JPH06505992A

JPH06505992A - 抗−ｈｉｖ剤としてのライサート化合物

Info

Publication number: JPH06505992A
Application number: JP4508267A
Authority: JP
Inventors: アリストフ，ポール・エイドリアン; バニスター，ブライアン; バイルズ，キャロリン; マーティン，デビッド・グレン; ロメロ，ダナ・リー; スカルニック，ハービー・アービング; スミス，ハーマン・ウォールデン
Original assignee: ジ・アップジョン・カンパニー
Priority date: 1991-03-14
Filing date: 1992-03-12
Publication date: 1994-07-07
Also published as: CA2101335A1; WO1992016508A1; EP0579695A1; AU1580492A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】抗−ＨＩＶ剤としてのライサート化合物発明の分野本発明は、新規１．２−ジヒドロキノリン、１．４−ジヒドロキノリン、１，２゜３．４−テトラヒドロキノリン、１．２−ジヒドロキナゾリン、および１，２ −ジヒドロキノキサリンのみならず、抗エイズ薬として有用なこれらのクラスの公知化合物を提供する。

発明の背景推定によると、米国において１００〜１５０万人が、後天性免疫不全症候群、エイズ（ＡＩＤＳ）の病理学的要因であるヒト・レトロウィルス、すなわちヒト・免疫不全ウィルスＩ型（ＨＩＶ−Ｉ）に感染している。サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、６６１−６６２（１９８６）参照。次の５年間で、感染者のうち２５０万人が発病すると予測されている。サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、１３５２− １３５７（１９８５）参照。１９８７年３月２０日、ＦＤＡは、カリニ・ニューモジステイス肺炎の初期段階のエイズ患者、カリニ・ニューモジステイス肺炎以外の症状のエイズ患者、または該ウィルスに感染し、ＣＤ４リンパ球の絶対値が末梢血中２００／ｍｍ”未満の患者の治療のため、化合物ＡＺＴ（シトプシン）の使用を許可した。ＡＺＴは、ヒト・免疫不全ウィルス複製に必須の逆転写酵素の阻害剤として知られている。

米国特許第４，７２４，２３２号は、後天性免疫不全にかかったヒトに対する、３°−アジド−３′−デオキシ−チミジン（アジドチミジン、ＡＺＴ）を用いた治療法を開示している。

ある種の抗生物質およびポリアニオン性色素が、ウィルスの逆転写酵素を阻害することは、当該分野において知られている。種々の硫酸化合物が、ＨＩＶをはじめとするウィルス複製を阻害することも報告されている。

エフ・ディー・ポツプ（Ｆ、　Ｄ、　Ｐｏｐｐ）、キノリン第２部（Ｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ、　ＰａｒｔＩＩ）中「ライサート化合物および関連Ｎ−アシルジヒドロキノリンＪ　（Ｒｅｉｓｓｅｒｔ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓａｎｄ　Ｒｅ１ａｔｅｄ　Ｎ−＾ｃｙｌｄｉｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ）、ジー・ジョーンズ（Ｇ、　Ｊｏｎｅｓ）編、（１９８２）３５３−３７２頁、はライサート化合物の合成および反応に関する一般的なレビューである。このレビューは、特に、１ −（４−クロロベンゾイル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリン、１−（４−フルオロベンジル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリン、１−（４− メトキシベンゾイル）−２−シアノ−１゜２−ジヒドロキノリン、１−（４−トルオイル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリン、１−（４−ニトロベンゾイル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリン、１−（２−ナフトイル）−２ −シアノ−１，２−ジヒドロキノリン、および１−（１−オキソ−３−フェニル −２−プロペニル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリンの合成について述べている。

エフ・ディー・ポツプ、ダブりニー・ブロウントおよびビー・メルビン（Ｆ、　Ｄ。

Ｐｏｐｐ、　１．　Ｂｌｏｕｎｔ　ａｎｄ　Ｐ、　）ｌｅｌｖｉｎ）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、Ｃｈｅｌｌ）　２６．４９３０（１９６１）は、ライサート化合物合成のための塩化メチレン／水法について述べている。

ニス・ルチラワト、エフ・ファドウングクル、エム・チウアンカムナードカーンおよびシー・テブタラノント（Ｓ、　Ｒｕｃｈｉｒａｗａｔ、　Ｎ、　Ｐｈａｄｕｎｇｋｕｌ、　Ｍ、　Ｃｈｕａｎｋａａ＋ｎｅｒｄｋａｒ■ ａｎｄ　Ｃ，Ｔｈｅｂｔａｒａｎｏｎｔｈ）、ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）、６巻１号、４３（１９７７）は、ライサート化合物合成のためのシアン化トリメチルシリル法について述べている。

エム・ロズワドフスカ（Ｍ、　Ｒｏｚｗａｄｏｖｓｋａ）、ロシニキ・ケミ−（Ｒｏｃｚｎｉｋｉ　Ｃｈｅｍｉｉ）、５１．２３２１（１９７７）は、ジヒドロキノリンライサート化合物のテトラヒドロキノリンへの水素化について述べている。

エル・ウォルターズ、エム・シーゲルおよびアール・タック（Ｌ、　ｆａｌｔｅｒｓ、　ＭＳｉｅｇｅｌ　ａｎｄ　ＲｏＣｏｏｋ）、ジャーナル・ヘテロサイクリック・ケム（Ｊ、　ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅ■、）、５．５７７（１９６８）は、ヒドロキシルアミンをライサート化合物に添加することによるアミドオキシムの合成について述べている。

エッチ・バーチュ、オー・シュワルツおよびジー・ノイバウア−（ＨｏＢａｒｔｓｃｈ、　Ｏ。

（１９８６）は、ベンゾキサジンライサート化合物の合成について述べている。

エフ・エルロイおよびアール・レナエルス（Ｆ、　Ｅｌｒｏｙ　ａｎｄ　Ｒ，Ｌｅｎａｅｒｓ）、「ザ・ケミストリー・オブ・アミドオキシムズ・アンド・リレイティッド・コンパウンダＪ　（Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ａｍｉｄｏｏｘｉｍｅｓ　ａｎｄ　Ｒｅ１ａｔｅｄ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、ケム・レブ（Ｃｈｅｗ、　Ｒｅｖ、　）、１５５（１９６２）は、アミドオキシムの合成および反応について述べている。

ラフ・ビー、・シー、ブトラム・アール・ニス、コンスタージン・エム・エフ、ヒ・ソクス・ディー・ケイおよびスリンゲスビー・ビー・ビー（Ｕｆｆ、　Ｂ、　Ｃ，、Ｂｕｄｈｒａ厘。

Ｒ，Ｓ、　、　Ｃｏｎ５ｔｅｒｄｉｎｅ、　Ｍ、　Ｆ、　、　Ｈｉｃｋｓ、　Ｊ、　Ｋ、　、　ａｎｄ　Ｓｌｉｎｇｓｂｙ、　Ｂ、　Ｐ、　j、ジャーナル・ケム・ソス・パーキンス・トランス・Ｉ　（Ｊ、ＣｈｅｔＳｏｃ、Ｐｅｒｋｉｎｓ　Ｔｒａｎｓ　ｌＸ１８）　：　２０１８−２２（１９７７）は、２−シアノ−１− （４−メトキシベンゾイル）−４−メチル−１，２−ジヒドロキノリンについて述べている。

エフ・ディー・ポツプおよびエイ・ブト（Ｆ、　Ｄ、　Ｐｏｐｐ　ａｎｄ　Ａ、　５ｏｔｏ）、ジャーナル・ケムー’／ス（Ｊ、　Ｃｈｅ＠、　Ｓｏｃ、　）、１７６０（１９６３）は、１−（４−フルオロベンゾイル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリンの合成について述べている。

日本国特許出願Ｊ０　２０４９−７８２−Ａは、エイズ治療に有用なキノリジン化合物を開示している。これらのキノリジンは、構造的に本発明化合物に関連本発明は、式Ｉ：［式中、Ｒ７は、−ＣＮ、−Ｎ、、−８ＣＮ、および−Ｃ（＝ＮＯＲ，。）ＮＨ！、−Ｃ（＝　Ｎ　ＲＩｏ　）　Ｈ、Ｃ（＝　Ｎ　Ｎ　Ｒ１゜）ＮＨ！、−Ｃ（＝　Ｎ　Ｒｌｏ　）　Ｎ　Ｈ！、Ｃ（＝　Ｎ　ＯＲ１ｏ　）　ＨおよＵ−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ＋ｏ）ＨのＥまたはＺ異性体；Ｒ＋ｏは、水素、０１〜Ｃ４アルキル、　Ａ　ｃ　、　−Ｃ（０）　ＯＣＨｓ、−Ｃ（０）ＱＣ，Ｈ，、−７ｚ　ニル、　Ｐｏｔ　Ｏ−カチオン”、ＣＯＣＨ（Ａ　Ａ　）　Ｎ　Ｈ２、ＣＯ−Ｃａ　Ｈｓ　−Ｎ　ＲＩＩＲｌ　！、および−ＣＯ−Ｃ＠　Ｈ＊　−ＣＨ２Ｎ　Ｒ＋　＋　Ｒｒ　ｓ　：ＡＡは、−ＣＨ，、−ＣＨ（ＣＨｓ）ｚ、−ＣＨｚＣＨ（ＣＨｓ）ｚ、−ＣＨｌＯＨ。

