JPH06505014A - 抗ストレス、ストレス予防性及び向神経性作用の医薬調製物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗ストレス、ストレス予防性及び向神経性作用の医薬調製物技術分野 本発明は、薬物、さらに詳しくは、抗ストレス、ストレス保護およびヌートロピ ック（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ）作用の製剤に関する。

先行技術 ストレスの場合における人の最も頻繁な反応は、興奮、不安、記憶および注意の 悪化を伴う精神−情動の緊張であり、そして行動の理性のない、不適切な形態、 精神能力、反応速度の減少および障害、誤った決定の数の増加などで発現される 。同様な障害は種々の病気（なかでも神経症、神経症様の状態、無カー神経症の 反応）において観察され、そしてさらに、これらの障害の程度は急性および慢性 のストレスの影響の場合において増加する。

これに関して、ストレスの因子の作用を減じかつ防止しかつまたヌートロピック 性質（記憶および精神能力の改良する注意の増加およびまたブレインド（ｂｒａ ｉｎｔ）の攻撃的影響の安定性）を表す薬物についての探求およびその調製は実 質的に重要である。

精神−情動の緊張が種々の過剰の刺激に対するヒトの体の応答であるかぎり、こ の緊張を排除する目的で、鎮静薬が使用され、ペンズジアゼン系列のトランキラ ーザーは広く知られておりそして最も頻繁に使用されており、ならびにガンマア ミノ酪酸の誘導体（ＧＡＢ＾）−フエニビエート（ｐｈｅｎｉｂｕｔｅ）、バタ ロフェン（ｂａｃｌｏｐｈｅｎｅ）　、リオレサル（ｌｙｏｒｅｓａｌ）は同時 にヌートロピック作用を示す（Ｄ、　ＭａｓｈｋｏｖｓｋｙＳ”Ｍｅｄｉｃｉｎ ａｌ　ｄｒｕｇｓ”、モスクワ、ＭＥＤＩＴＳＩＮＡ発行、１９８８．１部、ｐ ｐ、　７０−７９．１２２−１２３）。しかしながら、前述のトランキラーザー および誘導体（ＧＡＢＡ）は重大な副作用を有する。それらの投与は、うとうと 状態、抑うつ、めまい、精神運動反応の低下、ぎこちない歩行、月経周期の障害 、性欲を伴い、そして迅速かつ正確な精神および運動の反応を必要とする行動を する人にとって禁忌である。このほかに、トランキラーザーの延長した使用は精 神の働く能力に影響を与え、そして毒物嗜癖を形成する。

ある数のＧＡＢＡ誘導体は広く知られておりそしてヌートロピック薬物として適 用されている；しかしながら、それらは抗ストレスまたはストレス保護作用をも たない（Ｍａｓｈｋｏｖｓｋｙ、“Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　ｄｒｕｇｓ″、１９８ ８、Ｍｅｄｉｔｓｉｎａ発行、１部、ｐｐ、　１１７．１２３〉。

調製物であるメガ３ビタミンズ／ミネラルズ（Ｍｅｇａ　３　Ｖｉｔａｍｉｎｓ ／Ｍｉｒａｎｅｒａｌｓ）　（会社０ｒｔｈｏ−Ｂｉｏｔｉｃｓ）の成分として グリシンを使用することは知られており、この調製物はストレスの状態において 使用され、そしてまた知性の働く能力を増大するために使用される（Ｐｒｏｆｅ ｓｓｉｏｎａｌ　０ｒｔｈｏ−Ｂｉｏｔｉｃｓ、カタログ、１９８９、ＣＩ、　 １２０３、ジエネハ、Ｐｈａｒ＋ｗａｃｉｅ　Ｄｅｓ　Ｃｈａｒｍｉｌｌｅｓ、 　ｐ、　１Ｂ）。しかしながら、前記グリシンと一緒に、この調製物はビタミン を含む３４の異なる成分を含有し、アレルギー作用を表しそして高いコストを有 する。そのうえ、それはトリプトファンを含有し、このトリプトファンの製剤に おける適用および食物への添加は現在ＥＤＡにより禁止されている（　１９８９ 年１２月）。

発明の開示 本発明の調製物は新規であり、そしてまだ文献に記載されてきていない。本発明 の主な目的は、抗ストレス、ストレス保護およびヌートロピック作用およびまた 高い活性を有し、さらに、無毒でありかつ副作用を生成しない、新規な医薬を提 供することである。

