JPH06504278A - ヒトの高い血糖値を低下させる方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ヒトの高い血糖値を低下させる方法 本出願は、１９８９年３月８日に出願された米国特許出願Ｎ［１３２０，４８２ の一部継続出願である。該米国出願の全体を参考により本出願に包含させる。

技術分野 本発明は、ピルバートデヒドロゲナーゼ（ｐｙｒｕｖａｔｅｄｅｈｙｄｒｏ−ｇ ｅｎａｓｅ）によって媒介された代謝経路の不全に伴う多様な症状、またはＰＤ Ｈ経路、グリコーゲンシンターゼ（ｇｌｙｃｏｇｅｎ　５ｙｎｔｈａｓｅ）経路 またはグルコース６−ホスファターゼ（ｇｌｕｃｏｓｅ　６−ｐｈｏｓｐｈａｔ ａｓｅ）を含む他の血糖維持経路の代謝活性不全および哺乳動物におけるインス リン抵抗機構に関連したその他の多様な症状を治療するためにキロ−イノシトー ル（ｃｈｉｒｏ−ｉｎｏｓｉｔｏｌ）を投与することに関する。特に、ＰＤＨと グリコーゲンシンターゼを刺戟し、グリコ−スローホスファターゼを阻害し、そ れによってインスリン抵抗性に打ち勝ち、血糖を下げ、上昇したタクティソク酸 （ｔａｃｔｉｃ　ａｃｉｄ）を下げることのできるインスリンメゾイエイタ（ｉ ｎｓｕｌｉｎ　ｍｅｄｉａｔｏｒ）を含有するキロ−イノシトールの生合成のた めに、キロ−イノシトールの食事療法的補充が提供される。

背景の技術 １９８９年３月８日に出願の原出願Ｎα３２０．４８２において、本発明者らは 、インスリン抵抗性糖尿病の状態と尿中のＤ−キローイノントールの欠乏との間 に高い相関関係があることを確認したことを報告した。この相関関係から、次の 見解が導びかれた。すなわちインスリン抵抗性は、個体かキロ−イノシトールを 合成できないことによる可能性があり、そのために明らかにピルバートデヒドロ ゲナーゼ複合体、そして特にピルバートデヒドロゲナーゼホスファターゼ（ｐｙ ｒｕｖａｔｅ　ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ　ｐｈｏｓｐｈａ−ｓｅ、　Ｐ　Ｄ 　Ｈ−Ｐ　）の活性化を担っている特定のインスリンメゾイエイタか形成できな くなっているのかもしれない。また、そのメゾイエイタは、特にグリコーゲンシ ンターゼホスファターゼ（ｇｌｙｃｏｇｅｎ　５ｙｎｔｈａｓｅ　ｐｈｏｓｐｈ ａｔａｓｅ、　ＧＳ−Ｐ）を活性化することによってグリコーゲンシンターゼ（ ＧＳ）をも活性化する。またそれは、グルコース６−ホスファターゼを阻害する かも知れない。このようにして、食事療法的な補充としてのキロ−イノシトール の投与が、インスリン抵抗性糖尿病および血糖低下のための有効な治療法として 原出願において実証され、クレームに記載されている。他の同時係属中の特許出 願は、キロ−イノシトールの存在を知るために尿や血清を含む体液を分析して糖 尿病の症状により個体をスクリーニングする方法やメゾイエイタ自体を対象とし ている。

インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の発現によって特色づけられるインス リン抵抗性は、関連した症状ばかりてなく高血圧症、冠状動脈病（動脈硬化）乳 酸アントーノスおよび肥満症もしはしは伴うことが広く報じられてきた。　これ らの症状は、高インスリン血症、高プラズマトリグリセライド濃度、低ＨＤＬコ レステロール濃度を含む危険因子群および従来より冠状動脈症（ＣＡＤ）と関連 づけられてきた他の危険因子と関連づけられる。種々の可能な遺伝的かつ治療の 方法か提案されてきたけれとも、これらの症状の間の基本的な結びつきおよびそ の基本的問題を処理する方法は、不明瞭なままである。

