ＣＨ，Ｃ１，
を減圧留去した。

得られた油状物ｌ−１２６−１をＭａｉｌ　１６　ｍｌ
に溶かし、炭酸カリウム５００ｍｇ（３、６ｍｍｏｌ）
を加え、室温下に、２時間攪拌した。反応後、無機物を
濾過し、濾液を減圧留去し、油状物ｌ−１２６−２を得
た。

これにシュウ酸１　ｇ　（１１ｍｍｏｌ）の１０ｍ１水
溶液を加え、８０°Ｃで１０分間加熱攪拌した。混液を
ＮａＨＣＯ，水溶液で中和し、エーテル抽出し、水洗し
、Ｎａ、ＳＯ，にて乾燥きせた。エーテルを減圧留去し
、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、ベンゼン−ＡｃＯＥｔ（３：　ｌｖ／ｖ）にて
精製して化合物ｌ−１２６２０８ｍｇ（収率：４２％）
を得た。

ｍ、ｐ、　　１８０〜１８２℃（塩酸塩として）塞１■
Ｌ１２ヱ （１）６−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（ＩＨ−イミ
ダゾール−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾビラン　５ １−（２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−
（４−クロロフェニルチオ）プロペン−１−イル）−Ｉ
Ｈ−イミダゾールｌ−１９５００ｍｇ（１、３ｍｍｏｌ
）のＣ１，Ｃ１，１０ｍｌ溶液に、−４０℃で塩化スル
フリル５３７ｍｇ（１，０ｍｍｏｌ　）を加え、−４０
℃で３０分間攪拌した。反応後、室温でＣＨ＊Ｃ１＊を
減圧留去し、飽和ＮａＨＣＯｓ水溶液２０ｍ１とテトラ
ヒドロフラン１０ｍ１を加え、室温下に３０分間攪拌し
た。反応後、ＣＨ，Ｃ１，で抽出し、水洗し、Ｎａ＠Ｓ
ｏｔにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、Ａ
ｃＯＥｔ−ＭａＯＨ（２０：　１　ｖ／ｖ）で精製し、
淡黄色結晶の化合物見２０２ｍｇ（収率：６１％）を得
た。

これをメタノール−酢酸エチルより再結晶して、化合物
見１４０ｍｇを得た。

ｍ、ｐ、　：　１６４．５〜１６６．５℃（２）化合物
１−１２６ １−１２６Ｄに、前記（１）で得た化合物５　２００ｍ
ｇ（０、８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１６７ｍｇ（１、
２ｍｍｏｌ）と臭化イソブチルｔｓｓｍｇ（１，２ｍｍ
ｏｌ）をカロえ、７５℃で２０時間攪拌した。反応液に
氷を加え、エーテルで抽出した。エーテル層を水洗し、
ＮａｚＳＯａにて乾燥後、減圧下にエーテルを留去した
。

得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、ベンセン−ＡｃＯＥｔ（２：　１　ｖ／ｖ）で精
製し、２１５ｍｇの化合物ｌ−１２６を油状物して得た
。収率８８％。

これに塩酸−ＭｅＯＨ溶液を加え、減圧下にＭａＯＨを
留去し、残渣をＭｅＯＨ−Ａｃ０Ｅｔにて再結晶して、
化合物ｌ−１２６Ｌ６２ｍｇを淡黄色結晶として得た。

ｍ、ｐ、　：　１８０〜１８２℃（塩酸塩として）参考
例１ β−ジメチルアミノ−０−ヒドロキシプロピオフェノン
塩酸塩　１［ａ−１ （以下余白） ０−ヒドロキシアセトフェノンａ二１１０ｇ（７３ｍｍ
ｏｌ）、パラホルムアルデヒド８　、８２ｇ（ホルムア
ルデヒドとして２９４ｍｍｏｌ）　、ジメチルアミン塩
酸塩１８．２ｇ（２２３ｍｍｏｌ）、濃塩酸０．８３ｍ
１およびＥｔＯＨ６６ｍｌの混液を５時間加熱還流した
。反応液を冷却し、析出する結晶を濾取し、ＥｔＯＨか
ら再結晶して、樗記化合物１ｒａ−１４，９０ｇ（収率
：２９％）を得た。

