JPH06505007A - 抗腫瘍性ヘテロアントラサイクリン類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 抗腫瘍性ヘテロアントラサイクリン類似体技術分野 背景技術 アクラシノマイシンＡ コスモマイシンＡ これらの２種類の構造上の修飾によって、極めて多数の誘導体が得られているの と対照的に、ヘテロアントラサイクリン類似体の職人およびＣの合成および生物 学的評価はほとんど試みられていない。一部のキサント［２，３−ｇ］テトラリ ン主、土、５　（下記を参照）は、抗白血病活性を有するが、元となる抗生物質 のダウノルビシンおよびドキソルビシンよりも活性が低いと報告されているσ、 Ｗ。

Ｌｏｗｎ　ａｎｄ　Ｓ、Ｍ、　５ｏｎｄｈｉ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、 　５０．１４１３　（１９８５）；　Ｊ、Ｗ、　Ｌｏｗｎ　■煤@ａｌ、　Ｄｒ ｕｇｓ　Ｅｘｐ。

Ｃｌ１ｎ、　Ｒｅｓ、、　１０．７３５　（１９８４）。ファミタリア・カル口 ・エルバ社（ＦａｒｍｉＬａｌｉａ　Ｃａｒｌｏ　ＥｒｂａＳ、Ｒ，Ｌ、）は、 ダウノルビシンおよびドキソルビシンの環Ａが修飾された類似体を調査して、そ して抗腫瘍活性を示すものとして１０−ノルアントラサイクリン旦およびヱを報 告している（例えば、ドイツ国出願公開第３，９１５，０４１号（Ｃ１，Ｃ０７ Ｈ１５／２５２．１９９０年２月２２日公開）、英国特許出願第８８７１１，４ １３号（１９９９年５月１３日出願）を参照）。

アントラサイクリンに関係のない複素中心環を有する、他の抗臘瘍剤の例には、 ヒカントン８　（Ｒｅｍｅｒｓ、　Ｗ、Ａ、、　”Ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉ ｃ　Ａｇｅｎｔｓ”、　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎ刀A　Ｎｅｗ　Ｙｏ ｒｋ。

Ｎ、Ｙ、　１９８４）、　１−ニトロ−９−アミノアクリジン９　（Ｍａｚｅｒ ｓｋａ、　Ｚ、　ｅｔ　ａｔ。

Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ、、　４０（４）、　４７２　（１９９０））、 ９−オキソキサンチン−４−酢酸１０　（Ａｔｗｅｌｌ。

ＧＪ、、　ｅｔ　ａｌ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、　３３　（５）、　１ ３７５　（１９９０））がある。

、ｉ：　Ｒ１＝ＯＨ，Ｒ２＝Ｃ０ＣＦ３２’　Ｘ”ＯＨＥ　３：　Ｒ＝アルキル アミン 皿 発明の詳細な説明 類の化合物が、治療活性、特に、抗癌および抗腫瘍活性を示す。

ＮＲ［式中、Ｒは、ＣＩ−＋６アシル、Ｃｌ−１６アルキルおよびアリールから 成るグループから選ばれる。］　から成るグループがら選ばれ、Ｘ３は、０、Ｓ 、Ｃ＝Ｏ１ＳＯ１ｓｏ２、ＮＨ，ＣＨ２、オヨヒ、Ｃ（ＲＩ３）（Ｒ１４）から 成るグループから選ばれ、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、アリール、 Ｃｌ−１６アルキル、Ｃト１６アルコキシ、Ｃｌ−１６ヒドロキシアルキル、Ｃ ３−８シクロアルキル、シアン、ヒドロキシ、アリールスルホン、Ｃｌ−１６ア ルキルスルフイド、式−Ｃ（Ｒ）＝Ｏのアシル（式中、Ｒは、水素、Ｃト１６ア ルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、 アラルキルオキシアルキル、アシルオキシアルキル、未置換またはモノ−もしく はジー置換の７ミノ、および、天然に存在するアミノ酸（例えば、アラニン、ア ルギニン、システィン、グリシン、ロイシン、キル、ヒドロキシアルキル、アル コキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルオキシアルキル、アリー ルおよびアラルキルから成るグループから選ばれる。）、および、式−ＣＨ２Ｃ （ＯＲ）＝Ｏの基（式中、Ｒは、水素、Ｃｌ−１６アルキル、Ｃ３−８シクロア ルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、 アラルキルオキシアルキル、アリール、アラルキル、および、未置換またはモノ −もしくはジー置換のアミノから成るグループから選ばれる。）から成るグルー プから選ばれ、 Ｒ１，Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は、独立して、水素、ヒドロキシル、 Ｃｌ−１６アルキル、Ｃｌ−１６アルコキシル、Ｃ２−１６アルケニル、Ｃ３− ８シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアン、未置換のアミノ、または、Ｃｌ −８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アシル、トリフルオロアシル、アラル キル、アリールもしくはＣト１６アルキルアミノアルコールによりモノ−もしく はジー置換されたアミノ、チオール、および、式−〇−Ｃ（Ｒ）＝Ｏの基し式中 、Ｒは、水素、Ｃト１６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アルコキシアルキ ル、アラルキル、アラルキルオキシアルキル、アリールオキシアルキルおよびア リールから成るグループから選ばれる。〕から成るグループから選ばれ、 Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃｌ−１６アル コキシル、Ｃ１−１６アルキル、Ｃ２−１６アセチレニル、Ｃ３−８シクロアル キル、Ｃ２−１６アルケニル、シアノ、アントラサイクリン類に一般に存在する 単糖またはオリゴ糖（例えば、ロードサミン（ｒｈｏｄｏｓａｍｉｎｅ）、シネ フレロース（ｃｉｎｅｒｕｌｏｓｅ）−Ｂ、　Ｌ−シネルロース、Ｄ−シネルロ ース、シネルロースーＡ１アミセトース（ａｍｉｃｅｔｏｓｅ）、アクロース（ ａｃｕｌｏｓｅ）、レドノース（ｒｅｄｎｏｓｅ）、ローディノース（ｒｈｏｄ ｉｎｏｓｅ）、２−デオキシフコース、ダウノサミン（ｄａｕｎｏｓａｍｉｎｅ ）、アフサミン（ａｃｏｓａｍｉｎｅ）およびトリフルオロアセチルダウノサミ ンから選ばれる一種以上の糖）、式−〇−Ｃ（Ｒ）＝Ｏの基［式中、Ｒは、水素 、Ｃｌ−１６アルキル、Ｃ３，８シクロアルキルおよびアルコキシアルキルから 成るグループから選ばれる。］、式−Ｃ（Ｒ）＝Ｏのアシル［式中、Ｒは、水素 、Ｃｌ−１６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコ キシアルキル、アラルキルオキシアルキル、アシルオキシアルキル、未置換また は七ノーもしくはジー置換アミノ、および、前記の天然に存在するアミノ酸ない し合成アミノ酸から成るグループから選ばれる。］、式−Ｃ（ＯＲ）＝Ｏの基［ 式中、Ｒは、水素、Ｃｌ−１６アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルから成る グループから選ばれる。］、および、下記式の単糖から成るグループから選ばれ 、Ｒ９およびＲＩＯは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃｌ−１６ アルコキシル、Ｃｌ−１６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびチオールか ら成るグループから選ばれ、 Ｒ１１は、アミノ、モノまたはジベンジル化アミノ、アシル化アミノ、トリフル オロアシル化アミノ、モルホリノ、シアノ置換モルホリノ、モノ−、ジー、トリ ーまたはテトラ−メトキシ置換モルホリノ、ヒドロキシル、水素、ハロゲン、Ｃ １−１６アルコキシル、Ｃ３−８シクロアルキル、チオール、弐Ｎ　Ｈ（Ｃ０） Ｎ（Ｎ　Ｏ）　（ＣＨ２）。ＣＨ２Ｃ！（式中、ｎは、０〜４である。）のクロ ロアルキルニトロンウレイド、スルフィド、および、１〜１６個の炭素原子を有 するモノまたはジアルキル化アミノから成るグループから選ばれ、ＲＩ２は、水 素、ヒドロキシルまたはそのテトラヒドロピラニルエーテル、ハロゲン、前記し たような、他のアントラサイクリン類に一般に存在する単糖またはオリゴ糖、ア ミン、　１〜１６個の炭素原子を有するモノまたはジアルキル化アミノ、Ｃト１ ６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、未置換またはニトロ置換ベンゾエート （例工ば、ｐ−ニトロベンゾエート）、アセトキシ、および、トリフルオロアセ トキシから選ばれる。］ 好ましい式（］１）の化合物は、該式中、ＸｌおよびＸｌが、独立して、０．５ Ｓｓｏ、ｓｏ２、Ｃ＝Ｏ，および、ＮＨから成るグループから選ばれ、 ｘ３が、Ｏ，５ＳＳｏ、　Ｓ０２、オヨび、Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）から成ルク ループから選ばれ、 Ｒ１３とＲＩ４が、独立して、水素、Ｃｌ−４アルキル、式−Ｃ（Ｒ）＝Ｏのア シル（式中、Ｒは、水素、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ アルキル、アシルオキシアルキルおよび未置換またはモノ−もしくはジー置換の アミノから成るグループから選ばれる。）、式−〇（ＯＲ）＝Ｏの基（式中、Ｒ は、水素、ＣＩ−８アルキル、アリールおよびアラルキルから成るグループから 選ばれる。）、および、式−ＣＨ２Ｃ（ＯＲ）＝０の基（式中、Ｒは、水素、Ｃ １，８アルキルおよび未置換またはモノ−もしくはジー置換のアミノから成るグ ループから選ばれる。）から成るグループから選ばれ、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が、独立して、水素、ヒドロキシル、 Ｃ１，４アルコキシル、フッ素、塩素、アミノ、および、式−〇−Ｃ（Ｒ）＝Ｏ の基［式中、Ｒは、水素、Ｃｌ−１６アルキルおよびアリールから成るグループ から選ばれる。］から成るグループから選ばれ、Ｒ６およびＲ７が、独立して、 水素、ヒドロキシル、ＣＩ−８アルコキシ、ｃｚ−ｇアルケニル、シアノ、式− 〇−Ｃ（Ｒ）＝Ｏの基（式中、Ｒは、水素およびＣ１，８アルキルから成るグル ープから選ばれる。）、式−Ｃ（Ｒ）＝Ｏのアシル（式中、Ｒは、水素、Ｃｌ− ８アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル および未置換またはモノ−もしくはジー置換アミノから成るグループから選ばれ る。）、式−Ｃ（ＯＲ）＝Ｏ（式中、Ｒは、水素およびｃｘ−ｇＲ９およびＲＩ Ｏが、独立して、水素、フッ素、塩素およびヒドロキシルから成るグループから 選ばれ、 Ｒ１１は、アミノ、モノ−またはジ−ベンジル化アミノ、アシル化アミノ、トリ フルオロアシル化アミノ、モルホリノ、シアノ置換モルホリノ、モノ−、ジー、 　トリーまたはテトラ−メトキシ置換モルホリノ、ヒドロキシル、１〜１６個の 炭素原子を有する七ノーまたはジ−アルキル化アミノ、式ＮＨ（ＣＯ）Ｎ（ＮＯ ＸＣＨ２）。ＣＨ２Ｃｌのクロロアルキルニトロソウレイド（式中、ｎは、θ〜 ４である。）、Ｃｌ−８アルコキシルおよびフッ素から成るグループから選ばれ 、Ｒ１２は、ヒドロキシルまたはそのテトラヒドロピラニルエーテル、ハロゲン 、他のアントラ与イクリン類に一般に存在する単糖またはオリゴ糖、アミノ、モ ノ−またはジ−メチル化アミノ、Ｃト８アルコキシ、ベンゾエート、ｐ−ニトロ ベンゾエート、アセトキシ、および、トリフルオロアセトキシから成るグループ から選ばれるものである。

さらに好ましい式（１１）の化合物は、該式中、Ｘｉ　オヨびｘ２が、独立シテ 、ｏ、ｓ、ｓｏ、ｓｏ２、オヨヒ、Ｃ＝ｏから成ルクループから選ばれ、 Ｘ３が、Ｓ、５Ｏ１ｓｏ２、および、Ｃ（Ｒ１３ＸＲ１４）から成るグループか ら選ばれ、 Ｒ１３およびＲ１４が、独立して、Ｃ１４アルキル、式−Ｃ（Ｒ）＝Ｏのアシル （式中、Ｒは、メチル、ヒドロキシメチル、アシルオキシメチルおよびアミノか ら成るグループから選ばれる。）、式−Ｃ（ＯＲ）＝Ｏの基（式中、Ｒは、水素 、メチルおよびエチルから成るグループから選ばれる。）、および、式−ＣＨ２ Ｃ（ＯＲ）＝Ｏの基（式中、Ｒは、水素、メチルおよびエチルから成るグループ から選ばれる。）から成るグループから選ばれ、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ およびＲ８が、独立して、水素、ヒドロキシ、メトキシ、アミン、および、フッ 素から成るグループから選ばれ、Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素、ヒドロキ シ、メトキシ、シアノ、式−Ｃ（Ｒ）＝Ｏのアシル［式中、Ｒは、メチル、ヒド ロキシメチル、アシルオキシメチルおよびアミノから成るグループから選ばれる 。］、アセテート、　トリフルオロアセテート、および、下記式の単糖から成る グループから選ばれ、Ｒ９およびＲＩＯが、独立して、水素およびフッ素から成 るグループから選ばれ、Ｒ１１が、アミ人ジメチルアミノ、トリフルオロアシル 化アミノ、モルホリノ、シアノ置換モルホリノ、モノ−、ジー、トリーまたはテ トラ−メトキシ置換モルホリノ、弐ＮＨ（ＣＯ）Ｎ（ＮＯＸＣＨ２）ｎＣＨ２Ｃ １のクロロアルキルニトロソウレイド（式中、ｎはＯ〜４である。）、および、 ヒドロキシルから成るグループから選ばれ、 Ｒ１２が、ヒドロキシルまたはそのテトラヒドロピラニルエーテル、ベンゾエー ト、ｐ−ニトロベンゾエート、アミンおよびフッ素がら選ばれるものである。

さらにより好ましい式（１１）の化合物は、該式中、ＸｉおよびＸ２が、独立し て、ｏ、ｓ、−ｓｏおよびＣ＝０がら成るグループから選ばれ、 Ｘ３が、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２がら成るグループがら選ばれ、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３ およびＲ４が、それぞれ、独立して、水素またはフッ素であり、Ｒ５およびＲ８ が、独立して、水素およびヒドロキシルから選ばれ、Ｒ６およびＲ７が、独立し て、水素、ヒドロキシル、シアノ、式−Ｃ（Ｒ）＝０のアシル試中、Ｒは、メチ ル、ヒドロキシメチルおよびアミノから選ばれる。］、アセテートおよび下記式 の単糖から成るグループから選ばれ、Ｒ９およびＲＩＯが、独立して、水素およ びフッ素から選ばれ、Ｒ１１が、アミノ、ジメチルアミノ、　トリフルオロアセ トアミド、モルホリノ、モノ−、ジー、トリーまたはテトラ−メトキシ置換モル ホリノ、弐ＮＨ（Ｃｏ）Ｎ（ＮＯＸＣＨ２）。ＣＨ２Ｃｌのクロロアルキルニト ロソウレイド（式中、ｎはθ〜４である。）およびシアン置換モルホリノから成 るグループがら選ばれ、Ｒ１２が、ヒドロキシ、ベンゾエートおよびｐ−ニトロ ベンゾエートから選ばれるものである。

本明細書で使用される「アルキル」および「アルケニル」という用語は、１６個 以下の炭素原子を有する、飽和およびエチレン性不飽和の直鎖および分岐鎖の基 （例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イ ソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペ ンチル、オクチル、２，２．４−１−ジメチルペンチル、ノニル、デシル、ウン デシル、ドデシル、および、対応する不飽和基（例えば、エチレニル、プロピレ ニル、ブテニルおよびヘキセニル）、ならびに、これらの分岐鎖異性体）、なら びに、１個以上のハロ置換体く例えば、ＦＳ　Ｃ１、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ３）、 アルコキシ置換基、アリール置換基、アルキル−アリール置換基、ハロアリール 置換基、シクロアルキル置換基またはアルキルシクロアルキル置換基を含んでい るこれらの基のいずれをも包含するものである。

本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子を 有するシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン チル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロ ヘキシルエチル、シクロへブチルおよびシクロオクチル）を意味する。

本明細書で使用される「アルキルアミン」という用語は、未置換アミノ置換基、 または、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アシル、トリフルオロア シル、アラルキル、アリールもしくはチオールによってモノ−もしくはジー置換 されたアミノ置換基を有する、上記のアルキル基を意味する。

