JPH06504935A - 錠剤における陰刻を目だたせる方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 錠剤における陰刻を目だたせる方法 本発明は、陰刻（ｉｎｔａｇｌｉａｔｉｏｎｓ）中に錠剤表面の色と異なる色を 有する充填物質を選択的に沈着および固定させることによる錠剤における陰刻を 目だたせる方法に関する。

薬品が次第に入手し易くなるにつれて、同様なまたは似ている薬品の混同の危険 性が増加している。これは患者にとって、特に老人および１種以上の調剤を摂取 する患者にとって、相当な脅威となる。従って、薬剤の安全性を改良するという 重要点はこの異なる調剤の混同危険性を避けそして除くことである。

色または形により薬品を区別する他に、刻線（ｉｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｓ）の使 用も製剤の同定用の選択方法になってきている。刻線は例えば会社名、製品名、 投与量および同様な同定記号の如き情報を送る際にそれらの融通性のために特に 魅力的なものである。

錠剤表面上の記号印刷が製剤を同定するための第一方式である。この技術に伴う 欠点は特殊機械使用の必要性並びに汚れおよび滲みによる印刷記号の低品質であ る。

他の方法は、図、記号、特性またはそれらの組み合わせを錠剤にパンチ工程によ り彫刻または押印することからなる。そのような押印された記号は一般的には「 陰刻」　（“ｉｎｔａｇｌｉａｔｉｏｎｓ’　）と称されておりそして以たは完 全に該陰刻を覆っている可能性のある外側コーティングフィルムの性質に依存し ているため、該陰刻は容易に識別不能になる。この問題は比較的小さい単位投与 量形に関して増加するという傾向によりさらにひどくなる。

ＥＰ−Ｂ−０，０６０，０２３は、錠剤表面を光学的異方性物質を含むコーティ ングフィルムでコーティングしそして充填することにより、着色された（白色で はない）固体製品における、特に錠剤における、陰刻を強調する方法を開示して いる。多分錠剤表面上および陰刻中の光学的異方性物質の異なる配向によるもの であろう錠剤表面と陰刻との間で光学的コントラストが得られる。この技術は着 色された製品に限定されており、そして光学的異方性充填物質の使用だけが可能 である。単に異なるコントラストを基にしている光学的効果は特に明らかではな い。

ＥＰ−Ｂ−０，０８８，５５６は、錠剤に錠剤表面とは異なる色を有する乾燥粉 末物質を接触させそして次に陰刻中に沈着されていない過剰の粉末物質を除去す ることにより白色のまたは着色した錠剤中で陰刻を目だたせる方法に関するもの である。ワックスおよび粉末物質の混合物を沈着物質として使用しそしてワック スを溶融させるために充填錠剤を４０〜９０℃に加熱することにより、接着性は さらに増加する。最後に、外側コーティングを充填錠剤に適用することができる 。

ＥＰ−Ｂ−０，０８８，５５６中に開示されている方法は数種の問題点を有して いる。最初に、陰刻に対する粉末物質の接着性は該物質がゆるみそして落下する 傾向を示すため満足のいくものではないと見いだされた。

この問題は特にコーティングフィルムが充填錠剤に適用され時に生じ、め、その 結果、斑点のついた錠剤が生じる。接着性を改良するための粉末物質に対するワ ックスの添加は、一方では、それの大部分が錠剤表面に粘着しそして除去が難し いため粉末物質の分布に悪影響を与える。乾燥粉末物質中のワックスの使用には 数種の別の欠点が伴われる。特に、多くの薬品は熱不安定性でありそして該工程 中に相当変性するかもしれないため、該ワックスを溶融させるためのワックスお よび粉末物質が充填されている錠剤を加熱するという必要性はほとんど許容不能 な危険性を与える。さらに、ワックスおよび粉末物質の乾燥混合物を均一に染色 することは難しいことが証されており、それはまた効果的な使用可能な色組み合 わせにも制限を与える。