ｆｆ１．り、　：　１７１〜１７３℃ 元素分析 計算値（％）（ＣＩ　ＩＨＩ　！ＮＯ２Ｃｌとして）：
Ｃ，５７，３０ｉＨ，６，７８；Ｎ、　６．３８；Ｃ１
，１５，３５実？５ｉｌｌ値（％＞　：　Ｃ，５７，５
２；）１．６．５８；Ｎ、　６．１０；Ｃ１，１５，４
３龜曳Ｍ　２ ５′−クロロ−２゛−ヒドロキシ−３−エトキシプロピ
オフェノン　ｎｂ−ｉ １［ａ−２ ５−クロロ−２′−ヒドロキシ−３−ジメチルアミンプ
ロピオフェノンＩ［ａ−２７ｇ（２６、５ｍｍｏｌ）を
ＥｔＯＨ７Ｑ　ｍｌに溶かし、４６時間加熱還流した。

ＥｔＯＨを留去し、残渣に水を加え、希塩酸にて酸性と
し、Ａｃ０Ｅｔを加えて振とうした。ＡｃｏＥｔ−暦を
水洗し、Ｎ　ａ　ｚ　Ｓｏ　ｔで乾燥し、Ａｃ０Ｅｔを
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、ベンセンにて溶出し、ベンセンを留去した。得
られた残渣をイソプロビルエーテル−石油エーテルより
再結晶して標記化合物ｎｂ二１　４．７８ｇ（収率ニア
８．９％）を得た。

ｍ、ｐ、　、　７４．５〜７５．５℃ 元素分析 計算値（％）（Ｃ，、Ｈ，、ＣｌＯ３として）Ｃ，５７
，７８；）ｔ、　５．７８；Ｃ１，１５，５０実測値（
％）　：　Ｃ，５７，７４；Ｈ，５，６７；Ｃ１，１５
，６９参考例３ ５゛−クロロ−２゛−ヒドロキシ−３−（４−クロロフ
ェニルチオ）プロピオブエノン　ｎｂ−２１［ａ−２・
ＨＣＩ Ｉ［ｂ−２ ５′−クロロ−２゛−ヒドロキシ−３−ジメチルアミン
プロピオフェノン塩酸塩Ｉ［ａ−２３ｇ　（１１、４ｍ
ｍｏｌ）、４−クロロフェノール１．９８ｇ（１３，７
ｍｍｏｌ）とキシレン２０ｍ１の混液を１時間加熱還流
した。反応後、水を加え、ＣＩ（、ＣＬで抽出し、水洗
し、Ｎａ＊ＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧留去した。得ら
れた残渣をＡｃ０Ｅｔ−イソプロピルエーテルで再結晶
することにより標記化合物Ｉ［ｂ−２２，８５ｇ（収率
ニア６％）を得た。

ｍ、ｐ、　：　９６〜９８℃ 元素分析 計算値（％）（Ｃ３ｓＨ＋高ＳＣＩとして）；Ｃ，５５
，０６；Ｈ，３，７０；５．９．　ｓｏ；ｃｌ、　２１
．６７実測値（％）　：　Ｃ，５４，８０；Ｈ，３，７
６：Ｓ、９．６１；Ｃ１，２１，５２参考例４ ｌ−（２−ヒドロキシフェナシル）−１Ｈ−イミダゾー
ル　ｌ二１ （以下余白） ２−ヒドロキシアセトフェノンａ−１５，０ｇ（０，０
３７ｍｏｌ）、Ａｃ０Ｅｔ　１９　ｍｌ、臭化鋼（Ｉｆ
）１８．３ｇ（０，０８２ｍｏｌ）、ＣＨＣｌ５１９ｍ
ｌの混液を６時間加熱還流し、冷却した。反応液を濾過
し、Ａｃ０Ｅｔにて洗浄し、濾液を濃縮し、ＣＨＣｌ。