この仕事は、活性物質および製剤学的担体からなり、本発明に従い、活性物質が 次の式： ％式％ のアミノ酸グリシン（グリココール、アミノ酢酸）により表される活性物質を含 有する、という事実のために解決された。検査する調製物は、高度に有効な抗ス トレス、ストレス保護およびヌートロピック作用を証明し、そして神経症および 神経症様の状態の予防および処置、頭蓋脳の損傷および神経感染症の残留現象に おいて、慢性アルコール中毒およびアルコール性禁断の場合において、およびま た精神能力を増強するために種々の用途を見いだす。

この医薬は粉末、飽和溶液および錠剤の形態で使用することができる。好ましく は、それは含有された活性物質を０．１〜０．２　ｇ　／錠剤の量で有する錠剤 の形態で舌下に適用される。好ましくは、この医薬はメチルセルロースを製剤学 的賦形剤として０．５〜２重量％の量で含有する。本発明の調製物の活性物質は 、化学的合成により、バイオテクノロジー的に、あるいは動物の組織から得られ る。

本発明の好ましい態様 本発明の調製物の活性物質は脂肪族アミノ酸グリココールである。

このアミノ酸は動物の組織の中に含有される天然の化合物であり、そして実質的 に白色の臭いのない粉末状物質である；それは水およびアルカリ性溶液中に容易 に溶解するが、エチルアルコールおよびエーテル中には難溶性である。

本発明の調製物は動物実験および患者（ヒト）について臨床的に検査された。

本発明の調製物の抗ストレス、ストレス保護およびヌートロピック作用は、体重 ２００〜３００ｇの成熟した雄のラットおよび体重４０ｇおよび／または６０〜 ８０ｇの未成熟の雄のラットについておよびまた体重１８〜２９ｇのマウスにつ いて研究された。

急性のストレス作用後の「オープンフィールド（ｏｐｅｎ−ｆｉｅｌｄ）　Ｊ試 験における動物の行動の影響の研究を、体重３０〜４０ｇの２０日齢の若い雄の ラットについて実施した。被験および対照の若いラットを１秒の１回の電気的疼 痛作用（「電気的床」５９ヘルツ、３５ｖ）に暴露した０作用の前（２０分前） に、水中に溶解した調製物を試験した若いラットの舌の基部に２１ｇ／ｋｇ体重 の投与量で投与した；対照群には対応する量の水を与えた。６０分後、動物の行 動を「オープンフィールド（ｏｐｅｎ−ｆｉｅｌｄ）　Ｊ試験により研究した。

対照として、試験の６０分前に水のみを投与した、前述の２０日齢の若いう・ン トの「オープンフィールド（ｏｐｅｎ−口ｅｌｄ）　Ｊ試験における行動の評価 の結果をさらに使用した（表１参照）。

動　物　群　行動のパラメーターＭ±ｍ■対照（電気的痛作用、１１．０”±２ ，７４　１．２±０．３２　２．０±０．４８本発明の調製物なし） ■対照（電気的痛作用なし、１，７±０．３４　１．０±０．３４　１．０±１ ．０３本発明の調製物なし） ４、立つ姿勢；５、排便；６、洗浄。

ホ　■対照との差が証明される、ｐ　＜０．０５　ｉ傘傘　■対照との差が証明 される、ｐ＜ｏ、ｏｓ。

表１から理解されるように、予備的に投与した本発明の調製物はストレス保護作 用を表しそして運動因子および情動−認識活性の両者に関して、オン−ストレス 依存性の興奮の発現をかなり減少する。

［電気的床ｊ試験により本発明の調製物のストレス保護の作用を研究し、ここに おいて１回の電気的疼痛刺激（刺激）、反応成分−情動（キーキー声を出す）、 運動（ジャンプ）および攻撃性（ファイト）を１対の雄のマウスについて記録し た。実験の６０分前に投与した本発明の調製物は、情動反応に影響を及ぼさず、 運動成分を多少（１〜１．５点）強化したが、ファイトとの数を減少し、そして 攻撃的反応の限界を５±０．８Ｖだけ増加した。