従って、上述の諸症状間の関係について基本的な理解及びそれらを治療する方法 を確立することは、当業者の課題として残っている。

発明の開示 本出願人らは、キローイノントールを包含しているインスリンメゾイエイタが、 グリコーゲンシンターゼ代謝経路とピルバートデヒドロゲナーゼの少くとも一つ または両方の活性化、特にグリコーゲンシンターゼホスファターゼ（ＧＳ−Ｐ） と同様にピルバートデヒドロゲナーゼホスファターゼ（ＰＤＨ−Ｐ）の活性化を 明らかに担っていることを今やつきとめた。それは、またグルコース６−ホスフ ァターゼを阻害している。本出願人らは、この理論に束縛されることを望まない が、キロ−イノシトールを含有するインスリンメゾイエイタ（キロ−イノシトー ルは必要）がＰＤＨ−Ｐを活性化し、その結果リン酸化され不活性なＰＤＨの脱 リン酸化すなわち活性なＰＤＨへの転換を開始させ、その活性ＰＤＨは池の物の 中て酸化グルコース代謝を担っていると思われる。また、このメゾイエイタは、 ＧＳ−Ｐも活性化し、その結果リン酸化されて不活性なＧＳの脱リン酸化され活 性なＧＳへの転換を開始させる。その活性ＧＳは他の物の中で非酸化グルコース 代謝を担っている。

それは、血糖の上昇をもたらす酵素であるグルコース６−ホスファターゼの阻害 もする。このようにして低レベルのキロ−イノシトールを示す個体は、キロ−イ ノシトール合成不能によるか、キロ−イノシトールの比較的高い除去率によるの か、またはキロ−イノシトールの吸収不全によるのかとうかにかかわらず、酸化 グルツース代謝の中心となるＰＤＨｒＷ合体の不全および特にピルバートの酸化 的アセチルＣｏ−Ａへの転換を特徴的に示す。更に、該メゾイエイタは、代謝経 路のグリコーゲンシンターゼ側も関係しているように思われる。特にグリコーゲ ンシンターゼホスファターゼの作用は、非酸化的グルコース代謝すなわちグリコ ーゲン貯藏の中心となるメゾイエイタの欠損によって阻害されるかもしれない。

グルコース生産の第３段階すなわちグルコース６−ホスファターゼは、メゾイエ イタによる阻害にも敏感である。このように、メゾイエイタが欠損しているとグ ルコースが肝臓で生産される。

この不全は、部分的であるかもしれないし全体的であるかもしれない。明らかに 体のグルコース代謝の不全は、インスリン抵抗性（肥満症を含む）と冠状動脈症 の素質とに統計的に関連づけられる多様な症状の中に直接包含されている。同様 に、乳酸アシドーソスは、少くともＰＤＨ複合体の部分的不全と関係している。

活性なＰＤＨ複合体は、乳酸のレベルを低下させるであろう。具体的な経路は不 明確なままであるけれとも、高血圧症とそれと結びついたインスリン抵抗性はＰ ＤＨ？Ｉ合体の不全と直接関係しているかも知れない。

従って、キロ−イノシトール合成の不全によってひき起されたキローイノソトー ルメディエイタ（原出願では、インスリンメゾイエイタと呼ばれている）の低レ ベルまたは欠ｔａによる、ＰＤＨ複合体またはＧＳ複合体またはグルコース６− ホスファターゼの不全は、キローイノントールを食事療法的に補充投与すること によって治療できる可能性かある。高レベルのギローイノシトールが存在すると 、インスリンメゾイエイタの合成が導が第１、この重要なメゾイエイタの役割り によってＰＤＨＩＩ合体と０３１１合体の活動およびグルコース６−ホスファタ ーゼの活動の経路を“正常なインスリンの方向に回復させる。

