JPH06505012A - ４−［（２−ベンゾチアゾリル）メチルアミノ］−α−［（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］−１−ピペリジンエタノール - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ４−［（２−ベンゾチアゾリル）メチルアミノ］−α−［（３，４−ジフルオロ フェノキシ）メチル］−１−ピペリジンエタノール米国特許第４．８６１，７８ ５号明細書には、抗−無酸素活性（ａｎｔｉ−ａｎｏｘｉｃ　ａｃｔｉｖｉｔｙ ）を有するベンゾオキサゾール−及びベンゾチアゾールアミン誘導体が記載され ている。本発明のベンゾチアゾール化合物は、構造的に関連する化合物であるサ ベルゾールと比較すると予想外の抗−脳卒中活性を示す。

発明の説明 本発明は式 により示される４−［（２−ベンゾチアゾリル）メチルアミノ］−α−［（３， ４−ジフルオロフェノキシ）メチル］−１−ピペリジンエタノールのラセミ混合 物及び（Ｓ）−型、及び製薬学的に許容し得るその酸付加塩に関する。

上記の酸付加塩は、式（ｒ）の化合物が形成することができる製薬学的に許容し 得る活性無毒性酸付加塩の形態を含むものとする。後者は塩基の形態を適した酸 、例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸 、リン酸など：あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２ −ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、エタンニ酸、ブロバンニ酸、 ブタンニ酸、（Ｚ）−２−ブタンニ酸、（Ｅ）−２−ブタンニ酸、２−ヒドロキ シプロン酸、２．３−ジヒドロキシブタンニ酸、２−ヒドロキシ−１，２，３− プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスル ホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２− ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸、７．７−シメチル ー２−オキソビシクロ［２，２，１］へブタン−１−メタンスルホン酸、２−［ （４−メチルフェニル）スルホニルアミノ］ベンタンニ酸などの酸で処理するこ とにより得ることができる。逆に塩の形態をアルカリを用いた処理により遊離の 塩基の形態に変換することができる。

上記で用いた酸付加塩という用語は、式（［）の化合物が形成することができる 溶媒和物も含み、該溶媒和物は本発明の範囲内に含まれるものとする。そのよう な溶媒和物の例は、例えば水和物、アルコレートなどである。

本発明の化合物は不整炭素原子を有し、この不整中心の絶対立体配置はＲ及びＳ の立体化学的記述により示すことができる。他に記載又は指示がなければ、化合 物の化学名は可能なすべての立体化学的異性体の混合物を示す。

後文で、°エナンチオマー的純粋゛　という用語は少な（とも９４％のエナンチ オマー過剰（すなわちあるエナンチオマーが最低９７％で他方のエナンチオマー が最高３％）から最高１００％のエナンチオマー過剰（すなわちあるエナンチオ マーが１００％で他方はない）を有する化合物、特に９６％から最高１００％の エナンチオマー過剰を有する化合物、さらに９８％から１００％のエナンチオマ ー過剰を有する化合物に関する。

本発明の範囲内の好ましい化合物は： （Ｓ）−４−［（２−ベンゾチアゾリル）メチルアミノ］−α−［（３゜４−ジ フルオロフェノキシ）メチル］−１−ピペリジンエタノール及びその二塩酸塩で ある。

アルキル化することにより製造することができる。

式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）においてＷｌは適した反応性脱離基、例えばクロロ、ブロモ又 はヨードなどのハロゲン：例えばメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタン スルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、４−メチルベンゼンスルホニル オキシなどのスルホニルオキシなどの脱離基である。該Ｎ−アルキル化反応は、 場合により反応−不活性溶媒、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベン ゼンなどの芳香族炭化水素；例えばメタノール、エタノール、１−ブクノールな どのＣｌ−８フルカノール；例えば２−プロパノン、４−メチル−２−ペンタノ ンなどのケトン；例えば酢酸エチル、γ−ブチロラクトンなどのエステル；例え ば１゜１゛−オキシビスエタン、テトラヒドロフラン、１．４−ジオキサンなル アセトアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、１−メチル−２−ピロリジノ ン、ニトロベンゼン、アセトニトリルなどの双極性非プロトン性溶媒；あるいは これらの溶媒の混合物中において、反応物を混合することにより簡便に行うこと ができる。適した塩基、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩、水素 炭酸塩、水酸化物、酸化物、カルボン酸塩、アルコキシド、水素化物又はアミド 、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウ ム、酸化カルシウム、酢酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウ ム、ナトリウムアミドなど、あるいは有機塩基、例えば第３アミン、例えばＮ。

ページエチルエタンアミン、Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン、 ４−エチルモルホリン、１．４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン、ピリ ジンなどの添加を場合により用い、反応の間に形成される酸を取り上げることが できる。ある場合には、ヨー素化物塩、好ましくはアルカリ金属ヨー素化物又は クラウンエーテル、例えば１．　４．　７゜１０．１３．１６−ヘキサオキサシ クロオクタデカンなどの添加も適している。撹拌及び幾分かの高温は、反応速度 を増すことができ；さらに特定すると反応混合物の還流温度で反応を行うことが できる。別の場合、当該技術において既知の相間移動触媒反応の条件を適用する ことにより該Ｎ−アルキル化を行うことができる。幾分かの高温が反応速度を増 すのに適している。

この製造及び以下の製造において、当該技術において一般に既知の方法、例えば 抽出、結晶化、摩砕及びクロマトグラフィーにより反応生成物を媒体から単離し 、必要ならさらに精製することができる。

式（１）の化合物は、式（Ｉ　Ｉ）のピペリジンを式（ＩＶ）のエポキシドと反 応させることによっても得ることができる。

この反応は、反応−不活性溶媒、例えば水、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、 メチルベンゼンなど；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパ ツール、■−ブタノールなど；ケトン、例えば２−プロパノン、４−メチル−２ −ペンタノンなど；双極性非プロトン性溶媒、例えばＮ、　Ｎ−ジメチルホルム アミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドなど：又はこれらの溶媒の混合物中で反 応物を撹拌及び所望なら加熱することにより行うことができる。