体重３０〜４０ｇの若いラットおよび体重２００〜２５０ｇの成長した雄のラッ トについて、慢性的電気的疼痛作用のモデルを使用して、本発明の調製物の抗ス トレスおよびストレス保護作用を研究した。被験群および対照群において、本発 明の調製物が試験繰作において生成する作用を評価する目的で、エタノールと水 との間の自由選択の条件下に、１５％のエタノールの消費の試験を使用した。な ぜなら、慢性のストレスの影響はアルコールの動機付けの増加およびエタノール 消費の増加を伴うからである。その目的で、「電気的床」（５０ヘルツ、３０〜 ４０ｖ）を若いラットの場合においてそして６０Ｖを成長した動物について利用 した。動物の被験群および対照群において、１５％のエタノールと水との間の自 由選択の条件下に１５％のエタノールの個々の毎日の消費を７日間決定した０次 いで、若いラットに５倍の電気的疼痛作用を毎日２週間、足に５分間、１秒期間 かけた；成長した動物−１０倍の作用、１０分間、１秒の期間。疼痛の刺激の２ ０分前に、被験群に本発明の調製物の水溶液を舌の基部に１〜２Ｍ／一体重の投 与量で与えた。対照群に対応する容積の水を与えた。３週にわたって、１５％の エタノールと水との間の自由選択の条件下に、ラットによる１５％のエタノール の個々の毎日の消費を考慮した；２週間、慢性のストレスの影響の期間および本 発明の調製物の投与および電気的疼痛刺激（刺激）の停止および本発明の調製物 の不使用後１週、結果を表２に記載する。

紅 ランドによる毎日の１５％のエタノール消費について生成された慢性信幀度ｐ　 ＜０．０５　＜０．０５　＜０．０５表２のデータが示すように、本発明の調製 物は動物のアルコールの動機付けを減少し、そしてさらに、その抗ストレス作用 は動物の日齢に依存せず、そしてその投与および電気的疼痛刺激の停止のとき観 察される０本発明の調製物の抗ストレス作用は、また、動物の行動について検出 された。例えば、実験全体の間の被験ラット群は対照群と比較して攻撃性および 興奮をかなり減少した。

動物を使用する操作（細胞のサンプリング、物質の投与、水の添加）は独特のス トレス因子であり、そして延長した興奮、障害および攻撃の状態を引き起こすこ とは普通に知られている。ストレスの影響の性質への本発明の調製物の抗ストレ ス作用の依存性を明らかにするために、本発明の調製物を２０日齢のラットの舌 の基部にｌｌ１ｇ／ｋｇ体重（試験）および対応する量の水（対照）の投与量で １５％のエタノールと水との間の自由選択の条件下に投与して、本発明の調製物 が前記ラットに発揮する作用を研究した。結果を表３に記載する。

２表」− 慢性のストレスの作用の場合におけるラットによる１５％のエタ試翳　３，６± ０．３　４．０±０．３　２．３±０．３　２．７±０．２対　３．６±０．３ 　６．６±０．３　６．７±０．３　５．０±０．３表３のデータが示すように 、動物を使用する毎日の操作はアルコールの動機付けを強化し、そして本発明の 調製物の投与はそれを減少する。こうして、本発明の調製物の抗ストレス作用は ストレス因子の性質に依存しない。

本発明の調製物のヌートロピンク作用を検出しかつその作用のメカニズムを発見 するために、神経−生理学的プロセスに調製物自体が生成する作用を研究した０ 体重１８〜２２ｇの雄のマウスおよび体重２００〜２５０ｇの雄のランドについ てｉｎ　ｖｊｖｏで、ならびに単離した器官：モルモットの回腸およびラットの 精液についてｉｎ　ｖｉｔｒｏで実験を実施した。

自動的にマウスの運動を記録しながらマウスの向きをもった運動活性への本発明 の調製物およびＧＡＢＡ誘導体の影響について比較実験を実施し、そしてさらに 、本発明の調製物およびフエニビュート（ｐｎｅｎｉｂｕｔ）を水溶液の形態で 腹腔内に導入したが、動物の対照群に対応する容積の水を投与した。結果を表４ に記載する。

この表から容易に理解できるように、記録の２０前の本発明の調製物の投与は動 物の運動活性の減少を伴うが、向きをもった運動反応の減少の程度は本発明の調 製物の投与に依存しない。そのうえ、応答反応の性質に関すると、本発明の調製 物の作用はフエニビュートのそれと異なる。