発明の詳細な説明 本発明は、ＰＤＨ−ＰとＧＳ−Ｐの活性化およびグルコース６−ホスファターゼ の阻害またはキローイノントールに伴うその池の未知の機構を担っている、イン スリンメゾイエイタの合成に必要なキロ−イノシトールの低レベルま特表千６− ５０４２７８　（３） りＩ！欠ｆｉのために、ＰＤＨ？１合体またはグリコーゲンシンターゼ経路また はグルコース６−ホスファターゼを含む関連血糖値維持機構についての部分的ま たは全体的不全に関する症状を患っている個体にキローイノソトールを投与する ことから成る。このようにして、多様な経路を通じてキロ−イノシトールを投与 と、この必須のメゾイエイタの合成を可能とし、その結果一般に当業界で処方さ れているような対症療法とは異なり、むしろその根源を治療することにより症状 を軽減をする。その正味の結果は、折り紙つきの高い血糖値　を実質的に低下さ せることである。もちろん、本発明による、キロ−イノシトールの投与による治 療は、　適当な程度に対症療法を伴ってもよい。

本発明の焦点となっている必須の非食物性の炭水化物、キロイノシトールは、ミ オ−イノシトール（ｍｙｏ−ｉｎｏｓｉｔｏｌ　）に関連しており、その種々の 光学的に活性な化合物の構造は下に示すとおりである。

ＯＨＯＨＯＨ０Ｈ Ｄ−キロ−イノシトール　し−キロ−イノシトールＨＯＨ キローイノソｉ・−ルは、体内ですぐには消化されないような形で、非食物源か ら得られる。すなわち、キローイノントールのメチルエステルがシュガーパイン の樹（ＰＩＮＵＳＬＡＭＢＥＲＴＩＡＮＡ　ＤＯＵＧＬ）で見出されている（Ａ ｎｄｅｒｓｏｎ、　ＡＨ１９５３１ｎｄ、Ｅｎｃｙ、Ｃｈｅｍ、４５　、５９３ −５９６）　、種々のエステル化の形のものか、まめ科植物からも単離されてい る（　Ｓｃｈｗｅｉｚｅｒ。

のものか、糖合成能力の不足を補えるほと十分な量で通常の食物中に現われるこ とは信じられない。これの合成かできないと、グルコース６−ホスファターゼを 含む血糖を低下させるための、ＰＤＨ−Ｐ、ＧＳ−Ｐまたは他の適当な経路の活 性化を担っているキローイノシト−ル含有インスリンメゾイエイタの形成が妨げ られる恐れかある。

キロ−イノシトールを生体内での治療水準に高めるために、ビタミン的の量で食 事療法的に補充供給すると、上述の不足を党服する。適当なスクリーニングテス トによってキローイノントールの低レベルを示すことの確認された人々にキロ− イノシトールを投与することか、本発明の目的を達成するために行ってもよい。

適当なスクリーニングテストは、１９９０年２月８日に出願された米国特許出願 磁４７６、９５３に示されており、その全体を引用によって本願明細書に包含さ せるものとする。同様に、上述の症状の臨床的徴候を示す人々には、そのメゾイ エイタの欠損に依存した程度に応じて食事療法的補充を単に投与することで治療 してもよい。

上に示されたように、キロ−イノシトールは、天然の資源から精製と脱エステル 化反応によって単離できる。それはまた、普通に入手できるミオ−イノシトール からその３つの位置の水酸基を直接転換することによって直接的に合成できる。

一般の住民およびここで提示されている高血糖に関連した症状に進みそうにない 人々では、キロ−イノシトールは大した濃度では存在しない。従って、食事療法 的な補充必要量は、ビタミン的な濃度であり、臨床的徴候の進み易い人々におい てその始まりを防止するだけでなく臨床的条件に干渉する適当な手段も提供する 。一般に、投薬量は２５０から５．０００ミリグレインの範囲であり、多様な経 路を通じて達成すればよい。選択される一つの投薬処方は３．５−３００■／　 ｋｇ、好ましくは３．５−７０■／ｋｇ　体重、更に好ましくは５−２０■／ｋ ｇの範囲で与えられる。適切な投薬水準はキロ−イノシトールのために患者の尿 または血清を分析することによって決定されてもよい。尿中濃度的１．０μｇ　 ／　ｍ１以下または血清中の濃度的０−１　ｕ　ｇ／ｄ以下は、キローイノソト ールが不十分であることを表わしている。

