ES2235205T3

ES2235205T3 - Capsula que contiene compuestos de dioxabiciclo (3.3.0)octano.

Info

Publication number: ES2235205T3
Application number: ES97112931T
Authority: ES
Inventors: Yoshifumi Shinmen; Kengo Akimoto; Sumio Asami; Yoshihide Suwa; Yoshinori Kitagawa; Michihiro Sugano; Hideaki Yamada; Sakayu Shimizu
Original assignee: Suntory Ltd
Current assignee: Suntory Ltd
Priority date: 1989-07-21
Filing date: 1990-07-20
Publication date: 2005-07-01
Anticipated expiration: 2010-07-20
Also published as: ES2195058T3; DK0826369T3; US5180588A; DE69034084D1; CA2021714A1; EP0409654A3; EP0818196B1; DK0409654T3; ES2161680T3; ATE208195T1; DE69033848D1; EP0409654A2; CA2172855C; DE69034084T2; EP0409654B1; EP0818196A1; ATE241978T1; EP0826369B1; DE69033848T2; SG42967A1

Abstract

UN ALIMENTO O BEBIDA QUE CONTIENE AL MENOS UN 0,001 % EN PESO DE UN COMPUESTO DE DIOXABICICLO[3.3.0]OCTANO DE LA SIGUIENTE FORMULA (I): EN EL QUE R{SUP,1}, R{SUP,2}, R{SUP,3}, R{SUP,4}, R{SUP,5} Y R{SUP,6} SE SELECCIONAN INDEPENDIENTEMENTE DE ENTRE H Y GRUPOS ALQUILO QUE TIENEN DE 1 A 3 ATOMOS DE CARBONO, PERO R{SUP,1} Y R{SUP,2} Y/O R{SUP,4} PUEDEN FORMAR CONJUNTAMENTE UN GRUPO METILENO O UN GRUPO ETILENO, Y N, M Y L SON 0 O 1. EL COMPUESTO PUEDE SELECCIONARSE DE SESAMINA, SESAMINOL, EPISESAMINA, EPISESAMINOL, SESAMOLIN, 2 0]OCTANO, 2,6 OXABICICLO[3.3.0]OCTANO Y 2

Description

Cápsula que contiene compuestos de dioxabiciclo(3.3.0)octano.

La presente invención se refiere a una cápsula que comprende, como ingrediente eficaz, un derivado del dioxabiciclo [3.3.0] octano, que muestra una acción mejoradora de la función del hígado, una acción reductora del nivel de colesterol, y/o una acción reductora del nivel de grasa neutra.

El hígado es el órgano mayor y más sustancial del cuerpo, además del cerebro, y tiene varias funciones tales como acción desintoxicadora, metabolismo de los carbohidratos, metabolismo de las proteínas, formación y secreción de la bilis, formación de los factores de coagulación de la sangre, acción de control hormonal, y acción de almacenaje de varios constituyentes del cuerpo vivo tales como la grasa, el glicógeno, proteínas y vitaminas. Estas funciones son aguda o crónicamente impedidas por virus, fármacos, venenos, excesiva toma de alcohol, malnutrición, problemas con el sistema circulatorio del hígado, oclusión del conducto biliar y otros, y como resultado, aparecen enfermedades tales como la hepatitis vírica, la hepatitis de toxicidad por fármacos, la hepatitis alcohólica, la hepatitis congestiva, las alteraciones del hígado debidas al estancamiento del líquido hepático, hígado graso, interus (inflamación del hígado), y finalmente, la cirrosis hepática.