式（１）の化合物は、例えばアルカノール、エーテル、ケトンなどの適した反応 −不活性溶媒中の式（Ｖ）のアミンと式（Ｖｌ）のイソチオシアナートの反応に より形成することができる式（Ｖｌｌ）チオウレア誘導体の環化によっても製造 することができる。

式（Ｖｌ）及び（Ｖｌｌ）において、Ｗ２は例えば水素、ハロゲン、例えばクロ ロ及びブロモ：Ｃ＋−ｓアルキル化反応又はＣ１−６アルキルチオを示す。該環 化反応は、場合により適した酸化剤、例えばシバライド、例えば塩素又は臭素の 存在下で行うことができる。該環化反応は反応−不活性溶媒、例えばハロゲン化 炭化水素、例えばテトラクロロメタン、トリクロロメタン、ジクロロメタンなど ；炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ヘキサンなど；エーテル、例え ばテトラヒドロフランなど；ケトン、例えば２−プロパノン、２−ブタノンなど ；アルコール、例えばメタノール、エタノール、２−プロパツールなど；双極性 非プロトン性溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルア セトアミドなどの中で行うことができる。高温及び撹拌は反応速度を増すことが できる。

式（Ｉ）の化合物は別の場合、式ｆＶｌｌｌ）の適した試薬と式（ＩＸ）のベン ゾチアゾールの反応により製造することができる。

（Ｖｌｌｌ）及び（ＩＸ）において、Ｑｌ及びＣ２はアルキル化反応の間に式− Ｎ（ＣＨｓ）−の基が形成されるように選ばれる。例えばＱｌが適した脱離基の 場合Ｑ２は式＝ＮＨ（ＣＨ３）の基であり、あるいはＱｌが式−ＮＨ（ＣＨｓ） の基の場合Ｑ２は適した脱離基である。適した脱離基は、例えばハロゲン、例え ばクロロ、ブロモなど；スルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ、 ４−メチルベンゼンスルホニルオキシなどである。反応は反応−不活性溶媒、例 えば芳香族炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼンなど；エーテル、例えば １，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなど；ハロゲン化炭化水素、例えばト リクロロメタン、テトラクロロメタンなど；アルカノール、例えばメタノール、 エタノール、１−ブタノールなど；ケトン、例えば２−プロパノン、４−メチル −２−ペンタノンなど；双極性非プロトン性溶媒、例えばＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの中で行うこと ができる。適した塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩又は水素炭酸塩、例えば炭酸 ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなど：水素化ナトリウム：あるいは有機塩基、 例えば例えばＮ、　Ｎ−ジエチルエタンアミンなどの添加を場合により用い、反 応の間に形成される酸を取り上げることができる。

式（１）の化合物は、当該技術において既知の還元的Ｎ−アルキル化法に従い式 （Ｘ）のＮ−置換４−ピペリジノンと式（ＸＩ）のベンゾチアゾールアミンの反 応によっても製造することができる。

式（Ｘ）と（ＸＩ）の反応は、適した還元剤を用い、適した反応−不活性溶媒中 で反応物を混合することにより簡便に行うことができる。式（Ｘ）のケトンを最 初に式（ＸＩ）の中間体と反応させ、エナミンを形成し、それを場合によって単 離し、さらに精製し、続いて該エナミンを還元するのが好ましい。適した溶媒は 、例えば水：Ｃトロアルカノール、例えばメタノール、エタノール、２−プロパ ツールなど；エーテル、例えば１．４−ジオキサンなど：ハロゲン化炭化水素、 例えばトリクロロメタンなど：双極性非プロトン性溶媒、例えばＮ、　Ｎ−ジメ チルホルム又はこれらの溶媒の混合物である。適した還元剤は、例えば金属又は 錯体金属水素化物、例えばナトリウムポロハイドライド、ナトリウムシアノポロ ハイドライド、リチウムアルミニウムハイドライドなどである。

別の場合、例えば活性炭担持パラジウム、活性炭担持白金などの適した触媒の存 在下で水素を還元剤として用いることができる。反応物及び反応生成物中のある 種の官能基のそれ以上の望ましくない還元を防ぐために、例えばチオフェンなど の適した触媒毒を反応混合物に加えるのが有利である。

式（１）の化合物のエナンチオマー的に純粋な形態は、式（１）の化合物のラセ ミ混合物を適した分割剤、例えばキラール酸、例えば酒石酸、リンゴ酸及びマン ゾリン酸、樟脳スルホン酸、４．５−ジヒドロ−１其−２−ベンゾピラン−２− カルボン酸などを用いてジアステレオマー塩の混合物に変換し；該混合物を例え ば選択的結晶化又はクロマトグラフィー法、例えば液体クロマトグラフィーなど により物理的に分離し：最後に分離された該ジアステレオマー塩を、場合により 高温にて酸性又は塩基性水性媒体中における加水分解により対応する式（１）の 化合物のエナンチオマーの形態に変換することにより得ることができる。

別の場合、適した出発材料のエナンチオマー的に純粋な異性体から、その後の反 応が立体選択的に行われればエナンチオマー的に純粋な形態を簡単に得ることが できる。例えばエナンチオマー的に純粋な式（ＩＶ）のエポキシドと式（Ｉ　Ｉ ）の中間体の上記で記載した反応により、エナンチオマー的に純粋な形態の化合 物（１）を製造することができる。エナンチオマー的に純粋な式（ＩＶ）のエポ キシドは、後文に記載する通り３，４−ジフルオロフェノールとエナンチオマー 的に純粋な式（ＸｖＩＩ）のエポキシドの反応により製造することができる。

