JPH06504301A

JPH06504301A - キレート化剤

Info

Publication number: JPH06504301A
Application number: JP3517368A
Authority: JP
Inventors: カーバロー，ジョアン　エフ; クロフツ，シャウン　ピー; バダラジャン，ジョーン
Original assignee: ニコムド　サルター　インコーポレーテッド
Priority date: 1990-11-07
Filing date: 1991-11-06
Publication date: 1994-05-19
Also published as: AU8862891A; DE69120826D1; DE69120826T2; GB9024208D0; CA2095727A1; IE77162B1; HK1001560A1; IE913873A1; US5556968A; ES2089245T3; ATE140219T1; EP0556240B1; WO1992008707A1; EP0556240A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】キレート化剤本発明は、ある種の新規なマクロ環キレート化剤、特にポリアミン誘導体、およびその用途、特にその医療用途に関する。

キレート化剤の医療用途は、たとえば製剤調製物用安定剤として、毒性のある重金属種の解毒剤として、またＸ線造影、磁気共鳴造影（ＭＲＩ）、超音波造影またはシンチグラフィー等の診断技術用の金属種（たとえばイオンまたは原子）を投与する場合の診断剤としてよく知られている。

ポリアミンキレート化剤、たとえばアミノポリ−（カルボン酸またはカルボン酸誘導体）（以下、ＡＰＣＡという）キレート化剤およびそれらの金属キレートはよく知られており、たとえば米国特許第２４０７６４５号（Ｂｅｒｓｗｏｒｔｈ）、米国特許第２３８７７３５号（Ｂｅｒｓｗｏｒｔｈ）　、欧州特許公開第７１５６４号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）　、欧州特許公開第１３０９３４号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）　、欧州特許公開第１６５７２８号（Ｎｙｃｏｍｅｄ　ＡＳ）、ドイツ特許公開２９１８８４２号（ＲｅｘｏｌｉｎＣｈｅｍｉｃａｌｓ　ＡＢ）、ドイツ特許公開３４０１０５２号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）　、欧州特許公開第２５８６１６号（Ｓａｌｕｔａｒ　）、ドイツ特許公開３６３３２４５号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、欧州特許公開第２６３０５９号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）　、欧州特許公開２７７０８８号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）およびドイツ特許公開３６３３２４３号（ＩＤＦ）に記載されている。

すなわち、たとえば欧州特許公開第７１５６４号には、常磁性金属キレートか記載されている。このためのキレート化剤は、ニトリロトリ酢酸（ＮＴＡ）、Ｎ、　Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ−エチレンジアミン−テトラ酢酸（ＥＤＴＡ）　、Ｎ−ヒドロキシエチル−Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ’−エチレンジアミントリ酢酸（ＨＥＤＴＡ）　、Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ”、Ｎ”−ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）およびＮ−ヒトロキシエチルーイミノン酢酸であり、ＭＲＩ用コシコントラスト剤て好適である。そのコントラストは、常磁性種（たとえばＧｄ（ＩＩＩ））の磁場の、毒性を低下させかつその常磁性種の投与を補助するのに役立つキレート化剤と共同した、周囲溶媒プロトンへの効果によって得られる。特別の金属キレートのうち、欧州特許公開第７１５６４号にはＧｄ　ＤＴＰＡか開示されたか、最近ＭＲＩコントラスト剤としてのその用途か注目されるようになった。ドイツ特許公開３４０１０５２号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）および米国特許第４６３９３６５号（テキサス大学）に記載された！、　４．７．１０−テトラアザシクロドデカンテトラ酢酸（ＤＯＴＡ）のＧｄ　（Ｉ［）キレートもまた、前記の用途について最近注目されている。

欧州特許公開第７１５６４号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）および欧州特許公開第１３０９３４号に記載されたＡＰＣＡキレート化剤に対して、安定性、水溶性および選択性を改善するために、アルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基またはアルキルアミノカルボニルアルキル基のＮ−結合カルボキシアルキル基（アミド窒素はそれ自身がポリヒドロキシアルキル基を有しうる）を部分的に置換することが提案された。より最近になって、Ｓｃｈｅｒｉｎｇは欧州特許公開第２５０３５８号で、適合性、安定性、溶解性および選択性を改善するために、橋状アルキレン鎖を含むＤＴＰＡ様構造を有する狭い範囲の化合物を提案している。

親水性よりは親油性が望まれる肝胆性ＭＲＩ用コントラスト剤の分野において、Ｎｙｃｏｍｅｄは欧州特許公開第１６５７２８号で、ある種のアニリド基含有イミノジ酢酸の常磁性キレートの使用を提案しており、Ｌａｕｆｆｅｒは国際特許公開８６１０６６０５号で、縮合した芳香族環を有するトリアザおよびテトラアザマクロ環化合物（ほかの点ては置換されていない）の強磁性キレートの使用を示唆している。

Ｎｙｃｏｍｅｄは欧州特許公開第２９９７９５号で、アミン窒素環の１個または数個のアルキレン橋に、置換基として少なくとも１個の親水性部分を導入することにより、ある種のＡＰＣＡキレート化剤およびそのキレートの毒性を低下できることを示唆している。

しかしながら、これまで公知のすべてのＡＰＣＡキレート化剤、およびその金属キレートは、毒性、安定性あるいは選択性に問題かあり、したがって、毒性が低く、安定性または溶解性か改善された金属キレートを形成するこのようなポリアミンキレート化剤に対する一般的かつ継続的な要望がある。特に、低浸透性コントラスト媒体を製造するために使用できる高安定性金属キレートを形成するキレート化剤に対する必要性か判明している。

本発明者らは、そのマクロ環骨格内に少なくとも２個のペプチド結合か組み込まれた新規な種類のマクロ環ポリアミンキレート化剤を提案する。

したかって一つの観点からみると、本発明によれば、一般式■（式中、Ｌ’は結合手、または任意に不飽和のＣ２−１４の炭化水素鎖であり、この炭化水素鎖は、Ｒ″　Ｒ３およびＲ４から選択される基で任意に置換されており、酸素原子、硫黄原子あるいはＮＡ’基によって置換された環複素原子から、少なくとｔ）２個の環炭素原子によって分離された鎖状骨格（ｂａｃｋｂｏｎｅ）メチレン部分を任意に有し、縮合５〜８真の飽和または不飽和炭素環または複素環を任意に有し５、この環はそれ自身任意にＲ２，Ｒ１およびＲ４から構成される装置換され、以下の一般式１ａて示される縮合マクロ環を任意に有する、二二て、Ｌ’および■７′は、少なくとも２個の共通の環原子を共有するとともに、任意に不飽和リング結合を共有し、Ｌ’は、Ｉ−’について定義したとおりであるか、ぞれ自身はさらに縮合された式［ａのマクロ環を有しておらず。

Ｒ２は、式［（ＣＲ’　Ｒ３）、Ｘ］　、（ＣＲ’　Ｒ”）、て表される基を示し、かつ部分（ＣＲ’　Ｒ’　）＊−Ｉ　Ｃ０ＮＲ’−Ｌ’　−ＮＲ’　Ｃｏ　（ＣＲ”　Ｒ’　）、−１〔式中Ｌ′は、Ｌｌであるか、それ自身さらに縮合された式１ａのマクロ環を有していない〕によって置換された部分［（ＣＲ２Ｒ” ）、Ｘ］　２　（ＣＲ”　Ｒ”）、を任意に有していてもよく。

別個のＬ基上のＲ４基は、共同して弐１ｂの基を示し、−ａｌ＊−ＮＲ’ｃｏ（ｃＲ２Ｒ３）ｌ、−、（ｘ（ｃＲ２ｉ３）ｌ、１ｐｘ（ｃＲ２Ｒ１用、ｃｏｙ’ −ａｌに−Ｉｂ〔式中、ａｌｋは、基Ｌ’であるが、それ自身さらに縮合された式１ａのマクロ環、あるいは置換基Ｒ４を有していない）；各Ｒ１はそれぞれ独立して基Ｒ１またはＸ″Ｒ１を示し、ここに、Ｘ！は酸素原子、硫黄原子または基ＮＲ’を示し、各ＲＳはそれぞれ独立して水素原子、または任意に基Ｙによって置換されていてもよいアルキル基またはアリール基を示し：各Ｘはそれぞれ独立して酸素原子または硫黄原子、または好ましくは式ＮＡの基を示し：各人はそれぞれ独立して水素原子、または任意に基Ｙによって置換されたアルキル基を示し：各Ａ′はそれぞれ独立して基Ａまたは基Ｒ４を示し；各Ｙはそれぞれ独立してＺＳＣＯＺ、Ｓｏｔ　Ｚ、ｐｏｚｔ　、ＣＯＮ　（ＯＲ’　）Ｒ６またはＣ８Ｚの基を示し：各Ｚはそれぞれ独立してＯＲ＠、ＳＲ”またはＮＲ＠、の基を示し。

各Ｒ１はそれぞれ独立して水素原子、任意に水酸基およびアルコキシ基から選択される少なくとも１個の置換基を有するアルキル基、あるいはＮ　Ｒ’　！は一緒になって、窒素に結合した５員〜７員の飽和複素環（この環は所望によりもう１個の環構成異種原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有し、また所望により基Ｒ７て置換されている）を示し：各Ｒ７はそれぞれ独立してハロゲン原子、水酸基、スルホネート基、あるいは任意に少なくとも１個の水酸基、アルコキシ基またはヒドロキシアルキル基を有するアルキル基またはアルコキシ基を示し：各Ｒ１およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子、またはアリール基およびＹ基から選択される少なくとも１個の置換基を任意に有するアリール基またはアルキル基を示し；あるいはマクロ環の異なる位置に結合した２個の基Ａおよび／またはＲ３は、介在する中間マクロ環原子と一緒になって、５員〜８員、好ましくは５員〜６員の飽和または不飽和複素環あるいは炭素環（この環は所望により１個またはそれ以上のＲ７基によって置換されている）を示し；ｍは０〜８、好ましくは１〜６の整数であり。