１５ｍ１に溶解した。得られた溶液にＭａｉｌ　１５　
ｍｌ、イミダゾール１５ｇ（０，２２ｍｏｌ）を水冷下
に滴下し、室温下に３０分間攪拌後、ＭａＯＨを減圧留
去した。残渣を希ＮａＨＣＯｓにて中和し、ＣＨ，Ｃ１
，にて抽出後、水洗し、１ａｌｓＯｔで乾燥後、ＣＨｘ
Ｃｌｔを−ＭＥ留去した。残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーに付し、５％−ＭｅＯＨＣＨｘＣｌｔで溶出す
る画分を集め、溶媒を留去した。得られた残渣をＡｃ０
Ｅｔで洗浄し、結晶を濾取した。Ｍｅｎｕ　−Ａｃ０Ｅ
ｔより再結晶して、標記化合物ｌｌ−８１，７５ｇ（収
率：２３．６％）を得た。

ｍ、ｐ、　：　１６０〜１６３℃ 元素分析 計算値（％）（Ｃ＋＋Ｈ＋。Ｎ、０．として）：Ｃ，６
５，３３ｉＨ，４，９８；Ｎ、１３．８６実測値（％）
　：　Ｃ，６５，４５；Ｈ，５，０３；Ｎ、１３．９１
劃土■玉 ２．４−シ’）ロロフェニル＝４−’Ｆ口ロフエノキシ
メチル：ケトン　Ｉｔ−９ ｃ−１ １［−９ ５，３５ｇをテトラヒドロフラン２０ｍ１に溶解し、Ｅ
ｔｓＮ　４ｍｌ、４−クロロフェノール３．２１ｇを加
え、室温にて２日間反応させた。反応液に水を加え、ベ
ンゼンにて抽出し、水洗し、Ｎａ、ＳＯ４にて乾燥後、
溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにイ寸し、ヘキサン−ベンゼン（１：１）の画分
より化合物ｌｔ−９１６９ｇを得た。

ｍ、　ｐ、　：　９４〜９５°Ｃ（ジエチルエーテル−
ヘキサンより再結晶） 元素分析 計算値（％）（Ｃ＋　Ｊ＊０ｔＣ１ｓとして）：Ｃ，５
３，ｚｓ；Ｈ，２，８７；Ｃ１，３３，７０実測値（％
）　：　Ｃ，５２，９８；Ｈ，３，０４；Ｃ１，３３，
９１（以下余白） 参」目鉄旦 Ｉ［ｃ−２ １ｄ−１ （１）５−クロロ−２−メトキシアセトフェノンａ５−
クロロ−２−ヒドロキシアセトフェノンａ−２３０，５
ｇのアセトン２００ｍ１溶液にヨウ化メチル２６ｍ１お
よび炭酸カリウム１２３ｇを加え、２．５時間還流した
。反応液を冷却し、濾過し、濾液を留去した。残渣にベ
ンゼンを加えて濾過し、ベンゼンを留去して化合物ａ−
３３３，０を得た。

ｍ、ｐ、　：　３１〜３２℃ （２）　５−クロロ−２−メトキシフェニル＝ブロモメ
チル二ケトン　Ｉｃ−２ （１）で得た化合物ａ−３３３，０ｇをＣＨＣｌ　。

１００＋ｎｌおよびＡｃ０Ｅｔ２００　ｍｌに溶かし、
臭化銅（Ｉ）７９．８ｇを加え、３時間攪拌下に加熱還
流した８反応液を濾過し、ＣＨＣｌ、にて洗浄後、濾液
と洗液をあわせ、溶媒を留去した。

得られた残渣をベンゼンに溶解し、５％炭酸カリウムお
よび水にて洗浄し、Ｎａ、ＳＯ□にて乾燥後、溶媒を留
去した。残渣をベンゼン−ヘキサンより結晶化して、化
合物Ｔｉｃ−２３１，８ｇ（収率：６７％）を得た。

ｍ、ｐ、　：　９２〜９３℃ ＮＭＲ：δＣＤＣｌ５　３．９４　（ｓ、３Ｈ）、　４
．５３　（ｓ、２Ｈ）（３）５−１０ロー２−メトキシ
フェニル＝４−クロロフェノキシメチル＝ケトン　Ｉ［
ｄ−１４−クロロフェノール６３４ｍｇをテトラヒドロ
フラン２０ｍ１に溶解し、水冷攪拌下に６０％Ｎｄ１６
７ｍｇを加えた。混液に（２）で得た化合物１［ｃ二２
　１．Ｏｇを加え、氷冷し、１．５時間後、濃縮した。