さらに別の方法として、エナンチオマーはキラール固定相を用いた液体クロマト グラフィーにより分離することができる。

前記の製造における多くの中間体及び出発材料は既知の化合物であり、該化合物 又は類似化合物の製造のための当該技術において既知の方法に従って製造するこ とができる。他のいくつかの中間体の製造法を後文にてさらに詳細に記載する。

式（Ｉ　Ｉ）の中間体は、（ＶＩＩ）から出発する（１）の製造に関して前記で 記載したと同様の方法に従い、式（Ｘｌｌ）のチオウレア誘導体を酸化的に環化 し、続いてかくして得た中間体（ＸＩＩＩ）の保護基Ｐを除去することにより製 造することができ、式中Ｐは適した脱離基、例えばＣトロアルキルオキシカルボ ニル、フェニルメトキシカルボニル、フェニルメチルなどであり、Ｗ２は上記と 同義である。

方法に従い、例えばＰの性質に依存して酸性又はアルカリ性水性媒体中の加水分 解により、あるいは接触水添により行うことができる。

式（Ｘｌｌ）（７）該中間体は、今度ｉ；！　（Ｖ）　ト（Ｖ　Ｉ）から（７） （ＶＩＩ）の製造に関して前記で記載した通り、式（Ｘ　Ｉ　Ｖ）のアミンと式 （ＸＶ）式（ＩＶ）の中間体は、３．４−ジフルオロフェノール（ＸＶＩ）と式 （ＸＶＩＩ）のエポキシドの反応により製造することができる。式（ＸＶＩＩ） においてＷ′は前記と同義である。

該アルキル化反応は、（Ｉ　Ｉ）と（ＩＩＩ）からの（１）の製造に関して前記 で記載した通りに行うことができる。

式（Ｉ）の化合物（ラセミ混合物及び（Ｓ）−型）ならびに製薬学的に許容し得 るその酸付加塩は有用な生体内抗−脳卒中性を有し、その活性は後文の実験部分 で記載する“ラット光化学的脳卒中モデルにおける後−処（１（Ｐｏｓｔ−Ｔｒ ｅａｔｍｅｎｔ　ｉｎ　ａ　Ｒａｔ　Ｐｈ。

ｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｔｒｏｋｅ　Ｍｏｄｅ！”と名付けられた試験により 証明することができる。

本化合物は、米国特許第４．８６１．７８５号からの先行技術の化合物（サベル ゾールなど）と同様に有力な抗−低酸素剤（ａｎｔｉ−ｈｙｐｏｘｉｃ　ａｇｅ ｎｔ）である。該先行技術の化合物を越える本発明の化合物の予想外の性質は、 本発明の化合物が有力な生体内抗−脳卒中剤であるが先行技術の化合物の場合は 生体内抗−脳卒中活性が観察されないという事実にある。本化合物が示す抗−脳 卒中活性は、本化合物がサベルゾールと比較して有力な抗−低酸素剤としてわず かに劣るという観点から予期できないことである。明らかに生体内抗−低酸素活 性と生体内抗−脳卒中活性の間に簡単な関連性はない。結局本化合物は脳卒中の 応急処置において有用であることができるが、先行技術の化合物は脳卒中の慢性 処置、例えば維持療法においてのみ有用である。本化合物が先行技術に化合物よ りさらに有利な点は、抗−低酸素活性の長い持続性、マウスにおける鎮静（ｓｅ ｄａ　ｔ　１ｏｎ）及び運動失調現象がないこと、ならびにラットにおいて眼瞼 下垂がないことである。

その有用な薬理学的性質の観点から、本化合物は投与を目的とした種々の製薬学 的形態に調製することができる。本発明の製薬学的組成物の製造のために、酸付 加塩又は塩基の形態の有効量の特定の化合物を活性成分として、投与に望まれる 組成物の形態に依存して多様な形態を取ることができる製薬学的に許容し得る担 体と組み合わせ、均一な混合物とすることができる。これらの製薬学的組成物は 、好ましくは経口的、直腸内、経皮的又は非経口的注射による投与に適した単位 投薬形態であることが望ましい。例えば経口的投薬形態の組成物の製造において 、経口的液体組成物、例えば懸濁液、シロップ、エリキサ−及び溶液の場合例え ば水、グリコール、油、アルコールなど；又は粉末、丸薬、カプセル及び錠剤な どの場合澱粉、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体などの通常 の製薬学的媒体のいずれも用いることができる。投与の容易さの故に錠剤及びカ プセルが最も有利な経口投薬単位形態となり、その場合は明らかに製薬学的固体 担体を用いる。非経口的組成物の場合、通常担体は少なくとも大部分が無菌水か ら成るが、例えば溶解性の補助のだめの他の成分を含むこともできる。例えば担 体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物から成る注射 可能な溶液を製造することができる。式（１）の化合物を含む注射可能な溶液は 、作用を長期化するために油中で調製することもできる。この目的に適した油は 、例えば落花生油、ごま油、綿実油、とうもろこし油、大豆油、長鎖脂肪酸の合 成グリセロールエステル及びこれらならびに他の油の混合物である。注射可能な 懸濁液も製造することができ、その場合適した液体担体、懸濁剤などを用いるこ とができる。経皮投与に適した組成物の場合、場合により担体は浸透強化剤及び ／又は適した湿潤剤を、場合により小さい割合の何らかの性質の適した添加剤と 組み合わせて含み、その添加剤は皮膚に重大な悪影響を与えないものである。該 添加剤は皮膚への投与を容易にすることができ、及び／又は所望の組成物の製造 の助けになることができる。これらの組成物は、例えば経皮バッチ、スポラツー オン又は軟膏として種々の方法で投与することができる。

（１）の酸付加塩は、対応する塩基の形態より水溶性が増しているので、水性組 成物の製造に明らかに適している。

組成物の群の中で興味深い組成物は、シクロデキストリン（ＣＤ）又はそのエー テル誘導体を複合化剤（ｃｏｍｐｌｅｘａｎｔ）及び／又は可溶化剤として含む ものである。そのようなシクロデキストリンの例としてα−ＣＤ、β−ＣＤ、γ −ＣＤ及びそれらのエーテルあるいは混合エーテル誘導体が挙げられる。