−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨｓ、−ＣＨ＊　ＣＯ！　Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ。

（ＣＨり４ＮＨ２、および−（ＣＨり５−ＮＨｚ；ＲＩ　＋およびＲＩ　２は、同じであっても異なっていてもよく、水素、０１〜Ｃ４アルキル；Ｒ１１およびＲＩ２は、−緒になって、モルフオリニル、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）、ピロリジニル、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｙｌ）およびＮ−（Ｃ，〜Ｃ４アルキル）ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）　；２位および３位間の結合が単結合の場合、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（ＣＨｌ）、ＣＮ、および−（ＣＨｚ）−Ｒ＋ｓ：ＲＩ　１１は、−Ｎ　（ＣＨｓ　）　！、−ＯＨ，−ＯＰ○３Ｈ。

−０ＣＨ２ＣＪ（（−０Ｈ）ＣＨ２０Ｈ，−０ＣＨｚＣＯ２Ｈ。

−０ＩＣ（ＣＨり２ＣＯ！Ｈ，−ＯＲ＋４、および−ＮＲ，、；ＲＩ４は、Ｎ− 末端アミノ酸：ａは、０〜６の数：ｂは、０〜５の数；Ａは、ＣＨ，ＣＨ２、Ｎ１およびＣＨＮ（ＣＨ３）２：Ｘは、ＣＨ，ＣＨ２、ＮＨ，ＯｌおよびＣＲ４；Ｒ４は、−ＣＨ３、−０ＣＨ３、および−〇Ａｃ：Ｒ，、Ｒ，、Ｒ７、およびＲ８は、同じであっても異なっていてもよく、水素およびフッ素：Ｗは、水素およびイオウ：Ｚは、直接結合または−（ＣＯ）−１−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（すべてＥ）、−ＣＲＩｓ　＝　ＣＲ＋　ａ　（ＥまたはＺ）、および−ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ−からなる群より選択されるリンカ−；Ｒ１５およびＲ１１は、同じであっても異なっていてもよく、水素およびフッ素；Ｙｌは、水素、−Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、ＣＨｓ、−ＣＦ８、　（ＣＨ２）−Ｒ１？、ＣＨＯ、−ＣＯｔ　ＣＨｓ、−ＯＨ，−ＯＣＨ，、−０Ａｃ、−ＣＮ、−Ｎｏ！、−８Ｈ，および−５ＣＨ３゜Ｃは、０〜５の数：Ｒｒｙｌｔ、　ＣＨＩＮ（ＣＨ３）！、　ＯＨ１０ＰＯｓＨ，−ＣＨ２Ｎ（ＣｚＨｓ）２、−〇−糖、−０ＣＨｚＣＨ（ＯＨ）ＣＨｚＯＨ，−０ＣＨｚＣＯ＊Ｈ。

−０２ＣＣＨ２ＣＨｔ　ＣＯｚ　Ｈ、ＣＨ２Ｎ　＝　ＣＨＮ　（ＣＨｓ　）！、 −ＯＲ，、、または−ＮＲ，、。

ＲＩＭはＮ−末端アミノ酸；Ｙ２は、水素、−Ｆ、−ＣＩ、−０ＣＨ，、および−ＣＦ３゜Ｙ　ｒ　オヨヒＹ　！　ｉｔ、−緒ニナッテ、−０ＣＨＩＯ−１−０Ｃ（ＣＨｓ）ｔＯ−１−ＯＣＨ！ＮＨ−１−ＮＨＣＨ，０−１−０ＣＨ，Ｓ−１−ＳＣＨ２０−、オヨヒＣＨ＝ＣＲｌｏ　ＣＨ＝　ＣＨ−を形成することができ：Ｒ１１１ｔ、水素、−Ｃ１、−Ｂｒ、−ＮＯｘ、−ＣＦ３、−　ＣＯ！　ＣＨｓ、−ＯＨ。

−ＣＮ、および−〇Ａｃ；ただし、Ｚが、直接結合であり、ＡおよびＸが、それぞれＣＨであり、Ｒ６、Ｒ，、Ｒ，およびＲ８が、それぞれ水素であり、Ｒ１が−ＣＮである場合は、Ｙｌは＝Ｃ１、−Ｆ、または−ＣＨ，ではなく、Ｒ１９は水素ではなく、Ｚが、直接結合であり、Ｒ２が、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ＋ｏ）Ｈであり、ＲＩＧが水素である場合は、Ｒ１・は水素ではなく、Ｚが、直接結合である場合は、Ｙ、は水素ではなく、Ｚが、−ＣＲ＋　ｓ　＝　ＣＲｒ　ｓ　＝　（Ｅ　）であり、Ｙ８、Ｒ１，およびＲ１・が、それぞれ水素である場合は、Ｙｌは水素ではなく、Ｙ、が、−０ＣＨｓであり、Ｚが、直接結合である場合は、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ７またはＲｓのうちの少な（とも１つは、フッ素であり、Ｙｌが−ＣＦ　ｓであり、Ｚが、直接結合である場合は、３位および４位の間の結合は、二重結合であり、Ｚが直接結合である場合は、Ｘは０ではなく、Ｚが直接結合である場合は、Ｒ１は−Ｎ、ではなく、Ｚが直接結合である場合は、Ｙ！は水素であり、ＡがＮである場合は、Ｘ１ｔＣ−Ｒ４であり、Ｒ４が一０ＣＨ３まり１ｔ−ＯＡｃｔ’あり、３位および４位の間の結合が二重結合であり、ＡがＣＨＮ（ＣＨＩ）！である場合は、ＸはＣＨＩであり、Ｒ４が−ＣＨ３である場合は、Ｒ３は水素であり、Ｒ４が一〇Ｈｓである場合は、Ｙｌは−Ｃ１、−Ｆ、Ｂｒ、ＣＦｓ、−ＣＮまたは−ＮＯ２であり、Ｒ６がフッ素ある場合は、Ｒ６、Ｒ２、およびＲｓは、それぞれ水素であり、ＹｌおよびＹ２が、−緒になって、−ＣＨ＝　ＣＲＩｓ　ＣＨ＝　ＣＨ−である場合は、２は直接結合であり、Ｙ、およびＹ、が、−緒になって、−０ＣＨ２０−１−０Ｃ（ＣＨｚ）ｚＯ−１ −ＯＣＨｔＮＨ−１−ＮＨＣＨｌｏ−１−０ＣＨ２Ｓ−および一５ＣＨ２０−である場合は、Ｚはリンカ−を意味する］で表される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。

好ましい化合物は、１−Ｅ−（３−（４−クロロフェニル）−１−オキソ−２− プロペニル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリンである。

本発明は、さらに、式Ｉ工：［式中、Ｒ２は、−ＣＮ、−３ＣＮ、および−Ｃ（”　Ｎ　ＯＲｌ＠）　Ｎ　Ｈ２、−Ｃ（＝ＮＲ＋。）Ｈ，−Ｃ（＝ＮＮＲ，。）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲ１゜）ＮＨ，、−Ｃ（＝　Ｎ　ＯＲ＋　ｏ　）ＨオヨＣＦ　Ｃ（Ｎ　ＯＨ）Ｎ　（Ｒ＋　ｏ　）　Ｈ（Ｄ　ＥまたｌｔＺ異性体；Ｒ８゜は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、　Ａ　ｃ　、−Ｃ（０）　ＯＣＨｓ、−Ｃ（０）ＱＣ，Ｈ，、−フェニル、− ＰＯ２−０−カチオン“、−ＣＯ−ＣＨ（Ａ　Ａ　）　Ｎ　Ｈ２、ＣＯ−Ｃｓ　Ｈａ　Ｎ　Ｒ１１ＲＩ　２および−ＣＯ−Ｃ＊Ｈａ　ＣＨｚ−ＮＲ＋　１Ｒ１２；ＡＡは、−ＣＨ，、−ＣＨ（ＣＨ３）！、−ＣＨｚＣＨ（ＣＨｓ）ｔ、−ＣＨｔＯＨ。

−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ！　ＣＯｔ　Ｈ、ＣＨｔ　ＣＨ２ＣＯ２Ｈｌ−（ＣＨｚ）４ＮＨｚおよび−（ＣＨり！−ＮＨ２；Ｒ１１およびＲｌ　２は、同じであっても異なっていてもよ（、水素および０１〜Ｃ４アルキル；ＲＩ＋およびＲ１□は、−緒になって、モルフオリニル、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）、ピロリジニル、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｙｌ）、およびＮ−（Ｃ，−Ｃ４アルキル）ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）　；２位および３位の間の結合が単結合である場合は、Ｒ３は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ，）、ＣＮおよび−（ＣＨ２）−ＲＩｓ；ＲＩｓは、　Ｎ　（ＣＨｓ　）　ｔ、−０Ｈ，０ＰＯｓＨ。