本発明の方法はＥＰ−Ｂ−０，０８８，５５６中に開示されている先行方法とは 、任意に着色されていてもよい充填物質および適当なワックスを溶媒中に懸濁さ せそしてコーティングされた陰刻付き錠剤の上に噴霧するということにより、異 なっている。溶媒および過剰の沈着物質の除去後に、特に陰刻中にしっかり固定 されている量の該沈着物質を有している錠剤が得られる。該錠剤は、陰刻の完全 で且つ特別な充填並びに錠剤表面上の沈着物質の不存在のために、先行技術方法 を使用して得られたものより優れた視覚的魅力を有している。外側コーティング フィルムはこのようにして得られた目だたせられた陰刻付き錠剤に対して、陰刻 からの沈着物質のゆるみの危険性なしに、適用することができる。本方法ではそ の他に高温も避けられており、従って熱不安定性薬品を含む固体調剤を同定し易 い。

本発明は、白色のまたは着色したコーティング錠剤上に異なる色を有すそして溶 媒並びに過剰の充填物質およびワックス状物質を除去することにより、白色のま たは着色したコーティング錠剤における陰刻を目たたせる方法、並びに該方法に より得られる錠剤に関するものである。

基質として好適に使用される錠剤はフィルム−コーティングされている。

フィルム−コーティング錠剤は、錠剤表面の減じられた有孔性（減じられた粗さ ）のために、未コーティング錠剤より陰刻に対する充填物質の比較的大きい選択 的結合および錠剤表面に対する比較的小さい接着性を可能にしている。コーティ ングフィルムを錠剤に適用するために一般的に使用される物質を使用することが できる。例えば、適している物質は例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピ ルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルエチル セルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセル ロースフタレート、アクリレート類、アクリルおよびメタクリル酸エステル類の 共重合体類などである。

コーティングフィルムは適当な可塑剤、例えばポリエチレングリコール、プロピ レングリコール、グリセロール、ジエチルフタレート、ジブチルセバケート、シ トロフレックス、トリアセチンなど、を用いて可塑化することができる。必要な ら着色剤を加えることができる。これらは天然顔料、例えば滑石、カオリン、二 酸化チタン、または染料類もしくは認可された食品着色剤から選択されるレーキ 染料であることができる。コーティング溶媒は水またはフィルム−コーティング 用に適している他の有機溶媒、例えば、アルコール、例えばエタノール、２−プ ロパツール、ケトン、例えばアセトン、またはハロゲン化された炭化水素、例え ばジレギリニ、アクセラーコタ５、ハイ−コーター”　（ＨＣＲ−２０））の中 で溶液を錠剤上に空気圧により作動される噴霧システムを用いて噴霧することに より、コーティングが適用される。工程条件は、陰刻の充填を避けるように注意 を払うならコーティング工程中で一般的に使用されているものである。

多種の充填物質を陰刻の充填用に使用することができる。適している充填剤は、 例えば、澱粉、例えばトウモロコシ澱粉、米澱粉、小麦澱粉、馬鈴薯澱粉、好適 にはトウモロコシ澱粉または米澱粉：セルロース類、例えばメチルセルロース、 エチルセルロース、カルボキシセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒド ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシ プロピルメチルセルロースフタレート、結晶性セルロース、好適には微結晶性セ ルロース繊維（エレクマＰＯ５０”）；ラクトースおよび他の糖類または糖アル コール類、例えばスクロースまたはマンニトール、好適には微細化されたラクト ース２００メツシユ、噴霧−乾燥されそして微細化されたラクトース（ＤＣＬ− １１１１）またはマンニトール：有機酸類、例えばステアリン酸、フマル酸、ク エン酸、好適にはフマル酸；または無機物質、例えば塩化ナトリウム、炭酸カル シウム、好適には塩化ナトリウム、であり、ここで全ては白色陰刻を与える。他 の微細分割充填物質、例えば酸化チタン、滑石、カオリン、ステアリン酸マグネ シウムおよびアルミニウムレーキ類は実際には錠剤表面に対するそれらの比較的 大きい粘着傾向のためにあまり好ましくない。最も好適な充填物質はトウモロコ シ澱粉および微させ、濾別し、乾燥しそして最後に粉砕する巳とにより、得られ る。上記の澱粉類およびセルロース類そして特に以上の特別好適なものは、水中 で例えば食用レーキ顔料、例えばＦＤ＆Ｃ青色番号２、ＦＤ＆Ｃ赤色番号３、Ｆ Ｄ＆Ｃ黄色番号６、ＤＡＣ黄色番号１０などまたはそれらの組み合わせ、を用い て染色することができる。該レーキ顔料対充填物質の重量対重量比は一般的には ０．１：１００〜１０　：　１００の範囲であり、そして希望する強度の関数で 選択することができる。