本明細書で使用される「アリール」という用語は、環部分に６〜１０個の炭素原 子を有する単環または二環の芳香族基（例えば、フェニル、ナフチル、置換）工 二ルまたは置換ナフチル（フェニルまたはナフチル上の置換基は、例えばＣＩＡ アルキル、ハロゲン、Ｃｌ−４アルコキシ、ニトロである。））を意味する。

本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、塩素、臭素、フッ素またはヨ ウ素を意味する。

本明細書で使用される「アラルキル」という用語は、アリール置換基を有する、 上記のアルキル基（例えば、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、フェネチル、ジフ ェニルメチルおよびトリフェニルメチル）を意味する。

本明細書で使用される「アルコキシＪまたは「アラルキルオキシ」という用語は 、酸素原子に結合した、上記アルキルまたはアラルキル基のいずれも包含するも のである。

本明細書で使用される「アルコキシアルキル」という用語は、上記のアルコキシ が結合した、上記のアルキル（例えば、メトキシメチル）を意味する。

本明細書で使用される「アリールオキシアルキル」という用語は、上記のアリー ルが酸素原子を介して結合した、上記のアルキル（例えばフェノキシメチル）を 意味する。

本明細書で使用される「アラルキルオキシアルキル」という用語は、上記のアル キルに酸素原子を介して結合した、上記のアラルキル（例えば、ベンジルオキシ メチル）を意味する。

本明細書で使用される［アシルオキシアルキル］という用語は、上記のアルキル 基に酸素原子を介して結合した、Ｃｌ−８アシル基（例えば、アセトキシメチル ）を意味する。

本明細書で使用される［ヒドロキシアルキル」という用語は、ヒドロキシル基が 結合した、上記のアルキル基（例えば、ヒドロキシメチル）を意味する。

本発明は、成る場合には、Ａ環の３つの存在し得る非芳香性原子の位置における ＲまたはＳの立体化学中心、ならびに、糖部分に存在するキラル中心の可能な組 み合わせから生じる、全ての可能な、異性体ならびにジアステレオマー混合物お よびラセミ混合物を包含するその混合物を包含するものである。

本発明は、また、式（１１）の化合物の中間体または前駆体として製造される新 規化合物にも関する。このような中間体化合物は、式（ｌｌ）の化合物の製造の ための方法と関連させて以下に説明する。

式（０）の化合物の一部は、下記の反応スキームＩに示した方法によって製造す ることができる。

スキームＩ 十 スキームＩ　（続き） 反応スキームエを参照して説明すると、２．５−ジメトキシベンズアルデヒドジ オキサンアセタール（１３）は、ベンゼンまたは他の適当な溶媒中、ｐ−）ルエ ンスルホン酸のような酸触媒を用いて、還流下、１．３−プロパンジオールで２ ゜５−ジメトキシベンズアルデヒド（］２）を処理することによって製造するこ とができる。

次いで、ジオキサンアセタール（１３）は、式Ｒ７ＣＨ２Ｘ　［式中、Ｘはハロ ゲンであり、Ｒ７は上記の通りである。］の適切なハロゲン化アルキルと反応し たリチオ塩およびアルキルリチウムで処理される。続いて、水性酸処理により、 式（１４）のような適切な２，５−ジメトキシ−６−アルキルベンズアルデヒド を得ることができる。

次いで、中間体（１４）中の２個のメトキシ置換基は、有機合成の当業者に既知 の方法を使用することにより、種々の上記の有機官能基Ｒ５およびＲ８に変換す ることができる。例えば、式（１４）のような化合物の塩化アルミニウム／塩化 ナトリウムの溶融物による１５０〜１８０℃での処理およびその後の酸処理によ り、ヒドロキノン中間体を得ることができ、次いで、そのフェノキシ部分を、一 般的な有機手法を使うことによって種々の側鎖に変換し、一般式（１５）の化合 物を得ることができる。

ベンゼンのようなアリール溶媒中のＳ０２溶液での、式（１５）のような中間体 の光化学放射線処理によって、式（１６）のジヒドロチオフェン−２，２−ジオ キシドを得ることができ、次いで、そのヒドロキシル官能基を、有機化学者が一 般に利用できる単純な有機手法を使用することにより上記の種々のＲ６置換基に 変換して、一般式（１７）の合成中間体を得ることができる。

次いで、ジクロロメタンや１，２−ジクロロエタンのような有機溶媒中で、スズ テトラクロリドやアルミニウムトリクロリドのようなルイス酸と共に、式（１７ Ａ）の中間体を、式（１７）の中間体にダブルフリーデル−クラフッ付加（Ｈｏ ｎｅｋ、　Ｊ、Ｆ、。

Ｄｏｃｔｏｒａｌ　Ｄｉｓｅｒｔａｔｉｏｎ、　ＭｃＧｉｌｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓ 宜ｔｙ、　Ｄｅｐｔ、　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　Ｍｏ獅狽窒■≠戟A　Ｑ ｕｅｂｅｃ、　Ｃａｎａｄａ。

＋９８３））させることにより、一般式（１８）の所望の環ＡおよびＣヘテロ芳 香四環体を得ることができる。

一般式（２１）の対応するグリコシドは、式（１９）のようなアグリコンの中間 体を経て製造される。これらの化合物は、式（１８）から容易に得られる。例え ば、テトラヒドロフラン−水溶媒系中の水酸化ナトリウムのような塩基で、Ｒ６ 置換基としてアセテートを有するチオキサンチルスルホニル中間体（１８）を処 理することにより、一般式（１９）の必要なアグリコンを得ることができる。

式（１９）のアグリコンは、Ｒ９からＲ１２が上記の通りであり、Ｌが置換可能 原子または基である式（２０）の糖誘導体と反応する。適切な基りとしては、ハ ロゲン（例えば、ヨウ素、臭素または塩素）、未置換もしくはｐ−ニトロベンゾ イルのような置換ベンゾイル基、または、−ＯＲ［式中、Ｒは、未置換もしくは 置換アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはブチルのようなＣｌ−１６アル キル基）、未置換または置換アシル基（例えば、アセチルのようなＣｌ−１６ア シル基）または未置換または置換アリール基である。］がある。

上記のような糖は、商業的または天然に得られるアントラサイクリン抗生物質の 一群の既知の糖を誘導体化することによって得られる（例えば、Ｍｏｎｎｅｒｅ ｔ、　Ｃ，。

Ｍａｎｉｎｉ、　Ａ、、　Ｐａ１ｓ、　Ｍ、、　Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　Ｒ ｅ５ｅａｒｃｈ、　１６６、５９−７０．１９８７およびそ■Q考文献、 Ａｃｔｏｎ、　Ｅ、Ｍ、、　Ｔｏｎｇ、　Ｇ、Ｌ、　Ｍｏ５ｈｅｒ、　Ｃ，Ｗ、 、　ａｎｄ　Ｗｏｌｇｅｍｕｔｈ、　Ｒ，Ｌ、、　Ｊ、　Ｍ■пA　Ｃｈｅｍ、 　２７゜ ６３８−６４５．１９８４およびその参考文献、ならびに、Ａｒｃａｍｏｎｅ　 Ｒ６，（ｘｒｃｔｒ　Ｒｅ５ａａｒｃｈ、　４５゜５９９５−５９９９．１９８ ５およびその参考文献を参照）。

式（１９）のアグリコンは、典型的には、チタンテトラクロリド、スズσ■）ク ロリドまたはトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸のようなルイス酸 を使用し、塩化メチレンのような相溶性溶媒中で式（２０）の適切な糖誘導体と 反応させ、式（２１）のようなグリコシドを得る。あるいは、アントラサイクリ ン化学の技術分野で知られているように、糖部分の離脱基がハロゲンである場合 には、ケーニツヒスークノールグリコシデーションまたはその変法が使用できる 。

一般式（１１）の化合物の製造の他の一般的なアプローチを、反応スキームＨに 示す。

スキームＩＩ スキームＩＩを参照して説明すると、対応する２、３−ジメチル化三環化合物を 、有機合成の当業者に既知の方法を用いて化学的に変換することにより、式（２ ２）の二環化合物を得ることができる。

式（２２）の化合物を、ｎ−ブロモスクシンアミドまたは臭素のような臭素化剤 で、フリーラジカルイニシェーシ田ンのための、光、アゾビスイソブチロニトリ ル（ＡＩＢＮ）、または、ｔ−ブチル過酸化物のような過酸化物を用いてフリー ラジカル・ビス−臭素化することにより、式（２３）の二環ジブロモメチル誘導 体を得ることができる。

上記の式Ｘ３の適切に官能化した核試薬をジブロモメチル中間体（２３）へ付加 することにより、式（２４）の四環誘導体が得られる。例えば、テトラヒドロフ ラン、ジグリム、ジメチルホルムアミド、アセトンまたはジエチルエーテルのよ うな適当な溶媒中、水素化ナトリウムまたはリチウムジイソプロピルアミドの存 在下または非存在下で、水酸化カリウムまたはナトリウムのような塩基と、また は、他の非求核塩基と式（２３）を反応させることにより、Ａ環としてフラン（ Ｘ３＝Ｏ）を有する四環を得ることができる。

あるいは、式（２３）をナトリウム硫化物で処理することにより式（２４）　（ Ｘ３＝Ｓ）の四環中間体が得ることができ、次いで、過酸化水素またはｍ−クロ ロ過安息香酸または過ヨウ素酸のような酸化剤を用いて、チオフェン酸化物（Ｘ ３＝ＳＯ）またはチオフェン二酸化物（Ｘ３＝ＳＯ２）に酸化することができる 。アンモニアを、式（２３）のような中間体に付加することにより、一般式（２ ４）でＸ３＝ＮＨである化合物を得ることができる。Ｘ３＝Ｃ（ＲＩ３ＸＲ１４ ）である部分を含む式（２４）の化合物は、式（２３）の化合物に、適切に官能 化された炭素求核試薬を付加することによって得ることができる。例えば、適当 な非プロトン性溶媒中の、水酸化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミドま たはカリウムｔ−ブトキシドのような塩基を使用して、アルカリ条件下、ＮＣ− ＣＨ２−ＯＲを式（２３）に核付加させることにより、Ｘ３＝Ｃ（ｃ　Ｎ）ＯＲ である式（２４）の四環を得ることができ、さらに、Ｘ３＝Ｃ−〇である、他の 式（２４）の化合物に、加水分解により変換することができる。次いで、これら の後者の誘導体は、例えば、ヒドラジンによって還元することにより、Ｘ３＝Ｃ Ｈ２であるツルーヘテロアントラサイクリンに導くことができるであろう。

式（２３）の中間体の広い用途を、以下に、さらに説明する。水素化ナトリウム のような強塩基を用いて、生成した炭素求核剤ＣＨ３ＣＯＣＨ２ＣＯＯＣ（ＣＲ ３）３を、式（２３）の中間体へ付加し、酸処理することにより、Ｘ３＝ＣＨＣ ＯＣＨ３である式（２４）の四環体を得ることができる。水酸化ナトリウムまた はナトリウムｔ−ブトキシドを用いてよく行われる、強アルカリ性条件下のＣＨ ３０ＣＯＣＨ２Ｃ０２ＣＨ３と式（２３）　＋７）反応ニヨリ、Ｘ３＝Ｃ（ｃ０ ２ＣＨ３）２ｔ’ある式（２４）　ノ化合物へ導くことができ、その化合物はさ らに、デカルボキシレーションによってＸ３゜ＣＨＣＯ２ＣＨ３である式（２４ ）の化合物に、または、Ｘ３＝Ｃ（ＣＨ２０Ｈ）である式（２４）の他の中間体 に変換できる。式（２４）の構造を有する他の誘導体（Ｘ３＝Ｃ（ｓｏ２フェニ ル）ＯＲ）は、非プロトン性溶媒中アルカリ条件下で、ＣＨ２（ＳＯ２）工二ル ）ＯＲと式（２３）を反応させることによって得ることができる。次いで、これ らの後者の中間体は、脱硫化し、式（２３）においてＸ３．、ＣＨＯＲである生 成物を得ることができ、あるいは、トリフェニルホスフィンのような試薬で還元 し、Ｘ３＝Ｃ（ｓ　Ｒ）ＯＲである式（２４）の四環化合物を得ることができる 。

上記の、式（２３）を式（２４）に変換する多様な方法は、本発明を制限するも のではない。また、炭素系Ｘ３置換基が、有機合成の当業者が用いることのでき る有機化学的方法によって得られる。

式（２４）の化合物の式（２５）への変換は、フリーラジカル条件下、四塩化炭 素のような溶媒中、反応開始のため光、ｔ−ブチルバーオキシドまたはＡＩＢＮ を用いて、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたは臭素によって、中間体（２４）をモ ノ臭素化し請求核剤Ｒ７で続いて処理することにより、式（２５）の化合物を得 ることができ、それは、さらに、有機の化学者に公知の方法を使うことによって 、例えばＲ７がＣＮからＣＯＣＨ３へ、または、Ｒ７がＣ＝ＣＨからＣＯＣＨ２ ０Ｈへというように、いっそう複雑な類似体へ変換することができる。

式（ＩＩ）の目的化合物は、式（２４）から式（２５）への変換について上述し た手順を繰り返すことによって、式（２６）から得ることができる。前記に反応 スキームＩについて記載したように、式（２７）のグリコシドは、式（２０）の 例えば既知の糖と、式（２６）のようなアグリコンの結合によって製造すること ができる。これらの後者の誘導体は、式（２５）のような誘導体を、四塩化炭素 中、反応開始のための光、ＡＩＢＮまたは過酸化物の存在下、ｎ−ブロモスクシ ンイミドまたは臭素で臭素化し、続いて、ＴＨＦ／水またはジオキサン／水のよ うな溶媒系中で、ソルボリシスを行なうことによって製造できる。

式（２７）のヘテロアントラサイクリンは、さらにアントラサイクリン化学の技 術分野で理解された合成方法を用いることにより、様々な構造に変換できること は当然である。

また、本明細書で説明された反応では、保護された官能基を有する出発物質の使 用を必要とすること、あるいは、それらに適切に適用されること、および、脱保 護が、所望の化合物を得るために、中間または最終段階で必要となることがある ことは当然である。常法を用いて、官能基の保護および脱保護を行なうことがで きる。

従って、例えば、アミノ基は、アラルキル（例えばベンジル）、アシルまたはア リール（例えば２，４−ジニトロフェニル）から選ばれる基により保護すること ができ、標準の条件を用いて、必要な場合に、加水分解または加水素分解により 、その後の保護基の除去が行なわれる。

ヒドロキシル基は、例えば、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏ ｒｇｍｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、　Ｅｄ、　Ｊ、Ｆ、ＷB ＭｃＯｍｉｅ　（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ、　１９７３）や”Ｐｒｏｔｅｃｔ ｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈ■唐奄刀h　Ｔｈｅ ｏｄａｒ＊　Ｗ。

Ｇｒｅｅｎｅ著（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙａｎｄ　５ｏｎｓ、　１９８１）に記載 のように、従来のヒドロキシル保護基を用いて保護することができる。適切なヒ ドロキシル保護基の例には、アルキル（例えば、メチル、ｔ−ブチルまたはメト キシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ジフェニルメチルまたはトリフ ェニルメチル）、テトラヒドロピラニルのような複素環基、アシル（例えば、ア セチルまたはベンゾイル）　トリアルキルシリルのようなシリル基（例えばｔ− ブチルジメチルシリル）から選ばれる基がある。ヒドロキシル保護基は、常法に よって除去することができる。例えば、アルキル、シリル、アシルおよび複素環 基は、ソルボリシス（例えば、酸性またはアルカリ性の条件下の加水分解）によ って除去することができる。同様に、トリフェニルメチルのようなアラルキル基 は、ソルボリシス（例えば、酸性の条件下の加水分解）によって除去することが できる。ベンジルのようなアラルキル基は、例えば、ＢＦ３／エーテレートおよ び無水酢酸で処理し、次いでアセテート基を除去することにより、開裂させるこ とができる。

上記プロセスにおいては、式（０）の化合物が、一般にジアステレオマーの混合 物として得られる。これらの異性体は、常法のクロマトグラフィーまたは分別結 晶法により分離することができる。

式（０）の化合物が単一の異性体であることが望ましい場合には、最終産物の分 割によって、または、異性体として純粋な出発材料または適切な中間体からの立 体特異的な合成によって得ることができる。最終産物またはその中間体もしくは 出発材料の分割は、当該技術分野で既知の適切な方法によて行なうことができる 。例えば、”Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｃａｒｂｏｎ　Ｃｏｍｐ ｏｕｎｄｓ”、　Ｅ、Ｌ、　Ｅｌｉｅｌ著（ＭｃＧｒａｗ@ＨｉｌＬ １９６２）およびゴａｂｌｅｓ　ｏｆ　Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ　Ａｇｅｎｔｓ”、 　Ｓ、Ｈ，Ｗｉｌｅｎ著を参照のこと。