−０ＣＨｔＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２０Ｈ，−０ＣＨｔＣＯ２Ｈ。

０２　Ｃ（ＣＨｔ　）　２　ＣＯ２Ｈ、−ＯＲ＋　４および−Ｎ　Ｒ＋　４；Ｒ３４はＮ−末端アミノ酸；ａは、０〜６の数；ｂは、１〜５の数；Ａは、ＣＨ，ＣＨ２およびＣＨＮ（ＣＨ３）２；Ｘは、ＣＨ，ＣＨｚおよびＣ− Ｒ，；Ｒ４は、−ＣＨ３、−０ＣＨ３および一０Ａｃ；Ｒ６、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ，は同じであっても異なっていてもよく、水素およびフッ素；Ｗは、酸素およびイオウ；Ｙｌは、−Ｃ１、−Ｆｌ−Ｂｒ１−ＣＨ３、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｃＲ＋ｔ、 −ＣＨｏｌ−ＣＯｘＣＨｓ−ＯＨ，−０ＣＨｓ、−０Ａｃ、−ＣＮ、−Ｎｏ２、 −ＳＨおよび一８ＣＨ３：ＣはＯ〜４の数；ＲＩ、は、−ＣＨ２Ｎ　（ＣＨｓ　）　＊、−ＯＨ，０ＰＯｘＨ，ＣＨｚＮ（ＣｚＨａ）ｚ、−０−糖、−０ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）　ＣＨ２０Ｈ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ。

−−ＯｚＣＣＨ２ＣＨＩＣ０２Ｈ，−Ｃ）（ｔＮ＝ＣＨＮ（ＣＨ３”ｈ、−ＯＲ，、および−ＮＲ＋ａ；Ｒ１８は、Ｎ−末端アミノ酸；Ｙ２は水素；Ｙ、およびＹ２は、−緒になって、　ＣＨ”　ＣＲｒ　ｅ　ＣＨ＝　ＣＨ：Ｒ１１は、水素、−Ｃ１、−Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＦ、、−Ｃｏ２ＣＨ３、−ＯＨ。

−ＣＮ、および−〇Ａｃ；ただし、ＡおよびＸがそれぞれＣＨであり、Ｒ５、Ｒ６、ＲｙおよびＲ８がそれぞれ水素であり、Ｒ２が一〇Ｎである場合は、Ｙ、は−０１、−Ｆまたは−ＣＨ３でなく、ＲＩ８は水素でなく、Ｙｌが一０ＣＲ１である場合は、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つがフッ素であり、Ｙｌが−ＣＦｓである場合は、３位および４位の間の結合は、二重結合であり、Ｒ４が−ＣＨ５である場合は、Ｒ３は水素、Ｒ４が、−ＣＨ５である場合は、η は−Ｃ１、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＮまたは−ＮＯ！であり、Ｒ６がフッ素である場合は、Ｒ３、Ｒ７およびＲ３はそれぞれ水素を意味するコで示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。

さらに、式エエ：［式中、Ｒ，が−ＣＮ、−３ＣＮであり、−Ｃ（＝ＮＯＲＩＯ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲ＋ｏ）Ｈ，Ｃ（＝ＮＮＲ＋ｏ）ＮＨｘ、−Ｃ（＝ＮＲＩＯ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＯＲ＋ｏ）Ｈおよび　Ｃ（ＮＯＨ）Ｎ（ＲＩｏ）Ｈ（７）Ｅま７’ニ一１ｔＺ異性体：“亀・は水素、ＣＩ’＝　Ｃ４アルキル、−Ａ　ｃ　、　−Ｃ（０）　ＯＣＨｓ、−Ｃ（０）ＱＣ２）（ｇ、−フェニル、ＰＣｈＯ−カチオン１、 −Ｃｏ−ＣＨ（ＡＡ）ＮＨ２、Ｃｏ−Ｃ５Ｈ＠−ＮＲｕＲＩｚおよび−ＣＯＣ＃　Ｈｓ　−ＣＨ！　Ｎ　ＲＩＩＲＩ　！　：ＡＡは、−ＣＨ３、ＣＨ（’ＣＨ３）　！、−ＣＨｚＣＨ（ＣＨｓ）ｚ、−ＣＨ，０Ｈ１−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨｓ、− ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ！　ＣＯ２Ｈ。

−（ＣＨり４ＮＨ２および−（ＣＨｚ）ｓ　ＮＨ２；Ｒ１１およびＲ２２は、同じであっても異なっていてもよく、水素および０１〜Ｃ４アルキル；Ｒ１１およびＲＩ２は、−緒になって、モルフオリニル、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）、ピロリジニル、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｙｌ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）　；Ａは、ＣＨ，ＣＨ２およびＮ。

Ｘは、Ｃ−Ｒ４およびＮＨ；Ｒ４は、−ＣＨ３、−０ＣＨ３および一０Ａｃ：２位および３位の間の結合が、単結合である場合は、Ｒ１は水素；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１、Ｒ８は同じであっても異なっていてもよく、水素およびフッ素：Ｗは酸素；Ｙ、は、−ＣＩ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＨ５、−ＣＦＳ、−ＣＨＯ、ＣＯ２ＣＨｓ、−〇Ｈ１−○ＣＨ，、−０Ａｃ、−ＣＮ、−Ｎｏｔ、−５Ｈおよび一８ＣＨ３；Ｙ２は水素；Ｙ、およびＹ２は、−緒になって、　ＣＨ＝　ＣＲＩｓ　−ＣＨ＝　ＣＨ；Ｒ１，は、水素、−Ｃ１，−Ｂｒ、−ＮＯｘ、−ＣＦ８、−ｃｏ、ＣＨ３、−〇Ｈ１ −ＣＮおよび一〇Ａｃ；ただし、Ｙｌが一０ＣＲ，である場合は、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つはフッ素であり、Ｙ、が−ＣＦｓである場合は、３位および４位の間の結合は二重結合であり、ＡがＮである場合は、ＸはＣ−Ｒ４であり、Ｒ４ｆｔ−０ＣＨｓ＊たは　０Ａｃｔ ’あり、３位および４位の間の結合は二重結合であり、Ｒ４が−ＣＨ３である場合は、Ｒ３は水素であり、Ｒ４が−ＣＨ３である場合は、Ｙ＋は−Ｃ１，Ｆ、Ｂｒ、ＣＦｓ、−ＣＮまたは−ＮＯ２であり、Ｒ３がフッ素である場合は、Ｒ，、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ水素を意味する］で表される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。

本発明はさらに、式Ｉ：し式中、Ｒ２は、−ＣＮ、−Ｎｌ、−５ＣＮ、および−Ｃ（＝ＮＯＲ，。）ＮＨｔ、−Ｃ（＝ＮＲＩ。）Ｈ，−Ｃ（＝ＮＮ、Ｒ，。）ＮＨｔ、−Ｃ（＝ＮＲ＋ｏ）ＮＨｔ、−Ｃ（＝ＮＯＲ，。）Ｈおよび＝Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ１゜）ＨのＥまたはＺ異性体；Ｒ４゜は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ａｃ、−Ｃ（０）ＯＣＨｓ、−Ｃ（０）　ＯＣ２Ｈｓ、−７ｘ　二）１．ｒ、−Ｐｏｔ−０−力ｆオニ／（＋、−Ｃｏ−ＣＨ（ＡＡ）ＮＨｔ、　ＣＯＣｓ　Ｈａ　−Ｎ　ＲＩｒ　Ｒ＋　！、および−Ｃｏ　Ｃ５Ｈａ−ＣＨｔ−ＮＲｎＲｎ；ＡＡは、−ＣＨ５、− ＣＨ（ＣＨｓ）２、−　ＣＨ２ＣＨ（ＣＨｓ　）　！、−ＣＨ，ＯＨ。

−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨｓ、−ＣＨ２ＣＯ！Ｈ，−ｃＨｚｃＨｚｃｏ□Ｈ１−（ＣＨｚ）４ＮＨ１、および−（ＣＨｚ）ｓ　ＮＨｔ；Ｒ１＋およびＲｌ　１は、同じであっても異なっていてもよく、水素、ｃｌ〜Ｃ４アルキル；Ｒ１１およびＲ１２は、−緒になって、モルフオリニル、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）、ピロリジニル、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｙｌ）およびＮ　（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）　；２位および３位間が単結合の場合、Ｒ３は、水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、−（ＣＨ２）、ＣＮ、および−（ＣＨｚ）−Ｒｌａ；Ｒｌｓは、　Ｎ（ＣＨｓ）ｚ、 −ＯＨ，−０ＰＯ，Ｈ。

