CH354440A

CH354440A - Procédé de préparation de dérivés de la pipéridine

Info

Publication number: CH354440A
Authority: CH
Inventors: Elpern Bill
Original assignee: Sterling Drug Inc
Priority date: 1955-09-12
Filing date: 1956-09-12
Publication date: 1961-05-31

Description


  



  Procédé de préparation de dérivés de la pipéridine
 Des essais ont été effectués depuis un certain temps pour produire des analgésiques ayant une activité élevée. La morphine, qui constitue un   analgé-    sique puissant, a pour inconvénients de produire des nausées, des vomissements, de la constipation et une dépression respiratoire. Pour cette raison, ce composé a été largement supplanté par la   mépéridine,    à savoir le 4-phényl-1-méthyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle, en particulier en obstétrique où la   dépres-    sion respiratoire est hautement indésirable.

   A cause de la dose relativement élevée requise, la   mépéridine    doit être injectée en concentrations hypertoniques, ce qui produit un risque d'irritation à l'endroit de   l'in-    jection. Ceci limite le choix des concentrations, qui peuvent être utilisées et restreint indésirablement le libre choix du dosage optimum. Cette situation est avantageusement modifiée avec les composés suivant l'invention, car ils sont maintes fois plus puissants comme analgésiques que la   mépéridine    et peuvent, par conséquent, être administrés en volumes plus petits de solution et à des niveaux thérapeutiques d'efficacité plus élevée, sans rendre la solution hypertonique. Ceci réduit toute tendance à une irritation indésirable et améliore l'utilité thérapeutique du médicament.



   Le brevet des Etats-Unis   d'Amérique      No    2167351 décrit, de manière générale, des   4-aryl-1-pipéridine      (substituée)-4-carboxylates    d'alcoyle inférieur, dans lesquels le substituant en position 1 est un radical hydrocarboné monovalent, tel que méthyle et benzyle, ces derniers composés étant particulièrement utiles comme intermédiaires pour les premiers. Les composés 1-méthylés sont à présent connus et acceptés comme analgésiques centraux efficaces analogues à la morphine et comme neurospasmolytiques des muscles analogues à l'atropine pour soulager les douleurs aiguës.

   Un exemple remarquable de ces composes   l-méthylés    est le chlorhydrate de   mépéridiine, à    savoir le chlorhydrate du 4-phényl-1-méthyl-pipéri  dine-4-carboxylate    d'éthyle que l'on trouve dans le commerce. D'un autre côté, on a constaté que les composés   1-benzylés    intermédiaires ont une activité analgésique appréciablement inférieure à celle des composés l-méthylés.

   Ainsi, on a constaté que le 4phényl-1-benzyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle, sous forme de son chlorhydrate, a une action analgésique égale à environ un quart de celle du chlorhydrate de   mépéridine,    selon la variante de Bass
Vander Brook du procédé d'Amour-Smith : Cette diminution d'activité lors du passage du groupe 1méthyle au groupe   1-benzyle    semblerait indiquer que les substituants   l-phénylalcoyliques    sont   indési-    rables et amènerait les chercheurs à se détourner de ces composés, de même que de composés comme ceux de la présente invention.



   On a déjà préparé certains   4-phényl-1-(alcoyl      substitué)-pipéridine-4-carboxylates    d'alcoyle inférieur et on a constaté, non sans surprise, qu'ils sont appréciablement supérieurs comme analgésiques en comparaison des composés 1-benzylés correspondants du brevet des Etats-Unis   d'Amérique      No      2167351    et même plus efficaces que les composés   l-méthylés    correspondants, y compris la   mépéridine    elle-même.



  Ainsi, le 4-phényl-l- (3-phénoxy-propyl)-pipéridine-4carboxylate d'éthyle, sous forme de son chlorhydrate, soumis à l'essai ci-dessus mentionné, est   approxima-    tivement   12    fois aussi actif comme analgésique que le chlorhydrate de   mépéridine,    en sorte qu'il a une activité analgésique approximativement égale à 48 fois celle du composé 1-benzylé connu correspondant.



  En plus de cette activité analgésique élevée, les composés ont une toxicité relativement faible ; ainsi, le   4-phényl-1-(3-phénoxy-propyl)-pipéridine-4-carboxy-    late d'éthyle n'est qu'environ   2 t/2    fois aussi toxique  [toxicité intraveineuse chez la souris, mesurée par un procédé similaire à celui décrit par Hoppe et autres,
J.   Pharm.     &  Exp.   Thérap.    95, 502 (1949)] que le chlorhydrate de   mépéridine,    en sorte que son indice thérapeutique comparé au chlorhydrate de mépéridine est   d'approximativement 5 1/2.   