ｎは２〜５の整数、好ましくは２．３または４、特に２てあり。

ｐは０〜８、好ましくは１〜６の整数であり。

たたし、少なくとも２個、好ましくは少なくとも３個のイオン化可能なＹ基か存在している）で表される化合物、あるいはそのキレート錯化合物または塩か提供される。

さらに池の観点からみると、本発明によれば、診断剤または治療剤、たとえばコントラスト削、解毒剤または放射線治療側として用いられる化合物か提供され、この化合物は、式■の化合物、あるいはそのキレート錯化合物または塩である。

本発明の化合物において、基Ａ、ａｌｋ、Ｌ’、Ｌ”、Ｌ’、Ｌ’、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３’＋　Ｒ４、Ｒ１、Ｒ１およびＲ７におけるアルキル部分またはアルキレン部分は、特に言及しないかぎり、直鎖状あるいは分岐状であってよく、好ましくは１〜８、特に好ましくは１〜６、最も好ましくは１〜４の炭素原子を含む。

アリール部分は、特に言及しないかぎり、好ましくは５〜１２の環構成原子を有しており、特に好ましくはフェニル環またはナフチル環を含んでいる。

置換基か所望により水酸基またはアルコキシ基で置換されているときは、モノ置換でもポリ置換でもよく、ポリ置換の場合は、アルコキシ基はアルコキシおよび／または水酸基置換基を有することができる。

本発明の化合物か１個または数個の親水性基（例えば、基Ａ、ａｌｋ、Ｌ’、１＝’、Ｉ）、Ｌ’　、Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ＠およびＲ１そのものとして、あるいはこれらの骨格構造の側鎖として）を含んでいる場合（この場合か特に好ましい）には、これらの基は１〜８個、特に好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の炭化水素部分であることか好ましい。親水性基は、次の基であってよい。アルコキシ基、ポリアルコキシ基、ヒドロキシアルコキノ基、ヒドロキシポリアルコキシ基、ポリヒドロキシアルコキシ基、ポリヒトロキンル化ポリアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、ポリヒドロキシアルキル基、アルコキンアルキル基、ポリアルコギシアルキル基、ヒドロキシル化アルコキンアルキル基、ポリヒドロキシル化アルコキシアルキル基、ヒドロキシル化ポリアルコキンアルキル基またはポリヒドロキシル化ポリアルコキシアルキル基。

しかしモノヒドロキシアルキル基またはポリヒドロキシアルキル基がさらに好ましい。親水性基は、本発明のキレート化剤により形成される金属キレートの親水性を高め、親油性を低下させるのに役立ち、式■の化合物は、少なくとも１個、育利には１〜４個、好ましくは１，２または３個の上記のような親水性基を有すべきである。したがって本発明の化合物は、親水性基として、たとえばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、１．２−ジヒドロキソエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２．３−ジヒドロキシプロピル基、２，３．４−トリヒドロキシブチル基、１−（ヒドロキシメチル）−２− ヒドロキシエチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、２−ヒドロキシエトキシメチル基、メトキシエトキノメチル基、（２−ヒドロキシエトキシ）エチル基なとを育することができる。

マクロ環骨格からの非−親水性側鎖（ペンダント）、例えば水素、またはＣ３＝４のアルキル基等の非置換低級アルキル基を有する式■の化合物もまた好ましく、　′特にＲ６が水素原子であり、Ｒ１がメチル基またはエチル基等の非置換低級アルキル基である場合が好ましい。

また、非−イオン化性基Ｚを含む基Ｘは隣接していないことが好ましく、特にこれら基Ｘかマクロ環骨格上てほぼ反対の位置にあることが好ましい。

本発明に係る式Ｉの化合物は、１．２または３個のマクロ環を存していることか好ましく、これらの内に、２対または３対のペプチド架橋を有している。特に、式■のキレート他剤化合物は、好ましくはモノマクロ環ジアミン、モノマクロ環テトラアミド、ビマクロ環テトラアミドまたはビマクロ環へキサアミドである。

このような構造を育するキレート化剤は、１個またはそれ以上、特に好ましくは２個または３個の金属イオンをキレートするために用いることかできる。なぜならは、２個以上の金属イオンを同時にキレート化できるという能力は、浸透性を低減された診断剤あるいは治療剤を製造するために用いることができるという明らかな利点を存しているからである。

式Ｉのキレート他剤化合物において、結合部分Ｌ’、Ｌ’、Ｌ’およびＲ４は、好ましくはＣ７−１゜のアルキレン鎖、アルケニレン鎖、アルキニレン鎖、オキサアルキレン鎖またはアザアルキレン鎖てあり、これら鎖は、任意に側鎖アルキル基、あるいは親水性基、または縮合単素環あるいは複素環（または、Ｌｌである場合には、縮合マクロ環）を有していてもよい。

好適な親水性基の例は、上述されている。好ましい縮合単素環あるいは複素環としては、ベンゼン環、ピリジン環、ビロール環、フラン環、ピラジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ピロリジン環およびモルホリン環を例示できる。Ｌｌが縮合マクロ環を有する場合、共通の環骨格区部は、好ましくはＣ２−４アルカンテトライル基あるいはアルケンテトライル基、特にエタンテトライル基まｔこはエテンテトライル基であり、各マクロ環中の基Ｌ！は、好ましくは同一あるし）は実質的に同様の基、例えば各々（ＣＨＩ　’）ｔ　（ＮＡ　（ＣＨＩ＞！　）、ＮＡ　（ＣＨ。

）、（式中、ｑは０または１である）基を表す。

弐■で表される特に好ましい化合物としては、Ｌ、およびり、が式１ｂの基によって結合されたビマクロ環へキサアミドを例示できる。このような化合物では、Ｌ基の分岐部位は、通常炭素あるいは窒素原子であり、好ましくは隣接するペプチド窒素から、マクロ環骨格、縮合単素環あるいは縮合複素環上で少なくとも２位だけ離れており、好ましくは隣接するペプチド窒素から、マクロ環骨格上て少なくとも１位だけ離れている。

あり、最後の基の場合、（Ｉａ）は式１ａの縮合マクロ環が、示されているように結合していることを示している。

通常、式Ｉのモノマクロ環ジアミンキレート化剤において、５１部分中のｍは、好ましくはＯ，Ｉ、２または３である。式Ｉのモノマクロ環テトラアミドにおｐｚて、Ｌ’は、好ましくは、中央ビスアミド基の両側に、式（（ＣＲ”　Ｒ’　）。

Ｘ〕、（式中、ｒは、０、ｌまたは２である）で表される同一または実質的に同様な２個の基を含み、Ｒ４は、好ましくはＬ’　と同一である。ビマクロ環へキサアミドにおいても同様に、３個の架橋鎖は好ましくは同一または実質的（こ同様であり、好ましくは、ペプチドカルボニル基に各末端で結合する（ＣＨ，）ＮＡ［（ＣＨＩ　）２　ＮＡ］　、（ＣＨＩ　）（式中Ｓは２．３または４である）の鎖を含んでいる。

式Ｉて示される特に好ましい化合物としては、下記式Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅおよびＩｆの化合物を例示できる。

式中、Ｌ’は、Ｃ２−３゜のアルキレン基、アルケニレン基、オキサアルキレン基またはアザアルキレン基であり、これら基は任意に親水性基で置換され、かつ任意に５員または６員の飽和または不飽和の炭素環または複素環てあり、この環は、もし複素環てあれば、０、ＮまたはＳから選択される１個または２個の非− 隣接環複素原子を含んでおり。

■、″は、式Ｃ（ＣＨＩ２）、、Ｘ）、（ＣＨＩ２）、の基てあり：各ｎ゛は２または３てあり。

各ｔはｌ、２または３てあり。

各Ｕは、０、Ｉまたは２てあり。

Ｂ１は、アルカンテトライル基、アルケンテトライル基および炭素に結合した６ｄの飽和または不飽和の炭素環あるいは複素環から選択される４価の分岐状基であり、これら環は、もし複素環てあれば、０、ＮまたはＳから選択される１個または２個の非−隣接環複素原子を含んでおり：Ｂ２は、ＣＲ２、Ｎおよび炭素に結合した６員の飽和または不飽和の炭素環あるいは複素環から選択される３価分岐基であり、この環は、もし複素環てあれば、０、ＮまたはＳから選択される１個または２個の非−隣接環複素原子を含んでおり。

各Ｒ２は、各々独立に、水素あるいは任意に少なくとも１個のＺ置換基を有するアルギル基であり。

Ｘ、Ａ、ｍおよびＲ１は、」下記に定義したとおりである。

式Ｉの化合物で特に好ましいものとしては、式１ｃにおいてＬ”が親水性基により任意に置換されていてもよい４．４．５．５−テトラメチルオクタ−２，６− ジインジイル基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、あるいはブテン−２−ジイル基であり、各ＸがＮＡてあり、ｍか１，２あるいは３である化合物：式１ｄにおいてｍか１．２あるいは３てあり、各ＸかＮＡであり、ｔかｌであり、Ｂ’かエタンテトライル基あるいはエテンテトライル基である化合物：式［ｅにおいてＬｌｏかエチレン基、トリメチレン基あるいはテトラメチレン基、あるいは親水基により任意に置換されていてもよい式の基である化合物：および式Ｉｆにおいてｔかｌであり、Ｂ２か式Ｎ　（ＣＨｔ）ｓあるいはＣＨ（ＣＨ，）、の基あるいはピリジン−２，４，６−）ジイル基である化合物か挙げられる。