Por ejemplo, para remediar la alteración del hígado causada por el alcohol, han sido adoptados no solo métodos para el control de la ingesta de grasa de carne y la ingesta excesiva de alcohol, sino también una terapia medicinal que utiliza agentes antihistamínicos, sales de ácidos barbitúricos, adenosina trifosfato (ATP), pirazol, una mezcla de dihidroxiacetona y riboflavina, ácido glucurónico, hidrocloruro de arginina, y preparaciones de aminoácidos tales como glutatión. No obstante, los efectos de estos fármacos no son satisfactorios, y no hay otro remedio cierto que el control de la ingesta excesiva de alcohol. Como una de las causas de la alteración del hígado originada por fármacos y venenos, puede mencionarse la formación de radicales libres de oxígeno dañinos, y consecuentemente, se administra una gran cantidad de glutatión para la terapia de las toxicosis y enfermedades alérgicas. Especialmente, en la protección celular, el glutatión reduce o extingue las especies activas de oxígeno o radicales libres mediante la glutatión-peroxidasa, o el glutatión reacciona con el veneno a través de la glutatión-S-trasferasa y elimina el veneno de las células en forma de un conjugado de glutatión, a fin de ejercer su función prevista consistente en la antioxidación/detoxificación y la protección del daño de radiación.

No obstante, aún si se administra la glutamina per se, su semivida es corta (solo varios minutos) y el glutatión de los tejidos no aumenta de forma efectiva. Por tanto, el desarrollo de derivados de glutatión y similares está ahora en investigación.

En estas circunstancias, por lo tanto, se requiere urgentemente el desarrollo de un nuevo mejorador de la función del hígado.

Por tanto, un primer objetivo asumido aquí es proporcionar un nuevo mejorador de la función del hígado y un alimento que posea una acción de mejora de la función del hígado.

Ya que la actividad enzimática derivada del hígado [(glutámico-oxalacético aminotrasferasa (GOT) y glutámico-pirúvico aminotrasferasa (GTP)] está aumentada en el suero de ratón y rata con alteración del hígado, para obtener el objetivo mencionado anteriormente, los inventores buscaron un mejorador de la función del hígado empleando GOT y GPT como marcadores, y como resultado, encontraron que un dioxabiciclo [3.3.0] octano aislado de semillas de sésamo, sedimentos de sésamo y aceite de sésamo, o un derivado de dioxabiciclo [3.3.0] octano de síntesis, posee una acción mejoradora de la función del hígado, una reducción del nivel de colesterol y una acción reductora de la concentración de grasas neutras, y es un compuesto muy seguro.

Según la presente invención, se proporciona una cápsula que contiene dioxabiciclo [3.3.0] octano de la siguiente fórmula (I):

1

en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, y R^{6} se seleccionan independientemente de hidrógeno y grupos alquilo que tienen de 1 a 3 átomos de carbono, en donde R^{1} y R^{2} y/o R^{4} pueden formar juntos un grupo metileno o un grupo etileno, n, m y l son 0 ó 1, y el compuesto es sesamina o episesamina.

En la presente invención se pueden usar dioxabiciclo [3.3.0] octano, sesamina, y episesamina. Estos derivados pueden usarse solos o en forma de mezclas.