   Sous forme de leur base libre, les composés que l'on prépare suivant le procédé de l'invention ont la formule :
EMI2.1     


<tb> CHS <SEP> COO- <SEP> (alcoyle <SEP> inférieur)
<tb>  <SEP> c
<tb> H2C <SEP> CH2
<tb> H2C <SEP> CH2
<tb>  <SEP> /
<tb>  <SEP> N
<tb>  <SEP> X-Z-Ar
<tb>  dans laquelle X est un radical alcoylène de 2 à 6 atomes de carbone dont les valences libres se trouvent sur des atomes de carbone différents, Z désigne   O,    S, SO,   S02,    NH ou N- (alcoyle inférieur) et Ar est un reste phényle substitué ou non.



   Les radicaux alcoyle de la formule donnée cidessus sont par exemple les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, 2-butyle,   n-amyle,    n-hexyle et analogues.



   Le reste phényle est non substitué ou substitué par des substituants tels que, par exemple, un groupe nitro, amino, (alcoyl inférieur) amino,   di- (alcoyl    inférieur) amino, (alcanoyl inférieur) amino, alcoxy inférieur,   alcoylmercapto    inférieur, alcoylsulfonyle inférieur, alcoyle inférieur, hydroxy ou un halogène.



  Les radicaux phényle substitués ont, de préférence, de 1 à 3 substituants, tels que ceux donnés plus haut.



  Par ailleurs, ces substituants peuvent être dans   n'im-    porte laquelle des positions disponibles du noyau phényle et, dans le cas où il y a plus   d'un    substituant, ceux-ci peuvent être les mêmes ou peuvent être dif  férents    et peuvent être dans rune ou l'autre des diverses combinaisons de positions relatives possibles. Les substituants alcoyle inférieur, (alcoyl inférieur) amine, (alcanoyl inférieur) amino, alcoxy inférieur, alcoylmercapto inférieur et alcoylsulfonyle inférieur et les radicaux alcoyle inférieurs dudit substituant   di- (alcoyl    inférieur) amino ont chacun, de préférence,   1    à 6 atomes de carbone, qui peuvent former des chaînes droites ou ramifiées.



   Le radical alcoylène désigné ci-dessus par X comporte 2 à 6 atomes de carbone et, de préférence, 2 à 4 atomes de carbone. Comme radicaux X préférés, on peut citer les suivants :
EMI2.2     

 -CH   (CH3)      CH2CH2-,       -CH2CH2CH2CH2-v   
 et analogues.



   Le procédé suivant la présente invention pour préparer les composés ayant la formule susmentionnée est caractérisé en ce qu'on fait réagir un 4   phényl-pipéridine-4-carboxylate d'alcoyle inférieur    avec une substance fournissant le reste-X-Z-Ar, en particulier une quantité   equim. olai.

   re d'un ester    approprié d'un acide inorganique fort ou d'un acide sulfonique organique, cette réaction étant généralement exécutée à une température comprise entre environ   50  C    et   1500      C,    de préférence sous reflux, dans un alcanol inférieur comme solvant, ou, lorsque Z est NH ou   N- (alcoyl inf6rieur),    on chauffe un   4-phi       nyl-l-(halogénoalcoyl)-pipéridine-4-carboxylate d'al-    coyle inférieur avec une amine de formule   ArNH    ou   ArNH- (alcoyl inférieur).   



   Comme composés préférés préparés suivant le procédé de l'invention, on peut citer ceux ayant, sous forme de leur base libre, la formule :
EMI2.3     


<tb> CGH-COO- <SEP> (alcoyle <SEP> inférieur)
<tb>  <SEP> C
<tb> H2C <SEP> CH2
<tb> H2C <SEP> CH2
<tb>  <SEP> N
<tb>  <SEP> N
<tb>  <SEP> X-Z-CGHÏ
<tb> 
 Dans laquelle le radical alcoyle inférieur comporte I à 6 atomes de carbone, X est un radical   alcoylène    ayant. 2 à 4 atomes de carbone dont les valences libres se trouvent sur des atomes de carbone différents et Z désigne de l'oxygène ou du soufre.

   Ces composés peuvent être préparés par réaction   d'un      4-phényl-pipéridine-4-carboxylate    d'alcoyle inférieur avec de préférence, un ester phénoxyalcoylique ou phénylmercaptoalcoylique d'un acide inorganique fort ou d'un acide sulfonique organique, cet ester ayant la formule,   CgHg-Z-X-An,    dans laquelle An est un anion d'un acide inorganique fort ou   d'un    acide sulfonique organique.