上に記されたように、その炭水化物は直接的に吸収されそして、経口的に投与す るのが最も便利であろう。他の投与方法も適している。

活性物質キロ−イノシトールは、単独または、他の活性物質と共に投与されても よい。その活性物質は、経口投与の折に口に合う製剤を提供するために、甘味剤 、香味剤、着色剤および保存剤から成る群から選ばれた添加剤と組み合わされて もよい。錠剤製造に適し無毒で薬学的に許容される賦形剤との混合物の状態で有 効成分を含む錠剤は、受入れられる。これらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム 、炭酸ソーダ、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性 の稀釈剤や、とうもろこしでんぷん、またはアルギン酸のような造粒および崩か い剤や、でんぷん、ゼラチンまたはアラビアゴムのような結合剤や、ステアリン 酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような滑剤てあってもよい。胃腸 管での崩かいおよび吸収を遅らせ、より長期にわたって持続作用を与えるために 、既知の技術によって錠剤をコーティングしてもしなくてもよい。

例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような 時間遅延物質が単独でまたはワックスとともに用いられてもよい。

経口用途の処方は、有効成分を不活性の固体の稀釈剤、例えば炭酸カルシウム、 リン酸カルシウムまたはカオリンと混合して硬いゼラチンカプセルとして、また は有効成分を水または落花生油、液状パラフィンまたはオリーブ油のような油媒 体と混合してやわらかいゼラチンカプセルとして提供されてもよい。

本発明の水性セ濁液は、水性セ濁液の製造に適した賦形剤と混合した有効成分を 含有する。そのような賦形剤は、カルボキンセルロースナトリウム、メチルセル ロース、ヒトロキップロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビ ニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムのような懸濁剤や、天然 に生ずるリン脂質（例え特表十６−５０４２７８　（４） はレシチン）、アルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合物（例えば、ポリオキシ エチレンステ了レート）、エチレンオキサイドと長鎖状脂肪族アルコールとの縮 合物（例えば、ヘブタデ力エチレンオキシセタノール）、脂肪酸とへキシトール からの部分エステルとエチレンオキサイドの縮合物（例えば、ポリオキシエチレ ンソルビトールモノオレート）または、脂肪酸と無水へキシトールからの部分エ ステルとエチレンオキサイドの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタン モノオレート）のような分散剤や湿潤剤を含んでいる。水性懸濁液は、ｐ−ヒド ロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピルのような保存剤を１種以上、着色剤を １またはそれ以上、香料を１種以上、およびしょ糖またはサッカリンのような甘 味料をＩｆ！以上含有してもよい。

油性懸濁液は、落花生油、オリーブ油、ごま油またはココナツツオイルのような 植物油または液状パラフィンのような鉱物油に有効成分を懸濁させることによっ て処方されてもよい。油性懸濁液は、みつろう、固形パラフィンまたはセチルア ルコールのような粘稠化剤を含有してもよい。

上述されたような甘味料および香料が、口当りのよい経口調剤を提供するために 添加されてもよい。これらの組成は、アスコルビン酸のような抗酸化剤を添加す ることによって保存されてもよい。

水を添加することによって水性竪濁液を調製するのに適した本発明の分散性粉末 や顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種以上の保存剤と混合して有効 成分を提供する。適当な分散剤または湿潤剤および懸ＩｖＩ割は上述したものに よって例示されている。付加的な賦形剤、例えば甘味料、香料および着色剤も存 在してもよい。

本発明の薬学的組成物は、水中油型エマルジョンの形であってもよい。油相は、 オリーブ油または落花生油のような植物油、液状パラフィンのような鉱物油また はこれらの混合物であってもよい。適当な乳化剤は、アラビアゴムおよびトラガ カントゴムのような天然に生ずるゴム、大豆レシチンのような天然に生ずるリン 脂質、ソルビタンモノオレートのようなヘキシトール無水物と脂肪酸から得られ るエステルまたは部分エステル類、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオ レートのように、これらの部分エステルとエチレンオキサイドの縮合物を含んて いる。エマルジョンは、甘味料や香料を含有してもよい。