式１、Ｔｃ、Ｉｄ、ＩｅおよびＩｆの化合物において、マクロ環（ｍａｃｒｏｃｙｃｌ　ｉｃｒｉｎｇ）の窒素上の置換基Ａは、水素原子あるいは親水的に置換されたＣｌ−２のアルキル基であり、特にヒドロキシプロピル基であり、とりわけカルボキシメチル基、あるいはそのエステルもしくはアミドであることか好ましい。Ｇｄ　（ＤＩ）、Ｅｕ　（Ｉ［［）　、Ｄｙ　（Ｉ［［）　、Ｈｏ　（Ｉ［［）およびＹｂ　（ｎ［）のような三価金属イオンに配位するには、キレート化合物は、３の倍数価、特には３．６あるいは９個の環窒素に結合した。カルボキシルメチル基を有することか好ましく、これらのカルボキシルメチル基は、とりわけペプチドカルボニルの各端に結合した（ＣＨＩ２）１−＋［Ｎ（ＣＨｔＣＯＯＨＸＣＨＲ”）−Ｉｔ　Ｎ（ＣＨｘＣＯＯＨＸＣＨＲ’）−−を部分に配置されていることか好ましい。

また本発明の化合物における基Ｒ１は、水素原子あるいはアルキル基あるいはアルコキシ基であることが好ましい。

本発明に係る化合物の基ＮＲ’２か窒素の結合した複素環である場合には、であることか有利である。ここで、■は０、ｌまたは２であり、ＱはＣＨＲ’、ＮＲ ’、０あるいはＳであり、■が零の場合には、ＱはＣＨＲ’であること力Ａ好ましい。特に、下記式のような基か好ましい。

式Ｉの化合物において、基Ｙは、好ましくはカルボン酸基ある（Ａはアミド基を示し、たとえば式Ｃ０ＯＨ，Ｃ０ＮＨ”、（特に、Ｑが酸素であり、■が１であるモルホリノ基）、Ｃ０ＮＨＲ’ある０（ヨＣ０ＮＲ’、（特に、Ｒ６は、アルキル基あるいはモノ−またはポリ−ヒドロキシアルキル基であり、たとえば任意に１．２．３あるいは４の水酸基を有して（ＡてもよいＣ＋−ａのアルキル基である）を示す。

Ｙかカルボキシル基であるときは、式■の化合物は、Ｙが−ＣＯＯＭ　（ここで、Ｍ゛は１価のカチオンまたは多価カチオンの一部、たとえばアンモニウムイオン、置換アンモニウムイオンまたは金属イオン、たとえばアルカリ金属イオンまた１よアルカリ土類金属イオンである）を示す塩またはキレートを有利に形成することかできる。Ｍ４が有機塩基たとえばメグルミンまたはリジンから導かれるカチオンであることが特に好ましい。このような塩またはキレートにおいて、１個または数個（全部である必要はない）のカルボキシル基はＣ００Ｍ基に変えられている。

本発明のキレート化合物は、重金属イオン、特に診断用像影あるいは放射線治療に有用な特殊なイオンのキレート化剤としての特別の用途がある。このようなイオンのキレートおよび荷電キレート錯体の塩は本発明の範囲にある。しかしなから、このようなキレート化合物の生物的耐性を向上するためには、式■の化合物中のイオン形成基Ｙの数が、式Ｉの化合物によりキレート化される金属種の価数と等しくなるように選ばれることが特に好ましい。したがって、たとえばＧｄ（ＩＩＩ）をキレート化しようとする場合は、式■の化合物（またはその塩）は、３の倍数側のイオン形成基、たとえば−ＣＯＯＨ（または−〇〇〇Ｍ）を含有することか好ましい。このようにして金属キレートは好ましい形態である中性種として形成される。なぜならば、このような化合物の濃厚溶液の浸透圧は低く、また、それらの毒性はそれらのイオン同属体に比べて相当に低下しているためである。

本発明の特に好ましい化合物としては、式１ｃｍ１ｆの化合物であって、各Ｒ２が水素原子あるいは、任意にモノ−またはポリ−ヒドロキシ化された、任意にモノまたはポリー了ルコキシ化されたアルキル基を示し、各Ｙが式ＣＯＺまたはＺの基を示す（Ｚは水酸基または基ＳＲ’、基ＮＲ”、、または基ＮＨＲ”を示す）化合物およびその金属キレートならびにこれらの塩が挙げられる。

殊に好ましい本発明の化合物としては、下記式１ｇＳ　ＩｈおよびＨの化合物およびその金属キレートならびにこれらの塩が挙げられる。

ここで、Ｒ１は■（、アルキル、またはアルコキシあるいはアリールオキシであり、Ｌｌは親水性基により任意に置換されていてもよい４．４．５．５−テトラメチルオクタ−２，６−ジインジイル基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、あるいはブテン−２−ジイル基であり、Ｂ′は＞ＣＨ−ＣＨ＜あるいは＞Ｃ＝Ｃ＜てあり、Ｌｌはエチレン基、トリメチレン基あるいはテトラメチレン基、あるいは親水基により任意に置換されていてもよい式０式％さらに他の観点からみると、本発明は、本発明の化合物の製造方法を提供する。

該製法は、下記工程の１つあるいはそれ以上からなる。

（ａ）式■の化合物（ここで、Ｘ９、Ｒ１０、Ｒ１−１Ｒ″＊、Ｌ”″およびＬｌは、ＸＳＲ’ＳＲ ”、ＲζＬ’およびＬ！について規定したとおりであるか、保護されたＸ、Ｒ’ 、Ｒ”、Ｒ″、ＬｌおよびＬ！基であり、ただし、Ｌ”あるいはＬ　ｔ　ｅの中の少なくとも１つのＸ″″基あるいはＸ基は、弐ＮＨの基である）を式■の化合物と反応させ、Ｌｖ−Ａ”　（Ｉ［）（ここで、Ａ′は基Ａ（水素を除く）あるいは保護されたＡ基であり、Ｌｖｌ；！脱離基たとえば臭素原子または塩素原子のようなハロゲン原子、またはトシレート基である）、次いて必要に応じ用いた保護基を脱離する；（ｂ）式■の化合物ＬｖＣＯ（ＣＲ”Ｒ’つ、−＋Ｘ”Ｌ”Ｘ＊　（ＣＲ”Ｒ”）＊−Ｉ　Ｃ０Ｌｖ　（ＩＶ）（ここで、Ｌｖは上記で規定した脱離基であり、任意に、隣接部位Ｘａの窒素に結合することにより環を形成してもよく、そして、Ｒ”、Ｒ２″、ＬｌｏおよびＸｏは上記規定のとおりである）を式■の化合物と反応させ、ＨＮＲ ”−Ｌ””ＮＲ”Ｈ（Ｖ）（ここで、Ｒ”は基Ｒ１あるいは保護された基Ｒ１てあり、Ｌｌｏは上記で規定した基Ｌ”であり、任意にさらに２つのＮＲ”Ｈ基で置換されていてもよい）、次いて必要に応し用いた保護基を脱離する：（ｃ）式■の化合物Ｃ０Ｌｖ　Ｃ０Ｌｖ（ここで、Ｌ””は上記で規定した基Ｌ１°であり、任意に、基−ａｌｋ”−ＮＲ’″″Ｃｏ（ＣＲ”Ｒ″つ、−、［Ｘ”（ＣＲ”　”Ｒ’　”）　、１．Ｘ” （ＣＲ”　”Ｒ’つ、−、Ｃ０Ｌｖて置換されていてもよい。ここで、ａｌｋ” は基ａｌｋあるいは保護された基ａｌｋであり、Ｒ１−１Ｒ２′″、Ｒ”、ＸｏおよびＬｖは上記で規定したとおりである）を式■の化合物と反応させ、ＨＮＲ”−Ｌ’−ＮＲ”Ｈ（■）（ここで、Ｌｌｏは上記て規定した基Ｌ１”であり、任意に基−ａｌｋ”−ＮＲ ”Ｈで置換されていてもよい）、次いで必要に応じ用いた保護基を脱離する。および（ｄ）式Ｉの化合物をキレート化合物またはその塩に転換する。

式■の化合物は、文献から公知であるか、または文献から公知の技術または文献に記載されたのと類似の技術を用いる多くの方法、あるいは工程（ｂｌまたは（Ｃ１の反応またはこれに類似の反応を用いることにより製造することができる。

殊に、ＷＯ−Ａ−９０１０８１３８に記載のような出発物質を用いることができる。

すなわち、たとえば式■の化合物は下記の反応スキームにしたがって製造することができる。

（１１・　２＋２１　− ここで、Ｌｌｏは例えば（ＣＲ”Ｒ”）エ　（ここで２は０〜６である）であり、Ｒ１−は例えば水素である。

（Ｃ’　ＢＯＣ−０−８０ＣＴ”ｚ（”ｆ’−：５：ｔｈ　ｌ−Ｉへｈ：ｉ＋１．＋Ｉ　＋１．→ｊ：ｊ７　：　ｋ゛３１：　１６０３　（＋９６６）に記載されたアルファーアミノホスホン酸合成の一般的方法を（式■の）　（式■の）（ここてＲ”ＮＡは式■の化合物である）ｂ）　ヒドロキサミン酸部分を導入するには、Ｐ、　Ｎ、　ＴｕｒｏｗｓｋｉらによりＩ口ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、　２７：　４７４　（１９８８）に記載された活性化酸誘導体をヒドロキサミン酸に転換する一般的方法を用いてもよい。

Ｃ）　スルボン酸部位を導入するには、アミノ官能基をたとえばヨードメタンスルホン酸でアルキル化することにより、合成を行うことができる。

（ＸＩ［）　（Ｘ■）ｄ）　非イオン化Ａ基を導入するには、アミノ官能基を、任意に水酸基で保護されたアルキル（あるいはアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル等）ハロゲン化物でアルキル化することにより、合成を行うことかできる。