   Comme exemples des esters phénoxyalcoyliques ou   phénylmercaptoalcoyli-    ques utilisés, on peut citer le bromure de   3-phénoxy-    propyle, le chlorure de   2-phénylmercapto-éthyle,      Pio-    dure de   4-phénoxy-butyle,    le sulfate de   2-phénoxy-    propyle, le méthanesulfonate de   3-phénylmercapto-    propyle, le benzènesulfonate de   2-phénoxy-éthyle,    le   p-toluënesulfonate    de   2-phénylmercapto-butyle    et analogues.

   Les esters que l'on utilise de préférence    e    sont les halogénures   phénoxy-alcoyliques    et les halo  génures      phénylmercapto-alcoyliques.    La réaction peut être exécutée en chauffant le 4-phényl-pipéridine-4carboxylate d'alcoyle inférieur avec l'agent de   phén-    oxy-alcoylation ou de phénylmercapto-alcoylation :

   ainsi, le   4-phényl-l- (3-phénoxy-propyl)-pipéridine-4-    carboxylate d'éthyle est obtenu par chauffage de 4   phényl-pipéridine-4-carboxylate    d'éthyle avec du   bro-    mure de   3-phénoxy-propyle,    tandis que le 4-phényl-1  (2-phénylmercapto-éthyl)-pipéridine-4-carboxylate    d'éthyle est obtenu par chauffage de   4-phényl-pipéri-    dine-4-carboxylate d'éthyle avec du chlorure de 2  phénylmercapto-éthyle.    La réaction peut être   exécu-    tée en présence ou en l'absence   d'un    solvant approprié, mais on utilise, de préférence, un solvant, tel qu'un   alcanol    inférieur.

   Un mode opératoire préféré consiste à exécuter la réaction dans du n-butanol au reflux, en agitant en présence d'un agent alcalin, tel que le carbonate de sodium, pour neutraliser   l'halo-      génure    d'hydrogène formé par la réaction. Etant donné que le   4-phényl-pipéridine-4-carboxylate    d'éthyle intermédiaire forme un carbonate insoluble, lorsqu'il est traité avec de l'anhydride carbonique, un moyen adéquat pour s'assurer si la réaction est complète ou non consiste simplement à traiter le mélange réactionnel avec de l'anhydride carbonique, l'absence   d'un    précipité indiquant que la réaction est complète.



  Le produit est isolé sous forme de sa base libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide.



   Lorsque Z désigne NH ou   N- (alcoyl inférieur)    on fait réagir un   4-phényl-1- (halogénoalcoyl)-pipéridine-    4-carboxylate d'alcoyle inférieur de formule :
EMI3.1     


<tb> CGHb <SEP> COO- <SEP> (alcoyle <SEP> inférieur)
<tb>  <SEP> C
<tb>  <SEP> C
<tb> H2C <SEP> CH2
<tb>  <SEP> I <SEP> 1 <SEP> (11)
<tb> HIC <SEP> CHEZ
<tb>  <SEP> N
<tb>  <SEP> I
<tb>  <SEP> X-halogène
<tb>  avec une amine de formule   Ar-NHR,    dans laquelle
R désigne de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur. Cette réaction est généralement exécutée à une température comprise entre   Oo    C et   1500    C, de préférence au bain de vapeur à   80o-100o    C.

   A titre
 d'exemple on peut citer la préparation du 4-phényl-1  [3- (3, 4-diméthoxy-phénylamino)-propyl]-pipéridine-4-    carboxylate d'éthyle par chauffage du 4-phényl-l- (3  chloro-propyl)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle    avec de la 3,   4-diméthoxy-aniline    ; et préparation du 4   phényl-l-[2-(N-éthyl-N-phényl-amino)-éthyl]-pipéridi-      ne-4-carboxylate    d'éthyle par réaction de 4-phényl-1  (2-chloro-éthyl)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle    avec de la   N-éthyl-aniline.   



   Les composés   4-phényl-1-(halogénoalcoyl)-pipéri-      din. e-4-carboxylate d'alcoyle inférieur    de formule II peuvent être préparés par réaction   d'un      4-phényl-      pipéridine-4-carboxyiate    d'alcoyle inférieur avec un halogénure hydroxyalcoylique,   HO-X-halogène,    de manière à former   un4-phényl-1- (hydroxyalcoyl)-pipé-      ridine-4-carboxylate    d'alcoyle inférieur et par traitement de ce composé   1-hydroxyalcoylique    avec un
 agent d'halogénation, tel que le chlorure de thionyle, l'oxychlorure de phosphore, le tribromure de phosphore et analogues.