例えばラクトースの如き水溶性物質は、それらを例えばＦＤ＆Ｃ赤色番号３また はＤＡＣ黄色番号１０の如きアルコール−可溶性染料の例えばエタノールの如き アルコール中溶液の中に懸濁させることにより、効果的に染色することができる 。

任意に着色されていてもよい充填物質をワックス状物質の適当な溶媒中溶液の中 に懸濁させる。ワックス状物質は充填物質の接着性を増加させるために加えられ る。ワックス状物質の例は、ポリエチレングリコール類、天然ワックス、例えば 蜜蝋またはカルナウバ蝋、水素化された油類、高級脂肪酸類および脂肪酸エステ ル類、脂肪アルコール類および脂肪アルコール類のポリオキシエチレンエーテル 類である。好適なワックス状物質は、ポリエチレングリコール類（ＰＥＧ）、特 にＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１５００およびＰＥＧ ４０００、である。

ワックス状物質対充填物質の割合は充填工程における非常に重要な要素である。

少なすぎるワックス状物質は充填物質の不充分な結合をもたら填物質の重量対重 量比は約１：３〜約１＝１２、特に約１：４〜約１：９、の範囲であることがで きる。低い分子量および低い融点を有するワックス類、例えばＰＥＧ４００、Ｐ ＥＧ６００、ＰＥＧ１００Ｏに関しては、該比は好適には１：４〜１：６であり 、そして特に約１：５である。比較的高い分子量および融点を有するワックス類 、例えばＰＥＧ１００Ｏ の範囲であり、そして特に約１＝７である。

適当な溶媒は、その中に充填物質および存在しているなら染料が溶解しないよう な溶媒である。例えば、染色されていない澱粉類およびセルロース類は、アルコ ール類、例えばエタノール、イソプロパツールなど、ハロゲン化された炭化水素 類、例えばジクロロメタン、トリクロロメタンなど、の中に懸濁させることがで きる。染色された澱粉類、染色されたセルロース類および染色されていないラク トースは、水を含まないアルコール類、特に無水エタノール、の中に懸濁させる ことができる。コーティングされた陰刻付きの錠剤上に噴霧するための最終的懸 濁液中の溶媒の量は約７０％〜約８５％（重量／重量）、特に約７５％〜約８１ ％（重量／重量）、より特に約７７〜８１％、の範囲であることができる。

フロー−スロー型コーティングパンの中でまたは有孔側面一排気パンの中で充填 用懸濁液をコーティング錠剤上に空気圧により作動されているスプレー（こより 噴霧することができる。好適には該懸濁液は室温に保たれておりそして沈着を防 止するために撹拌またはかきまぜられている。

られている。

必要な充填用物質を適用した後に、噴霧工程を停止させそして錠剤を撹拌し続け て錠剤表面上に沈着されている充填物質をこすりとりながら空気を吹き付けるこ とにより錠剤表面に接着している過剰の固体物質を除去する。