（ＸＩＩ［）　（Ｘ■）次いて、必要に応じ、脱ベンジル化等の脱保護か行われる。

式Ｉのアミド誘導体は、欧州特許公開第２５０３５８号または欧州特許公開第２９９７９５号の方法と類似の方法により、オリゴ酸から製造することかできる。

さらに、式Ｉのキレート化剤の骨格上の親水性置換基は、欧州特許公開第２９９７９５号の方法と類似の方法により導入することかできる。

式■のキレート化剤は、Ａ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ１、Ｒ’またはＲ６基の１個を、巨大分子または重合体、たとえばポリリジンまたはポリエチレンイミンのような組織特異的な生体分子体または重合体骨格（これは数個のキレート化剤基を存することかでき、またそれ自体か巨大分子に結合して２官能性−ポリキレート化剤を生成することかできる）との結合基または連結基で置換することによって、２官能性のキレート化剤またはポリキレート他剤化合物、すなわち数個の独立したキレート化剤基を有する化合物のための基礎物質として用いることができる。式■ の化合物のこのような巨大分子誘導体、およびその金属キレートおよび塩は、本発明の他の特徴を形成する。

式Ｉの化合物を巨大分子または重合体骨格（バックボーン）に結合させるには、任意の従来法、たとえばカルボジイミド法、Ｋｒｅｊｃａｒｅｋ　ｅｔ　ａｌ、の混合無水物法（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｃｈ　Ｃｏａｎｕｎｉｃａｔｉｏｎ　７７：　５８１　（１９７V）参照）、Ｈｎａｔｏｗｉｃｈ　ｅｔ　ａｌ、の環状無水物法（Ｓｃｉｅｎｃｅ　２２凱６１３　（１９８３）その他参照）、Ｍｅａｒｅｓ　ｅｔ　ａｌ、の骨格接合技術（Ａｎａｌ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、１４２：　６Ｂ　（１９８４）その他参照）、およびＳｃｈｅｒｉｎｇの方法（たとえば欧州特許公開第３３１６１６号参照）によって、またＮｙｃｏｍｅｄにより国際特許公開８９１０６９７９号に記載されたリンカ−分子を用いて行うことができる。

塩およびキレートの形成は、従来の方法で行うことができる。式Ｉのキレート化剤は、解毒に使用するか、または金属キレートの形成に使用するのに特に適している。これらのキレートは、インビボまたはインビトロでの磁気共鳴（ＭＲ）、Ｘ線または超音波診断（たとえばＭＲ造影およびＭＲＲ光検査）、またはシンチグラフィーのためのコントラスト剤中にまたはコントラスト剤として、あるいは放射線治療法のための治療剤中にまたは治療剤として用いることができる。このような金属キレートの使用は、本発明の他の特徴を形成する。

重金属の原子またはイオンを含有する本発明に係る化合物の塩またはキレート錯化合物は、診断造影または治療において特に有用である。特に好ましいものは、原子番号２０〜３２．４２〜４４．４９および５７〜８３の金属、殊にＧｄ。

ＤｙおよびＹｂとの塩または錯化合物である。ＭＲ診診断用コントラストロして用いるためのキレート金属種としては、常磁性種が特に適しており、この金属は好ましくは遷移金属またはランタニドであり、原子番号２１〜２９．４２．４４または５７〜７１の金属が好ましい。金属種かＥｕ、Ｇｄ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｃｒ、ＭｎまたはＦｅである金属キレートが好ましく、Ｇｄ”、Ｍｎ”◆、Ｆｅ”◆およびＤｙ　２　′″が特に好ましい。前記の個々に挙げたこれらの金属のイオンと式■のキレート化剤とのキレート、あるいは生理的に容認される対イオンとの塩は、本明細書に記載した診断造影法に特に適しており、またこれらのキレートおよびその使用は、本発明の範囲内にあるとみなされる。したがって、本明細書中で式Ｉの化合物についての言及は、これらのキレートを含むものと考えるべきである。

ＭＲＩのコントラスト剤として使用するためには、常磁性金属種は非放射性であることか有利である。なぜならば放射性はＭＲ診診断用コントラストロとって必要でなく、また望ましくもない特性だからである。Ｘ線用または超音波用コントラスト剤として用いるためには、キレート金属種は、たとえば原子番号が３７より大きい、好ましくは５０より大きい重金属種、たとえばＤｙ−が好ましい。

シンチグラフィーおよび放射線治療に用いるためには、キレート金属は勿論、放射性でなければならず、従来の任意の錯化合物生成可能な放射性金属同位元素、たとえば””Ｔｃ、”Ｇａまたは１ｌｌＩｎを使用できる。放射線治療のためには、キレート化剤は、たとえば”ＳｍＳ′７Ｃｕまたは１６Ｙとの金属キレートの形であってよい。

重金属の解毒に用いるためには、キレート化剤は、生理的に容認される対イオンたとえばナトリウム、カルシウム、アンモニウム、亜鉛またはメグルミンとの弱い錯化合物または塩の形であることを要し、これはたとえば式Ｉの化合物と亜鉛またはカルシウムとのキレートのナトリウム塩である。

金属キレートが全体に電荷を有する場合には、生理的に容認される対イオンたとえはアンモニウム、置換アンモニウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属（たどえばカルシウム）のカチオン、あるいは無機酸または有機酸から導かれるアニオンとの塩の形で用いることか好都合である。これに関しては、メグルミン塩か特に好ましい。

池の観点からみると、本発明によれば、金属キレート（そのキレート化の実体は、本発明の化合物の残基にある）を、医薬または獣医薬上の少なくとも１種の担体または賦形剤と一緒に含む診断剤または治療剤、あるいは該金属キレートを用いて調製するのに適するか、またはヒトまたは動物に用いられる製剤に含有させるのに適する組成物か提供される。

他の観点からみると、本発明によれば、生理的に容認される対イオンとの弱い錯化合物または塩の形にある本発明のキレート化剤を、医薬または獣医薬上の少なくとも１種の担体または賦形剤と一緒に含む解毒剤、あるいはこれを用いて調製するのに適するか、またはヒトまたは動物に用いられる製剤に含有させるのに適する組成物が提供される。

本発明の診断剤または治療剤は、従来の医薬または獣医薬上の製剤用助剤、たとえば安定剤、抗酸化剤、浸透圧調節剤、緩衝剤、ｐＨｍ節剤などを用いて製剤化することができ、非経口的または経小腸的投与たとえば注射または注入、あるいは外部排出管を存する体腔たとえば胃腸管、膀胱または子宮内に直接投与するのに適する形態であってよい。したがって、本発明の組成物は、従来の製剤投与形管、たとえば錠剤、カプセル、散剤、溶液、懸濁液、分散液、シロップ、全開等であってよいが、生理的に容認される担体媒体、たとえば注射用水中の溶液、懸濁液および分散液が一般に好ましい。

したがって本発明の化合物は、生理的に容認される担体または賦形剤を用いて当業者によく知られた方法で投与用に製剤化することかできる。たとえば本化合物を、所望により製剤上容認される賦形剤を添加して、水性媒体中に懸濁または溶解させ、次いで得られた溶液または懸濁液を滅菌することかできる。好適な添加物としては、たとえば次のものが挙げられる。生理的に生物学的適合性の緩衝剤（たとえばトロメタミン塩酸塩）、キレート化剤（たとえばＤＴＰＡ、ＤＴＰＡ −ヒスアミド、または式■の錯化していないキレート化剤）またはカルシウムキレート錯化合物（たとえばカルシウムＤＴＰＡ、ＣａＮａＤＴＰＡ−ビスアミド、または式Ｉのキレート化剤のカルシウム塩またはキレート）の添加（たとえは０．０１〜ｌＯモル％）、あるいは所望によりカルシウム塩またはナトリウム塩（たとえば式Ｉのキレート化剤の金属キレート錯化合物などと組み合わせた塩化カルシウム、アスコルビン酸カルシウム、グルコン酸カルシウムまたは乳酸カルシウムなと）の添加（たとえば１〜５０モル％）。

本化合物を、たとえば経口投与のために水または生理食塩水中の懸濁液の形態に製剤化しようとする場合には、少量の可溶性キレートを、経口溶液に伝統的に添加される不活性成分および／または界面活性剤および／または矯味・矯臭用芳香剤の１種または数種と混合することかできる。

人体または動物体のある部分をＭＲＩおよびＸ線造影するために、コントラスト剤としての金属キレートを投与するのに最も好ましい様式は、非経口投与、たとえば静脈内投与である。非経口的に投与しうる形態、たとえば静脈用溶液は、ＩＩＩ！ｍされているべきであり、生理的に容認されない剤を含んでいてはならず、投与の際の刺激または他の副作用を最小限にするために、低い浸透圧を有すべきであり、したかってコントラスト媒体は、好ましくは等両性であるかまたはわずかに高張性であるべきである。好適なビヒクルとしては、経口溶液の投与に通常用いられる水性ビヒクル、たとえば塩化ナトリウム注射液（Ｓｏｄｉｕｍ　ＣｈｌｏｒｉｄｅＩｎｊｅｃｔｉｏｎｓ）、リンゲル注射液（Ｌｉｎｇｅｒ’ｓ　Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ　）　、デキストロース注射液（Ｄｅｘｔｒｏｓｅ　Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ　）　、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液（Ｄｅｘｔｒｏｓｅ　ａｎｄ　Ｓｏｄｉｕｍ　Ｃｈｌｏｒｉｄｅ　Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ　）　、乳酸塩添加リンゲル注射液（Ｌａｃｔａｔｅｄ　Ｌｉｎｇｅｒ’ｓ　Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ）　、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’　ｓ　ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、第１５版、　Ｅａｓｔｏｎ：　Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、、　＋４０５−１４２１頁および＋４６１−１４８７頁（１９７５）およびＴｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ　ＸＩＶ、第１４版、　ＷａｓｈｉｎｇｔｏｎＡ＋ｎｅｒｉｃａｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ　（＋９７５）　に記載されているようなその他の溶液か挙げられる。これらの溶液は、非経口溶液に通常用いられる保存剤、抗微生物剤、緩衝剤および抗酸化剤、あるいはキレートと適合し、生成物の製造、貯蔵または使用を妨げない賦形剤および池の添加物を含有することかできる。