   Les   produits obtenus selon le procédé de l'inven-    tion sont utiles tant sous forme de leur base libre que sous forme de sels d'addition avec dés acides. Les   aci-    des, qui peuvent être utilisés pour préparer les sels d'addition avec des acides, sont, de préférence, ceux qui, produisent, lorsqu'ils sont combinés avec la base libre, des sels dont les anions sont relativement inoffensifs pour l'organisme animal aux doses thérapeutiques des sels, de façon que les propriétés   physiolo-    giques bénéfiques de la base libre ne soient pas altérées par des effets secondaires attribuables aux anions. Lors de la mise en pratique de l'invention, on a constaté qu'il est avantageux d'employer le chlorhydrate comme sel.

   Toutefois, d'autres sels   ap-      propriés    d'addition avec des acides sont ceux dérivés d'acides minéraux, tels que l'acide bromhydrique, l'acide tartrique,   l'acide lactique, l'acide quinique,    rique et l'acide sulfurique ; ainsi que d'acides organiques, tels que l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide lactique, l'acide quinique, l'acide   méthanesulfonique,    l'acide éthanesulfonique et analogues, de manière à donner les sels suivants :   bromhydrate,    iodhydrate, nitrate, phosphate ou phosphate acide, sulfate ou bisulfate, acétate, citrate ou citrate acide, tartrate ou   bitartrate, lactate, quinate,    méthanesulfonate et éthanesulfonate, respectivement.



   Exemple 1    4phényl-1-(aryloxyalcoyl-pipéridine- 4-carboxylates d'alcoyle inferieur :   
 La préparation de ces composés est illustrée par la synthèse suivante de 4-phényl-l- (3-phénoxy-pro  pyl)-p. ip6ridine-4-carboxylate d'6thyle.    Un mélange de 13, 4 g de chlorhydrate de   4-phényl-pipéridine-4-    carboxylate d'éthyle, 10, 8 g de bromure de   3-phén-    oxy-propyle, 100 cc de n-butanol anhydre et 20 g de    e    carbonate de sodium anhydre a été chauffé au reflux, en agitant, pendant 24 heures. Le mélange réactionnel a été admis à refroidir et filtré.

   Le filtrat a été traité avec de l'anhydride carbonique (soit par barbotage bulle à bulle, soit par addition d'anhydride carbonique à l'état solide), en vue d'éliminer le   4-phényl-    pipéridine-4-carboxylate d'éthyle éventuel qui n'a pas réagi et forme un carbonate insoluble. Après séparation du carbonate précipité par filtration, le filtrat est concentré sous vide en sorte qu'on obtient du 4   phényl-1- (3-phénoxy-propyl)-pipéridine-4-carboxylate    d'éthyle. Ce produit sous forme de sa base libre a été converti en son chlorhydrate par addition de 10 ce d'acide chlorhydrique concentré et de   50 cc    d'eau et par trituration du mélange, jusqu'à obtention du sel solide.

   Après deux recristallisations dans l'eau, on a obtenu le produit, à savoir le chlorhydrate de 4   phényl-1- (3-phénoxy-propyl)-pipéridine-4-carboxylate    d'éthyle sous forme d'aiguilles blanches, fondant à 179, 2-181,   70    C. (corr.). 



   Analyse :
 Calculé pour C23H29NO3.HCl:
 C=68,   390/o H=7, 490/o O11, 880/o   
 Trouvé :   C=68, 42  /o H=7, 98  /o O= 12, 14  /o   
 Le   4-phényl-1-(3-phénoxy-propyl)-pipéridine-4-   
 carboxylate d'éthyle sous forme de sa base libre, a
 été obtenu, en dissolvant un échantillon du chlorhydrate susdécrit dans de l'eau, en traitant la solu
 tion aqueuse à l'aide d'une solution d'hydroxyde de
 sodium, en extrayant la base libérée avec de l'éther,
 en séchant l'extrait éthéré sur du sulfate de sodium
 anhydre, en évaporant la solution éthérée lentement jusqu'à siccité sous vide, en refroidissant de manière
 à amorcer une cristallisation, et en recristallisant jus
 qu'à poids constant dans un mélange   éthanol-eau.    Le produit obtenu,

   à savoir le   4-phényl-l- (3-phénoxy-      propyl)-pipéridine-4-carboxylate    d'éthyle fondant à
 64, 8-66,   20    C (corr.).