本発明の調製物がマウスの直腸温度に対して有する作用を研究する実験を実施し た。２．２０．４０．８０および２００Ｍ／ｋｇ動物体重の投与量で本発明の調 製物を導入すると、体の温度は変化せず、これと□対照的に、トランキラーザー は動物の体の温度を低下させる。本発明の調製物の作用をメカニズムを知るため に、ヘキセナル（ｈｘｅｎａｌ）の作用を６０■／ｋｇ動物体重の投与量で、ア ポモルフインを２＋ａｇ／ｋｇ動物体重の投与量で、フェナミンを６　ｗｇ／ｋ ｇの投与量で、アレコリンを２５１１ｇ／ｋｇ動物体重の投与量で使用して相互 作用の試験において本発明の調製物を研究し、ヘキセナル／アポモルフイン／フ ェナミンの作用が発生する潜伏期間およびヘキセナルの睡眠、フェナミンおよび アポモルフインの常同性およびアレコリンの運動過剰症の期間を評価した。結果 を表５に記載する。この表から理解されるように、約２０〜約６０■／ｋｇ動物 体重の投与量で本発明の調製物の前取た投与は、前記アポモルフインおよびフェ ナミンの常同性の潜伏期間を増加するのみである。ヘキセナルの睡眠の朋問およ びまたフェナミンおよびアポモルフインの常同性およびアレコリンの運動過剰症 の期間および発現は変化しない。

また、本発明の調製物がマウスについてコラゾリン（Ｃｏｒａｚｏｌｉｎ）とと もに１５０Ｍ／ｋｇ体重の投与量で生成する作用を決定するために実験を実施し た。コラゾリンを前記投与量で導入すると、２〜４分後動物の１００％は死亡す る。結果を表５に記載する。この表から理解されるように、コラゾリンの投与の ２０分前に本発明の調製物を胃内に導入すると、コラゾリンの痙彎の潜伏期間は 増加し、そして単収縮ａｔの強直−伸筋成分は多少減少するが、観察可能な作用 はいずれにしても本発明の調製物投与に依存する。

、表」− マウスにおけるヘキセナル／フェナミン／アポモルフイン／゛　アレコリン／コ ラゾリンの作用への相互作用の試験における本発明の調製物の影響 効果特性（Ｍ±ｍ） 潜伏期間　常開性期間 （秒）　（分） 注：対照との差は実質的である。　ｐ＜０．０５犬」−口丸亀） 対照　１０　１５．Ｏ±０．９　３４．０±０，９ヘキセナルおよびコラゾリン との相互作用の試験において、ラットへの本発明の調製物およびフェニビュート の比較研究を実施した。

単収縮潜伏期間（Ｍ＋ｍ） この表から理解されるように、本発明の調製物の作用は原理的にはフェニビュー トと異なり、フェニビュートの作用はベンズジアゼピン系列のトランキラーザー に類似する。

コラゾリンの相互作用の試験が本発明の調製物の弱い抗Ｍ１２作用を明らかにし たという事実にかんがみて、その可能な抗痙彎活性をマウスについてコラゾリン ／メトリキニンの静脈内滴定および電気衝撃の影響を使用して、単収縮痙彎の強 直−伸筋成分を抑制するメカニズムの特定を可能とするモデルで研究した。結果 を表７に記載する。この表から理解されるように、本発明の調製物は前記ストリ キニンの作用に実際に影響を与えず、そして電気衝撃が引き起こす痙電に対して 不活性であるが、痙彎の突発およびことに強直−伸筋期および動物の死亡を引き 起こすコラゾリンの限界投与量を多少増加する。このようなデータは、その直接 の抗痙彎作用よりむしろ、コラゾリンに関する本発明の調製物の選択的拮抗性を 示す。

本発明の調製物の作用のメカニズムを特定するために、分離した平滑筋の対象に ついての試験において本発明の調製物の活性を研究した（ラットの精液およびモ ルモットの回腸）。可動の電極管およびそのセンサーを使用することによって、 本発明の調製物、アセチルコリンおよびアドレナリンの存在下に前記対象の収縮 活性を記録した。結果を表８に記載する。

ｌ工 対照　０．０８４±０．００８　０，１１６±０．０２０＊対照との差は実質的 である、ｐ　＜０．０５゜＊対照との差は実際的である、Ｐ　＜０．０５゜表の データが示すように、本発明の調製物は前記精液のアドレナリンに対する収縮の 応答を抑制し、前記アセチルコリンとの拮抗性は発見されない、ｌＸ１０’およ びｌＸ１０’Ｍの濃度における本発明の調製物の弱いおよび適度なアドレナリン 遮断作用は、アドレナリンリセプター、と（にアルファ、−アドレナリセプター と相互作用するその能力を証明する。他の既知の裂開と同様に、前記アルファ、 −アドレナリセブターとの同一の相互作用は本発明の調製物により脳アドレノリ セプターとともに、また、発現され、このリセプターは組織の中の前記アドレナ リンの増加を伴う急性および慢性のストレスの影響の場合において、その抗スト レス活性を説明する因子である。