診断剤または治療剤か毒性金属種たどえは重金属イオンのキレートまたは塩を含む場合には、この調製物は小過剰のキレート化剤、たとえばドイツ特許公開３６４０７０８号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）に記載されたキレート化剤、あるいはより好ましくは小過剰のこのようなキレート化剤のカルシウム塩を含有することか望ましいことかある。

ＭＲ診断用の本発明の診断剤は、溶液、懸濁液または分散液の形態である場合は、一般に金属キレートを１マイクロモル〜１．５モル／ｌ、好ましくは０．　１〜７００ｍＭの範囲の濃度で含有する。しかし診断剤は、投与する前に希釈するために、より高濃度の形で供給することもてきる。本発明の診断剤は、通常は体重１ｋｇ当り１Ｏ−ｆｆ〜３ミリモルの金属種の量、たとえば約１ミリモルＤｙ／ｋｇ体重の量て投５することかてきる。

コントラスト剤の用量は、Ｘ線診断のためにはＭＲ診断よりも一般に高（、シンチグラフィーのためにはＭＲ診断よりも一般に低い。放射線治療および解毒のためには、通常の用量を用いることができる。

他の観点からみると、本発明によれば、人体またはヒト以外の動物体に本発明の診断剤を投与し、該人体または動物体の少なくとも一部のＸ線像、ＭＲ像、超音波像またはシンチグラフィー像を生成させることからなる、人体またはヒト以外の動物体の鮮明な像を生成させる方法が提供される。

他の観点からみると、本発明によれば、人体またはヒト以外の動物体に、放射性金属種と本発明のキレート化剤とのキレートを投与することからなる、人体またはヒト以外の動物体に施される放射線治療方法か提供される。

他の観点からみると、本発明によれば、本発明のキレート化剤を、生理的に容認される対イオンとの弱い錯化合物または塩の形で、人体またはヒト以外の動物体に投与することからなる、人体またはヒト以外の動物体に施される解毒方法が提供される。

他の観点からみると、本発明によれば、また、本発明の化合物特に金属キレートを用いて、人体またはヒト以外の動物体に施される偉の生成方法、解毒方法または放射線治療方法に用いられる診断剤または治療剤を製造する方法か提供される。

さらに他の観点からみると、本発明によれば、式Ｉの化合物、その塩（たとえはナトリウム塩）またはそのキレ−１−を、製造すべき本発明の金属キレートの該金属の少なくともわずかに可溶性の化合物たとえば塩化物、酸化物、酢酸塩または炭酸塩と共に溶剤中で混合することからなる、本発明の金属キレートの製造方法か提供される。

さらに他の観点からみると、本発明によれば、本発明の金属キレ−斗または生理的に容認されるその塩を、少なくとも１種の医薬または獣医上の担体または賦形剤と共に混合することからなる、本発明の診断剤または治療剤の製造方法が提供される。

さらに他の観点からみると、本発明によれば、本発明のキレート化剤を、生理的に容認される対イオンとの弱い錯化合物または塩の形で、少なくとも１種の医薬または獣医薬上の担体または賦形剤と共に混合することからなる、本発明の解毒剤の製造方法か提供される。

本明細書中で述べたすべての文献の開示は、本明細書に含まれる。

以下の実施例により本発明をさらに説明するか、本発明はこれらに限定されるものではない。特に指示しない限り、実施例中のすべての割合および％は重量であり、すべての温度は°Ｃである。

実施例１１、４．７−トリス（カルボキシメチル）−９，１４−ジオキソ−１，４，７，１０，１３−ペンタアサシ１５０ｍｐの乾燥ＤＭＳＯを５００ｍｐの三つロフラスコに装入し、このフラスコを窒素でフランシュした。２つのシリンジに、１２５ｍｊのＤＭＳＯ中のジエチレントリアミンペンタ酢酸二無水物（２，ＯＯｇ、５．６０ミリモル）の溶液と、ＤＭＳＯ’ＤＢＮ　（１２２ｍＡ／３ｍｅ）中の１．２−ジアミノエタン（０，３３６ｇ、５．６０ミリモル）の溶液とを、それぞれ別個に装入した。これらの溶液を常温で４０ｍ１／時の速度で、同時にフラスコに加えた。添加終了後、反応混合物を４８時間攪拌し、真空下でｌＯ−に濃縮し、５ｍｌの水を加えた。この溶液をｐＨ１Ｏ，９てＡＧＩ−Ｘ８樹脂（＋００−２００メツシユ、０ＡＣ−）に適用し、このカラムを０．５Ｎの酢酸で溶離し酢酸を除去し、凍結乾燥すると、生成物０．７１ｇ（３０％）か白色固体として得られた。

’ＨＮＭＲ（Ｄ２０）　：　δ３．０（ｓ、　８Ｈ）、　３．２０（ｓ、　４Ｈ）、　３．４０（ｓ、　４Ｈ）、　３．５０（ｓ、　４Ｈ）B ３．５０（ｓ、　２Ｈ）、　８．３５（ｂｒ　ｓ、　２ｔ（）。

ＦＡＢマススペクトル、ｍ／ｚ　：　４１８　（ＭＨ’）。

実施例２＋００ｒｎｌの乾燥ＤＭＦを５００＋ｎｒの三つ口丸底フラスコに装入し、このフラスコを窒素でフラッシュした。２つのシリンジに、１７５−のＤＭＦ中のジエチレントリアミンペンタ酢酸二無水物（２，ＯＯｇ、　５．６０ミリモル）の溶液と、ＤＭＦ／Ｄ　Ｂ　Ｎ　（＋７２ｍｊ／３＋ｎｉ）中の１．３−ジアミノプロパン（０，４１５ｇ、　５．６０ミリモル）の溶液とを、それぞれ別個に装入した。ンリンジボンブに装備した２つのシリンジを、ゴム製隔壁（ｓｅｐｔａ）を通し２つの長い針を介してフラスコに連結した。これらの溶液を常温で４０ −７時の速度で、激しく攪拌した溶液に滴下した。ＤＢＮを充填したシリンジをフラスコ内に配置したままにして、反応混合物に曇りが認められたときに追加のＤＢＮを滴下できるようにした。反応混合物を均質に保つために、追加のＤＢＮを全量で２．　５ｍ／必要とした。添加終了後、反応混合物を一晩攪拌し、ストリッピングして乾燥し、ＩＮのＨＣＩを加えてｐＨを１０．５に調整した。次いでこの溶液をＡＧＩ−Ｘ８樹脂（１００−２００メツシユ、ＯＡｃつに適用し、０．５Ｎの酢酸で溶離し、酢酸を除去し、凍結乾燥すると、表題の生成物０．４２８ｇ（１８％）か白色固体として得られた。

’ＨＮＭＲ（０，０）　：δ１．５８（ｂｒ　ｔ、　２Ｈ）、　３．１５（ｍ、　１２Ｈ）、　３．４０（ｓ、　２Ｈ）、　３．５０（ｓ、@４Ｈ）。

３．６５（ｓ、　４Ｈ）、　８．０５（ｔ、　２Ｈ）。

ＦＡＢマススペクトル、ｍ／ｚ　：　４３２（ＭＨつ、　４５４（Ｍ　＋　Ｎａ）　’。

１、４．７−　）リス（カルボキンメチル）−９，１６−シオキソー１．４．７．１０．１５−ペンタアザシ３４０＋＋４’の乾燥ＤＭＦを１１の三つロフラスコに装入した。２つのシリンジに、１００ｍ（！のＤＭＦ中のノエチレントリアミンペンタ酢酸二無水物（３，００ｇ、８，４０ミリモル）の溶液と、Ｄ　Ｍ　Ｆ　／　Ｄ　Ｂ　Ｎ　（９６＋Ｊ／４ｍＮ）中の１．４−ジアミノブタン（０、７４０ｇ、ｓ、　４０　ミリモル）の溶液とを、それぞれ別個に装入した。これらの溶液を常温で３０−７時の速度で、同時にフラスコに加えた。添加終了後、反応混合物を一晩攪拌し、ストリッピングして乾燥し、ＩＮのＨＣＩを加えてｐＨを１０５に調整した。次いでこの溶液をＡＧ　１−Ｘ　８樹脂（ｔｏｏ−２００メ・ノシュ、０Ａｃ−）に適用し、０．５Ｎの酢酸て溶離し、酢酸を除去し、凍結乾燥すると、０５２ｇ（１３，６％）か白色固体として得られた。

’ＨＮＭＲ（０，０）　δ１．５（ｂｒ　ｓ、　４Ｈ）、　３．０２（ｂｒ　ｓ、　１２ｔＤ、　３．４５（ｓ、　４Ｈ）、　３．５（ｓ。

２Ｈ）、　３．５５（ｓ、　４Ｈ）。

’＋４　ＮＬＩＩＩＪ　（’Ａｎ　ｕＨ７ｒｎＪ：Ｉ）　δ　Ｉ　１９ｒ＜−’ ）Ｈ）　δ　Ｉ　＊ｑ（ｑ−Ｑ１０）、　δ　９　７４（ｔB ｌイの水中のＧｄＣ］、・６　Ｈ２Ｏ（３７，１■、０８１Ｏミリモル）の溶液に、ＤＴＰＡＢＡＭ　（４４，５■、０．ｌＯミリモル）を加え、この溶液をＤＴＰＡＢＡＭが溶解するまで攪拌した。ｐＨ電極を挿入し、５ＭのＮａＯＨ１次いで１ＭのＮ　ａ　ＯＨを加えてｐＨを７．０６に調整した。ＭＥＳ緩衝液におけるｐＨ５，９でのキシレノールオレンジ試験は、遊離ガドリニウムの存在を示した。陰性試験結果が得られるまでＤＴＰＡＢＡＭ　（２，５■）を加えた。この溶液を５−のメスフラスコに移しくこの時点で２０ミリモルＧｄＤＴＰＡＢＡＭ）、１０ＭＨｚおよび３７°Ｃの水中での緩和性の測定に用いたところ、Ｒ１＝４．３７ｍＭ−’５ｅｅ−’およびＲｔ＝４．４５　ｍＭ−’　５ｅｃ−’であった。