Los compuestos usados en la invención, y un extracto compuesto principalmente de los compuestos pueden obtenerse según los siguientes procedimientos. Primeramente, un extracto compuesto fundamentalmente por el/los compuesto(s) relevante(s) puede obtenerse a partir del aceite de sésamo según un método que comprende extraer el aceite de sésamo con un disolvente orgánico sustancialmente inmiscible con el aceite de sésamo y capaz de extraer y disolver el compuesto de la presente invención, y concentrar el extracto. Como disolvente orgánico, puede mencionarse, por ejemplo, acetona, metiletilcetona, dietilcetona, metanol y etanol. Por ejemplo, un extracto constituido principalmente por el compuesto de la presente invención puede obtenerse mezclando aceite de sésamo homogéneamente con un disolvente orgánico como se mencionó anteriormente, permitiendo que la mezcla esté a baja temperatura, llevando a cabo una separación de fase según el procedimiento acostumbrado, y eliminando el disolvente de la fracción de disolvente por evaporación. Más específicamente, el aceite de sésamo se disuelve en de 2 a 10 volúmenes, preferiblemente en 6 a 8 volúmenes de acetona, y la solución se deja estar a -80ºC durante una noche. Como resultado, el componente oleoso se precipita, y el disolvente orgánico se elimina del filtrado obtenido por destilación, obteniéndose así un extracto compuesto principalmente del compuesto de la presente invención. Alternativamente, el aceite de sésamo se mezcla con metanol caliente o etanol caliente, la mezcla se deja estar a temperatura ambiente, y el disolvente se elimina de la fracción de disolvente para obtener un extracto compuesto principalmente del compuesto de la presente invención. Más específicamente, el aceite de sésamo se mezcla con metanol caliente (temperatura mayor que 50ºC) o etanol caliente (temperatura mayor que 50ºC) en un volumen de 2 a 10 veces, preferiblemente de 5 a 7 veces, el volumen del aceite de sésamo para efectuar una extracción vigorosa. La separación de las fases se efectúa por una separación de fases cuando están a temperatura ambiente o por una separación centrífuga según los procedimientos habituales, y el disolvente se elimina de la fracción de disolvente por destilación para obtener un extracto compuesto principalmente por el compuesto deseado. Alternativamente, puede utilizarse una extracción con gas supercrítico. El compuesto de la presente invención puede obtenerse a partir de un extracto como se ha mencionado anteriormente tratando el extracto por un método habitual tal como la cromatografía en columna, cromatografía líquida de alta eficiencia, recristalización, destilación, o distribución en contracorriente líquido-líquido o cromatografía. Más específicamente, usando una columna de fase reversa (5C_{18}) y metanol/agua (60/40) como eluyente, el extracto se somete a cromatografía líquida de alta eficiencia, el disolvente se elimina por destilación y los cristales obtenidos se recristalizan de etanol para obtener un compuesto utilizable en la presente invención, tal como sesamina, episesamina, sesaminol o episesaminol. El aceite de sésamo para el uso en la presente invención puede ser el producto purificado o el producto bruto.

Además, pueden usarse las semillas de sésamo o los sedimentos de sésamo (semillas de sésamo desgrasadas que tienen un contenido de aceite residual de 8 a 10%). En este caso, las semillas de sésamo o los sedimentos de sésamo se pulverizan si es necesario, y después se extraen según los procedimientos habituales usando un disolvente cualquiera, por ejemplo, un disolvente como los mencionados anteriormente con relación a la extracción del aceite de sésamo. El residuo de la extracción se separa, y el disolvente se elimina del extracto por evaporación u otro método similar para obtener el producto de la extracción. El compuesto usado en la presente invención, sesamina o episesamina puede obtenerse del extracto de la semilla de sésamo, el extracto del sedimento de sésamo o un extracto bruto del aceite de sésamo según los mismos procedimientos tales como los descritos anteriormente. Además el compuesto usado en la presente invención puede obtenerse a partir de un subproducto en el procedimiento de preparación del aceite de sésamo.

El procedimiento de purificación del compuesto y el procedimiento de obtención del extracto no se limitan a los mencionados anteriormente, y el compuesto usado en la presente invención y el extracto compuesto principalmente por el compuesto usado en la presente invención no está limitado a aquellos obtenidos del aceite de sésamo, los sedimentos de sésamo y las semillas de sésamo. Pueden emplearse otras sustancias naturales que contienen los compuestos usados en la presente invención. Por ejemplo, puede mencionarse la Acanthopanax sessiliflorus, paulowina, Ginco-biolobu y Piper lonum.

También, pueden adoptarse procedimientos adecuados para la síntesis del compuesto para uso en la invención.

Por ejemplo, sesamina y episesamina pueden sintetizarse según el procedimiento de Beroza et al. [J. Am. Chem. Soc., 78, 1242 (1956)]. Pino resinol [en la fórmula general (I), R^{1} y R^{4} representan H, R^{2} y R^{5} representan CH_{3}, y n, m y l son cero] puede sintetizarse según el procedimiento de Freundenberg et al. [Chem. Ver., 86, 1157 (1953)]. Además, siringa resinol [en la fórmula general (I), R^{1} y R^{4} representan H, R^{2}, R^{3}, R^{3}, R^{5} y R^{6} representan CH_{3}, n es cero, y cada m y l es 1) puede sintetizarse según el procedimiento de Freundenberg et al [Chem. Ver., 88, 16 (1955)].