   La préparation   susdécrite    peut s'exécuter aussi
 en utilisant du   4-phényl-pipéridine-4-carboxylate    d'éthyle sous forme de sa base libre (11,   6 g)    et la
 moitié seulement du carbonate de sodium (10 g).



   Cette préparation peut aussi s'exécuter en utilisant
 d'autres esters tels que le   para-toluènesulfonate    de 3phénoxy-propyle ou   l'iodure    de   3-phénoxy-propyle,   
 au lieu de   bromure de 3-phénoxy-propyle.   



   L'évaluation pharmacologique du chlorhydrate de   4-phényl-1- (3-phénoxy-propyl)-pipéridine-4-carboxy-   
 late d'éthyle en solution aqueuse administrée par voie   intrapéritonéale,    par le procédé de stimulation
 thermique du rat de Bass et Vander Brook [J. Am.



   Pharm. Assoc., Sci. Ed. 41, 569-570 (1952)] a révélé
 que ce composé est approximativement 12 fois aussi
 actif comme analgésique que le chlorhydrate de 4  
 phényl-1-méthyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle.   



   On a constaté que ce composé a une toxicité aiguë
   (LD50)    chez la souris, de 13, 7         0, 7    mg par kg,
 lorsqu'il est administré par voie intraveineuse en solu
 tion aqueuse.



   On a préparé, de manière similaire, le 4-phényl-1   (2-phénoxy-éthyl)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle   
 (fondant sous forme de son chlorhydrate à 155, 4
 157,   20    C (corr.), après recristallisation dans l'eau et
 sous forme de sa base libre à 41, 3-42,   5o    C (corr.)),    le 4-phényl-1- (4-phénoxy-butyl)-pipéridine-4-carboxy-   
 late d'éthyle (fondant sous forme de son chlorhydrate
 à 158,   0-1590    C   (corr.)),    le 4-phÚnyl-1-[3-4-nitro
   phénoxy)-propyl]-pipéridine-4-carboxylate    d'éthyle
 (fondant sous forme de son chlorhydrate à 205, 6
 209,   40    C (corr.) et sous forme de sa base libre à
   79-80ç} C)

      et le   4-phényl-l- [3- (4-amino-phénoxy)-   
   propyl]-pipéridine-4-carboxylate    d'éthyle (fondant
 sous forme de son chlorhydrate à 245, 0-248,   60    C    (corr.)).   



   Exemple 2    4-phenyl-1- (arylmercaptoalcoyl)-pipgridine- 4carboxylates d'alcoyle inférieur :   
 La préparation de ces composes est illustrée par la synthèse suivante de 4-phényl-1-(2-phénylmer  capto-éthyl)-pipéridine-4-carboxylate      d'ethyle.    Un mélange de 13, 5 g de   4-phényl-pipéridine-4-carboxy-    late   d'éthyle,    8, 65 g de chlorure de 2-phénylmercaptoéthyle,   100    cc de n-butanol et 15 g de carbonate de sodium a été chauffé au reflux, en agitant pendant 24 heures. Le mélange réactionnel a été admis à se refroidir et filtré.

   Le filtrat a été traité à l'aide d'anhydride carbonique, laissé au repos jusqu'au lendemain, filtré et le filtrat a été concentré sous vide, en sorte qu'on a obtenu du   4-phényl-1- (2-phénylmer-      capto-éthyl)-pipéridine-4-carboxylate      d'ethyle.    Cette base libre a été dissoute dans un litre d'eau contenant 6 cc d'acide chlorhydrique concentré et filtrée immédiatement. Il s'est séparé du filtrat des cristaux blancs, qui ont été recristallisés à deux reprises dans de l'eau, en sorte qu'on a obtenu du chlorhydrate de 4-phényI-1-   (2-phénylmercapto-éthyl)-pipéridine-4-    carboxylate d'Úthyle ; P. F. 172, 6-174,   6     C (corr.).



  Analyse :
Calculé pour C22H27NO2S HCl:
 S=7,   89o/o Cl= 8, 73')/o   
Trouvé : S=8, 20    /o      CI=8, 33 O/o   
 Le   4-phényl-1- (2-phénylmercapto-éthyl)-pipéri-    dine-4-carboxylate   d'éthyle,    sous forme de sa base libre, est obtenu en dissolvant une solution du chlorhydrate susdécrit dans de l'eau, en traitant la solution aqueuse à l'aide   d'une    solution d'hydroxyde de sodium, en extrayant la base libérée avec de   l'éther,    en séchant la solution éthérée sur du sulfate de sodium anhydre, en évaporant lentement la solution éthérée sous vide, en refroidissant la matière résiduelle jusqu'à cristallisation,

   puis en recristallisant cette ma  tière    dans un mélange d'Úthanol et d'eau. Le produit résultant est le 4-phényl-1-(2-phénylmercapto-éthyl)  pipéridine-4-carboxylate d'éthyle.   