沈着した充填用物質のゆるみを防止するために、薄い無色のシール−コーティン グ層を錠剤に適用することができる。コーティング重合体＋１、上記の適当な可 塑剤と一緒の、下コーティング用に以上で挙げられてｌＩ嘱るものの１種、特に ヒドロキシプロピルメチルセルロース、であることができる。水溶性の充填用物 質または染料類の場合には、使用される溶媒は好適には有機溶媒であり、その理 由は水は充填用物質および固体充填用物質上に固定されている染料を溶解させる からである。該シール−コーティング工程は一般的コーティング装置、例えば、 フロー−スル−コーティングパンまたは側面−排気コーティングノくン、の中で 一般的な工程条件を使用して行うことができる。

上記の方法により得られる錠剤は優れた目だたせられた陰刻を有しており、そし て該錠剤は本発明の一面を構成していることを意味する。

充填およびコーティング工程に含まれる異なる段階は以下で実施例３二よりさら に詳細に記載されている。

ａ）５００ｇの両凸偽薬錠剤芯（ラクトース、トウモロコシ澱粉、ホビーパンの 中に入れ、そして６０℃の空気を用いて±４０℃に暖めた。芯有しており、他面 は空白であった。コーティング懸濁液は、０．１リツトルの精製水中の１２．０ 　ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース、２、６４　ｇのプロピレングリコ ール（可塑剤としてＬ３．６ｇの二酸化チタン、１．２ｇのＦＤ＆Ｃ青色番号２ アルミニウムレーキおよび２．４ｇの滑石からなっていた。懸濁液を１０分間に わたり均質化した。錠剤を下記の要素を用いてコーティングしたニーパン回転速 度　：３５ｒｐｍ −入りロー空気温度　：　６５−７０℃−出口−空気温度　：３７−４０℃ −噴霧空気圧力　＝１．８バール −液体添加速度　：４ｇ９分−１゜ コーティング工程の結果として、青色コーティング錠剤が得られた。

ｂ）青色フィルム−コーティング錠剤をノ＼イーコーター”　（ＨＣＴ−２０） フロー−スルーパンの中に入れ、モして４０ｒｐｍで回転させながら５０℃の空 気を用いて暖めた。１．５ｇのポリエチレングリコール１５００の５Ｑｍｌのエ タノール中溶液の中に、１０．２ｇのトウモロコシ澱粉を懸濁させ、そして全体 を１０分間にわたり均質化した。懸濁液を錠剤上に９ｇ１分−１の分配速度で噴 霧した。錠剤を回転しているパンの中でさらに５分間にわたり撹拌し続けた。パ ンを回転させながら２バその結果、白色で目だたせられた陰刻を有する青色錠剤 が得られた。

Ｃ）白色陰刻を有する青色コーティング錠剤をハイ−コーター”（ＨＣＴ−２０ ）の中に入れ、そして３５ｒｐｍで回転させながら６５℃の空気を用いて５分間 にわたり暖めた。シール−コーティング溶液は、０゜０５０リツトルの精製水中 の５．０ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび１．１ｇの可塑剤とし てのプロピレングリコールからなっていた。錠剤を下記の条件を用いてコーティ ングしたニーパン回転速度　：３５ｒｐｍ −入りロー空気温度　：　６５−７０℃−出口−空気温度　：　３６−４０℃ −噴霧空気圧力　＝１．８バール −液体添加速度　：３．５ｇ、分−１゜錠剤をコーティングパンの中で７０℃の 空気を用いて暖めながらさらにａ）１０ｋｇの両凸偽薬錠剤芯（ラクトース、ト ウモロコシ澱粉、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、 二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムを含んでいる）をアクセラ−フタ １１２４インチフロー−スルーパンの中に入れ、そして６０℃の空気を用いて± ４０℃に暖めた。錠剤芯は９ｍｍの直径および２３０ｍｇの名目重量ｇのプロピ レングリコール（可塑剤として）、１１０．０ｇの二酸化チタン４８．０ｇの滑 石からなっていた。懸濁液を２０分間にわたり均質化した。錠剤を下記の要素を 用いてコーティングしたニーパン回転速度　：１４ｒｐｍ −入りロー空気温度　：５５−６０℃ −出口−空気温度　：　４０−４２℃ −噴霧空気圧力　：４．２バール −液体添加速度　：２７ｇ、分弓。