El compuesto usado en la presente invención puede usarse también en forma de glicósido. Además, los compuestos usados en la presente invención pueden usarse solos o en combinación con otro mejorador de la función del hígado o un factor funcional de un alimento.

El mejorador de la función del hígado de la presente invención puede ser administrado oralmente, o no oralmente, por ejemplo por inyección intramuscular, inyección hipodérmica o inyección intravenosa.

La dosis depende del estado de la persona a quien se administra el mejorador de la función del hígado, pero en general, en el caso de la administración oral, la dosis es de 1 a 100 mg/día, y en el caso de la administración no oral, la dosis es de 0,1 a 20 mg/día. Para la preparación de la inyección, puede usarse, por ejemplo, un agente solubilizante de un fármaco, por ejemplo un agente tensioactivo no-iónico. Más específicamente, el compuesto puede, por ejemplo, disolverse con calor en un agente tensioactivo no iónico tal como POE (60), aceite de ricino endurecido o monosorbato de sorbitán POE en un volumen 80 veces tan grande como el volumen del compuesto de la presente invención, y la solución se diluye con solución salina fisiológica para formar una solución inyectable. Según se necesite, puede incorporarse un agente isotónico, un estabilizador, un agente antiséptico, y un agente analgésico. Si es necesario, el compuesto de la presente invención puede formularse como una emulsión, una cápsula, un polvo, un gránulo o un comprimido.

En la presente invención, la cantidad de compuesto de la presente invención no es particularmente crítica, pero preferiblemente la cantidad de compuesto de la presente invención es 0,001 a 20% en peso, especialmente 0,01 a 10% en peso, basado en el alimento al que se añade el compuesto de la presente invención. Si la cantidad del compuesto de la presente invención es menor de 0,001% en peso, el efecto es bajo, y si la cantidad es mayor del 20% en peso, el gusto o aroma de algunos alimentos es afectado adversamente.

Preferiblemente el contenido del compuesto en un extracto es al menos del 25%. Más aún, el compuesto de la presente invención puede convertirse en un compuesto de inclusión en ciclodextrina y puede usarse el polvo formado.

El efecto del compuesto de la presente invención o del extracto compuesto principalmente por el compuesto de la presente invención como el factor funcional puede ser aumentado por un uso combinado del mismo con otras sustancias, y se prefiere el uso combinado de un ácido graso que tiene de 16 a 20 átomos de carbono y de 1 a 3 dobles enlaces en la cadena carbonada, especialmente el ácido \gamma-linolénico (ácido 6,9,12-octadecatrienoico) o el ácido dihomo-\gamma-linolénico (ácido 8,11,14-eicosatrienoico). En este caso, el ácido puede usarse directamente o en forma de sal de sodio, potasio o amonio o un éster tal como el éster metílico o un éster etílico. Más aún, pueden usarse los aceites y grasas que contienen estos ácidos grasos.

Las acciones de reducir el nivel de colesterol y el nivel de grasa neutra mostrada por el compuesto de la presente invención, por el extracto compuesto principalmente por los compuestos de la presente invención, y por la comida que contiene los compuestos o el extracto han sido explicadas. Como se describió en la solicitud en tramitación con la presente de patente europea 90302374.5, algunos de los compuestos cuyo uso se describe en ella pueden actuar como un inhibidor para inhibir específicamente una \Delta^{5}-desaturasa para convertir el ácido dihomo-\gamma-linolénico a ácido araquidónico. Se espera que se obtengan efectos farmacológicos varios por un aumento del eicosanoide del ácido dihomo-\gamma-linolénico ocasionados por el aumento del contenido del ácido dihomo-\gamma-linolénico. Por ejemplo, pueden esperarse una acción antiinflamatoria, una acción antitrombótica, y una acción hipotensora, y los compuestos de la presente invención y el extracto compuesto principalmente por el compuesto de la presente invención pueden usarse como un remedio para las enfermedades relacionadas, tales como enfermedades inflamatorias, enfermedades vasculares del corazón y enfermedades trombóticas, enfermedades mentales, enfermedades del pecho y la próstata, diabetes, endometritis, malnutrición, alteraciones menstruales, y tumores malignos. Consiguientemente, como funciones que se obtienen por la presente invención, pueden mencionarse la acción antitrombótica, la acción antiinflamatoria, y la acción hipotensora. Además, estas acciones pueden aumentarse significativamente por el efecto derivado de la prostaglandina I por el uso combinado con el ácido \gamma-linolénico y el ácido dihomo-\gamma-linolénico.