シロップとエリキシル剤（ｅｌｉｘｉｒｓ）が、グリセリン、ソルビトールまた は、しよ糖のような甘味料と共に処方されてもよい。そのような処方は、枯滑剤 、保存剤、香料または着色剤を含有してもよい。

本発明の薬学的組成物は、滅菌した注射用の水性または油性の製剤のような、滅 菌した注射用の製剤の形てあってもよい。この懸濁液は、上で述べられたところ の適当な分散または湿潤剤および墾濁剤を用い既知の技術に従って処方されても よい。滅菌した注射用の製剤は、１．３−ブタンジオールの溶液のような、無毒 の非経口的に容認される稀釈剤または溶剤での滅菌した注射用溶液または懸濁液 であってもよい。容認され使用される媒体または溶剤の中に、水かある。

吸収と細胞移入を増すために設計されたキロ−イノシトールの誘導体は、脂肪酸 の短また長鎖エステル類またはエーテル類、フハク酸塩、シアツルグリセロール 誘導体、酪酸またはピルビン酸またはアミノ酸のエステル類またはペブヂトエス テル誘導体または血糖値を低下させるため生体内生物活性に基いて定義される他 の誘導体を含んでもよい。

キロ−イノシトールの投与による既知の有毒または有害な副作用はない。治療水 準の達成される濃度か大変低いことによって、高い血糖に関連した高血圧症、肥 満症、冠状動脈症、乳酸アシドーソスおよびインスリン抵抗性糖尿病と結びつい た肥満症の臨床的徴候を示しているかまたは上で議論されたスクリーニングテス トで遺伝的に進展する素質があると診断されている全ての人々に、実際にキロ− イノシトールは投与されることができる。このようにして、ここで提示されてい る食事療法的添加物は、１才以上の幼児および危険な状態にあるかまたは臨床的 な徴候を示しているその他の全ての人に与えることができる。１才未満では、消 化系が十分に発達しておらず、食事療法的補充の追加によってプラスの結果が得 られないと信じられている。

上に開示の本発明は、具体的な例、投薬量水準、担体および添加剤に間して説明 してきた。ここに添付されている請求範囲内で、他の構成方式、変化や組み合せ が、独創的な技術を使用せずに、当業者の頭に浮かぶであろう。そのような修正 は、ここに付加されている請求に提示されているようなものを除いて本発明から 外れていない。

国際ｖ４査報告 フロントページの続き （７２）発明者　ケニントン、アリスンアメリカ合衆国、２２３１２　ヴアージ ニア州アレクサンドリア、チェロキー　アヴエニュ　５３９０ （７２）発明者　ヒュアン、ローラ　シーアメリカ合衆国、２２９０１　ヴアー ジニア州チャーロツツヴイル、マールポロ　コート　３５１２

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. １．高い血糖値と高血圧症、タクティックアシドーシス（ｔａｃｔｉｃ　ａｃｉ ｄｏｓｉｓ）、肥満症または冠状動脈症の少くとも一つを示し、キローイノシト ールの低代謝水準を示している哺乳動物の治療方法であって、当該個体に治療上 有効な量のキローイノシトールを投与し、それによってキローイノシトールの代 謝水準を上昇させ、その個体の尿中のキローイノシトール濃度が約１．０μｇ／ ｍｌ以上または血清中のキローイノシトール濃度が約０．１μｇ／ｍｌ以上とな るようにする方法。
2. ２．請求の範囲第１項に記載の方法において、前記のキローイノシトールが１日 につき２５０−５０００ミリグレィン投与される方法。
3. ３．請求の範囲第２項に記載の方法において、前記の範囲が体重１ｋｇにつき１ 日当り３．５０−３００ミリグレインである方法。
4. ４．請求の範囲第１項に記載の方法において、治療される症状が高血圧症である 方法。
5. ５．請求の範囲第１項に記載の方法において、前記の個体がインスリン抵抗性を 示すものである方法。