特定のそのようなシクロデキストリン誘導体は米国特許第３．　４５９゜７３１ 号、欧州特許出願公開第０．１４９．１９７号及び欧州特許出願公開第０．１９ ７，５７１号に記載されている。

典型的にそのようなエーテル又は混合エーテル誘導体は、１個又はそれ以上のヒ ドロキシル基がＣ１−６アルキル、特にメチル、エチル又はイソプロピル：ヒド ロキシＣ＋−Ｓアルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル又はヒド ロキシブチル；カルボキシｃ１−．アルキル、特にカルボキシメチル又はカルボ キシエチル；Ｃ＋−ｓアルキルオキシカルボニル０１−６アルキル又はカルボキ シＣ＋−Ｓアルキルオキシｃ１−６アルキル、特にカルボキシメトキシプロビル 又はカルボキシエトキシプロビルにより置換されたα−１β−又はγ−ＣＤを含 む。複合化剤及び／又は可溶化剤として特に注目に値するのはβ−ＣＤ、２．６ −シメチルーβ−ＣＤ及び特に２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ、２−ヒドロ キシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−γ−ＣＤ、２−ヒドロキシプロ ピル−γ−ＣＤ及び（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤである。前 記のシクロデキストリン誘導体の場合、ＤＳ（［換度、すなわちグルコース単位 当たりの置換ヒドロキシ官能基の平均数）は０．　１２５−３、特に０．２−２ 又は０．　２−１．　５の範囲が好ましい。ＤＳは約０．２−約０．　７、特に 約１３５−約０．５の範囲がより好ましく、約１４が最も好ましい。ＭＳ（モル 置換度、すなわちビルコース単位当たりの置換剤の平均モル数）は、０．１２５ −１０、特に領　３−３又は０．　３−１．　５の範囲である。ＭＳは約０．３ −約０．　８、特に約０．３５−約０．５の範囲がより好ましく、約０．４が最 も好ましい。該組成物は、シクロデキストリン又はそのエーテル誘導体を水に溶 解し、そこに式（１）の化合物ならびに他の助剤及び成分、例えば塩化ナトリウ ム、硝酸カリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール及 び緩衝液、例えばリン酸塩、酢酸塩、又はクエン酸塩緩衝液を加え：場合により 減圧下における蒸発又は凍結乾燥により溶液を濃縮又は乾燥し：さらに場合によ り凍結乾燥残留物を水を用いて再構築することにより簡便に製造することができ る。最終組成物中のシクロデキストリン又はそのエーテル誘導体の量は一般に約 １％−約４０％、特に２．５％−２５％、さらに特定すると５％−２０％の範囲 である。

投与の容易さ及び投薬量の均一性のために前記の製薬学的組成物を投薬単位形態 で調製するのが特に有利である。明細書及び本文の請求の範囲にて用いる投薬単 位形態は、１回の投薬に適した物理的に分離した単位を言い、各単位は所望の治 療効果を与えるために計算されあらかじめ決められた量の活性成分を必要な製薬 学的担体と共に含む。そのような投薬単位形態の例は、錠剤（刻み付き又は被覆 錠剤を含む）、カプセル、丸薬、粉末量、ウェファ−１注射可能溶液又は懸濁液 、小さじ一杯又は大さじ一杯など、及び多数のそれらを分離したものである。

抗−脳卒中性の観点から、式（１）の化合物（ラセミ混合物及び（Ｓ）−型）及 びその酸付加塩は、例えば虚血性脳卒中、出血性脳卒中、クモ膜下出血などの状 態の患者の応急処置に用いることができ、又はそれらを新生児の仮死後脳損傷（ ｐｏｓｔａｓｐｈｙｘｉａｌ　ｂｒａｉｎｄ　ａｍａ　ｇ　ｅ）の応急処置に用 いることができる。さらに別の側面において、本発明は該状態の患者の処置法を 提示し、該方法は脳卒中保護有効量の式（１）の化合物又は製薬学的に許容し得 るその付加塩の全身的投与を含む。該疾患の処置の熟練者は、後文に示す試験結 果から容易に有効量を決定することができた。一般に脳卒中保護有効量は１日当 たり約０．１ｍｇ−約１００ｍｇ、より好ましくは１日当たり約１ｍｇ−約５０ ｍｇであると思われる。必要投薬量を１日を通じて適した間隔の２．３．４又は それ以上の細分−投薬量で投与するのが適しているかも知れない。該細分−投薬 量は、例えば単位投薬形態当たり０．１−１００ｍｇ、特に１−５０ｍｇの活性 成分を含む単位投薬形態として調製することができる。

式（１）の化合物は静脈内に投与するのが好ましい。静脈内投与のための組成物 は、抗−脳卒中有効量の式（１）の化合物の他に緩衝系、等張剤、水、シクロデ キストリン又はそのエーテル誘導体、及び場合によりさらに製薬学的に許容し得 る成分を含むことができる。

以下の実施例は例示を目的としており、本発明の範囲を制限するもの一ジメチル ホルムアミドの撹拌水冷（氷−浴）混合物に、鉱油中の水素化ナトリウムの分散 液（５０％）４．８ｇを加え、１時間撹拌した後、いくらかのＮ、　Ｎ−ジメチ ルホルムアミド中の２２．８ｇの（Ｓ）−（オキシラニルメチル）４−メチルベ ンゼンスルホネート（エステル）の溶液を加えた。反応混合物を氷水中に注ぎ、 生成物をメチルベンゼンで抽出した。抽出物をＮａＣＩ（希）及び水で洗浄し、 その後乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を蒸留しく１３．３Ｐａ、５５℃） 、９．５ｇ（５１，０％）の（Ｓ）−［（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチ ル］−オキシラン（品目１）を得た。