残渣に水を加え、ベンゼン抽出し、５％水酸化ナトリウ
ムおよび水にて洗浄した。抽出液および洗液をＮａ　＊
　Ｓｏ、にて乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン
にて溶出する画分より、油状物７７５ｍｇを得た。これ
をヘキサンより結晶化して、化合物１ｄ−１６８５ｍｇ
を得た。

ｆｌｌ、ｐ、　：　１００〜１０１℃ ＩＲｖｍａｘ（Ｎｕｊｏｌ）　　１６７０　ａｍ−’Ｎ
ＭＲＳ　（ＣＤＣ１，）　　３．９３　（ｓ、３Ｈ）、
　５．１６　（ｓ、２Ｈ）艷支■ユ ５−クロロ−２−メトキシフェニル＝フルオロメチル＝
ケトン　■−１０ 参考例６−（２）で得た化合物ｌＩｃ−２１，０＆、フ
ン化カリウム６６６ｍｇ、およびエチレングリコール２
０ｍ１の混液を１１５℃で２２時間加熱攪拌した。反応
液に水を加え、ＣＨＣｌ、にて抽出し、水洗後、Ｎａ１
ｓＯ＋にて乾燥後、溶媒を留去した。

得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、ベンゼンにて溶出する画分より化合物ＩＦ−１０
３６５ｍｇを得た。

ｍ、ｐ、　：　１１２〜１１３℃（ジエチルエーテル−
ヘキサンより再結晶） ＩＲＶ　ｍａｘ（Ｎｕｊｏｌ）　：　１６８０　ｃｍ−
’ＮＭＲＳ　（ＣＤＣＩｓ）　　３．８７　（ｓ、３Ｈ
）、５．３０　（ｄ、Ｊ＝４．５）龜１±１ ２−ジフルオロメトキシアセトフェノン　ｍ−上ユ ａ−ｔ　　　　　　　　　　ｌｌ−１１２−ヒドロキシ
アセトフェノンａ二１１０ｇ（７３、４ｍｍｏｌ）の乾
燥ＤＭＦ５０ｍｌ溶液に、水酸化カリウム７．２ｇ（１
２８，３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。

反応液にクロロジフルオロメタン（フレオン　Ｆｒｅｏ
ｎ　２２）　１９　、５ｇ　（２２５ｍｍｏｌ）を吹き
込み、室温下に１６時間攪拌した。混液に氷水を加え、
水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、エー
テル抽出後、水洗した。Ｎａｔｓｏａにて乾燥後、エー
テル抽出後し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、ベンゼンにて溶出する画分より化合物Ｉ［
−１１１０ｇ（収率ニア３．１％）を油状物として得た
。

（以下余白） 参考例９ ａ 土 （１）　　５−クロロ−２−ヒドロキシプロピオフェノ
ン６　１．８５ｇに無水酢酸５ｍｌを加え、９０℃で４
０分間加熱後、Ｎ、Ｎ、Ｎ、Ｎ−テトラメチル・レアミ
ノメタン４．１ｍｌを加え、１００℃ニテ２時間加熱し
た。室温に一夜放置後、水を加え、ベンゼン抽出し、Ｎ
ａＨＣＯｓ水溶液および水にて洗浄した。溶媒を留去し
、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、ベンゼンにて溶出する画分より、化合物二８４
３ｍｇを得た。

得られた化合物ヱにＥｔＯＨ４ｍｌと２−メルカプトエ
タノール０．４５ｍ１を加え、３０分間加熱還流した。

反応液に水を加え、ベンゼンにて抽出し、水洗後、溶媒
を留去した。残渣をローパー（Ｌｏｂａｒ　）カラムク
ロマトグラフィーにイ寸し、ベンゼン−ＡｃＯＥｔ（５
：　１　ｖ／ｖ）にて分離し化合物±４８３ｍｇ（収率
：４３％）を油状物として得た。

化合物工の物理恒数 ＩＲＬ／ｍａｘ（ｆｉｌｍ＞　　１７６３．１６８５　
ｃｍ−’ＮＭＲ＆　（ＣＤＣ１，＞　　１２２　（ｄ、
Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、　２．３０　（ｓ）。