−ＯＣＨｔ　ＣＨ（−０Ｈ）　ＣＨ２０Ｈ、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ１−ＯｚＣ（ＣＨｚ）ｚｃＯｚＨ，ＯＲ＋４、および−Ｎ　Ｒｌ　４　：ＲＩ４は、Ｎ−末端アミノ酸；ａは、０〜６の数；ｂは、０〜５の数：Ａは、ＣＨ，ＣＨ，、およびＣＨＮ（ＣＨ３）２；ｘは、ＣＨ％ＣＨ！、およびｃ−Ｒ４；Ｒ，は、−ＣＨ，、−〇ＣＨ，、およＵ−ＯＡｃ　；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、同じであっても異なっていてもよ（、水素およびフッ素；Ｗは、水素およびイオウ；Ｚは、−（ＣＯ）−１−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（すべてＥ）、ＣＲｒ　ｓ　＝　ＣＲ＋　ｓ　（ＥまたはＺ）、あるいは＝ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ−からなる群より選択されるリンカ−；ＲｌａおよびＲ１１は、同じであっても異なっていてもよく、水素およびフッ素：Ｙｌは、水素、−Ｃ１、−Ｆ、−Ｂｒ、ＣＨｓ、−ＣＦ３、　（ＣＨｚ）、Ｒｌａ、ＣＨＯ、−ＣＯ２ＣＨｓ、−ＯＨ，−０ＣＨ３、−０Ａｃ、−ＣＮ、　− ＮＯ，、−５Ｈ，および−８ＣＨＩ；Ｃは、０〜５の数：Ｒ１７は、−ＣＨｔＮ（ＣＨｓ）２、−ＯＨ，−０ＰＯｓＨ，−ＣＨｚＮ（ＣｚＨｓ）ｚ、−ｏ−ｍ、−０ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）　ＣＨ２０Ｈ、−ＯＣＨｚ　ＣＯ！　Ｈ。

−０２ＣＣＨｚＣＨｔＣ（ｈＨ，−ＣＨｔＮ＝ＣＨＮ（ＣＨｓ）＊、−ＯＲ＋　ｓ、および−ＮＲ＋＠；ＲｌａはＮ−末端アミノ酸：Ｙ２は、水素、−Ｆ、−Ｃ１、−０ＣＨＩ、および−ＣＦ３；ＹｌおよびＹ２は、−緒になって、−０ＣＨ２０−１−０Ｃ（ＣＨｓ）ｚＯ−１−ＯＣＨ！ＮＨ− １−ＮＨＣＨ！０−１−０ＣＨ２Ｓ−１＊たは　５ＣＨｔＯ；たタシ、Ｚ！ｙ’ −ＣＲ＋５＝ＣＲ＋ａ−（Ｅ）であり、Ｙ２、Ｒｌａお、及びＲｌａがそｔＬぞれ水素である場合は、Ｙｌは水素ではな（、Ｒ４が＝ＣＨ，である場合には、Ｒ１は水素であり、Ｒ４が−ＣＨｔである場合には、Ｙ、は−Ｃ１、−Ｆｌ−Ｂｒ、−ＣＦ、、−ＣＮまたは−Ｎｏ！であり、Ｒ，がフッ素である場合は、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ水素を意味する］で表される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。

本発明はまた、式Ｉ：［式中、Ｒ７は−ＣＮ、Ｎｓ、−３ＣＮ、および−〇（＝ＮＯＲＩｏ）ＮＨｔ、 −Ｃ（冨ＮＲＩ。）Ｈｌ−Ｃ（＝　Ｎ　Ｎ　ＲＩｏ　）Ｎ　Ｈ２、−Ｃ（＝ＮＲ，。）Ｎ　Ｈ２、Ｃ（＝　Ｎ　ＯＲｌｏ　）　Ｈおよび＝Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ＋。）ＨのＥまたはＺ異性体：ＲＩＧは水素、Ｃｌ−０４アルキル、　Ａ　Ｃ％　ＣＯＩＣＨｓ、−Ｃｏ２Ｃ２Ｈ５、フェニｋ、　Ｐｏｔ　Ｏ−カチオン”、　ＣＯＣＨ（ＡＡ）ＮＨｔ、−ＣＯ−Ｃａ　Ｈａ　Ｎ　Ｒｌ＋　ＲＩ　２　オヨＵ　ＣＯＣａ　Ｈｍ　ＣＨ２Ｎ　Ｒ１＋　ＲＩ　２　；ＡＡは＝ＣＲ３、−ＣＨ（ＣＨｓ）ｘ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨｓ　）ｔ、−ＣＨ２０Ｈ。

−ＣＨ（ＣＨ）ＣＨｓ、　ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨｓ　ＣＯ２Ｈ。

−（ＣＨりａＮＨ！および−（ＣＨｚ）、−ＮＨｚ；Ｒ１＋およびＲＨは同じであっても異なっていてもよ（、水素、自〜Ｃ４アルキル：Ｒ１１およびＲ１，は、−緒になって、モルフオリニル、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）、ピロリジニル、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｙｌ）およびＮ　−（Ｃ＋　＝Ｃ４アルキル）ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）　；２位および３位間の結合が単結合の場合、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ，）、ｃ　Ｎ、および−（ＣＨ２）−Ｒ１３：Ｒ１３は、−Ｎ（ＣＨ３）２、−０Ｈ１−０ＰＯ３Ｈ。

−０ＣＨ２ＣＨ（−０Ｈ）ＣＨ２０Ｈ，−０ＣＨｔＣＯ！Ｈ。

−０２Ｃ（ＣＨ２）　２　ＣＯ２Ｈ、−ＯＲ＋　４、および−ＮＨｔ４；ＲＩ４は、Ｎ−末端アミノ酸；ａは、０〜６の数：ｂは、Ｏ〜５の数：Ａは、ＣＨ，ＣＨ２、Ｎ１およびＣＨＮ（ＣＨＩ）２；Ｘは、ＣＨ，ＣＨ２、ＮＨ２Ｏ、およびＣ−Ｒ４；Ｒ４は、−ＣＨ３、−０ＣＨ３、および−〇Ａｃ；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ，は、同じであっても異なっていてもよく、水素およびフッ素：Ｗは、水素およびイオウ：Ｚは、［接＆ｒｌｌｔ−（ＣＯ）−１−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（すべｒＥ）、−ＣＲｒ　ａ　＝　ＣＲｒ　ａ　（Ｅ　＊　ｔ−ハＺ　）、オヨび＝ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ−からなる群より選択されるリンカ−；Ｒ１，およびＲ３６は、同じであっても興なっていてもよく、水素およびフッ素；Ｙ、は、水素、−Ｃ１、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ、、−（ＣＨＩ）ＣＲａｔ、ＣＨＯ、−ＣＯ２ＣＨｓ、−ＯＨ，−ＯＣＨ，、ＯＡｃ、　−ＣＮ、ＮＯ２、−３Ｈ，および−ＳＣＨ，。

Ｃは、０〜５の数；Ｒ＋ｔｌｔ、−ＣＨ，Ｎ（ＣＨｓ）ｘ、−０Ｈ、−ＯＰ　Ｏｓ　Ｈ、−ＣＨＩ　Ｎ　（Ｃｘ　Ｈｓ　）　！、−〇−糖、−０ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨｘＯＨ，− ０ＣＨｔＣＯｔＨ。

Ｏｚｃ　ＣＨｚＣＨｔＣＯ２Ｈ，−ＣＨ２Ｎ＝　ＣＨＮ（ＣＲ３）！、−ＯＲ，、、マタハ−ＮＲ，，。

ＲＨはＮ−末端アミノ酸：Ｙ２は、水素、−Ｆ、−Ｃ１、−０ＣＨ３、および−ＣＦ、。

Ｙ　ｒ　オヨＵ　Ｙ　＊　ハ、−緒ニナッテ、−０ＣＨｔＯ−１−０Ｃ（ＣＨｓ）２０−１−ＯＣＨ２ＮＨ−１−ＮＨＣＨｌｏ−１−０ＣＨ！Ｓ−１−ＳＣＨ２０−、オヨヒＣＨ＝ＣＲｌｏ　ＣＨ＝　ＣＨ−を形成することができ；Ｒ１＠ｉ！、水素、−ＣＩ、−Ｂｒ、−Ｎｏ！、−ＣＦ、、　ＣＯ！　ＣＨｓ、−ＯＨ。

−ＣＮ、および−０Ａｃ；ただし、Ｚが、直接結合であり、Ｒ！　カー〇　（＝　Ｎ　ＯＨ）　Ｎ　（ＲＩｅ　）　Ｈテア”）、ＲＩＯが水素である場合は、Ｒ１１は水素ではなく、Ｚが直接結合である場合は、Ｙｌは水素ではなく、Ｙ、が、−０ＣＨ３であり、Ｚが、直接結合である場合は、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ１またはＲ・のうちの少な（とも１つは、フッ素であり、Ｙｌが、−ＣＦ、であり、Ｚが、直接結合である場合は、３位および４位の間の結合は、二重結合であり、Ｚが、直接結合である場合は、ＸはＯではな（、Ｚが、直接結合である場合は、Ｒ１は−Ｎ３ではなく、Ｚが、直接結合である場合は、Ｙ！＋１水素または−Ｆであり、ＡがＮである場合は、ＸがＣＲａであり、Ｒが一〇ＣＨｓまたは一〇Ａｃであり、３位および４位の間の結合が二重結合であり、Ａが、ＣＨＮ（ＣＨ！ｈである場合は、ＸはＣＨ２であり、Ｒ４が−ＣＨ，である場合は、Ｒ３は水素であり、Ｒ４が−ＣＨ，である場合は、Ｙ、が、−Ｃ１、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＦ８、−ＣＮまたは−Ｎ０！であり、Ｒｓがフッ素ある場合は、Ｒｏ、Ｒ７、およびＲ６は、それぞれ水素であり、ＹＩおよびＹ２が、−緒になって、　ＣＨ”　ＣＲ１ｏ　ＣＨ＝　ＣＨ−である場合は、Ｚは直接結合であり、Ｙ　＋　オーｋ　ヒＹ　２　カ、−緒ニナッテ、−０ＣＨ！０−１−０Ｃ（ＣＨ３）２０−１−ＯＣＲＩＮＨ−１−ＮＨＣＨ２０−１−０ＣＨ，Ｓ−および−５ＣＨ２０−である場合は、Ｚはリンカ−を意味する］で示される化合物の有効量をヒトに投与することからなる、１株またはそれ以上の株のヒト・免疫不全ウィルスに感染したヒトの治療法を提供する。