実施例２ １１７．１ｇの３．４−ジフルオロフェノール、１８５．５ｇのクロロメチルオ キシラン、１２５ｇの炭酸カリウム及び５００ｍ１の２−プロパノンの混合物を 還流温度で４８時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物をジクロロメタン 中に取り上げた。全体を順に水、Ｎａ０Ｈ（水溶液）（２ｘ）及び水で洗浄し、 その後乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を蒸留しく１３．３Ｐａ、５８℃） 　、９０．　４ｇ　（５４，０％）の［（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチ ル］オキシラン（品目２）を得た。

Ｂ、最終化合物の製造 実施例３ ３．４ｇの中間体２．６．１ｇのべ一メチルーＮ−（４−ピペリジニル）−２− ベンゾチアゾールアミンジヒドロプロミド、１００ｍ１の２−プロパツール及び ５．３ｇの炭酸ナトリウムの混合物を還流温度で終夜撹拌した。反応混合物を蒸 発させ、残留物を水とジクロロメタンに分配した。有機層を分離し、乾燥し、濾 過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；　ＣＨＣ ｌ５／ＣＨｓＯＨ９８：　２）により精製した。所望の留分の溶離剤を蒸発さ也 残留物を２−プロパツール中でジヒドロクロリド塩に変換した。生成物を濾過し 、２−プロパツール及び２，２゛−オキシビスプロパンで洗浄し、６０℃及び８ ０℃で乾燥し、６．１ｇ（８０，３％）の４−（２−ベンゾチアゾリルメチルア ミノ）−α−［（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］−１−ピペリジンエ タノール　ジヒドロクロリド；融点２１１．８°（化合物１）を得た。

類似の方法で： （−）−（Ｓ）−４−［（２−ベンゾチアゾリル）メチルアミ刈−α−［（３， ４−ジフルオロフェノキシ）メチル］−１−ピペリジンエタノール　（Ｅ）−２ −ブタンニ酸塩（１：１）；融点１６７．８℃；［α］　”、＝−７，４４’　 （濃度＝メタノール中１％）（化合物２）を製造した。

１０ｇの中間体１；１４．３部のべ一メチルーＮ−（４−ピペリジニル）−２− ベンゾチアゾールアミン（米国特許第４，８６１，７８５号明細書に記載の要領 で製造）；１４．２ｇの炭酸ナトリウム及び１１２ｍ１の１−ブタノールの撹拌 混合物に、１１．２ｍｌの水を滴下した。

還流温度で１６時間撹拌した後、反応混合物を１００ｍ１の水で希釈した。有機 層を分離し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留油を２００ｍ１のジクロロメタ ンに溶解し、この溶液を５０ｇのシリカゲルと共に２時間撹拌した。シリカゲル を濾過し、ジクロロメタンとメタノール（９５：５）の混合物で洗浄した。濾液 を蒸発させ、残留油を２，２°−オキシビスプロパンから結晶化した。生成物を 濾過し、５０℃で乾燥し、７、　５ｇ　（３８，７％）の（＋）−（Ｓ）−４− ［（２−ベンゾチアゾリル）メチルアミノ］−α−［（３，４−ジフルオロフェ ノキシ）メチル］−１−ピペリジンエタノール；融点６５．８℃；　［α］　２ ＠、＝４−４゜３８°（濃度＝メタノール中１％）（化合物３）を得た。

類似の方法で： （±）−（Ｒ３）−４−［（２−ベンゾチアゾリル）メチルアミノ１−α−［（ ３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］−１−ピペリジンエタノール；融点８ ６．４℃（化合物４）を製造した。

実施例５ ４．０ｇの化合物２をアンモニアで処理して遊離の塩基を得た。溶液を蒸発させ 、残留物を２−プロパツール中でジヒドロクロリド塩に変換した。塩を濾過し、 ２−プロパツール及び２，２゛　−オキシビスプロパンで洗浄し、３０℃の真空 中で乾燥し、３．　０ｇ　（８１，４％）の（−）−（Ｓ）−４−［（２−ベン ゾチアゾリル）メチルアミノ］−α−［（３゜４−ジフルオロフェノキシ）メチ ル］−１−ピペリジンエタノール　ジヒドロクロリド：融点１４８．７℃；　［ α］　”。＝−９，０１”　（濃度＝メタノール中１％）（化合物５）を得た。

実施例６ １００ｍ１の２−プロパノン中の６．９ｇの化合物３の撹拌溶液に、臭化水素を 飽和させた１０ｍ１の２−プロパツールを室温で滴下した。

沈澱を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を２−プロパノン中でヒドロプロミド 塩に変換した。生成物を濾過し、２．２゛　−オキシビスプロパンで洗浄し、６ ０℃で乾燥し、５．　５ｇ　（５８，１％）の（−）−（Ｓ）−４−［（２−ベ ンゾチアゾリル）メチルアミノ］−α−［（３，４−ジフルオロフェノキシ）メ チル］−１−ピペリジンエタノール　ジヒドロプロミド；融点２１３．７℃（化 合物６）を得た。

実施例７ １５０ｍ１の酢酸エチル中の４．３８ｇの化合物３の撹拌溶液に、９゜４０ｇの ７．７−シメチルー２−オキソビシクロ［２，２，１］へブタン−１−メタンス ルホン酸を加えた。反応混合物が均一になるまでそれを加熱した。２０℃に冷却 後、全体を２４時間撹拌した。結晶生成物を濾過し、２５ｍ１の酢酸エチルで２ 回洗浄し、５０℃の真空中で乾燥し、７ｇ（７７，９％）の（＋）−（Ｓ）−４ −［（２−ベンゾチアゾリル）メチルアミノ］−α−［（３，４−ジフルオロフ ェノキシ）メチル］−１−ピペリジンエタノール　（Ｓ）−７，７−シメチルー ２−オキソビシクロ［２，２，１］へブタン−１−メタンスルホネート（１：２ ）；融点１１９．５℃（化合物７）を得た。