式（１１）の化合物は、抗癌および抗腫瘍活性を有している。また、その化合物 は、抗細菌、抗真菌および抗ウィルス活性を有していると考えられる。

本発明の化合物の１種以上を、そのままで投与することが可能であるが、医薬組 成物の活性成分として投与することが好ましい。

従って、本発明の別の要旨は、有効量の、本発明の化合物または医薬的に許容可 能なその誘導体の１種以上を、医薬的に許容可能な担体の１種以上ならびに任意 成分としての治療薬成分および／または予防薬成分と共に含む、抗癌および抗腫 瘍剤に主に適する医薬組成物を提供するものである。

ヒトを含む哺乳動物における抗腫瘍剤として有用な化合物の医薬的に許容可能な 塩（例えば、ＨＣＩおよび酒石酸の塩）の全てが、本発明に包含される。

臨床腫瘍学の当業者には、本発明の化合物が、化学療法剤を含む他の治療薬と組 み合わせて使用できることは当然に理解される（Ｃａｎｃｅｒ：　Ｐｒ１ｎｃｉ ｐｌｅｓ　ａｒｉｄ　Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ　ｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ、第３版、　 Ｖ、Ｔ、　ＤｅＶｉ＋ｏ　Ｊｒ、、　Ｓ、　Ｈｅｌｌｍａｎ　ａｎｄ　Ｓ、Ａ、 　Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ；　Ａ獅狽奄獅■盾垂撃≠唐狽奄■ Ａｇｅｎｔｓ、Ｗ、Ａ、　Ｒｅｍｅｒｓｍ集、　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ 　５ｏｎｓ、　Ｎ、Ｙ、、　１９８４）。

すなわち、治療される病気の状態に適合するように、本発明の化合物または医薬 組成物が、治療薬と共に処方され組成物として患者に投与されること、または、 その化合物または医薬組成物と治療薬が別個に投与されることが理解されよう。

従って、治療の目的により、本発明の化合物または組成物は、下記のグループの いずれかに属する治療薬の１種以上と共に使用できるものである。

（１）アルキル化剤 例）２−ハロアルキルアミン類（例えば、メルフアランおよびクロラムプシル（ ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ））　、２−ハロアルキルスルフィド類、Ｎ−フルキ ル−Ｎ−二）ロンウレア類（例えば、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、 ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）およびセムスチン（ｓｅｍｕｇ山℃））、ア リルトリアジン類（例えば、デカルバジン（ｄｅｃ！ｒｂａｚｉｎｅ））、マイ トマイシン類（例えば、マイトマイシンｃ）、メチルヒドラジン類（例えば、プ ロカルバ’）　ン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ））　、二官能性アルキル化剤（ 例えば、メクロルーエタミン（ｍｅｃｈｌｏｒ−ｅｍａｍｉｎｅ））　％カルビ ノールアミン類（例えば、シビロマイシン（ｓｉｂｉｒｏｍｙｃｉｎ））　、ス トレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ）およびクロロシトシン（ｃｈ ｌｏｒｏｚｏｔｏｃｉｎ）類、ホスホルアミドマスタード類（例えば、シクロホ スファミド）、ウレタンおよびヒダントインマスタード（２）抗代謝物質 例）メルカプトプリン類（例えば、６−チオグアニンおよび６−（メチルチオ） プリン）、アザピリミジンおよびピリミジン類、ヒドロキシウレア類、５−フル オロウラシル、葉酸拮抗物質（例えば、アメトプテリン）、シタラビン（ｃｙｔ ａｒａｂｉｎｅ）類、プレドニソン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）類、ジグリフアル デヒド類（３）インターカレーター 例）プレオマイシン類および関連糖タンパク質、アントラサイクリン類（例えば 、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エビルビシン、エソルビシン（ｅｓｏｒｕ ｂｉｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、アクラシノマイシン（ ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｃｉｎ）Ａ　）　、アクリジン類（例えばｍ−ＡＭＳＡ） 、ヒヵントン（ｈｙｃａｎｔｈｏｎｅ）類、エリブチシン（ｅｌｌｉｐｔｉｃｉ ｎｅ）類（例えば、９−ヒドロキシエリブチシン）、アクナノマイシン類（例え ば、アクチノシン（ａｃｔｉｎｏｃｉｎ））　、アントラキノン類（例えば、１ ．４−ビス［（アミノアルキル）アミノ］−９．１０−アントラセンジオン類） 、アントラセン誘導体（例えば、シュウドウレアおよびビサントレン（ｂｉｓａ ｎｔｈｒｅｎｅ））　、フレオマイシン（ｐｈｌｅｏｍｙｃｉｎ）類、オーレオ リン酸（ａｕｒｅｏｌｉｃ　ａｃｉｄ）　（例えば、ミテラマイシン（ｍｉｔｈ ｒａｍｙｃｉｎ）およびオリボマイシン（ｏｌｉｖｏｍｙｃｉｎ））（４）有糸 分裂阻害剤 例）二量体のカタランタス（ｃａｔｈａｒａｎ−げルカロイド類（例えば、ビン クリスチン、ビンブラスチンおよびビンデシン）、コルヒチン誘導体（例えば、 トリメチルコルヒチン酸）、エピポドフィロトキシン（ｅｐｉｐｏｄｏｐｈｙｌ ｌｏｔｏｘｉｎ）およびポドフィロトキシン（ｐｏｄｏｐｈｙｌｏｔｏｘｉｎ） 類（例えば、エトポシドおよびテノボシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ））　、マイ タンジノイド（ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄ）類（例えば、マイタンジン（ｍａｙ ｔａｎｓｉｎｅ）およびコルプリノール（ｃｏｌｕｂｒｉｎｏｌ））　、テルペ ン類（例えば、ヘレナリン（ｈｅｌｅｎａｌｉｎ）、トリブディオリド（ｔｒｉ ｐｄｉｏｌｉｄｅ）およびタフソール）、ステロイド類　（例えば、４β−ヒド ロキシウィズアノリドＥ）、クワジノイド（ｑｕａｓｓｉｎｉｏｄ）類（例えば 、プルセアンチン（ｂｒｕｃｅａｎｔｉｎ））　、ピボブロマン（ｐｉｐｏｂｒ ｏｍａｎ）、メチルグリオキサール類（例えば、メチルグリオキサールビス（チ オセミカルバゾン）（５）ホルモン 例）エストロゲン、アンドロゲン、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、ナ フォキシジン、黄体ホルモン、グルココルチコイド類、ミドタン、プロラクチン （６）免疫刺激剤 例）ヒトインターフェロン類、レバミゾールおよびチロラン（ｔｉｌｏｒａｎｅ ）（７）モノクローナルおよびポリクローナル抗体（８）放射線増感化合物およ び放射線防護化合物例）メトロニダゾールおよびミソニダゾール（ｍｉｓｏｒ＋ １ｄａｚｏＪｅ）（９）その他の細胞毒性剤 例）カンプトテシン類、キノリンキノン類（例えば、ストレプトニグリン（ｓｔ ｒｅｐｔｏｎｉｇｒｉｎ）およびイソプロピリデンアザストレプトニグリン（ｉ ｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅａｚａｓ（資）ｐｔｏｎｉｇｒｉｎ））　、シスプ ラチンおよび関連プラチナ複合体、トリコテカン（ｔｒｉｃｏ山ｅｃａｎｅ）類 （例えば、トリコブルモル（ｕｉｃｈｏｄｅｒｍｏｌ）またはベルミカリン（ｖ ｅｒｍｉｃａｒｉｎ）Ａ　）　、セファロトキシン（ｃｅｐｈａｌｏｔｏｘｉｎ ｅ）類（例えば、ハリングトニン（ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎｉｎｅ）） （ｌＯ）心臓保護性化合物、 例）一般にＩＣＲＦ−１８７およびＩＣＲＥ−１９８として既知である（±）− １，２−ビス（３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）プロパン（１１）薬剤 抵抗性逆転化合物 例）Ｐ−糖タンパク質インヒビター、ベラパミル（Ｉ２）細胞毒性細胞 例ンリンホカインで活性化されたキラー細胞またはＴ−細胞なお、治療剤の上記 リストは、本発明を制限するものではない。

本発明の医薬組成物は、経口、直腸内、鼻腔、届所（頬内および舌下を含む）、 膣内、非経口（筋肉内、皮下および静脈内を含む）の投与に適する画形をとるこ とができ、また、吸入ないし通気による投与に適する画形をとることもできる。

適切である場合には、処方物が、適宜、別個の用量単位として提供され、それは 、薬学でよく知られた方法で作成できる。全ての方法は、活性化合物を液体の担 体または微細にした固体の担体またはその両方と組み合わせ、次いで、必要であ れば、所望の処方物に生成物を成形する過程を含むものである。

注射用の医薬組成物の画形には、無菌の注射可能溶液または分散体を即時に調製 するための無菌の水溶液もしくは分散体または無菌の粉末が含まれる。その画形 は、常に、無菌であり、そして、容易に注射できる範囲の流体でなければならな い。この医薬組成物は、製造および貯蔵の条件下で安定でなくてはならない。

また、バクテリアおよび菌類のような微生物の汚染から保護しなくてはならない 。

担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、ジメチ ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコ ールなと）、それらの適切な混合物、および、植物油を含む溶媒または分散媒で ある。例えば、レシチンのような被覆の使用、分散体の場合の必要な粒子サイズ の維持、および、界面活性剤の使用によって、適切な流動性を維持することがで きる。

微生物の活動は、種々の抗菌および抗真菌剤（例えば、パラベン（ｐａｒａｂｅ ｎｓ）、クロロフタノール（ｃｈｌｏｒｏｃｕｔａｎｏｌ）、フェノール、ソル ビン酸、チロメザル（ｔｈｉｍｅｒｏｓａｌ）など）を用いて防止することがで きる。

多くの場合、等張剤（例えば、糖や塩化ナトリウム）を含むことが好ましい。

吸収遅延剤（例えば、アルミ功ムモノステア１ル酸およびゼラチン）の組成−の 使用によって、注射可能組成物を持続吸収させることができる。

無菌の注射可能溶液は、上記の種々の他の成分と共に、活性成分を適切な溶媒中 に必要量混合し、必要な場合には、続いて濾過滅菌することによって製造するこ とができる。

一般的に、分散体は、基本的な分散媒と上記の他の成分の内の必要なものを含む 無菌の賦形剤に、滅菌した活性成分を混合することによって製造される。

無菌の注射可能溶液の調製のための無菌粉末の場合には、上記した濾過滅菌溶液 から活性成分とその他の所望の添加成分から成る粉末を生成する減圧乾燥および 凍結乾燥法が好ましい製造方法である。

経口投与に適する医薬処方物は、粉末もしくは顆粒、溶液、懸濁液または乳濁液 である活性成分の所定量をそれぞれ含む、カプセル剤、カシェ剤または錠剤のよ うな別個の単位として提供できる。活性成分は、先側、砥削またはペースト剤と して提供してもよい。経口投与のための錠剤およびカプセル剤は、結合剤、増量 剤、滑剤、崩壊剤または湿潤剤のような通常の賦形剤を含んでもよい。錠剤は、 既知の方法によりコートしてもよい。経口液体調製品は、例えば、水性もしくは 油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ剤またはエリキシル剤の画形でよく、ある いは、使用前に、水または他の適切な賦形剤を用いて構成するための乾燥品とし て提供してもよい。このような液体調製品は、懸濁剤、乳化剤、非水性賦形剤（ 例えば食用油）または防腐剤のような通常の添加物を含んでいてもよい。

本明細書で使われる「調剤上許容範囲内である担体」という表現は、溶媒、分散 媒、被覆、抗菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などをすべて包含するも のである。医薬的に活性な物質と共に、このような媒体および剤を使用すること は、当該技術分野でよく知られている。通常の媒体または剤が活性成分と非相容 性でない限り、本発明の組成物でそれらを使用することは予期できるものである 。また、補足的な活性成分を、本発明の組成物に混合することができる。

投与が簡便で、用量が一定するため、用量単位形に組成物を製造することが、特 に有利である。

本明細書および請求の範囲で使用される、用量単位形とは、各単位が、必要な医 薬担体と共に、所望の治療効果を生じさせると計算される所定量の活性材料を含 む、治療対象の動物における単一用量として適切な物理的に別個の単位をいう。

本発明の新規な用量単位形についての詳細は、　（ａ）活性物質の独特の特徴お よび得られる特別な治療効果ならびに（ｂ）本明細書に詳細に開示したような、 身体の健康が損なわれ、病気の症状を呈する生体における病気の治療のためのこ のような活性物質の配合技術に固有の制限により定まるものである。

適応症状の治療のための主要な活性成分の用量は、治療される患者の年齢、体重 および状態、個々の症状およびその重症度、活性成分の個々の画形、活性成分の 有効性、および、投与経路に依存する。

単一投与または５回までの分割投与または連続注入による、約０．０１〜約１０ ０ｍｇ／ｋｇ体重の日用量が、本発明の新規化合物が有効であり、且つ、実質的 に毒性を示さない、はとんどの症状の治療に有効な範囲と考えられる。体重７５ ｋｇの患者の場合、これは、０．７５〜７５００　ｍｇ／日に相当する。また、 例えば、３回の投与に分割する場合には、０．２５〜２５００　ｍｇ／回となる 。好ましい範囲は、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、より好ましい範囲 は、約０，２〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重である。

主要な活性成分は、前記したように、便利且つ有効に投与するため、用量単位形 中に適切な医薬的に許容可能な担体と共に有効量配合される。単位用量画形は、 例えば、主要な活性成分を、約０．１〜約１０００ｍｇ含むことができ、好まし くは、約１．０〜約５００ｍｇ含むことができる。割合で表すと、活性成分は一 般に約０．１〜約５００ｍｇ／ｍｌ担体の量存在する。

補足活性成分を含む組成物の場合では、用量は、その成分の投与の通常の用量お よび方法を考慮して決定される。

抗腫瘍治療法は、治療的に有効な用量で、医薬的に許容可能な処方物中の本発明 の化合物のいずれかを投与することから成る。

化学療法においては、本発明の化合物の腫瘍細胞へのターゲツティングを促進す る物質に結合した本発明の物質を使用することが必要となることがあることが理 解されよう。その物質は、例えば、モノクローナルまたはポリクローナル抗体、 タンパク質およびリポソームから選択できる。

本発明の化合物は、また、例えば、鉄、マグネシウムまたはカルシウムなどにつ いて、本発明の化合物の一つ、二つまたはそれ以上が配位子どなった金属キレー ト錐体として投与できるであろう。

本発明の化合物は、抗腫瘍ないし抗癌活性を示す。特には、ヒトの乳癌、白血病 、大腸癌、肺癌、胃癌、卵巣癌、ＣＮＳ癌、黒色腫に対する抗腫瘍ないし抗癌活 性を示す。なお、上記の症状は排他的なものではなく、本発明の化合物は、他の 腫瘍および癌、例えば膵臓癌および膀胱癌に対しても活性を有すると考えられる 。

本発明の化合物の合成で使用する上記の中間体の成るものも、薬理学の見地から 重要なものである。抗菌、抗真菌、抗ウィルス、抗腫瘍および抗癌の活性を有す ると考えられる化合物には、式（１１）の化合物の他に、式（１６）、　（１力 、　（１７Ａ）、　（１８）。

（１９）、　（２１）、　（２２）、　（２３）、　（２４）、　（２５）、　 （２６）、　（２７）、　（２９）、　（３０）、　（３２j、　（３３）、　 （３４）、　（３６）、　（３７）および（３８）〜（４１）の化合物がある。

化合物（１１）と同じく、中間体は、好ましくは、上記の症状の条件の治療のた めの医薬組成物として投与され、化合物（１１）について上記した用量で投与す ることができる。さらに、中間体は、適切な場合には、医薬的に許容可能な塩ま たは金属キレート錯体として投与してもよく、中間体化合物の他のものおよび／ または式（１１）の化合物、および／または、治療薬の１種以上もしくは癌なり ル腫瘍細胞をターゲツティングする物質と共に投与してもよい。

実施例 本発明を、下記の非制限的な実施例で、スキームＩＩＩを参照して説明する。温 度は、全て摂氏である。

スキームＩＩＩ スキームＩＩＩ　（続き） スキームｍ　（続き） スキーム■■（続き） 実施例１ （ｓ、３Ｈ，０ＣＨ３）、　３．８３　（ｓ、３Ｈ，０ＣＨ３）、　６．９０　 （ｄｄ、２Ｈ，ＡｒＨ）、　１０．５８（ｓ、ＩＨ，Ｇ（Ｏj。

ステップ３　：４，７−ジメトキシ小ヒドロキシー１．３−ジヒドロベンゾ［Ｃ ］チオフェン−２，２−ジオキシド（２９） 手順２：アルゴン雰囲気中、１００ｍ１のチオフェンを含まないベンゼン中に１ ．６０ｇ（１９ｍｍｏｌｅ）の２５．ジメトキシ尋メチルベンズアルデヒド（２ ８）および１１．０ｇのｓｏ２を含む脱酸素溶液を３５０　ｎｍで３６時間照射 した。析出した結晶（２，０１ｇ収率９３％）を濾過した。該結晶は、さらに使 用するのに十分な純度であることが判明した。