   De manière similaire on a préparé le chlorhydrate de   4-phényl-1- (3-phénylmercapto-propyl)-pipéridine-    4-carboxylate   d'éthyle,    dont le chlorhydrate fondait à
   126,    8-128,   6     C (corr.).



   L'évaluation pharmacologique de ce chlorhydrate par le procédé de Bass et Vander Brook (ibid.), a révélé que ce composé est approximativement 5 fois aussi actif, comme analgésique, que le chlorhydrate de 4-phényl-1-méthyl-pipéridine-4-carboxylate   d'éthyle.   



   Exemple 3    4-phényl-1-(arylsulf onylalcoyle)-pipéridine- 4-carboxylates d'alcoyle inferieur :   
 La préparation de ces composés est illustrée par la synthèse suivante de   4-phényl-l- (3-phénylsulfonyl-   
   propyl)-pipéridine-4-carboxylate      d'éthyle.    Ce com posé a été préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, en utilisant 11 g de chlorure de 3-phÚnylsulfonyl-propyle, 13, 5 g de chlorhydrate de   4-phényl-pipéridine-4-carboxylate    d'éthyle, 15 g de carbonate de sodium anhydre et 100 cc   de n-buta-    nol. On a ainsi obtenu 7, 4 g du produit, à savoir de    4-phényl-1- (3-phénylsulfonyl-propyl)-pipéridine-4-    carboxylate d'éthyle ; P.

   F. 87, 8-89, 0   o    C (corr.).



  Analyse :
Calculé pour   C23H29NO4S :   
 C=66, 4 % H=7, 03 % O= 15,41 %
Trouvé : C=66, 71 % H=7,05 % O= 15,50 %
   C=66, 45  /o    H=6,   85  /o   
 Par traitement de   4-phényl-1-(3-phénylsulfonyl-      propyl)-pipéridine-4-carboxylate    d'éthyle avec du chlorure d'hydrogène, on obtient son chlorhydrate.



   On a préparé, de manière similaire, le 4-phÚnyl
 1-   (2-phénylsulfonyl-éthyl)-pipéridine-4-carboxylate    d'éthyle, P. F. 103, 0-104,   00    C (corr.).



   Exemple 4
A - 4-phÚnyl-1-(arylaminoalcoyl)-pipÚridine
 4-carboxylates d'alcoyle inférieur :
 La préparation de ces composés est illustrée par la synthèse suivante de 4-phényl-1-(2-phénylamino  éthyl)-pipéridme-4-carboxylated'éthyle.    Un mélange contenant 5, 58 g d'aniline, 4, 0 g de carbonate de sodium anhydre et 25 cc d'eau a été chauffé au bain de vapeur à   90O    C. A cette solution chauffée, on a ajouté goutte à goutte, en agitant, en l'espace de 1   1/2    heure, 5, 0 g de chlorhydrate de 4-phÚnyl-1-(2chloro-Úthyl)-pipÚridine-4-carboxylate d'ÚthyLe, dissous dans 60 cc d'eau. Le chauffage du mélange réactionnel a été poursuivi au bain de vapeur pendant 3 heures supplémentaires. Le mélange réactionnel a été admis à se refroidir et filtré.

   Après cela, du benzène a été ajouté à la couche organique. La couche organique a été lavée à l'aide d'une solution saturée de chlorure de sodium, concentrée sous vide et distillée au bain d'huile à   980    C sous. environ   40mm    de pression, pour éliminer l'aniline n'ayant pas réagi. Le résidu a été dissous dans de l'éther et du chlorure d'hydrogène a été introduit bulle à bulle dans la solution obtenue. Le précipité, qui   s'est    séparé, a été recristallisé une fois dans de   l'éthanol    absolu et une fois dans de   l'isopropanol,    en sorte qu'on a obtenu du dichlorhydrate de 4-phényl-1-(2  phénylamino-éthyl)-pipérazine-4-carboxylate    d'éthyle ;
P. F. 194, 2¯ C.