ラットの脳の自発的生物電気的活性への本発明の調製物の影響を研究し、電極を 永久的に移植した動物を使用して自由行動を記録した０表９のデータが示すよう に、４０■／ｋｇ動物体重の投与量で、腹腔内に導入した本発明の調製物は脳造 影図上に同期作用を引き起こす傾向があり、これは振幅の増加および脳波の遅い リズムの指数を示した。しかしながら、この本発明の調製物の作用は従来の調製 物の作用と異なり、従来の調製物は４時間の長さの実験の間に１〜２回／時の頻 度で反復した形態で、作用の存在下に、同期作用を発揮しそして振幅および前記 遅いリズムに影響を及ぼす。

７“°３“−１９０４０↑灸糧（３時Ｉ″！″″ｔ″。

＊　ｐ＜０．０５、　傘傘　ｐ　＜ｏ、ｏｏｉ　。

こうして、問題の実験的研究が示したように、本卑明の調製物は抗ストレスおよ びストレス保護およびヌートロビ・ツク作用を有しそして、同時に、ＥＥＧにつ いて鎮静および同期作用を示し、投与量を増加するとき運動活性を鋭く阻害する 典型的なトランキラーザーおよびＧＡＢＡ誘導体、フエニビュートの性質を欠き 、ならびにヘキセナルの作用を高度に上昇させ、ヘキセナルの睡眠を延長しそし て同時にコラゾールおよびストリキニンの強直−伸筋成分および単収縮および電 気衝撃を減少する。本発明の調製物は１〜２■／ｋｇ体重の投与量で最高の効能 を示しそして、増加するとき、その有効投与量により説明される変更の程度を保 持し、これはまた本発明の調製物をベンゾジアゼピン類およびＧＡＢ＾誘導体と 基本的に区別する。

本発明の調製物のｔ、ＯＳ。をマウス（体重２５〜３０ｇの５０匹の動物の群） およびラット（体重２００〜２５０ｇの３０匹の動物の群）について決定した。

胃内の導入で、ＬＤ、。は３０００■／ｋｇ動物体重でありそして、それゆえ、 本発明の調製物は無毒であることが確立された。

本発明の調製物を６０日間にわたって約２００■／ｋｇ動物体重の投与量で反復 して胃内に導入した後、動物の内部の器官の病理形態学的実験において、その形 態学的および病理学的変化は発見されなかった。

２０人の健康な人、３３人の飲酒家および１５４人の子供および学校の年齢のテ ィーンエージャーについて本発明の調製物の精神能力への影響、その抗ストレス およびストレス保護作用を研究した。大人、子供およびティーンエージャーの対 照群にプラシーボを与えるか、あるいは本発明の調製物を与えず、本発明の調製 物は２■／ｋｇ体重の投与量で舌下に１回投与するか、あるいは１４〜３０日の 処置期間の間２ｕ／ｋｇ体重の投与量で１日２回投与した０本発明の調製物が生 成する作用の検査は特別の試験（Ｋｒｅｐａｌｉｎの表、５ｅｈｕｌｔｅら）に おいて実施して、計数−計算の操作の速度、注意の短い記憶、中枢神経系の状態 、感覚運動反応の状態および心臓血管系を評価できるようにした。

計数−計算の操作の速度に及ぼす本発明の調製物の影響を評価するために、研究 の実施時間のために対で加える素数の１８４対を含有する表を使用した。試験は 計数−計算の操作／単位時間の速度（毎分）、研究の実施期間（１８４対の数を 加えるために消費される時間）、誤りの数、注意の切り替え速度および疲労の程 度の評価を可能とする。計数−計算の操作の速度への本発明の調製物の１回の投 与の影響の研究において、本発明の調製物の投与後３０分に、子供およびティー ンエージャーの場合の７９．５％において、数を加える時間は１．５〜２分だけ 減少し、そして誤りの数は計数において２倍減少することが示される。ブラシー ボを与えた後３０分において、子供の対照群において実質的な変化は発生しない 。実際に健康な大人および飲酒家において、計数−計算の操作の速度に本発明の 調製物が生成する影響を研究した。結果を表１０および１１に記載する。