手順２：より大スケールで、アルゴン下、６００ｍ１のチオフェンを含まないベ ンゼン中に、１０．０　ｇ　（５５，５ｍｍｏｌｅ）の２．５−ジメトキシ−６ 、メチルベンズアルデヒドおよび５０ｇのＳ０２を含む脱酸素溶液を、パイレッ クスガラスをフィルターとした中圧水銀灯で４日間照射した。得られたスラッジ を４００ｍ１のｌＮＮａＯＨで３回抽出し、水層を結合し、２００ｍ１のメチレ ンクロライドで２回洗浄した。次いで、水層を濃塩酸水溶液で中和し、得られた 混合物を５００ｍ１のメチレンクロライドで５回洗浄した。

有機層を結合し、２００ｍ１の水、２００ｍ１の飽和重炭酸ナトリウム水溶液、 ２００ｍ１の水、２００ｍ１のブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥し た。溶媒を蒸発させ、１１．２ｇ（８３％）の純粋な５，８−ジメトキシ小ヒド ロキシー１．３−ジヒドロベンゾ［Ｃ］チオフェン−２，２−ジオキシド（２９ ）を得た。

Ｐｉ４Ｐ：　１４０℃（分解戸ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）δ：３． ５７　（ｓ、３Ｈ，０ＣＨ３）、　３．６０（ｓ、３Ｈ，０ＣＨ３）、　４．４ ４　（ｄｄ、２Ｈ，ＣＨ２）、　５．６５　（ｓ、ＩＨ，ＣＨ）、　６．８５　 （ｄｄ、２Ｈ，ＡｒＨ）B ステップ４：４．７−ジメトキシ−ｌ−アセトキシ−１，３ジヒドロベンゾ［２ ，３−ｃ］チオフェン−２，２−ジオキシド（３０） ２００ｍｌの無水酢酸中に２．９２８ｇ　（１２ｍｍｏｌ）のヒドロキシスルホ ン（２９）を含む撹拌懸濁液に１滴の濃硫酸を加えた。アルゴン下、４時間撹拌 を続け、沈澱を濾過し、次いで、水で洗浄し、風乾した。トル１２９１０％酢酸 エチルで沈澱のフラッシュクロマトグラフィーを行なうことにより、収率８７％ （２，９８ｇ）で、アセトキシスルホンを得た。

ＭＰ：２２７．５−２２８．５℃（分解）、　’　ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　 ＣＤＣ１３）δ：　２．２３　（ｓ、　３Ｈ，α）ＣＨ３）A　３．８２ （ｓ、　６Ｈ，２ＸＯＣＨ３）、　４．２７　（ｄｄ、　２Ｈ，Ｊ＝１６．５　 Ｈｚ、ＣＨ２）、　６．７２　（ｓ、　ＩＨ，ＣＨ）、　６D９　（ｄｄ、　２ Ｈ，Ｊ＝９．７ Ｈｚ、　ＡｒＨ）、　ＣＭＲ（７５，４４ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）δ：　２０． ４．　ＣＨ３；　５１．０．　Ｇ（２；　５２．２．５５．X．　ＡｒαＩ３； １０３．８．　ＣＨ；　１１１．０．１＋３．２．アリールＣＨ；　１２１．９ ．１２２．６．１５１．４．１５１．６．アリールｃ；　１U９．１゜ Ｃ−０，ＩＲ（ＫＢｒ）　ＶＭａｘ二１７５８．エステルＣ＝Ｏ；　１３２３． １１９０．　ＳＯ２，ＭＳ　（ＥＩ、　７０ｅＶ、　６０℃jｍ／ｅ： ２８６　（２，３，Ｍ＋、）、　２５５　（３，Ｍ＋、−０ＣＨ３）、　２２２ 　（１６，Ｍ＋、−５Ｏ２）、　１９４　（２４，Ｍ＋−３n２−Ｃ２Ｈ４０） 。

ＨＲＭＳ計算値Ｃｌ０Ｈ１４０６Ｓ：　［Ｍ”、］　２２ｇ６．０５１１実測値 ２８６．０５０７ステップ５：４，１１−ジメトキシ小アセトキシー５−オキソ ５−Ｈ−１，３−ジヒドロチオキサンテノ［２，３−ｃｌチオフェン、２．２− ジオキシド（３３）および４．１１−ジメトキシ小クロロー５−オキソ５−Ｈ− １，３−ジヒドロチオキサンテノ［２，３−ｃｌチオフェン−２，２−ジオキシ ド（３２） ホネック（Ｈｏｎｅｋ）の手法（上述）の変法に従って、上記で調製された１、 ３７ｇ（４ＪＩｍｍｏｌ）のベンゼンスルホンアセテート（３０）を、アルゴン 下、１．９１ｇ　（９，４ｍｍｏｌ）の〇−クロロスルフェニルベンゾイルクロ リド（３１）および５．０ｍｌの５ｎＱ４を２５ｍ１のジクロロメタン中に含む 溶液に加えた。室温’１’２４時間撹拌後、混合物を５０ｇの氷に注ぎ、］００ ０ｍのジクロロメタンで希釈し、分離した有機相を、それぞれ、５０ｍ１の水、 飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶 媒を蒸発させ、残渣のフラッシュクロマトグラフィー香酸エチル−トルエン）に より、出発材料（１６５ｍｇ、収率１２％）と下記の物質を得た。

チオキサントン（３３）　（２８２ｍｇ、収率１４％）ＭＰ：１９０−１９５℃ （分解）、　ＩＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ。

ＣＤＣｌ５）、δ：　２．２９　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）、　３．．９７　（ｓ 、　３Ｈ，０ＣＨ３）、　４．０１　（ｓ、　３Ｈ，０ＣＨR）、　４．４７　 （ｄｄ、　２Ｈ。

Ｊ＝＋６．０　Ｈｚ、　ＣＨ２）、　６．８３　（ｓ、　ＩＨ，ＣＨ）、　７． ６０　（ｍ、　３Ｈ，ＡｒＨ）、　８．４７　（ｄ、　ＩＨCＪ＝６．０　Ｈｚ 、　ＡｒＨ）。

ＣＭＲ（７５，４４ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δ：　２０．４．　ＣＨ３；　５１ ．９．　ＣＨ２；　６２．１．６２．２．　ＯＣＨ３；　８Q．１．　ＣＨ； １２６．０．１２７．０．１２９．６．１３２．６．アリールＣＨ；　１２４． ９．１２５．６．１２７．６．１３０．７．１３４．９．１R５．１゜ １４９．３．１５５．２．アリールｃ；　１６ｇ、５．エステルｃ＝ｏ；　１７ ９．９．チオキサントン０す、　ＩＲ（ｆｔ。

ＣＤＣｌ５）　ＶＭＡＸ：　＋７６６、　エフ、　ｆ　ルＣ＝Ｏ；　１６４５． チオキサンチル（，０，ＭＳ　（ＥＩ、　７０ｅＶ、　２２T ’Ｃ）　ｍ／ｅ：　４２０　（４１、Ｍ＋、）、　３５６　（６２，Ｍ＋　−５ ０２）、　３１３　（５６，Ｍ＋　−８０２−Ｃ２Ｈ３０）B チオキサントン（３２）　（２１８ｍｇ、収率１１％）　ＭＰ：　２４２−２４ ４℃（分解）、　ＩＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ。

ＣＤＣｌ５）δ：４．００　（ｓ、　３Ｈ，０ＣＨ３）、　４．１５　（ｓ、　 ３Ｈ，０ＣＨ３）、　４．５６　（ｄｄ、四、　Ｊ＝１５．T　Ｈｚ、　ＣＨ２ ）。

５．９４　（ｓ、　ＩＨ，ＣＨＣＩ）、　７．６３　（ｍ、　３Ｈ，ＡｒＨ）、 　１４９　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１．６．７．９　Ｈｚ、　`ｒＨ）、　ＩＲ（ ＫＢｒ） ＶＭＨ：　１６５０．チオキサントンｃ＝ｏ；　１３２３．１１９０．　ＳＯ２ ；　８１０．　Ｃ−Ｃ１，ＭＳ　（ＥＩ、　７０ｅＶ、　２R０’Ｃ） ｍ／ｅ　３９６　（４９，Ｍ＋、）、　３３２　（５９，Ｍ”　−８０２）。

常法により、（ＩＲ）及び（Ｉｓ）のステレオアイソマーのそれぞれを得ること ができる。ステップ６：４，１１−ジメトキシ小ヒドロキシー５−オキソ５−Ｈ −１，３−ジヒドロチオキサンテノ［２，３＜］］チオフェンー２，２−ジオキ シド３４）手順Ａ： ５０　ｍｌのテトラヒドロフラン中に、上記のように調製された４２５ｍｇ　（ １，０ｍｍｏｌ）の１−アセトキシチオキサントスルホン（３３）を含む溶液を 、室温で、１５ｍ１の１ＭＮａＯＨ水溶液と共に５分間撹拌した。反応混合物は 初めは濁るが、徐々に黄色に変わった。次いで、混合物を１５０ｍ１の水で希釈 し、ジクロロメタンで２回抽出し、有機不純物を除き、有機層を捨てた。次いで 、水層を１２ＭＨＣｌで中和し、再度、１００ｍ１のジクロロメタンで３回抽出 した。有機層を合わせて、５０ｍ１の水および５０　ｍｌのブラインで順次洗浄 し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、３７５ｍｇ　（収率９９ ％）の１−ヒドロキシチオキサントスルホン（３４）を得た。

ＭＰ：　１４８−１５０℃（分解）、　］　ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、■Ｃｌ５ ）δ：　３．３６　（ブロードｓ、　ＩＨ交換可能、　ＯＨ）、　３．８２　（ ｓ、　３Ｈ，０ＣＨ３）、　４．０３　（ｓ、　３Ｈ，０ＣＨ３）、　４．５４ 　（ｂｓ、　２Ｈ，ＣＨ２）A　５．８３　（ｂｓ、　ＩＨ。

ＣＨ）、　７．５７　（ｂｔ、　ＩＨ，ＡｒＨ）、　７．８０　（ｍ、　２Ｈ， ＡｒＨ）、　８．３２　（ｂｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８．１　Ｈｚj、　ＩＲ（Ｆｒ、 ■Ｃ１３Ｃ １３）Ｖ：　３３５０−３６００．　ｂｓ、　ＯＨ；　１６７６、チオキサント ンＣ＝０．１２８９．１１８３．ＳＯ２゜手順Ｂ： 上記と同様の手順を、１４７ｍｇ　（３，７ｍｍｏｌ）の１−クロロチオキサン トスルホン（３２）について行ない、１１８　ｍｇ　（７６％収率）の化合物（ ３４）を得た。常法により、（ＩＲ）および（Ｉｓ）ステレオアイソマーのそれ ぞれを得る。

実施例２ （Ｉｓ）および（ＩＲ）　１−（４°−０−ｐ−ニトロベンゾイル−Ｎ−トリフ ルオロアシルダウノサミン）−４，１１−ジメトキシ−５−オキソ−５−Ｈ−１ ，３−ジヒドロチオキサンテノ［２，３−ｃ］チオフェン、２２−ジオキシド（ ３６）および（３７）木材ら（Ｋｉｍｕｒｉ　ｅ＋　ａｌ、　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ ｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　５０１　（１９８４））の方法の変法により、０．７０ ｍ１　（２，６ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルトリオロメタンスルホネートを、 −３℃でアルゴン下、１００ｍ１の１＝３エーテル／ジクロロメタン溶媒系中に ０．７０ｇ　（１，３ｍｍｏｌ）の保護したダウノサミン（３５）およびＩｇの ４Ａ分子ふるいを含む混合物に滴加した。、５℃で１時間撹拌した後、混合物を 一１ｏ℃に冷却し、５０ｍ１のジクロロメタン中に４００　ｍｇ　（１，１ｍｍ ｏｌ）のチオキサントン（３４）を含む溶液を、アルゴン下、１分間かけて加え た。得られた混合物を一晩撹拌し、次いで、１００ｍ１の１：ｌ飽和重炭酸ナト リウム水溶液−酢酸エチル溶媒系に加えた。有機相を分離し、水相を、５０　ｍ ｌのジクロロメタンで２回抽出した。有機層を併せて、順次、１００ｍ１の水お よび１００ｍ１のブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、 黄色の残渣を得、フラッシュクロマトグラフィー（トル１２９１０％酢酸エチル ）を行なった。

第一の収集画分は化合物（３６）と同定された（収率３９％）。

ＭＰ：　１４０−１４４℃（分解）、　ＩＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＣＤＱ３ ）δ：１．２２　（ｄ、　３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、　Ｇ（３j。

２．１６　（ｍ、　２Ｈ，２’−ＣＨ５）、　３Ｊ１７　（ｓ、　３Ｈ，０ＣＨ ３）、　３．９９．　（ｓ、　３Ｈ，α：’Ｈ３）、　４．R６　（ｂｓ、　２ Ｈ，ＣＨ３）。

４４８（重複ｍ、２Ｈ，ＣＨＮＨおよびＣＨＣＨ３）、　５．３８　（ｂｓ、　 ＩＨ，Ｃ１）、５．刀（ｂｓ、　ＩＨ。

０−ＣＨ−０）、５．７６　（８，ＩＨ，０ＣＨＳＯ２）、６．９６（ｂｄ、Ｉ Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＮＨ）、７．４０−７．６５　（ｍ、RＨ。

ＡｒＨ）、　８．１４　（ｂｓ、　４Ｈ，ＡｒＨ）、　８．３２　（ｄ、　ＩＨ ，Ｊ＝６．８８ＨｚＡｒＨ）、　ＣＭＲ（７５，４４ＭＨｚA００３）δ： １７．０．６’−ＣＨ３；　２９．０．２°−ＣＨ２；　４４．８．３’−ＣＨ ＮＨ；　５０．６．　ＣＨ２ＳＯ２；　６２．１．６２．２D　ＡｒＯＣＨ３； ６６．６．０ＣＨＣＨ３；　７１．３．４°−ＯＣＨ；　１１１５．７００（Ｓ Ｏ２；　９７．０．０−ＣＨ−０；　１１５．４．四重項、@Ｊ−２８７，８ Ｈｚ、　ＣＦ３；　１２３．６．１３０．９．　ｐ−二トロベンゾイル０１．１ ２５．９．１２７．０．１２９．４．１３２．５．チオキサントン、　ＣＨ：　 １２４．９．１２５．５．１２８．１．１２＆９．１３４．４．１３４．７．１ ３５．１．１４８．９．１５０．６．１T５．４．ア リールｃ；　１５７．０．四重項、　Ｊ＝３７．７　Ｈｚ、　Ｃ０ＣＦ３；　１ ６４．３．エステルｃ＝ｏ；　１７９．８．チオキサントン００ より極性の大きいエピマーは化合物（３７）と同定された（収率３８％）。

ＭＰ：　１４７−１４８℃（分解）、ＩＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　０）Ｃｌ３ ）δ：１．１８　（ｄ、　３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈ１，ＣＨ３）B ２．１５　（ｍ、　２Ｈ，２°−ＣＨ２）、　３．８７　（ｓ、　３Ｈ，０ＣＨ ３）、　３．９８　（ｓ、　３Ｈ，α１３）、　４．３７　iｂｓ、　２Ｈ。

ＣＨ２５Ｏ２）、　４．６９　（ｍ、　ＩＨ，ＣＨＮＨ）、　４．７７　（ｂｑ 、　ＩＨＪ＝６．６　Ｈｌ、　ＣＨＧ（３）、　５．３８　iｂｓ、　ＩＨ，０ ＣＲ）。

５．５０　（ｂｓ、　ＩＨ，０−ＣＨ−０）、　５．６９　（ｓ、　ＩＨ，０Ｃ Ｈ５Ｏ２）、　６．７４　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ−７，３Ｈｚ、mＨ）、　７．４０ −７．６４ （ｍ、　３Ｈ，ＡｒＨ）、　８．１７　（ｓ、　４Ｈ，ＡｒＨ）、　８．３３　 （ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、　ＡｒＨ）、　ＣＭＲ（７T，４４ＭＨｚ ＣＤＣＩ３）δ：　１６１１．６’−ＣＨ３；　２９．５．２°−ＣＨ２；　４ ５．６．３’−Ｃ）（ＮＨ；　５１．１．　Ｇ１２ＳＯ２；U１．９．６２．２ ゜ 、６ｕＯＣＨ３；　６７．２．０ＣＨＣＨ３；　７２．１．４’−ＯＣＨ；　８ ９．０．０ＣＨＳＯ２；　９９．３．０−Ｇ（−０；　１１V．３．四重項。