  Analyse :
Calculé pour C22H28N2O2 2HCl :
   C62, 1210/o H=    7,   11 /o O=7, 53 /o   
Trouvé :   C=62,    42 % H= 7, 06 % 0=7,50 %
 Le e 4-phÚnyl-1-(2-phÚnylamino-Úthyl)-pipÚridine4-carboxylate d'éthyle sous forme de sa base libre est obtenu par dissolution d'un échantillon de dichlorhydrate mentionné plus haut dans de l'eau, par traitement de la solution aqueuse à l'aide   d ? une    solution d'hydroxyde de sodium, par extraction de la base libérée avec du benzène, par séchage de l'extrait ben  zénique    sur du sulfate de sodium anhydre et par Úva poration lente de la solution benzénique sous vide jusqu'à siccité.



   Le 4-phényl-l- (3-phénylamino-propyl)-pipéridine4-carboxylate d'éthyle sous forme de son dichlorhydrate, P. F. 219, 4-222,   20    C (corr.), a été obtenu par réaction de   4-phényl-1-(3-chloro-propyl)-pipéri-      dine-4-carboxylate    d'éthyle (7 g) avec de l'aniline (7, 45 g) en suivant le mode opératoire décrit plus haut pour la préparation du composé   1-(2-phényl-      amino-éthyle).   



  Analyse :
CalculÚ pour C23H30N2O2 2HCl:
 C=62,86 % H= 7,34 % O=7,28 %
Trouvé : C=62,   98 O/o    H= 7,   37 O/o 0=7,    00    /o   
 L'évaluation pharmacologique du dichlorhydrate de   4-phényl-1-(2-phénylamino-éthyl)-pipéridine-4-    carboxylate d'éthyle et du dichlorhydrate   de 4-phényl-      
 1- (3-phénylamino-propyl)-pipéridine-4-carboxylate    d'éthyle chacun en solution aqueuse administrée par voie   intrapéritonéale    par le procédé de stimulation thermique du rat de Bass et Vander Brook, (ibid.), a révélé que ces composés sont plusieurs fois plus actifs comme analgésiques, que le chlorhydrate de 4-phÚnyl
   l-méthyl-pipéridine-4-carboxylate    d'éthyle.



  B - 4-phÚnyl-1-[2-(2-nitro-phÚnylamino)-Úthyl]   piperidine-4-carboxylate d'ethyle :   
 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, en utilisant 48, 6 g de chlorhydrate   de 4-phényl-pipéri-    dine-4-carboxylate d'éthyle, 38 g de chlorure de 2- (2  nitro-phénylamino)-éthyle,    40 g de carbonate de sodium anhydre et 500 cc de n-butanol, on a obtenu 40g de   chlorhydrate de4-phényl-1- [2- (2-nitro-phényl-      amino)-éthyl]-pipéridine-4-carboxylate    d'éthyle, P. F.



   183,   0-185, 6     C (corr.) après recristallisation dans de   l'éthanol    absolu.



  Analyse :
CalculÚ pour C22H27N3O4 HCl:
 C=60,89 % H= 6,50 % Cl=8,17 %
Trouvé : C=60,   83 /o H=    6, 36 % Cl=8,32 %
C - 4-phÚnyl-1-[2-(N-mÚthyl-N-phÚnyl-amino)   Úthyl]-pipÚridine-4-carboxylate d'Úthyle : y.'   
 Un mélange de 53, 5 g de   N-méthyl-aniline,    40 g de carbonate de sodium anhydre et 300 cc d'eau a été chauffé au bain de vapeur à   900    C. A ce mélange chauffé, on a ajouté, de manière continue, une solution contenant 50 g de chlorhydrate de 4-phényl-1  (2-chloro-éthyl)-pipéridine-4-carboxylate    d'éthyle dans 600 cc d'eau. Le mélange réactionnel a ensuite été chauffé en agitant pendant 3 heures. La couche organique a été séparée et la couche aqueuse a été lavée à l'aide de benzène.

   Les liqueurs de lavage benzÚniques ont été ajoutées à la couche benzénique et la solution résultante a été distillée sous vide, pour séparer le solvant et la   N-méthyl-aniline    qui   n'a    pas réagi. La matière résiduelle a été dissoute dans 100 cc   d'isopropanol.    Après addition de 25 cc d'acide chlorhydrique concentré, la solution résultante a été refroidie. Le précipité résultant   (51 g)    a été recristallisé dans de I'isopropanol, en sorte qu'on a obtenu du dichlorhydrate de   4-phényl-l- [2- (N-méthyl-N-phényl-      amino)-éthyl]-pipéridine-4-carboxylate    d'éthyle, P. F.



  204, 6-208,   00    C (corr.).