（ａ）１．１−ジメチルエチル（２−アミノエチル）カルバメート（（ｔＢＡ）ＥＡ）の調製エチレンジアミン（４３ｒｎｌ、　０．６５モル）とクロロホルム（７５ｍｌ）とを、電磁撹拌棒、滴下漏斗および窒素ラインを装備した２５０− の丸底フラスコに装入した。

氷／メタノール浴中て冷却した攪拌溶液に、３０ｒｄのクロロホルム中のジー１ −プチルジカルボナート、（２１，８ｇ、０．１０モル）を１時間かけて滴下した。この反応混合物を常温で１８時間攪拌し、濾過し、回転蒸発によって濃縮し、透明な油状物にした。トルエン（５Ｘ５０＋Ｊ）から繰り返し濃縮して、１７ｇの無色油状物を得た。この油状物を真空蒸留（８８−８９℃、約３ｍｍ）Ｉｇ）すると、１２．１ｇ（収率７６９６＞の（ｔ−ＢＡ）　ＥＡが得られた。

＃ｔｊｉｌ、−Ｒ＋　ｎ　Ｒａ＋（ＡＧ５０−Ｘｌ’ｌ　（Ｈ”、　２００−４００メツシュ）の９５×２０１マＭＩ＋　（乙ＪＵ　ＭｎＬ、しりりし五）　υ 　１．１ＬＬ’５＋　４１１ノ、　Ｕ　ｌ、、））Ｌ５１　＋７１１ノ＋　Ｕ４やＩ’戟iＬ＋２Ｈ，，１・５．９　Ｈ２）、６３．１１（Ｑ、　２Ｈ，Ｊ・５．８　Ｈｚ）、 δ４．９７（ｓ、　ＩＮ）。

（ｂ）ビス（ｌ、１−ジメチルエチル）−８，１１，１４−）リス（カルボキシメチル）−６，１６−シオキソー２．５．８．　ＩＩ、　＋４．１７．２屹ヘプタアザヘンエイコサンジオエート（ＤＴＰＡ−ｂｉｓ（ｔＢＡ）ＢＡ）の調製０　’　（２４，１ｘ５．１ｃｍ）カラムベッド上に載せた。このカラムを窒素圧下で０．７５１！のＤＩ水、次いで１．２５１の２Ｎの水酸化アンモニウムで溶離した。生成物を２Ｎの水酸化アンモニララムて溶離した。ＵＶ活性留分を回転蒸発によって濃縮すると、油状物が残留した。この残留物を１．０ＯｒｎＩのＩＮの酢酸に溶解し、タテトライン（ＤＴＰＡ−ＴＭＯＤＡ）の合成常温で攪拌した水（３５ｍｌ）中のプロパルギルアミン（５，Ｏｇ　；　０．０９０８モル）の溶液に、ＤＴＰＡ二無水物（６，４８７ｇ　；　０．０１７２モル）を加える。３時間攪拌の後に、この溶液をＩＮのＨＣＩ溶液でｐＨを７に調整する。５０ °Ｃて回転蒸発して溶媒を除去し、残留物をさらに常温で高真空下で乾燥する。

この乾燥残留物に水を加え１ＮのＭＣＩで溶液のｐＨを３に調整する。得られた結晶を吸引濾過して単離し、水で洗浄する。必要に応じてこの沈澱操作を繰り返す。

（ｂ）ＤＴＰＡ−ＴＭＯＤＡの合成りＴＰＡ−ＢＰｇＡを、まずトリメチルエステルとして保護する。メタノール中のＤＴＰＡ−ＢＰｇＡの靜濁液に、無水塩化水素ガスを２０分間吹き込む。ＨＣｌ塩か溶解したとき、トリメチルオルトホルメートを滴下し、溶液を還流下で５時間加熱する。反応混合物を冷却し、回転蒸発して溶媒を除去する。この系にジクロロメタン、次いて炭酸水素ナトリウム溶液を加える。有機相を分液漏斗を通して除去し、さらに水性相をジクロロメタンを用いて抽出する。合併した有機留分を、有機溶媒を除く前に塩水て洗浄する。次いで生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。マクロ環状の最終生成物を、Ｇ、Ｅｇｌｉｎｇｔｏｎ　ａｎｄＷ、　ＭｃＣｒａｅの［アセチレニツク化合物のカップリングＪ　、Ａｄｖ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、４：２２５−３２８（１９６３）の方法に従って、ピリジン中の酢酸ｉ　（ＩＩ）を用いて精製する。

遊離酸は、ヘキサメチルエステルから水酸化ナトリウム水溶液と反応させることにより仕上げ処理することかできる。

実施例７（ａ）　１．４−ビスフタルイミド−シス−２−ブテンの調製カリウムフタルイミド（６３ｇ、　０．３４ミリモル）を２００−のＤＭＦに懸濁し、５０°Ｃに加熱した。１．４−ジクロロ−シス−２−ブテン（１２，５ｇ、０，１０ミリモル、１０、５２　ｍｌ＞を、温度を５０から５５°Ｃに保ちながら３時間かけて滴下した。混合物を６０°Ｃて５時間加熱し、室温でさらに１５時間攪拌した。

次いで混合物を４０ＧＴｄの氷水に注ぎ、１０分間攪拌し、濾過した。白いフィルターケーキを１００ｍ１の１％Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ、５０ｍ１の水で洗浄し、乾燥した。ＥｔＯＨ／ＣＨ，ＣＮからの再結晶すると、ビス−フタルイミド２７　ｇ　（７８％）が白色固体として得られた。

’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１，）　：６４．５３　（ｄ、　４Ｈ，５，８Ｈｚ）　、δ５．６６　（ｔ、　２Ｈ。

５．８Ｈｚ）　、δ７．６７　（ｔ、　４Ｈ，２，４Ｈｚ）　、６７．８０　（ｔ、　４Ｈ，２，５Ｈｚ）（ｂ）　１．４−ジアミノ−シス−２−ブテンニ塩酸塩の調製１．４−ビスフタルイミド−シス−２−ブテン（２０，０ｇ、　０．０５８モル）をエタノール（１２５ｎｌ）中で還流した。ゆっくりと０．５時間かけて、７−の水中のヒドラジン−水和物（６，３７ｍ１．０．１３０モル）の溶液を加えた。この溶液をさらに３時間還流し、常温で一晩攪拌した。混合物にＩＯＮのＨＣＩをゆっくり滴下し、ｐＨを１に調整し、０．５時間攪拌し、−晩装置した。水（１００＋Ｊ）を加え、白亜色の固体を濾過して除き、濾液をストリッピングすると、橙黄色の固体が得られた。

メタノールから再結晶すると、ジアミンニ塩酸塩７．１５ｇ（７８％）が得られた。

’ＨＮＭＲ（２５０Ｍｌ（ｚＳＤｔＯ）　；δ３．５４　（ｄ、　４８．　Ｊ＝５．２６Ｈｚ　）、６５．６７　ｃｔ、　２ｔ（、Ｊ＝５．２６Ｈｚ）（ｃ）２１の三つロフラスコに８００−のＤＭＦを装入した。２つのシ１ノンジに、１００−のＤＭＳＯ中のジエチレントリアミンペンタ酢酸二無水物（２，Ｏｇ。

５．５９ミリモル）の溶液と、ＤＭＦ　（９５，５ｄ）／ＤＢＮ　（４，５ｍ１）中の１．４−ジアミノ−シス−２−ブテンニ塩酸塩（０，８９ｇ１５．５９ミ１ノモル）の溶液とを、それぞれ別個に装入した。これらの溶液を常温で８１ｎ１／時の速度で、同時にフラスコに加えた。添加終了後、反応混合物を３日間攪拌し、容量を５０ｍｔ’に減少し、６ＮのＨＣＩを加えてｐＨを１０．５１：：調整した。この溶液をＡＧＩＸ−８樹脂（１００−２００メツシユ、アセテート形）（こ適用し、生成物を０．５Ｎの酢酸を用いて溶離し、酢酸を除去し、凍結乾燥すると、７５０ｍｇ　（３２％）力（白色固体として得られた。

’ＨＮＭＲ（ＤＩＯ）　；δ２．９７　（ｂｒ　ｔ、　４Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ　）　、６３．３５　（ｓ、　４Ｈ）、６３．５９　（３，２Ｈ）、６３．７２　（ｄ、　４Ｈ，Ｊ＝Ｈｚ　）　、δ５．４７　（ｔ、　２）１．　Ｊ＝５Ｈｚ）実施例８四二巳り型が土仏が辷Ｕ脹±駐生処並止王ｄ：ρ５００イの三つロフラスコに１５０ｔｎｌの乾燥ＤＭＳＯを装入し、窒素でフラッジュした。２つのシリンジに、１２２−のＤＭＳＯ中のジエチレントリアミンペンタ酢酸二無水物（２，８２ｇ、７．８９ミリモル）の溶液と、ＤＢＮ　（２，９４ｇ、２．９２１ｎｌ、２３、　ロアミリモル）との溶液と、１２５ｍ１のＤＭＳＯ中の無水ヒドラジン（０，２５ｇ、０．２Ｗ、７．８９　ミリモル）の溶液とを、それぞれ別個に装入する。これらの溶液を、常温で４０ｍ１／時の速度でシＩルジボンブを使って、同時（こフラスコ（こカロえる。

添加終了後、反応混合液を４８時間攪拌し、真空下で１（ｈｎｌｌこ濃縮し、水（１０−）を加える。ｐＨ１０，５の溶液をＡＧＩＸ−８樹脂（１００−２００メツシユ、アセテート形）に適用し、カラムをＩＮの酢酸を用いて溶離する。生成物は、酢酸を除去し、凍結乾燥することによって得られる。