Ｊ＝２８７．７Ｈｚ、　ＣＦ３；　１２３．８．１３１．０．　ｐ−ニトロベン ゾイルＧ（；　１２６．０．１２７．１．１２９．５．１３Q．６゜ チオキサントンＣＨ；　１２４．２．１２５．２．１２８．２．１３０．０．１ ３２．６．１３４．３．１３４．７．１４８．９．１５０．W゜ １５５．５アリールｃ；　１５７．１１！、四重項、　Ｊ＝３７．５Ｈｚ、α） ＣＦ３．１６４．８．　エステルＣ＝０．１７９．９チオキサントジＣ＝０゜ 実施例３ （Ｉｓ）　１−（Ｎ−）リフルオロアシルダウノサミン）４．１１−ジメトキシ −５−オキソ−５−Ｈ−１，３−ジヒドロチオキサンテノ［２，３＜］］チオフ ェンー２，２−ジオキシド３８）５ｍｌのメタノール中に８８　ｍｇ　（０，１ ２ｍｍｏｌ）のグリコシド（３６）を含む溶液に、アルゴン下、０℃で、０．０ １　ｍｌの１Ｍメタノール性ナトリウムメトキシド溶液を加えた。

０．５時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を３滴加え、反応混合物を蒸発 乾固させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、固体の不溶物を濾過して除いた。

濾液を蒸発させ、黄色の残渣を得た。残渣に０．５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を加えて 溶解させ、３０　ｍｌのペンタンを加えた。懸濁液の濾過により、はぼ純粋と認 められる黄色沈殿物（３８）を得た。フラッシュクロマトグラフィー（トルエン 中２０％酢酸エチル）により、５５　ｍｇ　（収率７８％）の（ＩＳ）チオキサ ンチルグリコシド（３８）を得た。

（ＭＰ：　１５０−１５５℃分解）、　ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１ ３）δ：　１．４０　（ｄ、　３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、ＣＨR）。

１．９６　（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ−３Ｊ、１３．４　Ｈｌ、２’−ＨＣＨり、２．１ ４　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝５．０，１３．５　Ｈｚ、２’−１iＣ）ｌ、３．６６ （ｂｓ、　ＩＨ，４−α：Ｈ）、　４．０１（ｓ、　３Ｈ，０ＣＨ３）、　４． ０７　（ｓ、　３Ｈ，０ＣＨ３）、　４．３７　（重複ｍ、@２Ｈ，３°−α ａｎｄ　５’−００１）、４．４６　（ｄ、２Ｈ，ＣＨ２５Ｏ２）、５．７１　 （ｂｄ、ＩＨ，Ｊ＜３、ＩＨｚ、０−ＣＨ−０）、５．８８@（８，ＩＨ。

０−ＣＨ５Ｏ２）、　６．８０　（ｂｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、ＮＨ）、　 ７．５０−７．７０　（ｍ、　３Ｈ，ＡｒＨ）、　８．５０@（ｄｄ、　ＩＨ。

Ｊ＝０．８，７．５Ｈｚ、ＡｒＨ）、　ＣＭＲ（７５，４４ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ ５）δ：　１６．７．６’−ＣＨ３；　２ｇ、５．２°−Ｃg２；　４５．４゜ ３’−Ｃ１←Ｉ；　５０．４．　ＣＨ２ＳＯ２；　６２．２．２ＸＡｒＯＣＨ３ ；　６７．３．５’−ＣＨ；　６８．７．４−ＣＨ；　８５D３．００卜１５０ ２； ９６．８．０−ＣＨ−０，１１７，７四重項、　Ｊ−２８５，９Ｈｚ、　ＣＦ３ ；　１２５．４．１２９．２．１２９．８．１３２．７．ア梶[ル ＣＨ；　１２６．１．１２７．２．１２８．４．１２９．７．１３０．９．１３ ４．９．１４９．２．１５５．８．　Ｊ＝３７．５Ｈｚ、　bＯＣＨ３；　１ｇ ０．３゜ ＣＨＤ。

実施例４ （Ｉｓ）　１−ダウノサミン−４，１１−ジメトキシ−５−オキソ−５−Ｈ−１ ，３−ジヒドロチオキサンテノ［２，３＜］］チオフェンー２．２−ジオキシド ３９）１ｍｌのＷ中に３０　ｍｇ　（０，０５ｍｍｏｌ）のグリコシド（３８） を含む溶液を、１０ｍ１の０．１ＭＮａ０）Ｌ水溶液と共に、室温で、０５時間 撹拌した。次いで、反応混合物を、ＩＭＨＣＩ水溶液で中和し、蒸発乾固させた 。次いで、残渣を５ｍｌのジクロロメタンと共に撹拌し、濾過し、酢酸エチルで ３回摩砕（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）　した。有機濾液を合わせて、蒸発乾固させた 。残渣を、ジクロロメタンペンタンから再結晶させ、−２１３５ｍｇ（収率８１ ％）のチオキサンチルグリコシド（３９）　（ＢＣＨ−２５５）を得た。

ＭＰ：　１３９−１４１　’Ｃ（分解）、ＩＨＮＭＲ（３圓傷什鵬■０３）δ： １．２１　（ｂ山３Ｈ，Ｊ−，４取６’−ＣＨ５）、　２．１２　（ｍ、　２Ｈ ，２°−０（２）、　３．６２　（ｂｓ、　ＩＨ，４°−００４）、　３．８３ 　（ｓ、　３ＨC０ＣＨ３）、　３．９３　（ｇ。

３Ｈ，ＣＫコ（３）、４．１１　（ｍ、ＩＨ，３°−ＣＨ）、４．２７（ｍ、５ °Ｉ）〈コＨ）、４．３４　（ｂｓ、２Ｈ，Ｏ−（ゴ（−５O２）、５５ｇ （ｂｓ、　ＩＨ，０−ＣＨ−０）、　５．７７　（ｓ、　ＩＨ，０−ＣＨ−５０ ２）、　７．３５−１５５　（ｍ、　３Ｈ，ＡｒＨ）、　７D９０　（ｂｓ、四 。

ＭＨ２）、１３３　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、ＡｒＨ）。

実施例５ （ＩＲ）　１−（Ｎ−）リフルオロアシル）ダウノサミン）−４，１１−ジメト キシ−５−オキソ−５−Ｈ−１，３−ジヒドロチオキサンテノ［２，３−ｃｌチ オフェン−２，２−ジオキシド（４０）化合物（３８）について記載した方法に 従って、２２　ｍｇ　（０，０４ｍｍｏｌ）の化合物（３７）を触媒的メタツリ シスによって１５　ｍｇ　（収率７４％）の（ＩＲ）チオキサンチルグリフシト （４０）を得た。

ＭＰ：　１４４−１４８℃（分解）、　ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨ，■０３）δ： １．３２　（ｄ、　３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、　６°−ＣＨ５）、　１．９６　（ ｄｔ、　ＩＨ，Ｊ＝３．９，１３．５Ｈｚ、２’−ＨＣＨり、　２．１０　（ｄ ｄ、　ＩＨ，Ｊ−５，４１３，６gｚ、２−ＨＣ□。

３．７２　（ｂｓ、　ＩＨ，４’−０ＣＨ）、　３．９８　（Ｂ、　３Ｈ，α： ’Ｈ３）、　４．０３　（ｓ、　３Ｈ，０ＣＨ３）、　４．S４　（ｓ、　２Ｈ 。

ＣＨ２５Ｏ２）、　４．４７　（ｍ、　ＩＨ，３°−ＣＨ）、　４．６６　（ｂ ｑ、　ＩＨ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、５’−ＣＨ）、　５．４４　iｂｄ、　ＩＨ，Ｊ ＜３．５Ｈｚ、０−ＣＨ−０）、５．７３　（８，３Ｈ，０ＣＨ５Ｏ２）、６． ７９　（ｂｄ、ＩＨ，Ｊ−８，５Ｈｚ、ＮＨ）、７．５−７D５５　（ｍ。

３Ｈ，ＡｒＨ）、　８．４８　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１．３．８．０Ｈｚ、Ａｒ Ｈ）。

化合物（３９）の（ＩＲ）異性体、即ち、化合物（４１）は、（ＩＲ）化合物（ ４ｏ）を、上記の方法により、水酸化ナトリウムで処理することにより合成でき る。

実施例６ 抗腫瘍活性 ＢＣＨ−２５５（化合物３９）について、抗癌剤としての能力を評価するため、 ５９種の細胞系に対してインビトロ（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）細胞毒性の試験を行な った。これらのアッセイは、 米国の国立癌研究所（Ｂｅｔｈｅｓｄａ、　Ｍａｒｙｌａｎｄ、　ＵＳＡ）、癌 治療部門（Ｄｉｖｉｓｉｏｎ　ｏｆ　ＣａｎｃｅｒＴｒｅａａｎｅｎｔ）の開発 薬プログラム（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ　Ｔｈｅｒ４ｃｕｔｉｃｓＰｒｏｇ ｒｕｎ）に従っておこなった。

この方法は、種々の濃度の薬剤を、接種した細胞とともに２日間培養することか ら成る。アッセイの終了時に、生存細胞の数を、染料のスルホローダミンＢによ ってめる。このプロトコルは、Ｍ、Ｒ，Ｂｏｙｄ、　”５ｔａｔｕｓ　ｏｆ　ｔ ｈｅ　ＮＣＩ　ＰｒｅｃｌｉｎｉｃａｌＡｎｔｉｔｕｍｏｒ　Ｄｒｕｇ　Ｄｉｓ ｃｏｖｅｒｙ　５ｃｒｅｅｎ”、　Ｐｒ１ｎｃｉｐｌｅｓ　ａｎｄ　Ｐｒａｃｔ ｉｃｅｓ　ｏｆ　Ｏ獅モ盾撃盾■凵A　３．　ｐｐ、　１−１λ１９８９に記載 されている。

３種のパラメーター、即ち、ＧＩ、。（細胞の成長を５０％阻害するのに必要な 薬剤の濃度の対数）、ＴＧＩ（細胞の成長を完全に阻害するのに必要な薬剤の濃 度の対数）およびＬＣ５Ｑ（元の細胞数を５０％減少させるのに必要な薬剤の濃 度の対数）を計算した。なお、始めの２種のパラメーター（ＧＩ５０およびＴＧ Ｉ）は、抗増殖効果に関係し、第３番目のパラメーター（ｔ、ｃ５０＞は、真の 細胞毒性を示すものである。

結果を下記の表に示す。

表から明らかなように、固体腫瘍および白血病の細胞系の全てに対し、薬剤は、 細胞毒性を示した。ＢＣＨ−２５５のような構造が広範囲の抗腫瘍活性を有する ことは興味深い。ＢＣＨ−２５５は、まさに新規の種類の抗腫傷薬の一例である 。

腫瘍細胞系に対する、Ｂ　ＣＨ−２５５の抗増殖および細胞毒性の効果パネル／ 細胞系　ｕｌｌ、、机腸１ｍｇ、−１９，／ａｌｌ表（続き） 腫瘍細胞系に対する、Ｂ　ＣＨ−２５５の抗増殖および細胞毒性の効果１１４− ４．７４−４．４ａ４．ｔｔ ｊＫ−ＮＥＬ４　４．７！　４Ａ４　→、１募υムＣｅ４！→、７ｇ−４，４ｍ →、１１０マ【ム費−１−４．１１→、藤Ｏ→、鵞９ｃｆｆｅ＆ｍ→　→、７４ 　→、４４　→、１９ａ−Ｍ　４講・　ト嶋、＠ＯＭ、Ｈ ―℃線→　→、７１　→講ｆｉ　−４，１ｍｎべｆｆ４　→、ｙｇ　→、Ｎ９　 ４．・７Ｎコ削　→、７４　→、４９　→、む ロエＸ−１−４，７１４Ａｔ　→、１１動グー１邦　→、７７　→、４１　４． １４勤σ→Ｘ！　４．７１１　４．１Ｎ　）−４４噂ｍｌ！　−４４４４，４４ −４，１４ π−１０→、紳　→＋謁　→、１１ ｔＪ０４１　→、７１　→、１７　→、＠４勧護躍　・、１１　＠ｘｇ　＠、謡 補正書の翻訳文の提出書（特許法第１８４条の８）平成５年８月２７日 １、国際出願の表示 ＰＣＴ／ＣＡ９２１０００６４ ２、発明の名称 抗腫瘍性ヘテロアントラサイクリン類似体３、特許出願人 住　所（居所）　カナダ国、ケベック、Ｈ７Ｔ・２Ｌｌ、ラバル、スィート・６ ００、ダニエル−ジョンソン・プルバール・２５５０氏　名（名称）　バイオケ ミ・ファルマ・インコーホレイテッド４、代理人 住　所（居所）　〒１５４　東京都世田谷区上馬−丁目３２番１２号５、補正書 の提出年月日 １９９３年５月１７Ｂ− 請求の範囲 １、下記式の化合物（異性体を包含する）およびその混合物（ジアステレオマー 混合物およびラセミ混合物を包含する）ならびにその医薬的に許容可能な塩。

［式中、ＸｉおよびＸｌは、独立して、ＣＨ２、ＣＨＯＨＳＣ＝Ｏ，ＯｌＳ、５ Ｏ１ｓｏ２、ＮＨ，Ｎｏ、Ｃ＝Ｎ（Ｒ賢式中、Ｒは、水素、Ｃ１−８アルキル、 ＣＩ−８アシルおよびＣト８アルキルアミンから成るグループから選ばれる。］ 、および、ＮＲ［式中、Ｒは、Ｃ１−８アシル、Ｃｌ−８アルキルおよびアリー ルから成るグループから選ばれる。］　から成るグループから選ばれ、Ｘ３は、 ０、Ｓ、５Ｏ１ｓｏ２、および、ＮＨから成るグループから選ばれ、Ｒ１，Ｒ２ 、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は、独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃｌ−１６ アルキル、Ｃト１６アルコキシル、Ｃ２−１６アルケニル、ハロゲン、ニトロ、 シアノ、および、アミノから成るグループから選ばれ、Ｒ６およびＲ７は、独立 して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルコキシル、Ｃト８アルキル 、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、シアノ、式−０−Ｃ（Ｒ）＝ Ｏの基［式中、Ｒは、水素、Ｃト１６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよび アルコキシアルキルから成るグループから選ばれる。コ、および、下記式の単糖 から成るグループから選ばれ、Ｒ９およびＲＩＯは、独立して、水素、ハロゲン 、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルコキシル、Ｃト８アルキル、Ｃ３，８シクロアル キルおよびチオールから成るグループから選ばれ、 Ｒ１１は、アミ人モノまたはジベンジル化アミノ、アシル化アミノ、トリフルオ ロアシル化アミン、モルホリノ、シアノ置換モルホリノ、ヒドロキシル、水素、 ハロゲン、Ｃｌ−８アルコキシル、Ｃ３−８シクロアルキル、チオール、および 、弐ＮＨ（Ｃｏ）Ｎ（Ｎｏ）（ＣＨ２）ｎｃＨｚｃｌ　（式中、ｎは、ｏ〜４で ある。）ノクロロＲ１２は、水素、ヒドロキシルまたはそのテトラヒドロピラニ ルエーテル、ハロゲン、アミノ、Ｃｌ−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル 、未置換またはニトロ置換ベンゾエート、アセトキシおよびトリフルオロアセト キシから選ばれ、ただし、Ｘ３が０であって、Ｒ６およびＲ７の一方がヒドロキ シルまたはアルコキシルである場合は、Ｒ６およびＲ７の他方が水素ではない。

〕２、ＸｌおよびＸｌが、独立シテ、ｃ＝ｏ、ｏＳｓ、５ｏＳｓｏ２、オヨび、 ＮＨｌから成るグループから選ばれ、 Ｘ３が、０、Ｓ、５Ｏ１ｓｏ２、および、ＮＨがら成るグループから選ばれ、Ｒ １，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が、独立して、水素、ヒドロキシ）Ｌ／ 、Ｃｌ−４アルキル、Ｃｌ−４アルコキシル、ハロゲン、および、アミノから成 るグループから選ばれ、 Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃｌ−４アルコ キシ、Ｃｌ−４フルキル、式−〇−Ｃ（Ｒ）＝ｏの基（式中、Ｒは、水素および Ｃｌ−４７Ｊｌｚキルから成るグループから選ばれる。）、および、下記式の単 糖から成るグループから選ばれ、 Ｒ９およびＲＩＯが、独立して、水素、および、ハロゲンから成るグループから 選ばれ、 Ｒ１１が、アミノ、モノ−またはジ−ベンジル化アミノ、アシル化アミノ、　ト リフルオロアシル化アミノ、モルホリノ、シアノ置換モルホリノ、ヒドロキシル 、水素、ハロケン、Ｃｌ−４７ル：ｌキＦ／、オヨび、弐ＮＨ（Ｃｏ）Ｎ（ＮＯ ＸＣＨ２）ｎＣＨ２Ｃ１のクロロアルキルニトロンウレイド（式中、ｎは、０〜 ４である。）から成るグループから選ばれ、 ＲＩ２が、水素、ヒドロキシルまたはそのテトラヒドロピラニルエーテル、ハロ ゲン、Ｃｌ−４アルコキシ、および、未置換またはニトロ置換ベンゾエートから 成るグループから選ばれる、請求の範囲第１項に記載の、化合物（異性体を包含 する）およびその混合物（ジアステレオマー混合物およびラセミ混合物を包含す る）ならびにその医薬的に許容可能な塩。