El compuesto de la presente invención tiene una actividad muy alta; esto se hace obvio del hecho de que, aún después de la administración continua de la sesamina (administración oral) a machos de ratón ICR de 7 semanas de edad a una dosis de 2,14 g/día/kg, no se observó ningún síntoma anormal.

La presente invención será descrita a continuación en detalle con referencia a los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1

Se añadieron a 16,5 kg de aceite de sésamo 94,5 l de metanol caliente (60ºC), la mezcla se agitó vigorosamente para efectuar la extracción, y después se dejó estar a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente orgánico se eliminó de la capa superior de metanol por destilación utilizando un rotavapor, para obtener 424 g de un extracto compuesto principalmente por los compuestos deseados.

Después el extracto se disolvió en 3,2 l de acetona, la solución se dejó estar a -80ºC durante la noche, y el disolvente orgánico se eliminó por destilación del filtrado obtenido por filtración para obtener 103 g de un extracto compuesto principalmente por los compuestos. Cuando el compuesto de la presente sustancia se analizó, se encontró que comprendía 19,6% de sesamina, 30,6% de episesamina y 10,2% de sesaminol y episesaminol basado en el extracto, y el contenido del compuesto en el extracto fue de 60,4%.

Machos de ratón de ocho semanas de edad (CD-1 suministrados por Nippon Charles River), se criaron durante una semana con dieta ordinaria (alimento CE-2 suministrado por Nippon Clea). Los ratones se dividieron entonces en 4 grupos, cada uno compuesto de 10 ratones, y los ratones de un grupo fueron alimentados con la misma dieta ordinaria, y los ratones de los otros tres grupos se alimentaron con alimento rico en colesterol que tenía 1% de colesterol, 0,2% de ácido cólico y 5% de aceite de oliva incorporados en el mismo. De los tres grupos a los que se administró el alimento rico en colesterol, dos de los grupos fueron alimentados con un alimento obtenido por incorporación del 0,4 ó del 0,6% del extracto mencionado anteriormente en el alimento rico en colesterol. Transcurridas dos semanas de crecimiento, se sometió a los ratones a ayunas durante 15 horas y se recogieron a continuación muestras de sangre. Se analizaron las actividades GOT y GPT en el suero mediante un aparato de análisis bioquímico automático (Modelo 7050 suministrado por Hitachi). Los resultados se muestran en la Tabla 1, y como se puede ver por estos resultados, los aumentos de GOT y GPT fueron controlados por el uso de los compuestos especificados en la
invención.

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TABLA 1

2

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Ejemplo 2

Se criaron los ratones de la forma que se describe en el Ejemplo 1, durante 1 semana con la dieta ordinaria, y se dividieron los ratones en cuatro grupos, cada uno de 10 ratones. Los ratones de un grupo se alimentaron con la misma dieta ordinaria, y los ratones de los otros tres grupos se alimentaron con una dieta alta en colesterol formada por la adición a la dieta ordinaria de 1% de colesterol, 0,2% de ácido cólico y 5% de aceite de prímula vespertina. Se añadió a dos de los tres grupos de dieta alta en colesterol de 0,4 a 0,6% de una mezcla purificada que contenía 61,5% de sesamina y 38,0% de episesamina. Después de dos semanas de alimentación, se mantuvieron los ratones en ayunas durante 15 horas y se tomaron muestras de sangre. Se midieron la actividad GOT y GPT en el suero, y los resultados se muestran en la Tabla 2. Como se ve por estos resultados, el aumento de GOT inducido por la dieta alta en colesterol se controló con la mezcla de sesamina y episesamina.