  Analyse :
Calculé pour   C2SHsoN2O !. 2HC1    :
   C=62,      83  /o    H=7,   34  /o Cl=16, 13  /o   
Trouvé :   C=63,      070/o    H=7,   04  /o Cl=15, 95  /o      
 Les 4-phényl-1- (alcoyl substitue)-pipéridine-4-    carboxylates d'alcoyle inférieur peuvent être formulés dans des préparations liquides, par exemple en milieu aqueux ou aqueux-éthanolique, ou sous forme solide, par exemple en tablettes ou en poudre. Pour la fabrication de tablettes, on peut faire usage des excipients habituels. Quant à la poudre, elle peut être mise en forme de capsules. Ces préparations peuvent être administrées par voie buccale ou, en cas de préparations aqueuses, par voie intramusculaire ou intraveineuse.

Claims

REVENDICATION Procédé de préparation de composés de formule EMI6.1 <tb> CHg <SEP> COO- <SEP> (alcoyleinféneur) <tb> <SEP> c <tb> <SEP> C <tb> H2C <SEP> CHB <tb> H'2C <SEP> CH, <tb> <SEP> N <tb> <SEP> N <tb> <SEP> I <tb> <SEP> X-Z-Ar <tb> dans laquelle X est un radical alcoylène de 2 à 6 atomes de carbone dont les valences libres se trouvent sur des atomes de carbone différents, Z désigne O, S, SO, SO., NH ou N- (alcoyle inférieur) et Ar est un reste phényle substitué ou non, caractérisé en ce que l'on fait réagir un 4-phényl-pipéridine-4-carboxy- late d'alcoyle inférieur avec une substance fournissant le reste-X-Z-Ar ou, lorsque Z est NH ou N (alcoyle inférieur), on chauffe un 4-phényl-1-(halo génoalcoyle)

-pipéridine-4-carboxylate d'alcoyle infé- rieur avec une amine de formule ArNHg ou ArNH- (alcoyle inférieur).

SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que la substance fournissant le reste-X-Z-Ar est un. acide inorganique fort ou un acide suilfoni- que organique.

2. Procédé selon la revendication, caractérisé par l'emploi d'une substance de formule Hal-X-0-Ar, Hal étant un atome d'halogène.

3. Procédé selon la revendication, caractérisé par l'emploi d'une substance de formule Hal-X-S-Ar, Hal étant un atome d'halogène.

4. Procédé selon la revendication, caractérisé par l'emploi d'unesubstancedefonmule Hal-X-SOi,-Ar, Hal étant un atome d'halogène.

5. Procédé selon la revendication pour la prépa- ration du 4-phényl-1-(3-phénylamino-propyl)-pipéri- dine-4-carboxylate d'éthyle, caractérisé en ce qu'on chauffe le 4-phényl-l- (3-chloro-propyl)-pipéridine-4- carboxylate d'éthyle avec de l'aniline.

6. Procédé selon la revendication pour la prépa- ration du 4-phényl-1- (2-phénylamino-éthyl)-pipéri- dine-4-carboxylate d'éthyle, caractérisé en ce que l'on chauffe le 4-phényl-1- (2-chloro-éthyl)-pipéridine-4- carboxylate d'éthyle avec de l'aniline.

7. Procédé selon la revendication, pour la prépa- ration du 4-phényl-l- (3-phénoxy-propyl)-pipéridine4-carboxylate d'éthyle, caractérisé en ce que l'on chauffe le 4-phényl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle avec le bromure de 3-phénoxy-propyle.

8. Procédé selon la revendication pour la prépa- ration du 4-phényl-1-(2-phénoxy-éthyl)-pipéridine-4carboxylate d'éthyle, caractérisé en ce que l'on chauffe le 4-phényl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle avec du bromure de 2-phénoxy-éthyle.

9. Procédé selon la revendication du 4-phényl-1 (3-phénylmercapto-propyl)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle, caractérisé en ce que l'on chauffe le 4 phényl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle avec le chlorure de 3-phénylmercapto-propyle.

10. Procédé selon la revendication pour la prépa- ration du 4-phényl-1- (2-phénylinercapto-éthyl)-pipé- ridine-4-carboxylate d'éthyle, caractérisé en ce que l'on chauffe le 4-phényl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle avec du chlorure de 2-phénylmercapto- éthyle.

11. Procédé selon la revendication pour la prépa- ration du 4-phényl-l- (3-phénylsulfonyl-propyl)-pipé ridine-4-carboxylate d'éthyle, caractérisé en ce que l'on chauffe le 4-phényl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle avec le chlorure de 3-phénylsulfonyl-propyle.

12. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on fait réagir la base libre obtenue avec un acide inorganique ou organique fort.