２．５〜３．８　（ｍ、７Ｈ）、　３．６６　（ｓ、Ｌ
Ｈ）参考例１０ ２−ヒドロキシ−５−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）アセトフェノン　−ＩＦ−６−（以下余白） ａ−３ ２、５−’、；ヒドロキシアセトフェノンａ−３５ｇ、
２．３−ジヒドロビラン４．１５ｇ、およびピリジン・
ｐ−トルエンスルホン酸塩１１００ＩＩＩをＣＬＣｌｔ
　５０ｍｌにとかし、室温下に１．５時間攪拌した０反
応液に飽和ＮａＨｃＯｓ水溶液を加え、ＣＨｘＣｌｔに
て抽出した。抽出液を水洗後、Ｎａ＊ｓＯ＊にて乾燥し
、溶媒を留去した。

残渣をイソプロピルエーテルにて結晶化し、濾過して、
化合物１［−６６，４２ｇ（収率：８２．７％）を得た
。

ｍ、ｐ、　：　６６．５〜６７．５℃ 参考例１１ 参考例１０と同様にして、２−ヒドロキシ−４−（２−
テトラヒドロピラニルオキシ）アセトフェノン　ｌ二重
［ｍ、ｐ、　：　７６〜７７℃コを得た。

参考例１２ 参考例１０と同様にして、２−ヒドロキシ−６−（２−
テトラヒドロピラニルオキシ）アセトフェノン　ＩＦ　
−４［ｍ、ｐ、　：　６５〜６６．５℃コを得た。

聚亙囮 １−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）シクロ
へキシリデンメチル）−ＩＨ−イミダゾール　Ｉ　−１
−−−−・１００ｍｇ 小麦粉でんぷん　　　　　　　・・・・・２５０ｍｇス
テアリン酸マグネシウム　　・・・・・・・５０ｍｇ以
上を混和して、カプセルに充填し、カプセル剤とする。

ハ８発明の効果 本発明化合物（Ｉ）またはそれらの酸付加塩は、抗真菌
作用、強心作用、および／または抗ウィルス作用を示し
、医薬または動物薬として有用である。

以下に実験例を示して本発明化合物（１）の作用につい
て説明する。

実験例１ カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃ
ａｎｓ　）仮性菌糸形成に対する阻害試験 試験方法 イーグルＭＥＭ培地にッサン２、日水製薬株式会社製）
に２０％牛血清を添加し、次いでカンジダ・アルビカン
ス（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ　）　ＫＥ　−
２の酵母細胞を最終菌量がｌＸ１０’細胞／ｍｌとなる
ように接種したのち、試験化合物を２倍希釈系列にて添
加し、３７°Ｃで１８時間培養した。培養後、各希釈系
列の菌体をスライドグラス上に塗抹固定してギームサ染
色を行い、仮性菌糸を形成の有無を顕微鏡下で観察した
。仮性菌糸形成を阻害する最小濃度をその化合物の仮性
菌糸形成阻害濃度とした。

（以下余白） 麩 実験例２ 試験管抗真菌試験におけるトリコフィトン・アステロイ
デス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ　ａｓｔｅｒｏｉｄｅ
ｓ　）に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）（μｇ／ｍ
ｌ　）は下記の成績を示した。培地としてはサブローデ
キストローズ培地（５ａｂｏｕｒａｕｄ’ｓ　ｄａｘｔ
ｒｏｓｅ　ｂｒｏｔｈ　）　”を使用した。

”　　Ｔｏｔａｎｉら、Ｊ、Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　２
４．　（１２）１４９２（１９８１）液玉 衷！望１ モルモット摘出右心房における収縮力増大作用区胆１迭 体重４００〜６００ｇの雌雄モルモットの頭部を強打後
、頚動脈を切断して放血し、致死せしめた後、その右心
房を摘出した。９５％酸素と５％二酸化炭素の混合ガス
を飽和させ、３０℃に保ったタレプスーリンゲル（Ｋｒ
ｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ　）二炭酸塩液を満たしたマグヌ
ス（Ｍａｇｎｕｓ　）容器中に摘出右心房を懸垂して、
その自動運動をＦＤピックアップ（ｐｉｃｋ　ｕｐ）　
（Ｓ　Ｂ　−Ｉ　Ｔ、日本光電）を経てポリグラフ（ｐ
ｏｌｙｇｒａｐｈ　）　（日本光電）上に記録した。拍
数は摘出右心房の自動運動からパルスカウンター（ｐｕ
ｌｓｅ　ｃｏｕｎｔｅｒ　）により計測した。