実施例８ １００ｍｌの２−プロパツール中の４．３８ｇの化合物３の撹拌溶液に、３．１ １ｇの（＋）−（Ｌ）−２−［（４−メチルフェニル）スルホニルアミノ］ペン タンニ酸を加えた。反応混合物が均一になるまでそれを加熱した。２０℃にゆっ くり冷却した後、反応混合物を２０℃で６８時間撹拌した。沈澱した生成物を濾 過し、２５ｍ１の２−プロパツールで洗浄し、５０℃の真空中で乾燥し、６．８ ７ｇ　（９３，５％）の（＋）−（Ｓ）−４−［（２−ベンゾチアゾリル）メチ ルアミノ］−α−［（３゜４−ジフルオロフェノキシ）メチル］−１−ピペリジ ンエタノール（＋）−（Ｌ）−２−［（４−メチルフェニル）スルホニルアミノ ］ペンタンニ酸塩（１：１）（化合物８）を得た。

Ｃ１薬理学的実施例 式（Ｉ）の化合物の有用な抗−脳卒中性を以下の試験法により示す。

実施例９：ラット光化学的脳卒中モデルにおける後−処置体重が２６０−２８０ ｇの雌のＷｉｓｔｅｒラットをＮ、０１０２混合物中のハロタンを用いて麻酔し た。動物を定位固定装置に置き、頭皮を切開して頭蓋表面を暴露し、屋外静脈（ ｌａｔｅｒａｌ　ｔａｉｌｖｅｉｎ）にカテーテルを挿入した。ローズベンガル （３０ｍｇ／ｋｇ：０．９％ＮａＣｌ中１５ｍｇ／ｍｌ）を、正常な血行動態及 び血液ガスの動物に２分間静脈内輸液した。その後１−ｍｍの直径の対物鏡内部 のファイバーオプチソクスの束を用いて頭蓋に冷白光（ｃｏｌｄ　ｗｈｉｔｅ　 ！ｉｇｈｔ）を５分間、焦点照射した。光は右頭頂感覚運動新生皮質（ｒｉｇｈ ｔ　ｐａｒｉｅｔａｌ　ｓｉｎｓｏｒｉｍｏｔｏｒｎｅｏｃｏｒｔｅｘ）の後肢 領域を照準とした。梗塞誘導の５分後（すなわち照射開始の５分後）、ラットに 化合物５又はそのヒビクルである１０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキス トリンを１回静脈内注射した。

梗塞後の最初の２日間に、誘導ｖｉ２４時間の間隔で四肢配置反応（Ｉ　ｉｍｂ 　ｐｌａｃｉｎｇ　ｒｅａｃｔｉｏｎ）を含む神経学的試験を行った。足の背面 及び側面でテーブルの端に軽く触れることにより触覚前方及び側方配置を試験し た（２試験）。固有前方及び側方配置は足をテーブルの端に向かって押し、肢筋 及び関節を刺激することを含んで行った（２試験）。ラットを高くなった台の端 に沿って置き、固有内転も評価した二足を穏やかに引き下げて台の端から離し、 突然放して回復及び配置に関して調べた（１試験）。５回の各試験に関し、配置 の得点は二〇が配置せず；１が不完全及び／又は遅れた配Ｗｌ：あるいは２は直 後の完全な配置である。各肢に関し、台の試験を含んだ触覚／固有配置得点の合 計は最高１０であった。我々は不完全な後肢の対銅から新生皮質梗塞の結果を報 告する。各投薬に関して６匹のラットを用いた。化合物５に関する試験結果を下 記に示す。

表１に、梗塞後１及び２日における四肢配置得点のメジアン及び極値、ならびに 保護されたラット（得点≧５）の数を挙げる。化合物５の場合、ラットの５０％ において神経機能の保護を与えた投薬量であるＥＤ、。、及びその９５％信頼限 界は梗塞後１及び２日でそれぞれ静脈内０．１６（０，１３−０，２０）及び０ ．　１３　（０，０８−０，２０）　ｍｇ／ｋｇであった。

表１ １化合物の静脈内１　梗塞後１日　１ １　投薬量　トーーーーーーーーーーーーー工−−−−−−−１１１神経学的得 点（最高＝１０）ｌ保護ラット　ＩＩ　（ｍｇ／ｋｇ）ｔ−−−−−−−ｒ　− −−−−−−−１（６匹から）１１　１メジアン　１　極値　１１ トー−−−−−−＋　−−−−−＋−−７−−−−＋−−−−−−＠１０．００ １１１０−３１０　１ １０．０８１３１０−４１０　１ １０．１６　１４．５１　３−９　１　３　１１０．３１　１７．５１　６−１ ０１　６　１１０．６３　１　９　１　７−１０１　６　１１１．２５　１　９ 　１　７−１０１　６　１１２．５０　１　９　１　８−１０＋　６　１Ｌ−一 一一一一一上一一一一一工−−−−−−−工−Ｊ１化合物の静脈内１　梗塞後２ 日　１ １　投薬量　）−−−−−−−一−−−−−７Ａ１　１神経学的得点（最高＝１ ０）ｌ保護ラット　１１　（ｍｇ／ｋｇ）ｔ−−−−−−−ｒ−−−−−−−− １（６匹から）１１　Ｉメジアン　；　極値　１　； トー−−−−−−＋　−−−−−＋　−−−−−−−＋　−−−−−−−１１０ ，００１１１０−３１０１ １０，０８１４１０−６１１１ １０，１６１７１２−１０１４１ １０，３１１１０１７−１０１６１ １０，６３１９，５１８（０１６１ １１，２５１１０１Ｌ−１０１６１ １２，５０１１０１９−１０１６１ Ｌ−一一一一一一上一一一一一工−−−−−□上−Ｊ実施例１０：ラット光化学 的脳卒中モデルにおける後−処置試験条件は、静脈注射の６０分後に１０ｍｇ／ ｋｇの一定の経口投薬量の試験化合物を試験動物に与える以外は実施例９に記載 の条件と同様である。