本性に好ましい化合物は、１−Ｅ−（３−（４−クロロフェニル）−１−オキソ −２−プロペニル）−２−ノアノー１．２−ジヒドロキノリンである。

本発明は、さらに、本発明の化合物および／またはそれらの医薬上許容される塩、水和物および医薬処方調製用の溶解物を提供する。これらの処方は、本発明に開示された方法の実施に有用である。

発明の詳細な説明一般的に、式Ｉの化合物が好ましい。

ＡおよびＸの間に二重結合があり、ＡがＣＨである本発明化合物が特に好ましい。ＸがＣＨであるのが好ましい。Ｚが−ＣＲｌｓ　＝　ＣＲＩ＊　−（Ｅ　）であり、Ｒ１５およびＲ１６が水素であるのが好ましい。Ｗが０であるのが好ましい。Ｒ３およびＲ。

が水素であり、Ｒ６、ＲｙおよびＲ８が水素またはＦのいずれかであるのが好ましい。Ｒ１がＣＮであるのが好ましい。Ｙ！が水素であるのが好ましい。ＹｌがＣ１またはＣＮであるのが好ましく、Ｙｌが０１であるのが最も好ましい。

本発明化合物の立体異性体およびエナンチオンマーが、本発明の範囲内に包含されることは当業者に理解されている。

本発明化合物は、ヒト・免疫不全ウィルス複製に必要な逆転写酵素の阻害剤として有用であり、それゆえ、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）のごとき疾病の治療に有用である。ヒト・レトロウィルス（ＨＲＶ）なる語は、ヒト・免疫不全ウィルスＩ型またはその変種を包含する。これらは同一ウィルス族に属し、ＨＲＶとしてヒトに同様の生理学的影響を及ぼすことが、当業者に明らかである。

治療されるべき患者は次の群のものである。１）血清中に測定可能なウィルス抗体また抗原のいずれかの存在により見い出されるヒト・レトロウィルスの１株またはそれ以上の株に感染しているもの、および２Ｘａ）散在性ヒストブラスマ症、（ｂ）異形装置、（Ｃ）気管支および肺のカンジダ症、（ｄ）非ホジキンリンパ腫、または（ｅ）カポジ肉腫のごとき症状的にエイズと判断できる、６０才未満の感染者、または末梢血中のＣＤ４リンパ球絶対数が５００／ｍｍ”未満の者のいずれかである。そのうえ、エイズ関連複合症（ＡＲＣ）の兆候を示すヒトを本発明化合物で治療してもよい。かかる兆候および症状は、一般的なリンパ腺症、体重減少、貧血、カンジダ症およびエイズであると特徴づけられる免疫学的異常を包含するが、これらに限定しない。ＡＲＣおよびエイズ患者の治療は、本発明により患者に用いる本発明化合物の阻害レベルを何時も維持し、次の症状的にエイズと判断できる感染の様子が別の治療法を必要とするまで継続することからなる。無症状の患者治療には、典型的に、より低いレベルの日常的な維持が必要である。そのうえ、本発明化合物は、ＡＺＴのごとき抗ウィルス剤と併せて用いてもよい。

本発明化合物またはその医薬上許容される塩、水和物および溶解物を、本発明開示の方法の実施において投与することができる。本発明化合物は、対応する塩を生成することのできる十分強い酸と反応した場合、酸付加塩を形成することができる。そのうえ、種々の置換物は酸であり、よって、十分強い塩基と反応する場合には、塩基付加塩としてもよい。医薬上許容される塩は、処方、安定性、患者への適応性および生体利用可能性のごとき特性において、もとの化合物と同等またはより良い化合物であることが、製造に携わる薬化学者にとって容易に明らかとなるような、本発明化合物の塩に相当する。一般的に、塩は、より水溶性であり、より結晶性であるという理由で、医薬上許容される塩は、その場合、酸の形であれ、塩基の形であれ、遊離の酸または塩基よりも好ましい。医薬上許容される塩は、無機および有機の酸および塩基を包含する。医薬上許容される塩の例は、以下の酸を包含する：メタンスルホン酸、塩酸、臭化水素、硫酸、りん酸、硝酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、Ｉ）−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸および同等物。医薬上許容される塩の例は、以下の塩基を包含する：水酸化物、アンモニア、トロメタミン（ＴＨＡＭ）および同等物。適当なカチオンは、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムである。

当業者は、いかにして、本発明に開示された方法を実施するのに用いられる該化合物を処方し、適切な医薬投与形態とするのかを知っているであろう。投与形態の例は、錠剤またはカプセルのごとき経口投与、あるいは滅菌溶液のごとき非経口投与を包含する。

本発明に開示された方法を実施するために用いる化合物を、経口的に投与する場合、有効量は、無症状の患者に対しては、１日当たり、体重１ｋｇ当たり、約０．２〜約１００ｍｇである。ＡＲＣおよびエイズ患者に対しては、１日当たり、体重１ｋｇ当たり、約１〜５００ｍｇである。体重７０ｋｇのエイズ患者への典型的な単位用量は、約５０〜１０００ｍｇであり、好ましくは、２００ｍｇ〜１０００ｍを１日１〜４回にわけて投与する。固体または液体いずれかの投与形態を、経口投与用に調製できる。本発明開示の方法の実施に用いる化合物を、タルク、ステアリン酸マグネシウム、りん酸二カルシウム、珪酸アルミニウムマグネシラ、硫酸カルシウム、澱粉、ラクトース、アラビアゴム、メチルセルロースまたは機能的に同様な医薬希釈剤および担体のごとき慣用的成分と混合することにより、固体組成物を調製する。本発明開示の方法の実施に用いる化合物を、内服用希釈剤と混合し、該混合物を適当な大きさの硬ゼラチンカプセルに入れることにより、カプセル剤を調製する。植物油または軽質パラフィンのごとき許容される内服用油と本発明開示の方法の実施に用いる化合物とを混合したスラリーを機械的にカプセル化することにより、軟ゼラチンカプセルを調製する。本発明開示の方法の実施に用いる化合物を、水性担体に溶解し、糖、香料および保存剤を添加することにより、シロップ剤を調製する。エタノールのごとき水性アルコール担体、糖またはサッカリンのごとき適当な甘味剤および香料を用いて、エリキシル剤を調製する。懸濁物を、水性または有機性担体およびアラビアゴム、トラガカントまたはメチルセルロースのごとき懸濁化剤とともに調製する。

本発明開示の方法の実施に用いる化合物を、非経口的に投与する場合、注射または腹腔内注入により投与できる。有効量は、１日当たり、体重１ｋｇ当たり、約１〜１００ｍｇである。本発明開示の方法の実施に用いる化合物を、適当な溶媒に溶解し、濾過し、密閉バイアルまたはアンプルに入れる前に該溶液を滅菌することにより、非経口投与用溶液を調製する。非経口投与用懸濁物は、滅菌した懸濁用担体を用いること、および本発明開示の方法の実施に用いる化合物を、単体中に懸濁する前に、当業者に知られたエチレンオキシドのごとき適当なガスまたは他の方法により滅菌すること以外、同じ方法で調製する。

投与、服用の正しい経路あるいは投与頻度は、当業者により容易に決定され、本発明の特定化合物、および患者の年令、体重、一般的身体状況、服用している他の医薬品、または治療すべき患者特有の病的兆候に左右される。

本明細書および請求の範囲で使用する語を以下のごとく定義する：「エイズ」は、後天性免疫不全症候群を意味し、「ＡＲｃＪは、エイズ関連複合症状を意味し、「ＥまたはＺ」は、二重結合のまわりの立体化学をいう。二重結合のそれぞれの原子に結合した２個の官能基が、ブレログーカーンーインゴルド（Ｐｒｅｌｏｇ−Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ）系により優先順位を分けありている。ｒＥＪは、２個の高い優先順位の官能基または２個の低い優先順位の官能基が、二重結合に向かい合っている配列を意味する。「Ｚ」は、２個の高い優先順位の官能基が二重結合の同じ側にある配列を意味する。

「フェニル」は−Ｃａ　Ｈｓを意味する。

「Ｎ−末端アミノ酸」は、そのアミノ基が遊離、すなわち、そのアミノ酸が、カルボキシル基を通じてエステルまたはアミドを形成している、天然界のアミノ酸またはその誘導体を意味する。