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TABLA 2

3

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Ejemplo 3

Se criaron machos de rata de la línea SD de ocho semanas de edad (comercializados por Nippon Clea) durante 1 semana con una dieta ordinaria, y se dividieron las ratas en cuatro grupos, cada uno de 6 ratas. Las ratas de un grupo se alimentaron con la misma dieta ordinaria, y las ratas de los otros tres grupos se alimentaron con una dieta alta en colesterol que comprendía 20% de caseína, 10% de sebo de carnero, 59,9% de azúcar granulada, 4% de una mezcla mineral, 0,85% de una mezcla de vitaminas, 4,0% de polvo de papel de filtro, 1% de colesterol y 0,25% de ácido biliar. Se añadió a dos de los tres grupos de dieta alta en colesterol 1,0 ó 2,0% de la mezcla de sesamina y episesamina usada en el Ejemplo 2. Después de 1 semana de crecimiento, se hizo la toma parcial de muestras de sangre y después de dos semanas de crecimiento se hizo la toma de sangre total. Cada toma de muestras de sangre se hizo después de 17 horas de ayuno. Se midieron la actividad GOT y GPT en el suero. Los resultados se muestran en la Tabla 3, y se ve, por estos resultados, que el aumento de GOT inducido por la dieta alta en colesterol se controló usando la mezcla de sesamina y episesamina.

TABLA 3

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4

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Ejemplo 4

Se criaron machos de ratón CDF-1 de nueve semanas de edad (comercializados por Nippon Clea) durante 1 semana, y se dividieron los ratones en tres grupos, cada uno de 7 ratones. Los ratones de los dos grupos que no eran el control se mantuvieron en una cámara llena de aire que contenía 12 ppm de etanol. Después de 1 semana de crecimiento, se mantuvieron los ratones en ayunas durante 16 horas y se les sacó las muestras de sangre. Se midió en el suero el contenido total de colesterol (T-CHO), el contenido de triglicéridos (TG), la actividad GOT y GPT y el contenido total de bilirrubina, y los resultados se muestran en la Tabla 4.

El aumento en el contenido de triglicéridos, el contenido total de bilirrubina GOT y GPT a causa de la administración del alcohol estuvo significativamente reducido. Cuando se observó la actividad general de los ratones, se observó que en el grupo ordinario de alimentación 5 de los 7 ratones estaban exhaustos, pero en los grupos a los que se les había suministrado sesamina en la comida, la actividad no era diferente de la actividad ordinaria. De manera que se notó una diferencia conspicua.

6

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Ejemplo 5

Se criaron durante 1 semana machos de ratón CDF-1 de ocho semanas (comercializados por Nippon Clea) y se dividieron en tres grupos, cada uno de 7 ratones. A los ratones de los dos grupos que no eran el control se les administró en la cavidad abdominal 1 mg/kg de tetracloruro de carbono. A uno de estos dos grupos, simultáneamente se les administró forzadamente por vía oral 100 mg/kg de sesamina. A continuación se mantuvieron los ratones en ayunas durante 16 horas y se tomaron las muestras de sangre. Se midió en el suero el contenido total de colesterol (T-CHO), el contenido de triglicéridos (TG), la actividad GOT y GPT y el contenido total de bilirrubina. Los resultados se muestran en la Tabla 5.