３、ＸｌおよびＸｌが、独立して、Ｓおよびｃ；ｏから成るグループから選ばれ 、Ｘ３が、ｏ、ｓ、ｓｏおよびｓｏ２から成るグループから選ばれ、Ｒ１，Ｒ２ 、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃｌ−４アル コキシ、フッ素、塩素およびアミノから成るグループから選ばれ、Ｒ６およびＲ ７が、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃｌ−４アルコキシ、および、下記式の単 糖から成るグループから選ばれ、Ｒ９およびＲＩＯが、独立して、水素、フッ素 および塩素から成るグループから選ばれ、 Ｒ１１が、アミノ、モノ−またはジ−ベンジル化アミノ、アシル化アミノ、トリ フルオロアシル化アミノ、モルホリノ、シアノ置換モルホリノ、ヒドロキシル、 弐ＮＨ（ＣＯ）Ｎ（ＮＯＸＣＨ２）ｎＣＨ２Ｃ１のクロロアルキルニトロンウレ イド（式中、ｎはＯ〜４である。）、Ｃ１，４アルコキシル、および、フッ素か ら成るグループから選ばれ、 Ｒ１２が、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃｌ−４アルコキシル、ベンゾエート、お よび、ｐ−ニトロベンゾエートがら選ばれる。］る、請求の範囲第１項に記載の 、化合物（異性体を包含する）およびその混合物（ジアステレオマー混合物およ びラセミ混合物を包含する）ならびにその医薬的に許容可能な塩。

４、ｘｌおよびＸｌが、独立して、Ｓおよびｃ；ｏがら成るグループから選ばれ 、Ｘ３が、Ｓ、ＳＯおよびＳ０２から成るグループから選ばれ、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が、独立して、水素、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ およびフッ素から成るグループから選ばれ、Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素 、ヒドロキシ、メトキシ、式−〇　（Ｒ）＝Ｏのアシル［式中、Ｒは、メチルで ある。］、および、下記式の単糖から成るグループから選ばれ、 Ｒ９およびＲＩＯが、独立して、水素およびフッ素から成るグループから選ばれ 、Ｒ１１が、アミノ、ジメチルアミノ、　トリフルオロアシル化アミド、モルホ リノ、シフ／置換モルホ＋）／、式ＮＨ（Ｃｏ）Ｎ（ＮＯＸＣＨ２）ｎＣＨ２Ｃ ｌのり００フル４ルニトロソウレイド（式中、ｎは０〜４である。）およびヒド ロキシルから成るグループから選ばれ、 ＲＩ２が、ヒドロキシル、ベンゾエート、ｐ−ニトロベンゾエート、アミノおよ びフッ素から成るグループから選ばれる、請求の範囲第１項に記載の、化合物（ 異性体を包含する）およびその混合物（ジアステレオマー混合物およびラセミ混 合物を包含する）ならびにその医薬的に許容可能な塩。

ｓ、Ｘｌおよびｘｌが、独立して、０およびｃ＝ｏがら成るグループから選ばれ 、Ｘ３が、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から成るグループから選ばれ、ＲＩＳ　Ｒ２、 Ｒ３およびＲ４が、独立して、水素およびフッ素がら成るグループから選ばれ、 Ｒ５およびＲ８が、独立して１、水素およびヒドロキシルがら成るグループから 選ばれ、 Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素、ヒドロキシル、式−〇（Ｒ）＝Ｏのアシル ［式中、Ｒは、メチルである。］、および、下記式の単糖から成るグループから 選ばれ、 Ｒ９およびＲＩＯが、独立して、水素およびフッ素から成るグループから選ばれ 、Ｒ１１は、アミノ、ジメチルアミノ、　トリフルオロアセトアミド、弐ＮＨ（ Ｃ０）Ｎ（ＮＯＸＣＨ２）ｎＣＨ２Ｃｌのクロロアルキルニトロンウレイド（式 中、ｎは０〜４である。）およびシアノ置換モルホリノから成るグループから選 ばれ、Ｒ１２が、ヒドロキシ、ベンゾエートおよびｐ−ニトロベンゾエートから 成るグループから選ばれる、請求の範囲第１項に記載の、化合物（異性体を包含 する）およびその混合物（ジアステレオマー混合物およびラセミ混合物を包含す る）ならびにその医薬的に許容可能な塩。

６、ｘｌおよびｘｌが、独立して、ＯおよびＣ＝Ｏから成るグループから選ばれ 、Ｘ３が、Ｓ、ＳＯおよびＳ０２から成るグループから選ばれ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ ３およびＲ４が、それぞれ、独立して、水素およびフッ素から成るグループから 選ばれ、 Ｒ５およびＲ８が、それぞれ、独立して、水素およびヒドロキシルから成るグル ープから選ばれ、 Ｒ６およびＲ７が、それぞれ、独立して、水素、ヒドロキシル、式−〇（Ｒ）＝ ０のアシル［式中、Ｒは、メチルである。］、および、下記式の単糖から成るグ ループから選ばれ、 Ｒ９およびＲＩＤが、独立して、水素およびフッ素から成るグループから選ばれ 、Ｒ１１が、アミノおよびジメチルアミノから成るグループから選ばれ、Ｒ１２ が、ヒドロキシである、請求の範囲第１項に記載の、化合物（異性体を包含する ）およびその混合物（ジアステレオマー混合物およびラセミ混合物を包含する） ならびにその医薬的に許容可能な塩。

？、（ＩＲ）４．１１−ジメトキシ−１−ヒドロキシ−５−オキソ−５−Ｈ−１ ゜３−ジヒドロチオキサンテノ［２，３−Ｃｌチオフェン−２，２−ジオキシド である請求の範囲第１項に記載の化合物。

８、（Ｉｓ）４．１１−ジメトキシ−１−ヒドロキシ−５−オキソ−５−Ｈ−１ 。

３−ジヒドロチオキサンテノ［２，３−Ｃｌチオフェン−２，２−ジオキシドで ある請求の範囲第１項に記載の化合物。

９、（ＩＲ）ｌ−（４’　−ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル−Ｎ−）リフルオロアシ ルダウノサミン）−４，１１−ジメトキシ−５−オキソ−５−Ｈ−１，３−ジヒ ドロチオキサンテノ［２，３−ｃ］チオフェン−２，２−ジオキシド（３７）で ある請求の範囲第１項に記載の化合物。

１０、（Ｉｓ）ｌ−（４°−ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル−Ｎ−）リフルオロアシ ルダウノサミン）−４，１１−ジメトキシ−５−オキソ−５−Ｈ−１，３−ジヒ ドロチオキサンテノ［２，３−、Ｃｌチオフェン−２，２−ジオキシド（３６） である請求の範囲第１項に記載の化合物。

１１、（ＩＲ）ｉ　（Ｎ−トリフルオロアシノげウノサミン）−４，１１−ジメ トキシ−５−オキソ−５−Ｈ−・１．３−ジヒドロチオキサンテノ［２，３−Ｃ ｌチオフェン−２，２−ジオキシド（４ｏ）である請求の範囲第１項に記載の化 合物。

１２、（Ｉｓ）ｌ−（Ｎ−）リフルオロアシルダウノサミン）−４，１１−ジメ トキシ−５−オキソ−５−Ｈ−１，３−ジヒドロチオキサンテノ［２，３−ｃ］ チオフェン−２，２−ジオキシド（３８）である請求の範囲第１項に記載の化合 物。

１３、（ＩＲ）１−ダウノサミン−４，１１−ジメトキシ−５−オキソ−５−Ｈ −１，３−ジヒドロチオキサンテノ［２，３−Ｃｌチオフェン−２，２−ジオキ シド（４１）である請求の範囲第１項に記載の化合物。

１４、（ｉｓ）１−ダウノサミン−４，１１−ジメトキシ−５−オキソ−５−Ｈ −１，３−ジヒドロチオキサンテノ［２，３−Ｃｌチオフェン−２，２−ジオキ シド（３９）である請求の範囲第１項に記載の化合物。

１５、（ＩＲ）４．１１−ジメトキシ−１−アセトキシ−５−オキソ−５−Ｈ− １。

３−ジヒドロチオキサンテノ［２，３−ｃ］チオフェン−２，２−ジオキシドで ある請求の範囲第１項に記載の化合物。

１６、（ｉｓ）４．１１−ジメトキシ−１−アセトキシ−５−オキソ−５−Ｈ− １゜３−ジヒドロチオキサンテノ［２，３−ｃ］チオフェン−２，２−ジオキシ ドである請求の範囲第１項に記載の化合物。

１７、（ＩＲ）　４．　ｌｌ−ジメトキシ−１−りロワー５−オキソ−５−Ｈ− １，３＝ジヒドロチオキサンテノ［２，３−Ｃｌチオフェン−２，２−ジオキシ ドである請求の範囲第１項に記載の化合物。

１ｇ、（ｉｓ）４．１１−ジメトキシ−１−りコロ−５−オキソ−５−Ｈ−１， ３−ジヒドロチオキサンテノ［２，３−ｃｌチオフェン−２，２−ジオキシドで ある請求の範囲第１項に記載の化合物。

１９、下記式の化合物。

［式中、Ｒ１％Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、請求の範囲 第１項に定義したとおりである。］ ２０、下記式の化合物。

［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、請求の範囲第１項 に定義したとおりである。］ ２１、下記式の化合物。

［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＲＩＯ，Ｒ１１お よびＲ１２は、請求の範囲第１項に定義したとおりである。］２２、下記式の化 合物。

［式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｘｌ、ｘ２およびＸ３は、請求 の範囲第１項に定義したとおりである。］ ２３、下記式の化合物。

［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｘｉ、ｘ２およびＸ３は 、請求の範囲第１項に定義したとおりである。］ ２４、下記式の化合物。

［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｘｌ、ＸｌおよびＸ３は 、請求の範囲第１項に定義したとおりである。〕 ２５、下記式の化合物。

［式中、　Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ７，Ｒｇ、　Ｒ９，ＲＩＯ，Ｒ１ １，Ｒ１２、Ｘｉ。

ＸｌおよびＸ３は、請求の範囲第１項に定義したとおりである。］２６、有効量 の、化合物（異性体を包含する）およびその混合物（ジアステレオマー混合物お よびラセミ混合物を包含する）ならびにその医薬的に許容可能な塩から成るグル ープから選ばれる１種以上と、医薬的に許容可能な担体を含む、抗腫瘍ないし抗 癌活性を有する医薬組成物。

１式中、ＸｌおよびＸｌは、独立シテ、ＣＨ２、ＣＨＯＨ，Ｃ＝Ｏ１ｏ、５１ｓ ｏ、ｓｏ２、ＮＨ，Ｎ０１Ｃ＝Ｎ（Ｒ）　［式中、Ｒは、水素、Ｃｌ−８アルキ ル、ｃトｇアシルおよびＣｌ−８アルキルアミンから成るグループから選ばれる 。］、および、ＮＲ［式中、Ｒは、Ｃｌ−８アシル、Ｃｌ−８アルキルおよびア リールから成るグループから選ばれる。］　から成るグループから選ばれ、Ｘ３ は、０、ｓ、ｓｏ、ｓｏ２、ＮＨ，および、ＣＨ２から成るグループから選ばれ 、 Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は、独立して、水素、ヒドロキシル、 Ｃｌ−１６アルキル、Ｃｌ−１６アルコキシル、Ｃ２−１６アルケニル、ハロゲ ン、ニトロ、シアノ、および、アミノから成るグループから選ばれ、Ｒ６および Ｒ７は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＣＩ−８アルコキシル、Ｃ ｌ−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、シアノ、式− ０−Ｃ（Ｒ）＝Ｏの基［式中、Ｒは、水素、Ｃｌ−１６アルキル、Ｃ３−８シク ロアルキルおよびアルコキシアルキルから成るグループから選ばれる。］、およ び、下記式の単糖から成るグループから選ばれ、Ｒ９およびＲＩＯは、独立して 、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃト８アルコキシル、Ｃｌ−８アルキル、Ｃ ３，８シクロアルキルおよびチオールから成るグループから選ばれ、 Ｒ１１は、アミノ、モノまたはジベンジル化アミノ、アシル化アミノ、トリフル オロアシル化アミノ、モルホリノ、シアノ置換モルホリノ、ヒドロキシル、水素 、ハロゲン、Ｃｌ−８アルコキシル、Ｃ３−８シクロアルキル、チオール、およ び、弐ＮＨ（Ｃｏ）Ｎ（Ｎｏ）（ＣＨ２）ｎｃＨ２ｃ　ｌ　（式中、ｎは、０〜 ４である。）のクロロアルキルニトロンウレイドから成るグループから選ばれ、 Ｒ１２は、水素、ヒドロキシルまたはそのテトラヒドロピラニルエーテル、ハロ ゲン、アミノ、Ｃｌ−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、未置換またはニ トロ置換ベンゾエート、アセトキシおよびトリフルオロ°アセトキシから選ばれ る。］２７、有効量の治療薬剤を１種以上さらに含む、請求の範囲第２６項に記 載の医薬組成物。

２８、前記化合物の腫瘍ないし癌細胞へのターゲツティングを促進する物質に前 記化合物が結合している、請求の範囲第２６項に記載の医薬組成物。

２９、前記物質が、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、タンパク質およ びリポソームから選択される、請求の範囲第２８項記載の医薬組成物。

３０、式（２１） ［式中、Ｒ１−Ｒ５およびＲ７−Ｒ１２は、請求の範囲第１項に定義したとおり である。］の化合物の製造方法であって、式（１９）［式中、Ｒ１−Ｒ５、Ｒ７ およびＲ８は、前記のとおりである。］の化合物を、式（２０） る。］ の化合物と反応させることから成る該製造方法。

３１、式（１９） ］ の化合物の製造方法であって、式（１３）Ｒ７は、請求の範囲第１項に定義した とおりである。］と反応させ、式（１４）の化合物を生成し、その式（１４）の イし合物を、式（１５）の化合物に変換し、その式（１５）の化合物を、紫外線 の照射下、Ｓ０２と反応させ、［式中、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、前記のとおり である。］の化合物を生成し、その式（１６）の化合物を、式（１７）［式中、 Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、前記のとおりである。］の化合物に変換し、そ の式（１７）の化合物を、ルイス酸の存在下、式（１７Ａ）［式中、Ｒ１−Ｒ４ は、前記のとおりである。］の化合物と反応させ、式（１８） ［式中、Ｒ１−Ｒ３は、前記のとおりである。］の化合物を生成し、水酸化物を 用いて、Ｒ６がアセチルである式（１８）の化合物を、式（１９）の化合物に変 換することから成る該製造方法。

３２、式（２７） ［式中、Ｒ１−Ｒ５、Ｒ７−Ｒ１２およびＸｌ−Ｘ３は、請求の範囲第１項に定 義したとおりである。］ の化合物の製造方法であって、式（２６）［式中、Ｒ１−Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およ びｘｌ−Ｘ３は、前記のとおりである。］の化合物を、式（２０） ［式中、Ｌは、置換可能な原子または基であり、Ｒ９−Ｒ１２は、前記のとおり である。］ の化合物と反応させることから成る該製造方法。

３３、式（１１） ［式中、Ｒ１−Ｒ８およびｘｌ−Ｘ３は、請求の範囲第１項に定義したとおりで ある。］の化合物の製造方法であって、式（２２）［式中、Ｒ１−Ｒ５、Ｒ８、 ＸｉおよびＸｌは、前記のとおりである。］の三環化合物を臭素化剤と、フリー ラジカル開始により反応させ、式（２３）Ｅ式中、Ｒ１−Ｒ５、Ｒ８、Ｘｌおよ びＸｌは、前記のとおりである。］の化合物を生成し、その式（２３）の化合物 を、請求の範囲第１項に定義した式Ｘ３の官能化した核試薬と反応させ、式（２ ４）ｃ式中、Ｒ１−Ｒ５、Ｒ８およびＸ１〜Ｘ３は、前記のとおりである。］の 四環化合物を生成し、その式（２４）の化合物をモノ臭素化し、次いで、式−Ｒ ７の核試薬で処理し、式（２５） ［式中、Ｒ１−Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＸｌ−Ｘ３は、前記のとおりである。１ の化合物を得て、その式（２５）の化合物をモノ臭素化し、次いで、前記のとお りの式−Ｒ６の核試薬で処理し、式（１１）の化合物を得ることから成る該製造 方法。