唐」−史 学童の注意、短命の記憶および感覚運動反応に対して生成する本発明の調製物の 作用を研究した。混乱させて配置した赤および黒の数（それぞれ、２４および２ ５）を含有する４９の正方形に分割した、製造した正方形のチャートを患者（試 験した）の前に提供するシュルテ（Ｓｈｕｌｔｅ）試験により、注意の検査を実 施した。チャートにおいて厳格な順序で、すなわち、順序が増加する赤および順 序が減少する黒で数を探索し、そしてこれと−緒に、全体の配置を実行する時間 、各数字の探索の時間および誤りの数を決定する。この試験により、注意を評価 しそして情動の応答が増大した人を明らかにすることができる。

短命の記憶の状態を研究するために、２０秒間でスクリーン上に１０の２桁のア ラビア数字を再現することに基づく試験を使用した。試験を反復して、新しい系 列の数を示した。感覚運動反応を視的運動反応の助けにより評価した（２０の適 用からの光学的信号の弁別）。

対照群および被験群は試験全体を２回実施した；第１の研究は初期（バックグラ ウンド）として評価し、次いで子供の被験群に本発明の調製物を２■／ｋｇ体重 の投与量で与えたが、対照群にはブラシーボを与え、そして試験を反復した。

研究において、すべての人は最初の系列の試験（バックグラウンド）を完全な範 囲で満足することが示される；それにもかかわらず、それらの大部分は疲労を観 察した：顕著−１０．４％、中程度−１８，７％、意味なし−６２，５％、しか し試験した者の８７．５％は、混乱の増大および集中能力の欠如のために２桁の アラビア数字の記憶において、ならびにシュルテ（Ｓｈｕｌｔｅ）試験において 数の探索において、大きい困難に直面することを認め、後者は試験する人の顕著 な神経−精神のかく乱を引き起こし、これは赤面、手の震えおよび顕著な発汗を 伴った。被験群における反復した試験において、本発明の調製物が情動状態、精 神能力、記憶および注意に対して有する陽性の作用が明らかにされた。本発明の 調製物を投与した後、全体の状態の主観的および客観的改良が認められた（８７ ．２％の場合において）：疲労の消失、より大きい注意の出現および試験を実施 するときの鎮静状態。第２試験の結果を表１２に記載する。

表のデータが示すように、短命の記憶の容積は５８．９％の場合において平均２ ５％増加しかつ試験した者の２５．７％は悪化せず、そして残りは初期のレベル に止まった。学童の５６．４％において、本発明の調製物は視的運動反応の潜伏 期間および弁別の混乱の数の減少を引き起こした０本発明の調製物の投与は、注 意の切り替え時間および誤りの発生数の減少により、同様によく注意に顕著に影 響を及ぼした。

プラシーボを投与した子供では、反復した実験の６５％の場合において、疲労の 増加および実行可能性の減少（２０％の記憶の悪化および光学的−運動の反応指 数の悪化、および注意の切り替え時間の増加）。

調製物投与後　０．５１±０．０１　０，４６±０．１３試験の信鯨度　ｐ　＜ ０．０５　＜０．０５麦土ｌユ碌嘉Ｌ 調製物投与後　４６．９２±２．５８　９５．３９±６，１１　３．２０±０， ３９試験信鯨度ｐ　＜０．０５　＜０．０５　＜０．０５精神能力を反映する指 数に与えた評価に加えて、学童を、試験および検査を実施している間、脈拍数お よび動脈の血圧について検査゛し、これらは神経−精神の緊張の程度を大きく反 映する。結果を表１３に記載する。

前記データが示すように、本発明の調製物は、増加した神経−精神のかく乱の状 態において起こる試験した人における、脈拍数および動脈の血圧の変化を排除す る。試験前３０分に本発明の調製物を投与した場合、学童の９５％は恐怖および 内部の不快感の消失を認めた。

検査者−教師の観察は、検査の準備および実施における子供の行動が鎮静してお り、子供が正しい答えを迅速に発見しそして彼らの成績が、と（に数学において 、０．５〜１点で学年のもを越える（８０％は優および秀の成績４および５を有 した；６０％一対照）ことを確証する。本発明の調製物を１回投与してそれが人 の心臓のリズムの特性について生成する作用の心電図の研究を実施した。結果を 表１４に記載する。この表から理解されるように、本発明の調製物は試験するヒ トに神経−精神緊張の場合において好適な作用を有する。