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(Tabla pasa a página siguiente)

7

Ejemplo 6

Se dividieron machos de rata de la línea Wistar en dos grupos (grupo de control y grupo de la sesamina), cada uno consistente en 6 ratas. Las ratas del grupo de control se alimentaron durante 22 días con una dieta básica y las ratas del grupo de la sesamina se alimentaron durante 22 días con una dieta formada por la adición de 0,5% de sesamina a la dieta básica. Se mantuvieron las ratas en ayunas durante la noche y se forzó la administración de 1 g/kg de etanol (20%) por vía oral. Se tomaron muestras de sangre de la vena de la cola después de 1 y 3 horas y se midió la concentración de alcohol en la sangre. Después de 1 hora de la administración del alcohol, la concentración de etanol era de 0,5 mg/ml en el grupo de control pero era 0,27 mg/ml en el grupo de la sesamina. Después de 3 horas de la administración del alcohol, la concentración de etanol era de 0,12 mg/ml en el grupo de control pero era de 0,02 mg/ml en el grupo de la sesamina. Según lo anterior, se confirmó que el etanol desapareció más rápidamente de la sangre en el grupo de la sesamina que en el grupo de control.

Ejemplo 7

Se describirán ahora ejemplos de formulaciones que usan los compuestos de la presente invención, aunque la presente invención no está limitada por estos ejemplos de formulación.

Formulación 1

Se mezclaron 0,5 g del compuesto con 20,5 g de anhídrido silícico, y se añadieron 79 g de almidón de maíz a la mezcla. Se añadió a continuación 100 ml de una solución de hidroxipropilcelulosa en etanol al 10% a la mezcla, y se amasó la mezcla, mediante la extrusión y secado se obtuvieron gránulos según los procedimientos habituales.

Formulación 2

Se mezclaron 7 g del compuesto con 20 g de anhídrido silícico, y se añadieron 10 g de celulosa microcristalina, 3,0 g de estearato de magnesio y 60 g de lactosa a la mezcla. Se transformó la mezcla en comprimidos con un diámetro de 7 mm y un peso de 100 mg por medio de una máquina de comprimidos de matriz de punzón único.

Formulación 3

Se disolvieron 2,5 g del compuesto en 200 g de un tensioactivo no iónico (T-10M comercializado por Nikko Chemicals) con calefacción a 122ºC. A continuación se añadieron 4,8985 g de solución salina fisiológica esterilizada a la solución y se agitó muy bien la mezcla. Se distribuyó el líquido de forma estéril dentro de los viales, y se sellaron los viales para obtener los inyectables.

Ejemplo 8

Se disolvió en 180 ml de aceite de ensalada 0,9 g del extracto que se obtuvo en el Ejemplo 1 formado principalmente por los compuestos de la invención. En una etapa separada se llenó un recipiente con una yema de huevo, 3 g de sal de mesa, 1 g de mostaza, azúcar, especies y un sazonador químico, y 3 ml de vinagre, y se agitó la mezcla fuertemente con un batidor para formar una salsa mayonesa. A continuación se añadió a la mayonesa con agitación 12 ml de vinagre y 180 ml de aceite de ensalada que contenían los compuestos así disueltos a fin de obtener una mayonesa que contenía los compuestos de la presente invención.

Ejemplo 9

Se añadieron a 100 g de una mantequilla láctea libre de leche obtenida en la etapa de agitación (batido) del procedimiento de fabricación de la mantequilla, 2 g del extracto que se obtuvo en el Ejemplo 1 de la invención formado principalmente por los compuestos, y la mezcla se amasó (se trabajó) para obtener una mantequilla que contenía los compuestos que tenía una textura homogénea.

Ejemplo 10

La mayonesa con los compuestos de la presente invención, que se obtuvo en el Ejemplo 8, y la mantequilla que contenía los compuestos de la presente invención, que se obtuvo en el Ejemplo 9, se compararon por cinco expertos con la mayonesa y la mantequilla preparadas sin la adición de los compuestos, y se evaluaron las diferencias de gusto y aroma. Como resultado, se confirmó que las cualidades inherentes a los materiales no estuvieron influenciadas por la adición de los compuestos.