被験化合物はメタノールまたはジメチルスルホキシドに
溶解後、１０−’　ｇ　／ｍｌをマグヌス容器中に投与
した。対照薬としてアムリノン（ａｍｒｉｎｏｎａ）［
５−アミノ−（３，４°−ビピリジン）−６（ＩＨ）−
オン］　１０−’ｇ／ｍｌを用いた。

（以下余白） 実験例４ 抗ウィルス作用 に錬直羞 （１）プラーク減少テスト（ｐｌａｑｕｅ　ｒｅｄｕｃ
ｔｉｏｎｔｅｓｔ　） ＭＤＣＫ細胞（イヌ腎由来）を増殖用培地（１０％０％
ラン血清を添加した最小必須培地）に浮遊させ、ファル
コンフラスｘ　（Ｆａｌｃｏｎ　ｆｌａｓｋ　）２５ｃ
ｍ’にて、２〜３日間培養した。

インフルエンザウィルス（Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ　ｖｉｒ
ｕｓ　）Ａｏ／　ＷＳＮ　（Ｈ＋　Ｎ　＋　）株を１０
０　ＰＦＬＩ／Ｆ１ａ５ｋ”感染し、１時間後に被験化
合物を維持培地（２％ウシ胎児血清を添加した最小必須
培地）で希釈した寒天重層液（トリプシン＝２．５μｇ
／ｍｌ；　０　、２％スキムミルク（Ｄｉｆｃｏ社製）
；１％バクト寒天（Ｂａｃｔｏ　ａｇａｒ　）を含む最
小必須培地）を重層した。

３〜４日後、プラークが出現しはじめた時にニュートラ
ル・レッド１八、。。。液を含む寒天重層液を再び重層
し、翌日より、プラーク数を計測した。

被験化合物無処理の場合のプラーク数を５０％減少きせ
る濃度をＥＤ、。値とし、効果を判定した。

（２）ウィルス減少法（ｖｉｒｕｓ　ｙｉｅｌｄ　ｔｅ
ｓｔ　）ＭＤＣＫ細胞（イヌ腎由来）をファルコンフラ
スコ（Ｆａｌｃｏｎ　ｆｌａｓｋ）　２５　ａｍ’に２
〜３日間培養し、インフルエンザウィルスＡｏ／　ＷＳ
Ｎ　（Ｈｒ　Ｎ　ｌ）株をｍ、　ｏ、　ｉ、　（ｍｕｌ
ｔｉｐｌｉｃｉｔｙ　ｏｆ　１ｎｆｅｃｔｉｏｎ　）　
１　”で感染した。

ウィルス感染１時間後、非吸着のウィルスを洸１命し、
被験化合物を維持培地で希釈した培養液を分注した。

２４時間後に、ウィルスコントロール（被験化合物無処
理）の細胞変性を確認した後、ウィルスの感染値の測定
を行った。

測定は住友ベークライトの９６穴のミクロ平板（ｍ１ｃ
ｒｏ　ｐｌａｔｅ　）に培養したＭＤＣＫ細胞を用い、
これに上記のように処理したウィルスを接種し、３日後
の細胞変性を指標とした。

被験化合物無処理の場合のウィルス量を５０％減少きせ
る濃度をＥＤ、。値とし、効果を判定した。

”　　　Ｐ　Ｆ　Ｕ　：　Ｐｌａｑｕｅ　Ｆｏｒｍａｔ
ｔｏｎ　Ｕｎｉｔｍ″　ｍ、ｏ、ｉ、　：　ｍ、ｏ、ｉ
、　１はＭＤＣＫ細胞１個にウィルス１個の割合を示す
。

（３〉細胞毒性試験（ｃｏｌｏｎｙ　ｆｏｒｍａｔｉｏ
ｎ　ｔｅｓｔ）宿主細胞に対する作用を次の方法で調べ
た。

ＭＤＣＫ細胞（イタ腎由来）を増殖用培地で２００　ｃ
ｅｌｌ／ｍｌに調整し、Ｌｉｎｂｒｏｗの１２穴のミク
ロ平板（ｍ１ｃｒｏ　ｐｌａｔｅ　）に１ｍｌずつ分注
した。