本発明の調製物を慢性的に摂取したとき、学習の困難に直面しそして矯正のクラ スに通う小学校の学童の精神の実行可能性についての本発明の調製物の影響を研 究した０本発明の調製物の有効な作用の対照は、補正試験を使用して実施した。

試験した精神能力の力学の検査を２つの段階で実施した。第１の行動の週の間、 実行可能性の最初のレベルを毎日決定した；第２週の間、投与される本発明の調 製物のバンクグラウンドに対する実験条件下に、同一の実行可能性の指数を同一 の学童で研究した。結果を表１５に記載する。この表から理解できるように、学 童は本発明の調製物のバンクグラウンドに対して、誤りの数の指数の信幀的に有 意な減少を、クラスの前後に、５００のサインで、そして誤りなしで完成された 宿題の百分率の増加を実証した。これらの結果は、本発明の調製物が注意および 中枢神経系の機能的状態の刺激に対して生成する陽性の影響を確証する。

また、本発明の調製物の１回または規則的に（１４日間）投与したとき、偏った 行動の形態をもつティーンエージャーの精神−情動の状態およびＥＥＧインジケ ーターに対して本発明の調製物が生成する影響を研究した。臨床的および精神学 的研究において、本発明の調製物を投与したとき、疲労、刺激および内部の不安 を有意に排除することが示された。

表土主 神経−精神の緊張が増加した精神の負荷をもつ学童の拍動力学／動脈血圧のイン ジケーターへの本発明の調製物の影響試験の信軽度　ｐ　＜０．０５　＜０．０ ５試験の信転度　ｐ　＜０．０５　＜０．０５　＜０．０５表表土 神経−精神緊張が増加した状態の精神の負荷をもつ学童の拍動特性□への本発明 の調製物の影響 Ｍｏ　（秒）　八ｓｏ（％）　Δ×（秒）Ｍ±ｍ　Ｍ＋ｍ　Ｍ＋ｍ 試験の信軽度　＜０．０５　＜ｏ、ｏ！５＜０．０５　＜０．０５ 表土上 小学校の学童の精神能力への本発明の調製物の影響研究段階 精神の働能力　週　の　第　２　日 クラス前　クラス後 本発明の調　投与後　本発明の調　投与後型物なし　型物なし 試験の信頼度ｐ　＞０．０５　＜０．０５誤りのない働き（χ）　０　１６，５ 　０　２５．０研究段階 精神の働能力　週　の　４　日　前 クラス前　クラス後 試験の信頼度ｐ　＜０．０５　＜０．０５誤りのない働き（χ）　２１，４　２ ８，６　０　１４，３ＥＥＧの結果を表１６および１７に記載する。これらから 理解できるように、試験した学童のＥＥＧは本発明の調製物の１回の投与後およ び規則的投与後の両者のインジケーターの陽性の力学を示す。さらに、すべての 検査したＥＥＧインジケーターに基づいて、本発明の調製物はヌートロピック活 性を有し、そしてその作用は中枢神経系の機能の最適化および脳の応答の正常化 に向けられることが確立された。

ブラシーポは前記脳波のパラメーターの統計学的に重要な変更を明らかにせず（ 表１８）、そのデータが示すように、「ブラシーボの作用」は、１回の投与後お よび規則的投与後の両者において、反対に向かったＨＵＧインジケーターを伴い 、これは本発明の調製物の投与のときＥＥＧのパラメーターの力学において観測 されない。

それゆえ、本発明の調製物は顕著な抗ストレスおよびストレス保護作用および通 常の状態および神経−精神緊張の両者において精神能力（実行可能性）を増加す る性質を発現する。その通用は神経症および神経症様状態、大脳の外傷の残留症 状、偏った行動の形態、アルコール中毒、および無カー植物性の混乱の場合にお いて精神能力を増加するために最も有効である。それは、また、実際に健康な人 の精神−情動の混乱を伴うストレス保護剤として有効である。

本発明の調製物は、絶対の安全である、適度な作用を示し、そして禁忌をもたな い。

産業上の利用可能性 抗ストレス、ストレス保護およびヌートロピック作用をもつ本発明の調製物は、 大人および子供において、注意／記憶の混乱、精神活性の減少、神経症、神経症 様状態、大脳の残留症候、精神発育の妨害、偏った行動の形態、アルコール中毒 、および無カー植物性の混乱の場合において用途を見いだす。