その結果、白色フィルムコーティング錠剤が得られた。

ｂ）白色フィルム−コーティング錠剤をアクセラ−フタ５２４インチ側面−排気 パンの中に入れ、モして１４ｒｐｍで回転させながら４０−４５℃の空気を用い て暖めた。１２６．０ｇの微結晶性セルロースをＦＤ＆Ｃ青色番号２染料（１重 量／重量％のＭＣＣ）の水溶液の中に懸濁させ、懸濁液を濾過し、固体を５０℃ で真空乾燥しそしてそれを粉砕することにより、それをＦＤ＆Ｃ青色番号２染料 で着色した。着色された微結晶性セルロースを次に２６．０ｇのポリエチレング リコール４００および６４０ｇのエタノールの混合物の中に懸濁させた。全体を ２０分間にわたり均質化した。懸濁液を錠剤上に下記の要素を用いてコーティン グしたニ ーパン回転速度　：１４ｒｐｍ −入りロー空気温度　：４０℃ 錠剤を回転パンの中でさらに５分間にわたり撹拌し続けた。１４ｒｐｍで回転さ せながら４．０バールの噴霧空気（入りロー空気温度：５５ａ６０℃：出ロー空 気温度＝４０℃）を５分間にわたり吹き付けることにより、過剰の沈着している 固体を除去した。その結果、青色で目だたせられた陰刻を有する白色フィルムコ ーティング錠剤が得られた。

Ｃ）青色で目だたせられた陰刻を有する白色フィルムコーティング錠剤をアクセ ラーコタ’２４インチコーティング−パンの中に入れ、そして６０℃の空気を用 いて１０分間にわたり暖めた。シール−コーティング溶液は、１．２６リツトル の精製水中の６７．０　ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび１３． ４　ｇの可塑剤としてのプロピレングリコールからなっていた。錠剤を下記の条 件を用いてコーティングしたニーパン回転速度　：１４ｒｐｍ −入りロー空気温度　：５０−５５℃ −出口−空気温度　：４０−４５℃ −噴霧空気圧力　：４．０バール −液体添加速度　：２３ｇ、分−１０ 錠剤をコーティングパンの中で６０℃の空気を用いて暖めながらさらに１５分間 にわたり回転させ続けた。

実施例３ ａ）２９ｋｇの長円形偽薬錠剤芯（ラクトース、トウモロコシ澱粉、ポリトン、 微結晶性セルロース、二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネ暖めた。錠剤芯の 長さは１２．５ｍｍであり、幅は５．３ｍｍであり、そして名目重量は１８０ｍ ｇであった。錠剤は銘刻Ｋｅ２０および刻線を一面上にそしてＪＡＮＳＳＥＮ銘 刻を他面上に有していた。

コーティング懸濁液は、７８０ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを６． ８２５リツトルの精製水の中に溶解させ、１９５ｇのプロピレングリコール４０ ０（可塑剤として）を加え、そして２０分間にわたり溶液を均質化することによ り、製造された。

錠剤を下記の要素を用いてコーティングしたニーパン回転速度　：ｇｒｐｍ −噴霧ノズルの数　：２ 一噴霧ノズルの直径　：１．２ｍｍ −入りロー空気温度　：　７５−８０℃−出口−空気温度　：　４８−５２℃ −噴霧空気圧力　：３バール 一液体添加速度　：９０ｇ、分゛− その結果、白色フィルムコーティング錠剤が得られた。