（ａ　）　ＤＴＰＡ（ｂｏｃ−ヒドラジド）、の合成ｔ−プチルカルバゼート（０，７８ｇ、　５．８８ミリモル）とＤＴＰＡ二無水物（１，００ｇ、２．８ミリモル）とトリエチルアミン（０，８５ｇ、　１．１８ｒｌＬｌ、　０．４ミリモル）とを、電磁撹拌棒、還流コンデンサーおよび窒素ラインを装備した１００ −のフラスコに装入する。この混合物にアセトニトリル（２０ｒＩｄりを加え、不均質混合物を油浴中で５８°Ｃに加熱する。５分後に、透明な溶液が得られる。７２時間反応を進行させて、回転蒸発によって溶媒を除去すると、ＤＴＰＡ　（ｂｏｃ−ヒドラジド）、の粗製トリエチルアンモニウム塩２．１３ｇが白色固体として得られる。

’ＨＮＭＲ（ＤｚＯ）　：　１．０４（ｔ）、　１．２２（Ｓ）、２．８８（ｍ）、２．９５（Ｑ）；３．１６（ｍ）、　３．２４（ｍ）；　３．３１（ｓ）、　３．３９（ｓ）；３．５９（ｓ）、　３．６２（ｓ）生成物を５０−の脱イオン水に溶解し、回転蒸発によって濃縮し、乾燥固体にする。この固体を５０−の脱イオン水に再溶解し、５ＮのＮａＯＨでｐＨを１０゜５に調整する。回転蒸発によって濃縮し、残留トリエチルアミンを除去する。

（ｂ）ＤＴＰＡ　（ヒドラジド）、の調製上記のようにして調製したＤＴＰＡ　（Ｂｏｃ−ヒドラジド）、を２０−の脱イオン水に溶解し、５ＮのＨＣｌでｐＨを７に調整する。これを水浴中で冷却し、攪拌する。この混合物に、ＩＩＨｃ　Ｉ　（５Ｊ）を一度に加える。混合物を０°Ｃて１０分間、次いて常温で２時間攪拌する。この溶液を水浴てＯ″Ｃに冷却し、５ＮのＮａＯＨでｐＨを７に滴定中和し、回転蒸発させて濃縮し、乾燥固体にする。この固体を水（５ｍｌ）に懸濁させ、中孔ガラス濾過銀器を通して真空濾過する。濾液をｐｉ（２，５に調整しく５ＮのＨＣＩ）　、５−の懸濁液に濃縮し、粗孔ガラス濾過器を通して真空濾過し、固体ＮａＣｌを取り除く。濾液をＢｉ　ｏ−ＲａｄＡＧ５０Ｘ−８樹１１１（Ｈ”形、２００−４００メツシユ）に適用し、脱イオン水Ｉｆで洗浄し、２Ｎの水酸化アンモニウムで溶離する。生成物を含有する留分を回転蒸発によって濃縮し、ＩＮの酢酸（１０ｄ）で処理し、再度濃縮する。水（ｔｏ　Ｘ　１Ｏ −）で繰り返し処理して再濃縮し、アンモニウムアセテートを取り除き、凍結乾燥して、ＤＴＰＡ　（Ｈ２）、を回収する。

（ｃ）（ＤＴＰＡ　ＨｚＭ）ｔの調製上記のようにして得られた生成物ＤＴＰＡ　（Ｈ２）、をピリジン（３Ｘ１０Ｊ）で処理し、乾燥するまで濃縮すると、自由流動性の固体無水ＤＴＰＡ　（Ｈｚ）１か得られる。ＤＢＮ　（２，４７ｇ、２．４６ｍ１．１９．９２ミリモル）とＤＴＰＡ　（Ｈ２）！（１，４０ｇ、　３．３２ミリモル）とを１００−のＤＭＳＯに溶解し、モレキュラーンーブ（４人）１ｇと共に一晩放置して乾燥する。１００ｍｊ’の乾燥ＤＭＳＯ中のＤＴＰＡ二無水物（１，１９ｇ、３．３２　ミリモル）の溶液を同様に処理する。２つの溶液を、窒素下でＩｆの乾燥ＤＭＦを充填した２１の３つ日丸底フラスコに、常温で４０ｍｅ／時の速度で同時に装入する。次いで反応混合物を常温で４８時間攪拌し、２０ｍ１に濃縮し、２０− の脱イオン水を加える。５ＮのＮａＯＨを用いて溶液のｐｉ１をｌ０９５に調整し、ＡＧＩＸ−８樹脂（１００−２００メツシユ、アセテート形）に適用する。

ＩＮの酢酸を用いて生成物を溶離し、溶出液を濃縮する。残留物を水（３Ｘ５０＋Ｊ）で繰り返し処理し、濃縮して酢酸を除去する。凍結乾燥すると、（ＤＴＰＡ　Ｈ２Ｍ）＊が白色固体として得られる。

国際調査報告ｔｙｍＩ’ＣＴ１１５ＡＦＩＩＯ１ｓｕＭｒザ）−一一門１１１ｐｌｆｉｎ＋２１１．Ｐ６１１２１１１１１５ｍ国際調査報告フロントページの続き（８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＴ、　ＬＵ、　ＮＬ、　ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ）、ＡＴ、ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ，ＤＥ、　ＤＫ、　ＥＳ。

ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、ＭＣ，ＭＧ、　ＭＷ、　ＮＬ、　Ｎｏ、　ＰＬ、　ＲＯ，ＳＤ、　ＳＥ、　ＳＵ、　ＵＳ（７２）発明者　クロフッ、シャラン　ピー米国　カリフォルニア州　９５０５１　サンダクララ　ポメロイ　アヴ工ニュー　ナンバー　１０８　８６５（７２）発明者　バダラジャン、ジョーン米国　カリフォルニア州　９４０８６　サニーベール　フロレンス　ストリート　ナンバ