ｒ−Ａｃｊは−Ｃ（０）ＣＨ３を；ｒ−ＯＡｃＪは一〇Ｃ（０）ＣＨ３を意味する。

「〇−糖」は２位の水酸基で結合した６炭糖または５炭糖を意味する。

ｒ−Ｃｏｔ−ｊまたはｒ−Ｃ（０）０」は炭素を介して結合したエステルをいう。

ｒ−００ＩＣ−Ｊまたはｒ−ＱＣ（０）−ｊもまたエステルをいい、酸素を介する結合を有する。

ｒ−ＣＯＩＨＪはカルボン酸をいう。

ｒ　ＣＨ＝　ＣＲ＋　＊　−ＣＨ＝　ＣＨ−Ｊは、（Ｙ＋末端）ＣＨ＝ＣＲ＋ｓ　ＣＨ＝ＣＨ−（Ｙｚ末端）であるＹｌおよびＹ２に結合した炭素鎖をいう。

明細書および請求の範囲中、一般的な化学の略語を用いる。種々の炭化水素を含む残基の炭素数を、残基中の炭素数の最小値および最大値で示す。すなわち、Ｃｍ−Ｃｎは、数ｒｍＪないし数ｒｎＪの炭素数の残基を示し、異性体含む。直線で描いた化学式またはその一部「＝」は、直鎖中の原子間の単結合を表す。同様に「＝」は鎖中の二重結合、「二」は三重結合を表す。構造式において、「ニー −」は、単結合または二重結合である２原子間の結合を表し；　ｒ−−−Ｊはあってもなくてもよい結合を表し、もしあつた場合は、単結合である。

温度はセ氏温度である。文字ｒｈＪは時間を表す。ｒＴＬｃＪは、薄層クロマトグラフィーを意味する。ＭＳは質量分析スペクトルを意味する。ＭＳのデータを、ｍ／ｅまたは質量／電荷単位として表す。

代表的な化合物の合成以下の調製法において、本発明化合物を、以下の、当業者に知られ、容易に達成できる手法で合成する。かかる手法の例は：エフ・ディー・ポツプ（Ｆ、　Ｄ、　Ｐｏｐｐ）、キノリン第２部、ジー・ジョーンズ編、「ライサート化合物および関連したＮ−アシルジヒドロキノリンＪ　（ＲｅｉｓｓｅｒｔＣｏｍｐｏｕｎｄｓ　ａｎｄ　Ｒｅ１ａｔｅｄ　Ｎ−ＡｃｙｌｄｉｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓＸ　１９８２　）　３５３−３７２頁、は、ライサート化合物の合成および反応についての一般的レビューである。このレビューは、特に、１−（４−クロロベンゾイル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリン、１−（４−フルオロベンジル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリン、１−（４−メトキシベンゾイル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリン、１−（４−トルオイル）− ２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリン、１−（４−ニトロベンゾイル）−２− シアノ−１，２−ジヒドロキノリン、１−（２−ナフトイル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリン、および１−（１−オキソ−３−フェニル−２−プロペニル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリンの合成について述べている。

Ｆ’ｏｐｐ、　Ｌ　Ｂｌｏｕｎｔ　ａｎｄ　Ｐ、　Ｍｅｌｖｉｎ）、ジャーナル・オブ・オーガーｙり・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ）　２６．４９３０（１９６１）は、ライサート化合物合成のための塩化メチレン／水法について述べている。

ニス・ルチラワト、エフ・ファドウングクル、エム・チウアンカムナードカーンおよびシー・テブタラノント（Ｓ、　Ｒｕｃｈｉｒａｗａｔ、　Ｎ、　Ｐｈａｄｕｎｇｋｕｌ、　Ｍ、　Ｃｈｕａｎｋａｍｎｅｒｄｋａｒｎａｎｄ　Ｃ，Ｔｈｅｂｔａｒａｎｏｎｔｈ）、ヘテロサイクルズ（Ｂｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）、６巻１号、４３（１９７７）は、ライサート化合物合成のためのシアン化トリメチルシリル法について述べている。

エム・ロズワドフス力（Ｍ、　Ｒｏｚｖａｄｏｖｓｋａ）、ロシニキ・ケミ−（Ｒｏｃｚｎｉｋｉ　Ｃｈｅｍｉｉ）、５１．２３２１（１９７７）は、ジヒドロキノリンライサート化合物のテトラヒドロキノリンへの水素化について述べている。

エル・ウォルターズ、エム・シーゲルおよびアール・クック（Ｌ、　ｆａｌｔｅｒｓ、　Ｍ。

Ｓｉｅｇｅｌ　ａｎｄ　Ｒ，αｘ＋ｋ）、ジャーナル・ヘテロサイクリック・ケム（Ｊ、　ｌ１ｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｒｓ、　）、５．５７７（１９６８）は、ヒドロキシルアミンをライサート化合物に添加することによるアミドオキシムの合成について述べている。

エッチ・バーチュ、オー・シュワルツおよびジー・ノイバウアー（Ｈ，Ｂａｒｔｓｃｈ、　Ｏ。

Ｓｃｈｗａｒｔｚ　ａｎｄ　Ｇ、　Ｎｅｕｂａｕｅｒ）、ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）、２４．３４８３（１９８６）は、ベンゾキサジンライサート化合物の合成について述べている。

エフ・エルロイおよびアール・レナエルス（Ｆ、　Ｅｌｒｏｙ　ａｎｄ　Ｒ，Ｌｅｎａｅｒｓ）、「ザ・ケミストリー・オブ・アミドオキシムズ・アンド・リレイテイッド・コンパウンダＪ　（Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ａｓ１ｄｏｏｘｉ＠ｅｓ　ａｎｄ　Ｒｅ１ａｔｅｄ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、ケムーレブ（Ｃｈｅｗ、　Ｒｅｖ、　）、１５５（１９６２）は、アミドオキシムの合成および反応について述べている。

ラフ・ビー・シー、ブトラム・アール・ニス、コンスタージン・エム・エフ、ヒックス・ディー・ケイおよびスリンゲスビー・ビー・ビー（Ｕｆｆ、　Ｂ、　Ｃ，、Ｂｕｄｈｒａｍ。

Ｒ，Ｓ、　、　Ｃｏｎ５ｔｅｒｄｉｎｅ、　Ｍ、　Ｆ、　、　Ｈｉｃｋｓ、　Ｊ、　Ｋ１．　ａｎｄ　Ｓｌｉｎｇｓｂｙ、　Ｂ、　Ｐ、　）Aジャーナル・ケム・ソス・パーキンス・トランス−１（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｐｅｒｋｉｎｓ　Ｔｒａｎｓ　ｌＸ１８）　：　２０１８−２２（１９７７）は、２−シアノ−１− （４−メトキシベンゾイル）−４−メチル−１，２−ジヒドロキノリンについて述べている。

エフ・ディー・ポツプおよびエイ・ブト（Ｆ、　Ｄ、　Ｐｏｐｐ　ａｎｄ　Ａ、　５ｏｔｏ）ジャーナル・ケム・７　ス（Ｊ、　Ｃｈｅｔ　Ｓｏｃ、　）、１７６０（１９６３）は、１−（４−フルオロベンゾイル）−２−シアノ−１，２− ジヒドロキノリンの合成について述べている。　すべての出発物質が知られており、商業的に入手できるかあるいは容易に既知または容易に入手できる材料から調製する。

本発明化合物の合成は、以下の概略のごとく進行し、より特別には、以下の代表的な実施例に記載される。ジヒドロ−およびテトラヒドロキノリン、ジヒドロキナゾリンおよびジヒドロキノキサリンの合成の概略を、反応経路Ａに、テトラヒドロベンゾキサジンの合成を反応経路Ｂに、本発明のアミドオキシム化合物を反応経路Ｃに示す。反応経路において、１−（ベンゾイル）または１−（シナモイル）置換基をｒＲＪと命名し、酸ハロゲン化物のハロゲン化物をｒＸＪと命名する。

以下の実施例は、先の開示を説明するものであり、それを限定するものではない。調製例および実施例に示した、化合物の合成および精製の条件はを反応物および溶媒、バッチの規模、反応を完結すべき程度、化学者に関するおよび他の要因により変更してもよい。

ライサート化合物の調製法（反応経路Ａ）キノリンからのライサート化合物の合成に用いる多（の手法がある。これらの手法には、シアン化カリウム水溶液中、ジメチルホルムアミド−水中のシアン化カリウム中、溶媒に液体二酸化イオウを用いるもの、無水ベンゼン−シアン化水素中、および塩化メチレン中のシアン化トリメチルシリル−塩化アルミニウム中で行うものがある。エフ・ディー・ポツプ（Ｆ、　Ｄ、　Ｐｏｐｐ）、キノリン第２部ジー・ジョーンズ編、「ライサート化合物および関連したＮ−アシルジヒドロキノリン」（Ｒｅｉｓｓｅｒｔ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ａｎｄ　Ｒｅ１ａｔｅｄ　Ｎ−ＡｃｙｌｄｉｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓＸ　１９８２　）@３５３ −３７２頁参照。