３４、前記式（２５）の化合物を、変換して式（１１）の化合物を生成する代わ りに、モノ臭素化し、次いで、水酸化物または水と反応させ、式（２６）［式中 、Ｒ１−Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびｘｌ−Ｘ３は、請求の範囲第３２項に定義した とおりである。］ の化合物を生成することから成る請求の範囲第３３項に記載の方法。

国際調査報告 国際調査報告 ｒｂＩＩＩＩｗ１８１１１１ｔｈＩｅｗｗｍ、ｔ−一」−＋６　ｔｌｗ　ｐ−ａ 囮−−ｂ　１−−一―−−−ｒｅｅａＴｌｌｌｓ−−−１四ｍｍ−ｍｔｗｗｐｍ 　Ｏｈ譚εｕｐ＆ｗ＋ｕｅｚＴｈｗ−ｉ−−Ｐ−０１１１ｗ　ｉｇ−−１１−− 鹸一一智−ｌ−劉−Ｉ炸−険ｉＩ−−曽ｅｌｋｄＷ−−１フロントページの続き （５１）Ｉｎｔ、Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ　３３３／７２　７ ２５２−４Ｃ４８７１０４１４０７０１９−４Ｃ ４９１１０４８７０１９−４Ｃ ＣＯ７Ｈ１７１００７８２２−４Ｃ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ 、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ ）、ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ，Ｃ３，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＩ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、 ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎｏ、ＰＬ、ＲＯ、ＲＵ、ＳＤ、　ＳＥ、　ＵＳ Ｉ （７２）発明者　ベロー、ベルナール カナダ国　ケベック　Ｈ３Ｙ　２Ｒ３ピーキュー　ウェストマウント　ビクトリ アアベニュー　４３１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記式の化合物（異性体を包含する）およびその混合物（ジアステレオマー 混合物およびラセミ混合物を包含する）ならびにその医薬的に許容可能な塩およ び金属キレート錯体。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｓ Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＯ、Ｃ＝Ｎ（Ｒ）［式中、Ｒは、水素、Ｃ１−１６アルキ ル、Ｃ１−１６アシルおよびＣ１−１６アルキルアミンから成るグループから選 ばれる。］、および、ＮＲ［式中、Ｒは、Ｃ１−１６アシル、Ｃ１−１６アルキ ルおよびアリールから成るグループから選ばれる。］から成るグループから選ば れ、Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＣＨ２、および、Ｃ（Ｒ１ ３）（Ｒ１４）から成るグループから選ばれ、 Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、アリール、Ｃ１−１６アルキル、Ｃ３ −８シクロアルキル、シアノ、Ｃ１−１６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−１６ ヒドロキシアルキル、アリールスルホン、Ｃ１−１６アルキルスルフィド、式− Ｃ（Ｒ）＝Ｏのアシル（式中、Ｒは、水素、Ｃ１−１６アルキル、Ｃ３−８シク ロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アラルキルオキシアル キル、アシルオキシアルキル、未置換またはモノ−もしくはジ−置換のアミノ、 および、天然に存在するアミノ酸ないし合成アミノ酸から成るグループから選ば れる。）、式−Ｃ（ＯＲ）＝Ｏの基（式中、Ｒは、水素、Ｃ１−１６アルキル、 Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール オキシアルキル、アラルキルオキシアルキル、アリールおよびアラルキルから成 るグループから選ばれる。）、および、式−ＣＨ２Ｃ（ＯＲ）＝Ｏの基（式中、 Ｒは、水素、Ｃ１−１６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシアルキ ル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルオキシアルキル 、アリール、アラルキル、および、未置換またはモノ−もしくはジ−置換のアミ ノから成るグループから選ばれる。）から成るグループから選ばれ、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は、独立して、水素、ヒドロキシル、 Ｃ１−１６アルキル、Ｃ１−１６アルコキシル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２ −１６アルケニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、未置換のアミノ、または、Ｃ１ −８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アシル、トリフルオロアシル、アラル キル、アリールもしくはＣ１−１６アルキルアミノアルコールによりモノ−もし くはジ−置換されたアミノ、チオール、および、式−Ｏ−Ｃ（Ｒ）＝Ｏの基［式 中、Ｒは、水素、Ｃ１−１６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アルコキシア ルキル、アラルキル、アラルキルオキシアルキル、アリールオキシアルキルおよ びアリールから成るグループから選ばれる。］から成るグループから選はれ、Ｒ ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−１６アルコ キシル、Ｃ１−１６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１６アルケニル 、シアノ、Ｃ２−１６アセチレニル、他のアントラサイクリン類に一般に存在す る単糖またはオリゴ糖、式−Ｏ−Ｃ（Ｒ）＝Ｏの基［式中、Ｒは、水素、Ｃ１− １６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびアルコキシアルキルから成るグル ープから選ばれる。］、式−Ｃ（Ｒ）＝Ｏのアシル［式中、Ｒは、水素、Ｃ１− １６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアル キル、アラルキルオキシアルキル、アシルオキシアルキル、未置換またはモノ− もしくはジ−置換アミノ、および、天然に存在するアミノ酷ないし合成アミノ酸 から成るグループから選ばれる。］、式−Ｃ（ＯＲ）＝Ｏの基［式中、Ｒは、水 素、Ｃ１−１６アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルから成るグループから選 ばれる。］、および、下記式の単糖から成るグループから選ばれ、 ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−１６ア ルコキシル、Ｃ１−１６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびチオールから 成るグループから選ばれ、 Ｒ１１は、アミノ、モノまたはジベンジル化アミノ、アシル化アミノ、トリフル オロアシル化アミノ、モルホリノ、シアノ置換モルホリノ、モノ−、ジ−、トリ −またはテトラ−メトキシ置換モルホリノ、ヒドロキシル、水素、ハロゲン、Ｃ １−１６アルコキシル、Ｃ３−８シクロアルキル、チオール、式ＮＨ（ＣＯ）Ｎ （ＮＯ）（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｃｌ（式中、ｎは、０〜４である。）のクロロアル キルニトロソウレイド、スルフイド、および、１〜１６個の炭素原子を有するモ ノまたはジアルキル化アミノから成るグループから選ばれ、Ｒ１２は、水素、ヒ ドロキシルまたはそのテトラヒドロピラニルエーテル、ハロゲン、他のアントラ サイクリン類に一般に存在する単糖またはオリゴ糖、アミノ、１〜１６信の炭素 原子を有するモノまたはジアルキル化アミノ、Ｃ１−１６アルコキシ、Ｃ３−８ シクロアルキル、未置換またはニトロ置換ベンゾエート、アセトキシおよびトリ フルオロアセトキシから選ばれる。］２．Ｘ１およびＸ２が、独立して、Ｏ、Ｓ 、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、および、ＮＨから成るグループから選ばれ、 Ｘ３が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、および、Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）から成るグル ープから選ばれ、 Ｒ１３とＲ１４が、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、式−Ｃ（Ｒ）＝Ｏのア シル（式中、Ｒは、水素、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ アルキル、アシルオキシアルキル、未置換またはモノ−もしくはジ−置換のアミ ノ、および、アミノ酸から成るグループから選ばれる。）、式−Ｃ（ＯＲ）＝Ｏ の基（式中、Ｒは、水素、Ｃ１−８アルキル、アリールおよびアラルキルから成 るグループから選ばれる。）、および、式−ＣＨ２Ｃ（ＯＲ）＝Ｏの基（式中、 Ｒは、水素、Ｃ１−８アルキルおよび未置換またはモノ−もしくはジ−置換のア ミノから成るグループから選ばれる。）から成るグループから選ばれ、Ｒ１、Ｒ ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が、独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−４ アルコキシル、フッ素、塩素、アミノ、および、式−Ｏ−Ｃ（Ｒ）＝Ｏの基［式 中、Ｒは、水素、Ｃ１−１６アルキルおよびアリールから成るグループから選ば れる。］から成るグループから選ばれ、 Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２ −８アルケニル、シアノ、式−Ｏ−Ｃ（Ｒ）＝Ｏの基（式中、Ｒは、水素および Ｃ１−８アルキルから成るグループから選ばれる。）、式−Ｃ（Ｒ）＝Ｏのアシ ル（式中、Ｒは、水素、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシア ルキル、アシルオキシアルキルおよび未置換またはモノ−もしくはジ−置換アミ ノから成るグループから選はれる。）、式−Ｃ（ＯＲ）＝Ｏ（式中、Ｒは、水素 およびＣ１−８アルキルから選ばれる。）、および、下記式の単糖から成るグル ープから選ばれ、▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ９およびＲ１０が、独立して、水素、フッ素、塩素、および、ヒドロキシルか ら成るグループから選ばれ、 Ｒ１１が、アミノ、モノ−またはジ−ベンジル化アミノ、シル化アミノ、トリフ ルオロアシル化アミノ、モルホリノ、シアノ置換モルホリノ、モノ−、ジ−、ト リ−またはテトラ−メトキシ置換モルホリノ、ヒドロキシル、１〜１６個の炭素 原子を有するモノ−またはジ−アルキル化アミノ、式ＮＨ（ＣＯ）Ｎ（ＮＯ）（ ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｃｌのクロロアルキルニトロソウレイド（式中、ｎは、０〜４ である。）、Ｃ１−８アルコキシル、および、フッ素から成るグループから選ば れ、Ｒ１２が、ヒドロキシルまたはそのテトラヒドロピラニルエーテル、ハロゲ ン、他のアントラサイクリン類に一般に存在する単糖またはオリゴ糖、アミノ、 モノ−またはジ−メチル化アミノ、Ｃ１−８アルコキシ、ベンゾエート、ｐ−ニ トロベンゾエート、アセトキシ、および、トリフルオロアセトキシから成るグル ープから選ばれる、請求の範囲第１項に記載の、化合物（異性体を包含する）お よびその混合物（ジアステレオマー混合物およびラセミ混合物を包含する）なら びにその医薬的に許容可能な塩および金属キレート錯体。 ３．Ｘ１およびＸ２が、独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、および、Ｃ＝Ｏから 成るグループから選ばれ、 Ｘ３が、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、および、Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）から成るグループ から選ばれ、Ｒ１３およびＲ１４が、独立して、Ｃ１−４アルキル、式−Ｃ（Ｒ ）＝Ｏのアシル（式中、Ｒは、メチル、ヒドロキシメチル、アシルオキシメチル およびアミノから成るグループから選ばれる。）、式−Ｃ（ＯＲ）＝Ｏの基（式 中、Ｒは、水素、メチルおよびエチルから成るグループから選ばれる。）および 式−ＣＨ２Ｃ（ＯＲ）＝Ｏの基（式中、Ｒは、水素、メチルおよびエチルから成 るグループから選ばれ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が、独立して 、水素、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、および、フッ素から成るグループから 選ばれ、Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、 式−Ｃ（Ｒ）＝Ｏのアシル［式中、Ｒは、メチル、ヒドロキシメチル、アシルオ キシメチルおよびアミノから成るグループから選ばれる。］、アセテート、トリ フルオロアセテート、および、下記式の単糖から成るグループから選ばれ、▲数 式、化学式、表等があります▼ Ｒ９およびＲ１０が、独立して、水素およびフッ素から成るグループから選ばれ 、Ｒ１１が、アミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロアシル化アミノ、モルホリ ノ、シアノ置換モルホリノ、モノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−メトキシ置換 モルホリノ、式ＮＨ（ＣＯ）Ｎ（ＮＯ）（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｃｌのクロロアルキ ルニトロソウレイド（式中、ｎは０〜４である。）、および、ヒドロキシルから 成るグループから選ばれ、 Ｒ１２が、ヒドロキシルまたはそのテトラヒドロピラニルエーテル、ベンゾエー ト、ｐ−ニトロベンゾエート、アミノ、および、フッ素から選ばれる、請求の範 囲第１項に記載の、化合物（異性体を包含する）およびその混合物（ジアステレ オマー混合物およびラセミ混合物を包含する）ならびにその医薬的に許容可能な 塩および金属キレート錯体。 ４．Ｘ１およびＸ２が、独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＣ＝Ｏから成るグループ から選ばれ、 Ｘ３が、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から成るグループから選ばれ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ およびＲ４が、それぞれ、独立して、水素またはフッ素であり、Ｒ５およびＲ８ が、独立して、水素およびヒドロキシルから選ばれ、Ｒ６およびＲ７が、独立し て、水素、ヒドロキシル、シアノ、式−Ｃ（Ｒ）＝Ｏのアシル［式中、Ｒは、メ チル、ヒドロキシメチルおよびアミノから選ばれる。］、アセテートおよび下記 式の単糖から成るグループから選ばれ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ９およびＲ１０が、独立して、水素およびフッ素から選ばれ、Ｒ１１が、アミ ノ、ジメチルアミノ、トリフルオロアセトアミド、モルホリノ、モノ−、ジ−、 トリ−またはテトラ−メトキシ置換モルホリノ、式ＮＨ（ＣＯ）Ｎ（ＮＯ）（Ｃ Ｈ２）ｎＣＨ２Ｃｌのクロロアルキルニトロソウレイド（式中、ｎは０〜４であ る。）およびシアノ置換モルホリノから選ばれ、Ｒ１２が、ヒドロキシ、ベンゾ エートおよびｐ−ニトロベンゾエートから選ばれる、請求の範囲第１項に記載の 、化合物（異性体を包含する）およびその混合物（ジアステレオマー混合物およ びラセミ混合物を包含する）ならびにその医薬的に許容可能な塩および金属キレ ート錯体。 ５．（１Ｒ）４，１１−ジメトキシ−１−ヒドロキシ−５−オキソ−５−Ｈ−１ ，３−ジヒドロチオキサンテノ［２，３−ｃ］チオフェン−２，２−ジオキシド である請求の範囲第１項に記載の化合物。 ６．（１Ｓ）４，１１−ジメトキシ−１−ヒドロキシ−５−オキソ−５−Ｈ−１ ，３−ジヒドロチオキサンテノ［２，３−ｃ］チオフェン−２，２−ジオキシド である請求の範囲第１項に記載の化合物。 ７．（１Ｒ）１−（４′−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル−Ｎ−トリフルオロアシル ダウノサミン）−４，１１−ジメトキシ−５−オキソ−５−Ｈ−１，３−ジヒド ロチオキサンテノ［２，３−ｃ］チオフェン−２，２−ジオキシド（３７）であ る請求の範囲第１項に記載の化合物。 ８．（１Ｓ）１−（４′−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル−Ｎ−トリフルオロアシル ダウノサミン）−４，１１−ジメトキシ−５−オキソ−５−Ｈ−１，３−ジヒド ロチオキサンテノ［２，３−ｃ］チオフェン−２，２−ジオキシド（３６）であ る請求の範囲第１項に記載の化合物。 ９．（１Ｒ）１−（Ｎ−トリフルオロアシルダウノサミン）−４，１１−ジメト キシ−５−オキソ−５−Ｈ−１，３−ジヒドロチオキサンテノ［２，３−ｃ］チ オフェン−２，２−ジオキシド（４０）である請求の範囲第１項に記載の化合物 。 １０．（１Ｓ）１−（Ｎ−トリフルオロアシルダウノサミン）−４，１１−ジメ トキシ−５−オキソ−５−Ｈ−１，３−ジヒドロテオキサンテノ［２，３−ｃ］ チオフェン−２，２−ジオキシド（３８）である請求の範囲第１項に記載の化合 物。 １１．（１Ｒ）１−ダウノサミン−４，１１−ジメトキシ−５−オキソ−５−Ｈ −１，３−ジヒドロチオキサンテノ［２，３−ｃ］チオフェン−２，２−ジオキ シド（４１）である請求の範囲第１項に記載の化合物。 １２．（１Ｓ）１−ダウノサミン−４，１１−ジメトキシ−５−オキソ−５−Ｈ −１，３−ジヒドロチオキサンテノ［２，３−ｃ］チオフェン−２，２−ジオキ シド（３９）である請求の範囲第１項に記載の化合物。 １３．（１Ｒ）４，１１−ジメトキシ−１−アセトキシ−５−オキソ−５−Ｈ− １，３−ジヒドロチオキサンテノ［２，３−ｃ］チオフェン−２，２−ジオキシ ドである請求の範囲第１項に記載の化合物。 １４．（１Ｓ）４，１１−ジメトキシ−１−アセトキシ−５−オキソ−５−Ｈ− １，３−ジヒドロチオキサンテノ［２，３−ｃ］チオフェン−２，２−ジオキシ ドである請求の範囲第１項に記載の化合物。 １５．