被験化合物を増殖用培地で希釈し、各１ｍｌずつ添加し
、３７℃、５％炭酸ガス培養器中にて７日間培養した。

１％クリスタルバイオレット染色液で１５分間染色後、
細胞のコロニー数を計測した。

被験化合物無処理の場合の細胞増殖を５０％阻害する濃
度をＴ　Ｄ　ａ。とじ、細胞毒性の度合を判定した。

以上の実験例１〜４の結果より、本発明化合物（Ｉ）は
抗真菌剤、強心剤、および／または抗ウィルス剤として
有用であるといえる。

特許出願人　　塩野義製薬株式会社 代　理　人　　弁理士　潮田雄ニー”−］−」

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ
   、アルケニルオキシ、置換もしくは非置換のベンジルオ
   キシ、テトラヒドロピラニルオキシ、ジフルオロメトキ
   シ、２，４−ジクロロフェニル−２−（１Ｈ−イミダゾ
   ール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−
   イルメチルオキシ、または−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ａ
   −Ｂ−Ｘ；ＡはＣＯ、（ＣＨ＿２）＿ｐ、▲数式、化学
   式、表等があります▼もしくは▲数式、化学式、表等が
   あります▼；Ｂは（ＣＨ＿２）＿ｑ、ＮＨ、▲数式、化
   学式、表等があります▼、もしくはＯ；Ｘは置換もしく
   は非置換のアリール、イミダゾリル、トリアゾリル、４
   −メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−５−イ
   ルメチル、もしくはフタルイミノ； ｎは１から３の整数； ｐは０もしくは１； ｑは０もしくは１； Ｒ＾１は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アル
   コキシ、アルカノイル、またはフェニル；Ｒ＾２および
   Ｒ＾３はそれぞれ水素、ハロゲン、ホルミル、イミダゾ
   リル、トリアゾリル、置換もしくは非置換のフェノキシ
   、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換
   のアルキル、またはＲ＾２とＲ＾３が一緒になって−（
   ＣＨ＿２）＿ｓ−；ｓは２から６の整数； ｍは１または２； Ａｚはカルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ヒドラゾノメ
   チル、チオカルバモイルヒドラゾノメチルから選ばれた
   １から２個の置換基を有してもよい１−イミダゾリル、
   １−ピラゾリル、または１，２，４−トリアゾール−２
   −イルを表わす。）で示される化合物またはその酸付加
   塩。
2. （２）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ
   、アルケニルオキシ、置換もしくは非置換のベンジルオ
   キシ、テトラヒドロピラニルオキシ、ジフルオロメトキ
   シ、２，４−ジクロロフェニル−２−（１Ｈ−イミダゾ
   ール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−
   イルメチルオキシ、または−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ａ
   −Ｂ−Ｘ；ＡはＣＯ、（ＣＨ＿２）＿ｐ、▲数式、化学
   式、表等があります▼、もしくは▲数式、化学式、表等
   があります▼；Ｂは（ＣＨ＿２）＿ｑ、ＮＨ、▲数式、
   化学式、表等があります▼もしくはＯ；Ｘは置換もしく
   は非置換のアリール、イミダゾリル、トリアゾリル、４
   −メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−５−イ
   ルメチル、もしくはフタルイミノ； ｎは１から３の整数； ｐは０もしくは１； ｑは０もしくは１； Ｒ＾１は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アル
   コキシ、アルカノイル、またはフェニル；Ｒ＾２および
   Ｒ＾３はそれぞれ水素、ハロゲン、ホルミル、イミダゾ
   リル、トリアゾリル、置換もしくは非置換のフェノキシ
   、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換
   のアルキル、またはＲ＾２とＲ＾３が一緒になって、−
   （ＣＨ＿２）＿ｓ−；ｓは２から６の整数； ｍは１または２； Ａｚはカルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ヒドラゾノメ
   チル、チオカルバモイルヒドラゾノメチルから選ばれた
   １から２個の置換基を有してもよい１−イミダゾリル、
   １−ピラゾリル、または１，２，４−トリアゾール−２
   −イルを表わす。）で示される化合物またはその酸付加
   塩から選ばれた少なくとも一種と製薬上許容される担体
   を含有することを特徴とする医療用組成物。