反応経路Ａを参照して、１当量（１ｅ　ｑ、）のキノリン（反応経路Ａ　図１）、キナゾリン（反応経路Ａ　図４）、キノキサリン（反応経路Ａ　図５）あるいはそれらの置換体を、クロロメタンまたはアセトニトリルに溶解し、０．４〜０．５Ｍの濃度とする。酸ハロゲン化物、好ましくは塩化物（１，５〜２ｅｑ）、ルイス酸、好ましくは塩化アルミニウム（無水物、０．０５ｅｑ）およびシアン化トリメチルシリル（１，５〜２ｅｑ）を添加し、撹拌する。チオライサート化合物が所望であれば、チオー酸ハロゲン化物を代わりに用いる。チオー酸ハロゲン化物は、以下の知られた方法で合成する。例えば、アール・マイヤーおよびニス・シャイトハウアー（Ｒ，１ｌａｙｅｒ　ａｎｄ　Ｓ、　５ｃｈｅｉｔｈａｕｅｒ）、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ」ｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｗ、　）、１６．１５８９（１９７７）。室温条件下、例えば、２３〜２７℃で、または８−位置換化合物に関しては、アセトニトリル還流下で、できるかぎり反応を完結させるに十分な時間、例えば、０．５〜４８時間、ライサート反応を行う。次いで、反応生成物（反応経路Ａ　図２）を、当該分野で知られた溶媒系を用いてＴＬＣに供する。反応完結するとすぐに、反応物を減圧濃縮し、次いで、シリカゲルカラム上に適用し、フラッシュクロマトグラフィーの条件下で溶出する。生成物を、低沸点脂肪族アルコール、好ましくは９５％エタノール、または酢酸エチル／ヘキサンから再結晶する。

テトラヒドロキノリン生成物が所望である場合には、ジヒドロキノリン（反応経路Ａ　図２）をアルコール、好ましくは９５％エタノールに溶解し、白金の存在下、水素化により還元する。以下の反応および生成物の再結晶（反応経路Ａ図３）は、上述の通りである。

調製例１６，７−ジフルオロキノリン３−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム（２７，５７ｇ、１．２５ｅｃ＋）、次いで、グリセロール（２５，５０ｇ、２０．２２ｍ１，２．８６ｅｑ）、および硫酸（８０％　Ｗ／Ｗ、８１ｍ１）をＩＬ三つ首フラスコ中に入れる。撹拌しながら、３．４−ジフルオロアニリン（１２，５０ｇ、９．６０ｍ１．１ｅｑ）を、ゆっくりと添加し、次いで、オイルバス中で、ゆるやかな還流下、１７５℃ 、５時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、滴下漏斗からの亜硝酸ナトリウム水溶液（２５％　ｗ／ｗ、５５ｍ１）で処理する。混合物を水蒸気蒸留に供する。黄色がかった水性蒸留物を捨てる。反応生成物をアイスバス中で冷却し、注意深く水酸化ナトリウム水溶液（５０％　Ｗ／Ｗ）を添加することにより、強アルカリ性、すなわちｐＨ９〜１２にし、再度水蒸気蒸留する。濃縮器および受器に無色の固体が生成する。酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、ロータリーエバポレーターを用い、減圧下、３５℃で溶媒を除去し、固体（１３，２０ｇ）を得る。ヘキサン／メタノール中（１：６ｖ／ｖ）でのＴＬＣは、主生成物および副生成物の存在を示す。直接結晶化することにより、６．７ −ジフルオロキノリン（９，２５ｇ）、融点１１２〜１１３℃を得る。母液は、少量の５，６−ジフルオロ異性体を含む。

調製例２６．８−ジフルオロキノリン調製例１の３．４−ジフルオロアニリンを２．４−ジフルオロアニリンと置き換えて、６，８−ジフルオロキノリンを合成する。あとの方法および精製は、実質的には変更しない。

調製例３７．８−ジフルオロキノリン調製例１の３．４−ジフルオロアニリンを２．３−ジフルオロアニリンと置き換えて、７，８−ジフルオロキノリンを合成する。残りの方法および精製は、実質的には変更しない。

調製例４４−シアノ桂皮酸４−シアノベンズアルデヒド（１ｅ　Ｑ）、マロン酸（１ｅ　Ｑ）、ピリジ：／（０，８Ｍ）およびピペリジン（１ｍｌ／１０ｍ１ピリジン）を、２４時間または二酸化炭素が生成しな（なるまで、還流下で加熱する。混合物を減圧乾固させる。残渣を水に溶解し、濃アンモニア水を用いてｐＨ１０に合わせる。混合物をセライトにより濾過し、フィルターを水で洗浄する。ＩＮ塩酸を用いて濾液のｐＨを２にし、冷却して集めた沈澱をアセトンおよび９５％エタノール中に溶解し、固体が生成するまで減圧濃縮する。冷却過程で結晶化合物（４−シアノ桂皮酸）を得る。

調製例５　塩化４−シアノシナモイル４−シアノ桂皮酸（調製例４．１ｅｑ）を塩化メチレンに溶解し、０．５Ｍの濃度とする。塩化オキサリル（１ｅｃ＋）を添加し、混合物を０℃に冷却する。ＤＭＦ（０，５ｅ　Ｑ）を添加し、混合物を０℃で０．５時間撹拌し、室温に暖め、さらに２時間撹拌する。減圧濃縮し、塩化４−シアノシナモイルを得る。

実施例１ａｌ−（４−ブロモベンゾイル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリンキノリン（０，１０４ｇ、０．８ｍｍｏ　１）を０．５ｍｌの塩化メチレンに溶解する。８８μｌのシアン化トリメチルシリルを室温で添加する。塩化４−ブロモベンゾイル（０゜２５ｇ）を０．５ｍＬの塩化メチレンに溶解し、次いで、５ｍｇの塩化アルミニウムを添加する。４０分後、反応物を、シリカゲルのパッドを通して濾過し、パッドを２０ｍＬの塩化メチレンで洗浄する。合一した濾液を、まず、１０ｍＬの水で洗浄し、次いで、１０ｍＬの飽和炭酸ナトリウムで、最後に５ｍＬの水で洗浄する。有機層を減圧濃縮し、油状物を９５％エタノールに溶解する。これを２．５ｍＬにまで減圧濃縮し、３０分間０℃に冷却する。結晶を集め、バキュームオーブンで乾燥し、８５ｍｇの１−（４−ブロモベンゾイル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリン（融点１４９〜１５１℃）を得る。

母液を減圧濃縮し、残渣を１ｍＬの９５％エタノール中に粉砕する。生成した結晶を集め、乾燥し、３１ｍｇの第二収量を得る。

同様の方法で、指示した酸ハロゲン化物を用いて、以下の化合物を合成する。

実施例１ｂ　１−（４−フルオロベンゾイル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリン実施例１ａの方法に従い、酸塩化物として塩化４−フルオロメチルベンゾイルを用いる。生成物１−（４−フルオロメチルベンゾイル）−２−シアノ−１，２− ジヒドロキノリンの融点は、１１４〜１１６℃である。

実施例２　１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−２−シアノ−１，２− ジヒドロキノリン実施例１ａの方法に従い、酸塩化物として塩化４−トリフルオロメチルベンゾイルを用いる。生成物１−（４−トリフルオロベンゾイル）−２−シアノ−１，２ −ジヒドロキノリンの融点は、１３５〜１３６℃である。

実施例３　１−Ｅ−（１−オキソ−３−フェニル−２−プロペニル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリン実施例１ａの方法に従い、酸塩化物として塩化１−Ｅ−シナモイルを用いる。

生成物１−Ｅ−（１−オキソ−３−フェニル−２−プロペニル）−２−シアノ− １゜２−ジヒドロキノリンの融点は、１４９〜１５０℃である。

実施例４　１−Ｅ−（３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−オキソ− ２−プロペニル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリン実施例１ａの方法に従い、酸塩化物として塩化Ｅ−４−トリフルオロメチルシナモイルを用いる。生成物１−Ｅ−（３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリンの融点は、１７２〜１７３ ℃である。

実施例１ａの方法に従い、酸塩化物として塩化１，４−カルボメトキシベンゾイルを用いる。生成物１−（４−カルボメトキシベンゾイル）−２−シアノ−１゜２−ジヒドロキノリンの融点は、１６５〜１６６℃である。

実施例６　１−（４−シアノベンゾイル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリン実施例１ａの方法に従い、酸塩化物として塩化４−シアノベンゾイルを用いる。

生成物１−（４−シアノベンゾイル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリンの融点は、１５４〜１５５℃である。

実施例７　１−Ｅ−（３−（４−クロロフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリン実施例１ａの方法に従い、酸塩化物として塩化Ｅ−４−クロロシナモイルを用いる。生成物１−Ｅ−（３−（４− クロロフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリンの融点は、１６６〜１６７℃である。

実施例８　１−Ｅ−（３−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリン実施例１ａの方法に従い、酸塩化物として塩化Ｅ−４−フルオロシナモイルを用いる。生成物１−Ｅ−（３−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２−シアノ−１，２ −ジヒドロキノリンの融点は、１４２〜１４３℃である。

実施例９　１−Ｅ−（２−フルオロ−１−オキソ−３−フェニル−２−プロペニル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリン実施例１ａの方法に従い、酸塩化物として塩化Ｅ−α−フルオロシナモイルを用いる。生成物１−Ｅ−（２−フルオロ−１−オキソ−３−フェニル−２−プロペニル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリンの融点は、１５２〜１５３℃である。