ｂ）ブラット（型ＧＣ−７５０）側面−排気パンの中の白色フィルム−コーティ ング錠剤を７５−８０℃の空気を用いて暖めなから８ｒｐｍで回転させた。２４ ７．５ｇのトウモロコシ澱粉をＦＤ＆Ｃ赤色番号４０（０，６重量／重量％のト ウモロコシ澱粉）の水溶液の中に懸濁させ、懸濁液を濾過し、固体を５０℃で真 空乾燥しそして最後にそれを粉砕することにより、それをＦＤ＆Ｃ赤色番号４０ で着色した。着色されたトタンの混合物の中に懸濁させ、そして１５分間にわた り均質化した。

懸濁液を錠剤上に下記の要素を用いてコーティングしたニーパン回転速度　：８ ｒｐｍ −噴霧ノズルの数　：２ 一噴霧ノズルの直径　：１．２ｍｍ −入りロー空気温度　ニア５−８０℃ −出口−空気温度　＋　５０−５５℃ −噴霧空気圧力　＝２．５バール −液体添加速度　：２１５ｇ、分−１０懸濁液の全てを適用した時に、錠剤を回 転パンの中で２０分間にわたり撹拌し続けた。２．５バールの噴霧空気を約７５ −８０℃の入りロー空気温度（出ロー空気温度二６０℃）において吹き付けるこ とにより、過剰の沈着している固体を除去した。その結果、赤色で目だたせられ た陰刻および刻線を有する白色フィルムコーティング錠剤が得られた。

Ｃ）ブラット（型ＧＣ−７５０）コーチインダーパン中の陰刻および刻線を有す る白色フィルムコーティング錠剤を８０℃の空気を用いて５分間にわたり暖めた 。シール−コーティング溶液は、２８０ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロー スを２．４５リツトルの精製水の中に溶解させ、７０ｇの可塑剤としてのプロピ レングリコールを加え、そして溶液を均質化することにより、製造された。

錠剤を下記の条件を用いてコーティングしたニーパン回転速度　二８ｒｐｍ −噴霧フズルの数　＝２ 一噴霧ノズルの直径　：１．２ｍｍ −入りロー空気温度　：　７５−８０℃−出口−空気温度　：　４６−５０℃ −噴霧空気圧力　：３バール 一液体添加速度　：１３０ｇ、分”１゜コーティング溶液の全てを適用した時に 、暖かい空気を７５−８０℃の入りロー空気温度において供給しながら錠剤をコ ーティングパンの中で１０分間にわたり回転させ続けた。

補正書の写しく翻訳文）提出書　（特許法第１８４条の８）平成５年８月２５日

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．白色のまたは着色したコーティング錠剤上に異なる色を有する充填物質、ワ ックス状物質および溶媒を含んでなる懸濁液を噴霧し、そして溶媒並びに過剰の 充填物質およびワックス状物質を除去することを特徴とする、白色のまたは着色 したコーティング錠剤における陰刻を目だたせる方法。
2. ２．充填物質がトウモロコシ澱粉または徴結晶性セルロースである請求の範囲第 １項に記載の方法。
3. ３．充填物質があらかじめ可食性レーキ顔料で染色されている請求の範囲第２項 に記載の方法。
4. ４．ワックス状物質がポリエチレングリコールである請求の範囲第１、２または ３項に記載の方法。
5. ５．ワックス状物質対充填物質の重量対重量比が１：３〜１：１２の範囲内にあ る請求の範囲第４項に記載の方法。
6. ６．溶媒が充填物質も存在する場合の染料も溶解しないものである請求の範囲第 １〜５項のいずれかに記載の方法。
7. ７．最終的懸濁液中の溶媒の量が７０％〜８５％の範囲内にある請求の範囲第６ 項に記載の方法。
8. ８．溶媒並びに過剰の充填物質およびワックス状物質を空気を用いる吹き出しお よび錠剤の回転維持により除去する請求の範囲第７項に記載の方法。
9. ９．充填された錠剤に別のコーティングフィルムを提供する請求の範囲第１〜８ 項のいずれかに記載の方法。
10. １０．請求の範囲第１〜９項のいずれかに記載の方法により得られる錠剤。