段　階 α−リズムの発現　４．１０±　４，８９±　４．５４±（任意単位）　０，２ ３　０．１５°　０，３１β−リズムの発現　２，６５±　２．１４±　２．０ ７士（任意単位）Ｍ±ｍ　０．０Ｂ　０．０６°　０．１１”″β−リズム低周 波の　１，８１±　１，２１士　１．２９士発現（任意単位）　０，３６　０， ３１　０．２５従う初期のデータ（本発明の調製物の投与前）との差は実際的で ある、ｐ　＜ｏ、ｏｓ。

＊傘初期のデータ（本発明の調製物の投与前）との差は実際的である、ｐ　＜ｏ 、ｏｓ。

表土工 段　階 注：　傘　初期のデータ（本発明の調製物の投与前）との差は実際的である、Ｐ 　＜０．０５゜ 表」」一 研究の段階 ＥＥＧ変動（任意単位）　ａ）　２．７５　ａ）　２，６９　ａ）　２，７８ｂ ）　１．７６　ｂ）　１．７１　ｂ）　１．７９α−リズムの振幅（纏Ｖ）　８ ９．１０±　８６．３０±　９６．４０±Ｍ＋ｍ　４，３２　２，１７　４．９ ６ｂ）振幅（ｍＶ）　３２．７０±２６．９Ｏｆ　２４．６０＋Ｍ＋ｍ　２，８ ５　３，１７　３．２４手続補正書（方式） ％式％ １、　事件の表示 ＰＣＴ／ＲＵ９２１０　Ｏ００５ ２、発明の名称 抗ストレス、ストレス予防性及び向神経性作用の医薬調製物 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 酩　コミッサロバ、１″リナ アレクセエフナ（外４名） ４、代理人 ６、補正の対象 （１）明細書、請求の範囲及び要約書の翻訳文（２）委任状 ７、　補正の内容 （１）明細書、請求の範囲及び要約書の翻訳文の浄書（内容に変更なし） （２）別紙の通り ８、　添付書類の目録 （１）　明細書、請求の範囲及び要約書の翻訳文　各１通 （２）委任状及びその翻訳文　各１通 特表平６−５０５０１４　（１０”） フロントページの続き （７１）出願人　コンドラショバ、タチアナ　ティホノフナロシア共和国、　１ ２９２２４．モスコー、ウリツァ　セベロドビンスカヤ、９．クバルチーラ３０ ５ （７１）出願人　ブルペンスカヤ、ナタルヤ　ミハイロフナロシア共和国、　１ ４０４７６、モスコフスカヤオブラスト、オセルスキー　ライオン、セロ　セン ニツィ（番地なし） （７２）発明者　コミッサロバ、イリナ　アレクセエフナロシア共和国、　１１ ５３０４．モスコー、ウリツァ　メディコフ、２４．クバルチーラ　４７（７２ ）発明者　グドコバ、ユリア　バシレイフナロシア共和国、　１２３２９８．モ スコー、ウリツァ　ベルザリナ、９．クバルチーラ　９４（７２）発明者　ソル ダテンコバ、タチアナ　ドミトリエフナ ロシア共和国、　１０９０２８．モスコー、ポクロフスキー　プルパル、１４１ ５．クバルチーラ７３ （７２）発明者　コンドラショバ、タチアナ　ティホノフナロシア共和国、　１ ２９２２４．モスコー、ウリツァ　セベロドビンスカヤ、９．クバルチーラ３０ ５ （７２）発明者　ブルペンスカヤ、ナタルヤ　ミハイロフナロシア共和国、　１ ４０４７６、モスコフスカヤオブラスト、オセルスキー　ライオン、セロ　セン ニツィ　（番地なし）

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. １．含有される有効物質がアミノ酸グリシンまたは医薬として許容されるその塩 により表されることを特徴とする、有効物質および製剤学的賦形剤を含有する、 舌下に適用するための抗ストレス、ストレス保護およびヌートロピック作用の製 剤。
2. ２．有効物質を約０．１〜約０．２ｇ／錠剤の量で含有することを特徴とする、 錠剤の形態の請求項１の製剤。
3. ３．製剤学的賦形剤が約０．５〜約２ｇの量のメチルセルロースである、ことを 特徴とする請求項１、２の製剤。
4. ４．有効量の請求項１の製剤を舌下に投与することによる、ストレス状態の予防 的処置および薬物適用の方法。
5. ５．有効量の請求項１の製剤を舌下に投与することによる、精神の能力を増強す る方法。