（１Ｒ）４，１１−ジメトキシ−１−クロロ−５−オキソ−５−Ｈ−１， ３−ジヒドロチオキサンテノ［２，３−ｃ］チオフェン−２，２−ジオキシドで ある請求の範囲第１項に記載の化合物。 １６．（１Ｓ）４，１１−ジメトキシ−１−クロロ−５−オキソ−５−Ｈ−１， ３−ジヒドロチオキサンテノ［２，３−ｃ］チオフェン−２，２−ジオキシドで ある請求の範囲第１項に記載の化合物。 １７．下記式の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、請求の範囲第１項に定義したとおりである。 ］１８．下記式の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ７は、請求の範囲第１項に定義したとおりである。］１９． ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求の範囲第１８項に記載の化合物。 ２０．下記式の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、請求の範囲第１項に定義したとおりで ある。］２１．下記式の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、請求の範囲第１項に定義したとおりである。 ］２２． ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求の範囲第２１項に記載の化合物。 ２３． ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求の範囲第２１項に記載の化合物。 ２４．下記式の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求の範囲第１項に定義したとおりで ある。］２５．下記式の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、請求の範囲 第１項に定義したとおりである。］ ２６．下記式の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、請求の範囲第１項 に定義したとおりである。］ ２７．下記式の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１お よびＲ１２は、請求の範囲第１項に定義したとおりである。］２８．下記式の化 合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｘ１およびＸ２は、請求の範囲 第１項に定義したとおりである。］ ２９．下記式の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｘ１およびＸ２は、請求の範囲 第１項に定義したとおりである。］ ３０．下記式の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、請求 の範囲第１項に定義したとおりである。］ ３１．下記式の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は 、請求の範囲第１項に定義したとおりである。］ ３２．下記式の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は 、請求の範囲第１項に定義したとおりである。］ ３３．下記式の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、 Ｒ１２、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、請求の範囲第１項に定義したとおりである。 ］３４．有効量の、請求の範囲第１項に記載の化合物の１種以上と医薬的に許容 可能な担体を含む、抗腫瘍ないし抗癌活性を有する医薬組成物。 ３５．有効量の、請求の範囲第２項に記載の化合物の１種以上と医薬的に許容可 能な担体を含む、抗腫瘍ないし抗癌活性を有する医薬組成物。 ３６．有効量の、請求の範囲第３項に記載の化合物の１種以上と医薬的に許容可 能な担体を含む、抗腫瘍ないし抗癌活性を有する医薬組成物。 ３７．有効量の、請求の範囲第４項に記載の化合物の１種以上と医薬的に許容可 能な担体を含む、抗腫瘍ないし抗癌活性を有する医薬組成物。 ３８．有効量の、請求の範囲第５項に記載の化合物と医薬的に許容可能な担体を 含む、抗腫瘍ないし抗癌活性を有する医薬組成物。 ３９．有効量の、請求の範囲第６項に記載の化合物と医薬的に許容可能な担体を 含む、抗腫瘍ないし抗癌活性を有する医薬組成物。 ４０．有効量の、請求の範囲第７項に記載の化合物と医薬的に許容可能な担体を 合む、抗腫瘍ないし抗癌活性を有する医薬組成物。 ４１．有効量の、請求の範囲第８項に記載の化合物と医薬的に許容可能な担体を 含む、抗腫瘍ないし抗癌活性を有する医薬組成物。 ４２．有効量の、請求の範囲第９項に記載の化合物と医薬的に許容可能な担体を 含む、抗腫瘍ないし抗癌活性を有する医薬組成物。 ４３．有効量の、請求の範囲第１０項に記載の化合物の１種以上と医薬的に許容 可能な担体を含む、抗腫瘍ないし抗癌活性を有する医薬組成物。 ４４．有効量の、請求の範囲第１１項に記載の化合物の１種以上と医薬的に許容 可能な担体を含む、抗腫瘍ないし抗癌活性を有する医薬組成物。 ４５．有効量の、請求の範囲第１２項に記載の化合物の１種以上と医薬的に許容 可能な担体を含む、抗腫瘍ないし抗癌活性を有する医薬組成物。 ４６．有効量の、請求の範囲第１３項に記載の化合物の１種以上と医薬的に許容 可能な担体を含む、抗腫瘍ないし抗癌活性を有する医薬組成物。 ４７．有効量の、請求の範囲第１４項に記載の化合物の１種以上と医薬的に許容 可能な担体を含む、抗腫瘍ないし抗癌活性を有する医薬組成物。 ４８．有効量の、請求の範囲第１５項に記載の化合物の１種以上と医薬的に許容 可能な担体を含む、抗腫瘍ないし抗癌活性を有する医薬組成物。 ４９．有効量の、請求の範囲第１６項に記載の化合物の１種以上と医薬的に許容 可能な担体を含む、抗腫瘍ないし抗癌活性を有する医薬組成物。 ５０．有効量の１種以上の治療薬剤をさらに含む、請求の範囲第３４〜４９項の いずれか一項に記載の医薬組成物。 ５１．前記化合物の腫瘍ないし癌細胞へのターゲッティングを促進する物質に前 記化合物が結合している、請求の範囲第３４〜４９項のいずれか一項に記載の医 薬組成物。 ５２．前記物質が、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、タンパク質およ びリボソームから選択される、請求の範囲第５０項記載の医薬組成物。 ５３．請求の範囲第１７〜３３項のいずれか一項に記載の化合物の１種以上と医 薬的に許容可能な担体を含む、抗腫瘍ないし抗癌活性を有する医薬組成物。 ５４．有効量の１種以上の治療薬剤をさらに含む、請求の範囲第５３項に記載の 医薬組成物。 ５５．前記化合物の腫瘍ないし癌細胞へのターゲッティングを促進する物質に前 記化合物が結合している、請求の範囲第５３項に記載の医薬組成物。 ５６．前記物質が、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、タンパク質およ びリボソームから選択される、請求の範囲第５４項記載の医薬組成物。 ５７．治療が必要な哺乳動物に、治療学的に有効な量の、請求の範囲第１項に記 載の化合物の１種以上を投与することから成る癌ないし腫瘍の治療方法。 ５８．治療が必要な哺乳動物に、治療学的に有効な量の、請求の範囲第２項に記 載の化合物の１種以上を投与することから成る癌ないし腫瘍の治療方法。 ５９．治療が必要な哺乳動物に、治療学的に有効な量の、請求の範囲第３項に記 載の化合物の１種以上を投与することから成る癌ないし腫瘍の治療方法。 ６０．治療が必要な哺乳動物に、治療学的に有効な量の、請求の範囲第４項に記 載の化合物の１種以上を投与することから成る癌ないし腫瘍の治療方法。 ６１．治療が必要な哺乳動物に、治療学的に有効な量の、請求の範囲第５項に記 載の化合物を投与することから成る癌ないし腫瘍の治療方法。 ６２．治療が必要な哺乳動物に、治療学的に有効な量の、請求の範囲第６項に記 載の化合物を投与することから成る癌ないし腫瘍の治療方法。 ６３．治療が必要な哺乳動物に、治療学的に有効な量の、請求の範囲第７項に記 載の化合物を投与することから成る癌ないし腫瘍の治療方法。 ６４．治療が必要な哺乳動物に、治療学的に有効な量の、請求の範囲第８項に記 載の化合物を投与することから成る癌ないし腫瘍の治療方法。 ６５．治療が必要な哺乳動物に、治療学的に有効な量の、請求の範囲第９項に記 載の化合物を投与することから成る癌ないし腫瘍の治療方法。 ６６．治療が必要な哺乳動物に、治療学的に有効な量の、請求の範囲第１０項に 記載の化合物を投与することから成る癌ないし腫瘍の治療方法。 ６７．治療が必要な哺乳動物に、治療学的に有効な量の、請求の範囲第１１項に 記載の化合物を投与することから成る癌ないし腫瘍の治療方法。 ６８．治療が必要な哺乳動物に、治療学的に有効な量の、請求の範囲第１２項に 記載の化合物を投与することから成る癌ないし腫瘍の治療方法。 ６９．治療が必要な哺乳動物に、治療学的に有効な量の、請求の範囲第１３項に 記載の化合物を投与することから成る癌ないし腫瘍の治療方法。 ７０．治療が必要な哺乳動物に、治療学的に有効な量の、請求の範囲第１４項に 記載の化合物を投与することから成る癌ないし腫瘍の治療方法。 ７１．治療が必要な哺乳動物に、治療学的に有効な量の、請求の範囲第１５項に 記載の化合物を投与することから成る癌ないし腫瘍の治療方法。 ７２．治療が必要な哺乳動物に、治療学的に有効な量の、請求の範囲第１６項に 記載の化合物を投与することから成る癌ないし腫瘍の治療方法。 ７３．治療が必要な哺乳動物に、有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物の１ 種以上と医薬的に許容可能な担体を含む組成物を、治療学的に有効な量、投与す ることから成る癌ないし腫瘍の治療方法。 ７４．治療が必要な哺乳動物に、有効量の請求の範囲第２項に記載の化合物の１ 種以上と医薬的に許容可能な担体を含む組成物を、治療学的に有効な量、投与す ることから成る癌ないし腫瘍の治療方法。 ７５．治療が必要な哺乳動物に、有効量の請求の範囲第３項に記載の化合物の１ 種以上と医薬的に許容可能な担体を含む組成物を、治療学的に有効な量、投与す ることから成る癌ないし腫瘍の治療方法。 ７６．治療が必要な哺乳動物に、有効量の請求の範囲第４項に記載の化合物の１ 種以上と医薬的に許容可能な担体を含む組成物を、治療学的に有効な量、投与す ることから成る癌ないし腫瘍の治療方法。 ７７．治療が必要な哺乳動物に、有効量の請求の範囲第５項に記載の化合物と医 薬的に許容可能な担体を含む組成物を、治療学的に有効な量、投与することから 成る癌ないし腫瘍の治療方法。 ７８．治療が必要な哺乳動物に、有効量の請求の範囲第６項に記載の化合物と医 薬的に許容可能な担体を含む組成物を、治療学的に有効な量、投与することから 成る癌ないし腫瘍の治療方法。 ７９．治療が必要な哺乳動物に、有効量の請求の範囲第７項に記載の化合物と医 薬的に許容可能な担体を含む組成物を、治療学的に有効な量、投与することから 成る癌ないし腫瘍の治療方法。 ８０．治療が必要な哺乳動物に、有効量の請求の範囲第８項に記載の化合物と医 薬的に許容可能な担体を含む組成物を、治療学的に有効な量、投与することから 成る癌ないし腫瘍の治療方法。 ８１．治療が必要な哺乳動物に、有効量の請求の範囲第９項に記載の化合物と医 薬的に許容可能な担体を含む組成物を、治療学的に有効な量、投与することから 成る癌ないし腫瘍の治療方法。 ８２．治療が必要な哺乳動物に、有効量の請求の範囲第１０項に記載の化合物と 医薬的に許容可能な担体を含む組成物を、治療学的に有効な量、投与することか ら成る癌ないし腫瘍の治療方法。 ８３．治療が必要な哺乳動物に、有効量の請求の範囲第１１項に記載の化合物と 医薬的に許容可能な担体を含む組成物を、治療学的に有効な量、投与することか ら成る癌ないし腫瘍の治療方法。 ８４．治療が必要な哺乳動物に、有効量の請求の範囲第１２項に記載の化合物と 医薬的に許容可能な担体を含む組成物を、治療学的に有効な量、投与することか ら成る癌ないし腫瘍の治療方法。 ８５．治療が必要な哺乳動物に、有効量の請求の範囲第１３項に記載の化合物と 医薬的に許容可能な担体を含む組成物を、治療学的に有効な量、投与することか ら成る癌ないし腫瘍の治療方法。 ８６．治療が必要な哺乳動物に、有効量の請求の範囲第１４項に記載の化合物と 医薬的に許容可能な担体を含む組成物を、治療学的に有効な量、投与することか ら成る癌ないし腫瘍の治療方法。 ８７．治療が必要な哺乳動物に、有効量の請求の範囲第１５項に記載の化合物と 医薬的に許容可能な担体を含む組成物を、治療学的に有効な量、投与することか ら成る癌ないし腫瘍の治療方法。 ８８．治療が必要な哺乳動物に、有効量の請求の範囲第１６項に記載の化合物と 医薬的に許容可能な担体を含む組成物を、治療学的に有効な量、投与することか ら成る癌ないし腫瘍の治療方法。 ８９．治療が必要な哺乳動物に、治療学的に有効な量の、請求の範囲第１７〜３ ３項のいずれか一項に記載の化合物を投与することから成る癌ないし腫瘍の治療 方法。 ９０．治療が必要な患者に、有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物の１種以 上を投与することから成る、細菌、真菌またはウイルスの感染の治療方法。 ９１．治療が必要な患者に、有効量の請求の範囲第５〜１６項のいずれか一項に 記載の化合物の１種以上を投与することから成る、細菌、真菌またはウイルスの 感染の治療方法。 ９２．治療が必要な患者に、有効量の請求の範囲第３４項に記載の組成物を投与 することから成る、細菌、真菌またはウイルスの感染の治療方法。 ９３．治療が必要な患者に、有効量の請求の範囲第２０〜３３項のいずれか一項 に記載の化合物の１種以上を投与することから成る、細菌、真菌またはウイルス の感染の治療方法。 ９４．治療が必要な患者に、有効量の請求の範囲第２０〜３３項のいずれか一項 に記載の化合物を含む組成物を投与することから成る、細菌、真菌またはウイル スの感染の治療方法。 ９５．式（２１） ▲数式、化学式、表等があります▼、 ［式中、Ｒ１〜Ｒ５およびＲ７〜Ｒ１２は、請求の範囲第１項に定義したとおり である。］の化合物の製造方法であって、式（１９）▲数式、化学式、表等があ ります▼ ［式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、前記のとおりである。］の化合物を、 式（２０） ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｌは、置換可能な原子または基であり、Ｒ９〜Ｒ１２は、前記のとおり である。］ の化合物と反応させることから成る該製造方法。 ９６．式（１９） ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１〜Ｒ５およびＲ７及びＲ８は、請求の範囲第１項に定義したとおり である。］ の化合物の製造方法であって、式（１３）▲数式、化学式、表等があります▼ のアセタールのリチオ（ｌｉｔｈｉｏ）塩を、式Ｒ７ＣＨ２Ｘ［式中、Ｘは、ハ ロゲンであり、Ｒ７は、請求の範囲第１項に定義したとおりである。］と反応さ せ、式（１４）▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ７は、前記のとおりである。］の化合物を生成し、その式（１４）の 化合物を、式（１５）▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、前記のとおりである。］の化合物に変換し、 その式（１５）の化合物を、紫外線の照射下、ＳＯ２と反応させ、式（１６） ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、前記のとおりである。］の化合物を生成し、 その式（１６）の化合物を、式（１７）▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、前記のとおりである。］の化合物に変 換し、その式（１７）の化合物を、ルイス酸の存在下、式（１７Ａ）▲数式、化 学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１〜Ｒ４は、前記のとおりである。］の化合物と反応させ、式（１８ ） ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１〜Ｒ８は、前記のとおりである。］の化合物を生成し、水酸化物を 用いて、Ｒ６がアセチルである式（１８）の化合物を、式（１９）の化合物に変 換することから成る該製造方法。 ９７．式（２７） ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ７〜Ｒ１２およびＸ１〜Ｘ３は、請求の範囲第１項に定 義したとおりである。］ の化合物の製造方法であって、式（２６）▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＸ１〜Ｘ３は、前記のとおりである。］ の化合物を、式（２０） ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｌは、置換可能な原子または基であり、Ｒ９〜Ｒ１２は、前記のとおり である。］ の化合物と反応させることから成る該製造方法。 ９８．式（１１） ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１〜Ｒ８およびＸ１〜Ｘ３は、請求の範囲第１項に定義したとおりで ある。］の化合物の製造方法であって、式（２２）▲数式、化学式、表等があり ます▼ ［式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ８、Ｘ１およびＸ２は、前記のとおりである。］の三環 化合物を臭素化剤と、フリーラジカル開始により反応させ、式（２３）▲数式、 化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ８、Ｘ１およびＸ２は、前記のとおりである。］の化合 物を生成し、その式（２３）の化合物を、請求の範囲第１項に定義した式Ｘ３の 官能化した求核試薬と反応させ、式（２４）▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ８およびＸ１〜Ｘ３は、前記のとおりである。］の四環 化合物を生成し、その式（２４）の化合物をモノ臭素化し、次いで、式−Ｒ７の 求核試薬で処理し、式（２５） ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＸ１〜Ｘ３は、前記のとおりである。］ の化合物を得て、その式（２５）の化合物をモノ臭素化し、次いで、前記のとお りの式−Ｒ６の求核試薬で処理し、式（１１）の化合物を得ることから成る該製 造方法。 ９９．前記式（２５）の化合物を、変換して式（１１）の化合物を生成する代わ りに、モノ臭素化し、次いで、水酸化物または水と反応させ、式（２６）▲数式 、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＸ１〜Ｘ３は、請求の範囲第９７項に定 義したとおりである。］ の化合物を生成することから成る請求の範囲第９８項に記載の方法。