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｌ′は結合手、または不飽和であってもよいＣ２−１４の炭化水素鎖であり、この炭化水素基は、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４から選択される基で置換されていてもよく、酸素原子、硫黄原子またははＮＡ′基によって置き換えられた環複素原子から、少なくとも２個の環炭素原子によって隔てられた鎖状骨格メチレン部分を有していてもよく、縮合５〜８員の飽和または不飽和炭素環または複素環（この環自体はＲ２、Ｒ３およびＲ４から選択される基で置換されていてもよい）を有していてもよく、そして下記の一般式Ｉａで示される縮合マクロ環を有していてもよく、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）ここに、Ｌ１およびＬ３は、少なくとも２個の共通の環原子を共有しており、またおよび不飽和の環結合を共有していてもよく、Ｌ３は、Ｌ１について定義したとおりであるが、それ自体は式Ｉａの縮合マクロ環をさらに有しないものとし；Ｌ２は、式［（ＣＲ２Ｒ３）ｎＸ］ｍ（ＣＲ２Ｒ３）ｎの基を示し、この基は、（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−１ＣＯＮＲ１−Ｌ４−ＮＲ１ＣＯ（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−１〔式中、Ｌ４はＬ１であるが、それ自体は式Ｉａの縮合マクロ環をさらに有しないものとする〕によって置換された基［（ＣＲ２Ｒ３）ｍＸ］２（ＣＲ２Ｒ３）ｎを有していてもよく；別個の基Ｌ上のＲ４基は、一緒になって下記の式Ｉｂ−ａｌｋ−ＮＲ１ＣＯ（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−１［Ｘ（ＣＲ２Ｒ３）ｎ］ｐＸ（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−１ＣＯＮＲ１ −ａｌｋ−　Ｉｂ（式中、ａｌｋは基Ｌ１であるが、それ自体は式Ｉａの縮合マクロ環または置換基Ｒ４をさらに有しないものとする）で表される基を示し；各Ｒ１はそれぞれ独立して基Ｒ５またはＸ２Ｒ６を示し、ここにＸ２は酸素原子、硫黄原子または基ＮＲ５を示し、各Ｒ５ははそれぞれ独立して水素原子、Ｙ基によって置換されていてもよいアルキル基またはアリール基を示し；各Ｘはそれぞれ独立して酸素原子または硫黄原子、または好ましくは式ＮＡの基を示し；各Ａはそれぞれ独立して水素原子、または基Ｙによって置換されていてもよいアルキル基を示し；各Ａ′はそれぞれ独立して基Ａまたは基Ｒ４を示し；各Ｙはそれぞれ独立してＺ、ＣＯＺ、ＳＯ２Ｚ、ＰＯＺ２、ＣＯＮ（ＯＲ６）Ｒ６またはＣＳＺの基を示し；各Ｚはそれぞれ独立してＯＲ■、ＳＲ■またはＮＲ■２の基を示し；各Ｒ■はそれぞれ独立して水素原子、あるいは水酸基およびアルコキシ基から選択される少なくとも１個の置換基を有していてもよいアルキル基を示し、あるいはＮＲ■ ２は一緒になって窒素に結合した５員〜７員の飽和複素環（この環は所望によりもう１個の環構成異種原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有し、また所望により１個または数個の基Ｒ７で置換されている）を示し；各Ｒ７はそれぞれ独立してハロゲン原子、水酸基またはスルホネート基、あるいは少なくとも１個の水酸基、アルコキシ基またはヒドロキシアルキル基を有していてもよいアルキル基またはアルコキシ基を示し；各Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子、またはアリール基およびＹ基から選択される少なくとも１個の置換基を有していてもよいアリール基またはアルキル基を示し；あるいはマクロ環上の異なる位置に結合した２個の基Ａおよび／またはＲ３は、介在しているマクロ環の原子と一緒になって、５員〜８員の飽和または不飽和の複素環あるいは炭素環（この環は所望により１個または数個のＲ７基によって置換されている）を示し；ｍは０〜８の整数であり；ｎは２〜５の整数であり：ｐは０〜８の整数であり；ただし、少なくとも２個のイオン化可能なＹ基が存在している］で表されるキレート化剤、あるいはそのキレート錯化合物または塩。
２．下記式Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅまたはＩｆ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｃ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｄ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｅ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｆ）（式中、Ｌ１は、親水性基によって置換されていてもよく、縮合した５員または６員の飽和または不飽和の同素環または複素環（この環が複素族である場合は、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる１個または２個の隣接していない環複素原子を含む）を有していてもよいＣ２−１０のアルキレン奉、アルケニレン基、アルキニレン基、オキサアルキレン基またはアザアルキレン基であり；Ｌ２′は、［（ＣＨＲ２）ｎ′Ｘ］ｍ（ＣＨＲ２）ｍの基を示し、各ｎ′は、２または３であり；各ｔは、１、２または３であり；各ｕは、０または１または２であり；Ｂ１は、アルカンテトライル基、アルケンテトライル基、炭素に結合した６貝環の飽和または不飽和の同素環または複素環（この環が複素族である場合は、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる１個または２個の隣接していない環複素原子を含む）からなる群から選ばれる４価の分岐状基であり；Ｂ２は、ＣＲ、Ｎ、炭素に結合した６員環の飽和または不飽和の同素環または複素環（この環が複素族である場合は、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる１個、２個または３個の隣接していない環複素原子を含む）からなる群から選ばれる３価の分岐状基であり；各Ｒ２は、それぞれ独立して、少なくとも１個の置換基Ｚを有していてもよいアルキル基であり；Ｘ、Ａ、ｍおよびＲ１は、特許請求範囲第１項で定義したとおりである］で表される特許請求範囲第１項に記載のキレート化剤、あるいはそのキレート錯化合物または塩。
３．下記式Ｉｇ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｇ）（式中、Ｒ１′はＨ、アルキル基、またはアルコキシ基またはアリールオキシ基であり：Ｌ１′は親水性基により置換されていてもよい４，４，５，５−テトラメチルオクタ−２，６−ジインジイル基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基またはブテン−２−ジイル基であり；Ｂ１は＞ＣＨ−ＣＨ＜または＞Ｃ＝Ｃ＜であり、Ｌ１′は親水基により置換されていてもよいエチレン基、トリメチレン基あるいはテトラメチレン基または親水基により置換されていてもよい式▲数式、化学式、表等があります ▼ の基である）で表される特許請求範囲第１項または第２項に記載のキレート化剤、あるいはその金属キレート錯化合物または塩。
４．下記式Ｉｈ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｈ）（式中、Ｒ１′はＨ、アルキル基、またはアルコキシ基またはアリールオキシ基であり；Ｌ１′は親水性基により置換されていてもよい４，４，５，５−テトラメチルオクタ−２，６−ジインジイル基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基またはブテン−２−ジイル基であり；Ｂぬは＞ＣＨ−ＣＨ＜または＞Ｃ＝Ｃ＜であり、Ｌ１′は親水基により置換されていてもよいエチレン基、トリメチレン基あるいはテトラメチレン基または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基である）で表される特許請求範囲第１項または第２項に記載のキレート化剤、あるいはその金属キレート錯化合物または塩。
５．下記式Ｉｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｉ）（式中、Ｒ１′はＨ、アルキル基、またはアルコキシ基またはアリールオキシ基であり；Ｌ１′は親水性基により置換されていてもよい４，４，５，５−テトラメチルオクタ−２，６−ジインジイル基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基またはブテン−２−ジイル基であり；Ｂ１は＞ＣＨ−ＣＨ＜または＞Ｃ＝Ｃ＜であり、Ｌ１′は親水基により置換されていてもよいエチレン基、トリメチレン基あるいはテトラメチレン基または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基である）で表される特許請求範囲第１項または第２項に記載のキレート化剤、あるいはその金属キレート錯化合物または塩。
６．下記の化合物：１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−９，１４−ジオキソ−１，４，７，１０，１３−ペンタアザシクロペンタデカン；１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−９，１５−ジオキソ−１，４，７，１０，１４−ペンタアザシクロヘキサデカン；１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−９，１６−ジオキソ−１，４，７，１０，１５−ペンタアザシクロヘプタデカン；１，４，７，１６，１９，２２−ヘキサキス（カルボキシメチル）−９，１４，２４，２９−テトラオキソ−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−デカアザシクロトリアコンタン；１，４，７，２０，２３，２６−ヘキサキス（カルボキシメチル）−９，１８，２８，３７−テトラオキソ−１４，７，１０，１７，２０，２３，２６，２９，３６−デカアザ−１２，１４，３１，３３−シクロオクタトリアコンタテトライン；１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−９，１６−ジオキソ−１，４，７，１０，１５−ペンタアザーシス−１２−シクロヘプタデセン；１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−９，１２−ジオキソ−１，４，７，１０，Ｈ−ペンタアザシクロトリデカン；および１，４，７，１４，２０−ヘキサキス（カルボキシメチル）−９，１２，２２，２５−テトラオキソ−１，３，７，１０，１１，１４，１７，２０，２３，２４ −デカアザシクロヘキサコサンからなる群から選ばれた特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれかに記載のキレート化剤、あるいはそのキレート錯化合物または塩またはエステル。
７．上記のキレート化剤の常磁性金属イオンキレート錯化合物である、特許請求の範囲第１項〜第６項のいずれかに記載の化合物。
８．治療剤または診断剤として使用するための、特許請求の範囲第１項〜第７項のいずれかに記載の化合物。
９．キレート化の実体が特許請求の範囲第１項〜第７項のいずれかに記載のキレート化剤の残基である金属キレートを、少なくとも１種の医薬用または獣医薬用の担体または賦形剤と一緒に含有する治療剤または診断剤。
１０．生理的に容認される対イオンとの弱い錯化合物または塩の形態にある特許請求の範囲第１項〜第７項のいずれかに記載の化合物を、少なくとも１種の医薬用または獣医薬用の担体または賦形剤と一緒に含有する解毒剤。
１１．下記の工程：（ａ）式ＩＩの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（ここで、Ｘ＊、Ｒ１＊、Ｒ２＊、Ｒ３＊、Ｌ１＊およびＬ２＊は、特許請求の範囲第１項〜第７項のいずれかにおいてＸ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１およびＬ２について定義したとおりであるか、保護されたＸ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１およびＬ２基であり、ただし、Ｌ１＊またはＬ２＊の中の少なくとも１個のＸ＊基またはＸ基は、式ＮＨの基である）を式ＩＩＩの化合物Ｌｖ−Ａ′′（ＩＩＩ）（ここで、Ａ′′は基Ａ（水素を除く）あるいは保護されたＡ基であり、Ｌｖは脱離基である）と反応させ、次いで必要に応じ用いた保護基を脱離する工程；（ｂ）式１Ｖの化合物ＬｖＣＯ（ＣＲ２＊Ｒ３＊）ｎ−１Ｘ＊Ｌ２＊Ｘ＊（ＣＲ２＊Ｒ３＊）ｎ−１ＣＯＬｖ（ＩＶ）（ここで、Ｌｖは上記で定義した脱離基であり、隣接する部分Ｘ ′′の窒素に結合することにより環を形成してもよく；Ｒ２、Ｒ３、Ｌ２およびＸ′′は上記定義のとおりである）を式Ｖの化合物ＨＮＲ１＊−Ｌ１＊＊ＮＲ１＊Ｈ　（Ｖ）（ここで、Ｒ１＊は基Ｒ１または保護された基Ｒ１であり、Ｌ１＊＊は上記で定義した基Ｌ１＊であり、さらに２個のＮＲ１＊Ｈで置換されていてもよい）と反応させ、次いで必要に応じ用いた保護基を脱離する工程；（ｃ）式ＶＩの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）（ここで、Ｌ１＊＊＊は上記で定義した基Ｌ１＊であり、これは、基−ａｌｋ＊−ＮＲ１＊ＣＯ（ＣＲ２Ｒ３＊）ｎ −１［Ｘ＊（ＣＲ２＊Ｒ３＊）■］ｐＸ＊（ＣＲ２＊Ｒ３＊）ｎ−１ＣＯＬｖで置換されていてもよく、ここで、ａｌｋ＊は基ａｌｋまたは保護された基ａｌｋであり、Ｒ１＊、Ｒ２＊、Ｒ３＊、Ｘ＊およびＬｖは上記で定義したとおりである）を式ＶＩＩの化合物ＨＮＲ１＊−Ｌ１＊−ＮＲ１＊Ｈ（ＶＩＩ）（ここで、Ｌ１′′は上記で定義した基Ｌ１＊であり、−ａｌｋ＊−ＮＲ１＊Ｈで置換されていてもよい）と反応させ、次いで必要に応じ用いた保護基を脱離する工程；および（ｄ）式Ｉの化合物をキレート化合物またはその塩に変換する工程の一つまたは二つ以上を含む、特許請求の範囲第１項〜第７項のいずれかに記載の化合物の製造方法。
１２．特許請求の範囲第１項〜第８項のいずれかに記載の化合物を用いて、人体またはヒト以外の動物体にに施される像の生成方法、解毒方法または放射線治療方法に用いられる診断剤または治療剤を製造する方法。
１３．人体またはヒト以外の動物体に、特許請求の範囲第９項に記載の診断剤を投与し、そして該人体または動物体の少なくとも一部のＸ線像、ＭＲ像、超音波像またはシンチグラフィー像を生成させることからなる、人体またはヒト以外の動物体の鮮明な像を生成させる方法。
１４．人体またはヒト以外の動物体に、放射性金属種と特許請求の範囲第１項〜第８項のいずれかに記載のキレート化剤とのキレートを投与することからなる、人体またはヒト以外の動物体に施される放射線治療方法。
１５．人体またはヒト以外の動物体に、特許請求の範囲第１項〜第８項のいずれかに記載の化合物を、生理的に容認される対イオンとの弱い錯化合物または塩の形態で投与することからなる、人体またはヒト以外の動物体に施される解毒方法。