多くの本発明の化合物の試験結果を、ＵＳ−４，８６１，７８５に開示されてい る２つの参照化合物の結果と比較する。

表２に、静脈内１．２５ｍｇ／ｋｇ及び経口的１０ｍｇ／ｋｇの試験化合物を投 与した後、梗塞後２日における四肢配置得点のメジアン及び極値、ならびに保護 されたラット（得点≧５）の数を挙げる。

Ｃ１組成物実施例 以下の調剤は、本発明に従う温血動物への全身的又は局所的投与に適した投薬単 位形態の典型的製薬学的組成物を例示するものである。

これらの実施例を通じて用いられる“活性成分”　（Ａ、１．　）は、式（１） の化合物、製薬学的に許容し得るその酸付加塩又はその立体化学的異性体に関す る。

実施例１１：注射可能溶液 ａ）１．８ｇの４−ヒドロキシ安息香酸メチル及び０．２ｇの４−ヒドロキシ安 息香酸プロピルを約０．５１の注射用の沸騰水に溶解する。５０℃に冷却後、４ ｇの乳酸、０．０５ｇのプロピレングリコール及び１ｇのＡ、１．を撹拌しなが ら加える。溶液を室温に冷却し、１１とするのに十分な量の注射用の水を補充し 、１ｍｌ当たり１ｍｇのＡ、Ｉ、の溶液ヲ得ル。ｍ液ヲ濾過（Ｕ、Ｓ、Ｐ、　Ｘ ＶＩ　Ｉ　ｐ、８１１）　ｌ：より滅菌し、無菌容器中に充填する。

ｂ）活性成分　４ｍｇ 塩化ナトリウム　３．５９ｍｇ クエン酸ナトリウム三水和物　５．８ｍｇクエン酸−水和物　６２μｇ ヒドロキシプロピルーβ− シクロデキストリン（ＭＳ＝０．４）　１００ｍｇ塩酸（ＩＮ）又は 水酸化ナトリウム（ＩＮ）　ｐＨ６，９に十分な量１８１の発熱物質非含有冷水 を濾過により滅菌する。そこに２ｋｇのヒドロキシプロピル−β−シクロデキス トリン（Ｍ／Ｓ／＝０．４）、１１６ｇのクエン酸ナトリウムニ水和物、１．２ ４ｇのクエン酸−水和物及び７１．８ｇの塩化ナトリウムを加える。溶液を２５ ℃に冷却し、ＮａＯＨ（ＩＮ）又はＨＣＩ　（ＩＮ）を加えてｐ　Ｈ６，９に調 節する。

溶液が均一になるまで撹拌し、２℃−８℃に冷却する。８０ｇの式ＣＩ）の化合 物をクエン酸綬衝液に加え、８℃以下で５分間撹拌する。この溶液を発熱物質非 含有冷水で希釈して最終体積２０１とし、無菌窒素下の濾過により滅菌する。最 終溶液を無菌の１ｍｌ容器に充填する。

以下の調剤を、所望の組成物の最終体積を得るために適した量の成分を用い、同 様にして製造する。

Ｃ）活性成分　１ｍｇ 塩酸（ＩＮ）　６．３５ｍｇ ヒドロキシプロピル−β− シクロデキストリン　１０ｍｇ グルコース、無水　４６ｍｇ 水酸化ナトリウム（ＩＮ）　ｐＨ４に十分な量水　１ｍｌに十分な量 実施例１２：経ロ投与用ドロップ ５０ｇのＡ、１．を０．５１の２−ヒドロキシプロパン酸及び１．５１のプロピ レングリコールに６０−８０℃で溶解する。３０−４０℃に冷却後、３５１のポ リエチレングリコールを加え、混合物を十分に撹拌する。その後２．５１の精製 水中の１７５０ｇのサッカリンナトリウムの溶液を加え、撹拌しながら２．５１ のココア風味料及び５０１とするのに十分な量のポリエチレングリコールを加え 、１ｍｇ／ｍｌのＡ、Ｉ。

を含む経口投与用溶液を得る。得られた溶液を適した容器に充填する。

実施例１３：経口投与用溶液 ９ｇの４−ヒドキロキ安息香酸メチル及び１ｇの４−ヒドロキシ安息香酸プロピ ルを４１の沸騰精製水に溶解する。この溶液３１中に最初に１０ｇの２，３−ジ ヒドロキシブタンニ酸及びその後８ｇのＡ、１．を溶解する。後者の溶液を前者 の溶液の残りと合わせ、１２１の１．２゜３−プロパントリオール及び３１のソ ルビトール７０％溶液をそこに加える。４０ｇのサッカリンナトリウムを０．５ １の水に溶解し、２ｍｌのラズベリーエツセンス及び２ｍｌのグースベリ−エツ センスを加える。

後者の溶液を前者と合わせ、２０１の体積とするのに十分な量で水を加え、小さ じ一杯（５ｍｌ）当たり２ｍｇのＡ、１．を含む経口投与用溶液を得る。得られ た溶液を適した容器に充填する。

実施例１４：カプセル ２ｇのＡ、１．．６ｇのナトリウムラウリルサルフェート、５６ｇの澱粉、５６ ｇのラクトース、０．８ｇのコロイド二酸化ケイ素、及び１゜２ｇのステアリン 酸マグネシウムを共に激しく撹拌する。続いて、得られた混合物を、１０００個 の適した硬質ゼラチンカプセルにそれぞれ２ｍｇのＡ、１．を含んで充填する。

１０ｇのＡ、１．．５７０ｇのラクトース及び２００ｇの澱粉の混合物を十分に 混合し、その倹約２００ｍ１の水中の５ｇのナトリウムドデシルサルフェート及 び１０ｇのポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄ。