Ejemplo 11

Ratas macho de la línea SD de 4 semanas de edad fueron criadas durante 3 semanas con comida que contenía 10% de la mantequilla que se obtuvo en el Ejemplo 9 (grupo del compuesto añadido), o mantequilla que no contenía el compuesto de la presente invención (grupo libre del compuesto). Después de 3 semanas, se midieron el peso corporal, el peso del hígado, el contenido de colesterol del plasma, el contenido de triglicéridos del plasma y el contenido de fosofolípidos del plasma. Los resultados se muestran en la Tabla 6.

Como resulta aparente por los resultados mostrados en la Tabla 6, incluso si se administró la comida con el compuesto, no hubo diferencia en el aumento de peso corporal o en el peso del hígado durante las 3 semanas de cría y el crecimiento no estuvo en absoluto afectado. Adicionalmente, se observó una reducción de las concentraciones de colesterol y triglicéridos en el plasma después de la administración de la comida que contenía los compuestos.

TABLA 6

8

Ejemplo 12

Se obtuvieron inhibidores de la \Delta^{5}-desaturasa, por ejemplo, sesamina, episesamina, sesaminol y episesaminol, del extracto que se hizo en el Ejemplo 1 de la invención formado principalmente por los compuestos, según el método descrito en el documento de solicitud de patente europea 90302374.5. Se prepararon mayonesa y mantequilla que contenían sesamina como se describe en los ejemplos 7 y 8 usando 0,54 g y 1,2 g de sesamina, respectivamente. Se prepararon de forma similar alimentos que contenían los compuestos por separado o juntos. El compuesto que se usó aquí era un compuesto cristalino sin color (blanco) que no tenía sabor u olor. Según esto el compuesto no tenía ninguna influencia sobre la calidad inherente de los alimentos.

Ejemplo 13

Se añadieron a 20 ml de agua 2 g de \beta-ciclodextrina, y se añadieron a la mezcla 0,2 g de sesamina disueltos en una pequeña cantidad de acetona agitando con un agitador. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas y se liofilizó para obtener 2,2 g de un compuesto de inclusión en ciclodextrina que contenía 10% de sesamina. Se preparó un jugo que contenía sesamina añadiendo 1 g del polvo obtenido a 100 ml de jugo.

Ejemplo 14

Se repitió el procedimiento del Ejemplo 13 usando el compuesto de la presente invención y el extracto representativo de la presente invención. Se prepararon jugos que contenían el compuesto de la presente invención y el extracto, respectivamente.

Ejemplo 15

Se incorporó y disolvió 1 g de sesamina en 82 g de un aceite inicial y material graso que comprendía 30% de aceite de soja comestible solidificado, 10% de aceite de semilla de algodón comestible solidificado, 40% de aceite de soja de ensalada, 10% de aceite de palmera y 10% de aceite de maíz. A continuación se añadió a la solución 15 g de agua, 1,2 g de sal de mesa, 0,3 g de monoglicéridos, 0,1 g de lecitina, una pizca de caroteno, 0,00001 g de un aromatizante 1,4 g de sólidos de leche, y se formó una emulsión con la mezcla que se enfrió rápidamente y se amasó para obtener una margarina que contenía sesamina.

Claims

1. Un método para la fabricación de una cápsula que contiene dioxabiciclo [3,3,0] octano, el compuesto de la fórmula (I) siguiente:

10

donde

R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, y R^{6} se seleccionan independientemente de H y grupos alquilo que tienen de 1 a 3 átomos de carbono, pero R^{1}y R^{2}y/o R^{4}pueden formar juntos un grupo metileno o un grupo etileno,

n, m y l son 0 ó 1, y

el compuesto es sesamina o episesamina.

2. Un método según la reivindicación 1, en el que se incluye el compuesto de la fórmula (I) como un extracto en el que al menos el 25% es el compuesto.

3. Un método según la reivindicación 2, en el que el extracto es un extracto de aceite de sésamo, semillas de sésamo o sedimentos de sésamo.

4. Un método según la reivindicación 1, en el que el/los compuesto(s) ha/han sido purificados a partir de una sustancia natural o sintetizados.

5. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la cápsula contiene de 0,01 a 10% en peso del compuesto de fórmula (I).