ｎ−に９Ｑゝ）の溶液で加湿する。湿潤粉末混合物をふるい、乾燥し、再びふる う。その後１００ｇの微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ”）及び１５ｇの水添植 物油（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ”）を加える。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、そ れぞれ１ｍｇの活性成分を含むｉｏ、ｏｏ。

錠剤を得る。

騰！ ７５ｍ１の変性エタノール中の１０ｇのメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　 ６０　ＨＧ”）の溶液に、１５０ｍ１のジクロロメタン中の５ｇのエチルセルロ ース（Ｅｔｈｏｃｅ　Ｉ　２２　ｃｐｓ”）の溶液を加える。その後７５ｍ１の ジクロロメタン及び２．５ｍｌの１，２゜３−プロパントリオールを加える。１ ０ｇのポリエチレングリコールを溶融し、７５ｍ１のジクロロメタンに溶解する 。後者の溶液を前者に加え、その後２．５ｇのオクタデカン酸マグネシウム、５ ｇのポリビニルピロリドン及び３０ｍ１の着色剤濃厚懸濁液（Ｏｐａｓｐｒａｙ 　Ｋ　−１−２１０９”）を加え、全体を均一化する。被覆装置において、か（ して得られた混合物を錠剤芯に被覆する。

フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ 、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ ）、ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ。

ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＭＧ、ＭＷ、Ｎｏ、ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、　ＳＤ、　ＵＳ

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）の化合物、そのラセミ混合物、（Ｓ） −型又は製薬学的に許容し得る酸付加塩。
2. ２．（Ｓ）−４−［（２−ベンゾチアゾリル）メチルアミノ］−α−［（３，４ −ジフルオロフェノキシ）メチル］−１−ピペリジンエタノール及びその二塩酸 塩から成る群より選ばれる、請求の範囲１に記載の化合物。
3. ３．製薬学的に許容し得る担体、及び活性成分としての抗−脳卒中有効量の請求 の範囲１又は２に記載の化合物を含む製薬学的組成物。
4. ４．さらに緩衝系、等張剤及び水を含む、請求の範囲３に記載の組成物。
5. ５．担体がシクロデキストリン又はそのエーテル誘導体を含む、請求の範囲３又 は４に記載の組成物。
6. ６．脳卒中−保護有効量の請求の範囲１又は２に記載の化合物を製薬学的活性担 体と均−に混合することを特徴とする請求の範囲３−５のいずれか１つに記載の 製薬学的組成物の製造法。
7. ７．活性成分をシクロデキストリン又はそのエーテル誘導体の水溶液と均一に混 合し、場合により該混合の前、その間、又は後にさらに製薬学的に許容し得る成 分を加え、かくして得られた溶液を場合により凍結乾燥し、さらに場合により凍 結乾燥した残留物を水で再構築する、請求の範囲６に記載の方法。
8. ８．脳卒中−保護有効量の請求の範囲１又は２に記載の化合物を投与することを 特徴とする、温血動物の脳卒中の患者の処置のための薬剤の製造における該化合 物の利用。
9. ９．有効量の請求の範囲１又は２に記載の化合物を投与することを特徴とする、 温血動物の仮死後脳損傷の新生児患者の処置のための薬剤の製造における該化合 物の利用。
10. １０．ａ）式（ＩＩ）のピペリジンを反応−不活性溶媒中、場合により適した塩 基の存在下で式（ＩＩＩ）のアルキル化剤でＮ−アルキル化する、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）＋▲数式、化学式、表等がありま す▼（ＩＩ）→▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中Ｗ１は適した活 性脱離基である］ｂ）式（ＩＩ）のピペリジンを反応−不活性溶媒中で式（ＩＶ ）のエポキシドと反応させる； ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）＋▲数式、化学式、表等があります ▼（ＩＩ）→（Ｉ）ｃ）Ｗ２が例えば水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルオキシ 又はＣ１−６アルキルチオである式（ＶＩＩ）のチオウレア誘導体を反応−不活 性溶媒中、場合により適した酸化剤の存在下で環化する；▲数式、化学式、表等 があります▼（ＶＩＩ）環化→（Ｉ）ｄ）式（ＶＩＩＩ）の試薬を反応−不活性 溶媒中、場合により適した塩基の存在下で式（ＩＸ）のべンゾチアゾールと反応 させる、▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）＋▲数式、化学式、表 等があります▼（ＩＸ）→（Ｉ）［式（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）中、Ｑ１及びＱ ２はアルキル化反応の間に式−Ｎ（ＣＨ３）−の基が形成されるように選ばれる 。例えばＱ１が適した脱離基の場合Ｑ２は式−ＮＨ（ＣＨ３）の基であり、ある いはＱ１が式−ＮＨ（ＣＨ３）の基の場合Ｑ２は適した脱離基である。］ｅ）式 （Ｘ）のＮ−置換４−ピペリジノンを反応−不活性溶媒中で適した還元剤を用い て式（ＸＩ）のべンゾチアゾールアミンと反応させる、▲数式、化学式、表等が あります▼（Ｘ）＋▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩ）→（Ｉ）ｆ）式 （Ｉ）の化合物のラセミ混合物を適した分割剤、例えばキラール酸を用いてジア ステレオマー塩の混合物に変換し、該混合物を例えば選択的結晶化又はクロマト グラフィー法、例えば液体クロマトグラフィーなどにより物理的に分離し、最後 に分離された該ジアステレオマー塩を、場合により高温にて酸性又は塩基性水性 媒体中における加水分解により対応する式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの形 態に変換する、ｇ）エナンチオマー的に純粋な式（ＩＶ）のエポキシドを反応− 不活性溶媒中で式（ＩＩ）の中間体と反応させ、エナンチオマー的に純粋な形態 の式（Ｉ）の化合物を得、 さらに必要なら製薬学的に許容し得る酸で処理することにより式（Ｉ）の化合物 を塩の形態に変換し、又は逆にアルカリで処理することにより塩の形態を遊離の 塩基に変換することを特徴とする、請求の範囲１又は２に記載の化合物の製造法 。