実施例１０　１−Ｅ−（３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキソ−２− プロペニル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリン実施例１ａの方法に従い、酸塩化物として塩化Ｅ−３，４−ジクロロシナモイルを用いる。生成物１−Ｅ −（３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２− シアノ−１，２−ジヒドロキノリンの融点は、１５２〜１５３℃である。

実施例１１　１−Ｅ−（３−（４−シアノフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリン実施例１ａの方法に従い、酸塩化物として塩化Ｅ−４−シアノシナモイル（調製例５）を用いる。生成物１−Ｅ −（３−（４−シアノフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２−シアノ −１，２−ジヒドロキノリンの融点は、１７６℃である。

実施例１２　１−Ｅ−（３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリン実施例１ａの方法に従い、酸塩化物として塩化Ｅ−３，４−メチレンジオキシシナモイルを用いる。生成物１−Ｅ−（３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１−オキソ −２−プロペニル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリンの融点は、１７６〜１７７℃である。

実施例１３　１−Ｅ−（３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリン実施例１ａの方法に従い、酸塩化物として塩化Ｅ−４−メトキシシナモイルを用いる。生成物は、１−Ｅ−（３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２−シアノ− １，２−ジヒドロキノリンである。

計算値：Ｃ，７５，９３：Ｈ，５，１０；Ｎ、８．８５実測値：　Ｃ，７５，７４；Ｈ，５，３１；Ｎ、８．８６実施例１４ａ　１−Ｅ　−（３−（４−アセトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリン実施例１ａの方法に従い、酸塩化物として塩化Ｅ−４−アセトキシシナモイルを用いる。生成物は、１−Ｅ−（３−（４−アセトキシフェニル）−１ −オキソ−２−プロペニル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリンである。

計算値：Ｃ，７３，２４；Ｈ，４，６８；Ｎ、８．１３実測値：Ｃ，７２，９４：Ｈ，４，５１；Ｎ、７．９９実施例１４ｂ　１−Ｅ−（３−（４−カルボメトキシベンゾイル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリン実施例１ａの方法に従い、酸塩化物として塩化Ｅ−４−カルボメトキシシナモイルを用いる。生成物１−Ｅ−（３−（４−カルボメトキシベンゾイル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリンの融点は、１６８〜１７０℃である。

実施例１５　１−Ｅ−（３−（４−メチルフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリン実施例１ａの方法に従い、酸塩化物として塩化Ｅ−４−メチルシンナモイルを用いた。生成物は、１−Ｅ−（３ −（４−メチルフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリンである。

計算値：Ｃ，７９，９８；Ｈ，５，３７：Ｎ、９．３３実測値：Ｃ，７９，５４：Ｈ，５，４０：Ｎ、９．１７実施例１６　１−（２−ナフトイル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリン実施例１ａの方法に従い、酸塩化物として塩化２ −ナフトイルを用いる。生成物１−（２−ナフトイル）−２−シアノ−１，２− ジヒドロキノリンの融点は、１８５〜１８６℃である。

実施例１７　１−（４−クロロベンゾイル）−２−シアノ−４−メチル−１，２ −ジヒドロキノリン実施例１ａの方法に従い、キノリンのかわりに４−メチルキノリンを、酸塩化物として塩化４−クロロベンゾイルを用いる。生成物１−（４−クロロベンゾイル）−２−シアノ−４−メチル−１，２−ジヒドロキノリンの融点は、１７３〜１７４℃である。

Ｃ＋ａＨ＋＊ＣＩＮｔＯとして、計算値：Ｃ，７０，０２：Ｈ，４，２４：Ｎ、９．０８　；Ｃ１，１１，４８実測値：Ｃ，６９，９５：Ｈ，４，２８；Ｎ、８．９０　；Ｃ１，１１，４５実施例１８　１−（４−クロロベンゾイル）−２−シアノ−５−フルオロ−１，２− ジヒドロキノリン実施例１ａの方法に従い、キノリンのかわりに５−フルオロキノリンを、酸塩化物として塩化４−クロロベンゾイルを用いる。生成物１−（４−クロロベンゾイル）−２−シアノ−５−フルオロ−１，２−ジヒドロキノリンの融点は、１４４〜１４５℃である。

ＣＩ　？　Ｈｒ。ＣＩＦＮｔＯとして、計算値二Ｃ，６５，２９：Ｈ，３，２２；Ｎ、８．９６　；Ｃ１，１１，３４：Ｆ、６．０８実測値二Ｃ，６５，３７；Ｈ，３，２４；Ｎ、９．０３　；Ｃ１，１１，３２：Ｆ、６．４７実施例１９ａ　１−（４−クロロベンゾイル）−２−シアノ−６−フルオロ−１゜２−ジヒドロキノリン実施例１ａの方法に従い、キノリンのかわりに６−フルオロキノリンを、酸塩化物として塩化４−クロロベンゾイルを用いる。生成物１−（４−クロロベンゾイル）−２−シアノ−６−フルオロ−１，２−ジヒドロキノリンの融点は、１４７〜１４８℃である。

ＣＩｔ　Ｈ＋。ＣＩＦＮｚＯとして、計算値：Ｃ，６５，２９；Ｈ，３，２２；Ｎ、８．９６　、Ｃ１，１１，３４：Ｆ、６．０８実測値：　Ｃ，６５，１８：Ｈ，３，２７；Ｎ、８．８７　；Ｃ１，１１，０９；Ｆ、６．３６実施例１９ｂ　１−（４−クロロベンゾイル）−６ −フルオロ−２−シアノ−１゜４−ジヒドロキノリン実施例１９ｂの生成物を、逆相ＨＰＬＣ分離（インクラティック　４０％ＴＨＥ７６０％水　移動相）に供する。純粋な１−（４−クロロベンゾイル）−６−フルオロ−２−シアノ−１，４−ジヒドロキノリンが分離される。融点１４４〜１５０℃。

実施例２０　１−（４−クロロベンゾイル）−２−シアノ−７−フルオロ−１，２−ジヒドロキノリン実施例１ａの方法に従い、キノリンのかわりに７−フルオロキノリンを、酸塩化物として塩化４−クロロベンゾイルを用いる。生成物１−（４−クロロベンゾイル）−２−シアノ−７−フルオロ−１，２−ジヒドロキノリンの融点は、１７４〜１７５℃である。

Ｃ＋ｔＨ＋ｏＣＩＦＮ２０とＬ７、計算値：　Ｃ，６５，２９＋Ｈ，３，２２；Ｎ、８．９６　；Ｃ１，１１，３４、Ｆ、６．０８実測値：Ｃ，６５，２３；Ｈ，３，２７；Ｎ、８．９８：Ｃ１，１０，９９；Ｆ、６．１９実施例２１　１−（４−クロロベンゾイル）−２−シアノ−８−フルオロ−１，２−ジヒドロキノリン実施例１ａの方法に従い、キノリンのかわりに８−フルオロキノリンを、酸塩化物として、アセトニトリル溶媒中、塩化４−クロロベンゾイルを用い、溶液を上記のごと（還流する。生成物１−（４−クロロベンゾイル）−２−シアノ−８− フルオロ−１，２−ジヒドロキノリンの融点は、１５６〜１５７℃である。

ＣＩ　７　Ｈ＋。ＣＩＦＮｔＯとして、計算値：　Ｃ，６５，２９；Ｈ，３，２２；Ｎ、８．９６　；Ｃ１，１１，３４、Ｆ、６．０８実測値：Ｃ，６５，３６：Ｈ，３，２３；Ｎ、８．９２　；Ｃ１，１１，１６：Ｆ、６．０２実施例２２　１−（４−メトキシベンゾイル）−２−シアノ−６，７−ジフルオロ−１，２ −ジヒドロキノリン実施例１ａの方法に従い、キノリンのかわりに６．７−ジフルオロキノリン（調製例１）を、酸塩化物として、塩化４−メトキシベンゾイルを用いる。融点１３９〜１４０℃。

Ｃ＋ｓＨ＋ｔＦ＊ＮｔＯｚとして、計算値：Ｃ，６６，２５；Ｈ，３，７１；Ｎ、８．５９　；Ｆ、１１．６５実測値：Ｃ，６６，６５；Ｈ，３，７３：Ｎ、８．４７　；Ｆ、１２．０９実施例１ａの方法に従い、キノリンのかわりにキノキサリンを、酸塩化物として塩化４− クロロベンゾイルを用いる。生成物１−（４−クロロベンゾイル）−２−シアノ −１，４−ジヒドロキノキサリンの融点は、２３１〜２３２℃である。

Ｃ１６Ｈ１，ＣＩＮ、ｏとして、計算値：Ｃ，６４，９８；Ｈ，３，４０＋Ｎ、１４．２１実測値：Ｃ，６５，０５；Ｈ，３，５５；Ｎ、１４．３０実施例２４　１−（４−クロロベンゾイル） −２−シアノ−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノリン実施例１ａの方法に従い、キノリンのかわりに６，７−ジフルオロキノリン（調製例１）を、酸塩化物として、塩化４−クロロベンゾイルを用いる。生成物１− （４−クロロベンゾイル）−２−シアノ−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノリンの融点は、１８４〜１８５℃である。

Ｃ１□Ｈ＊ＣＩＦｚＮｔＯとして、計算値：Ｃ，６１，７４；Ｈ，２，７４；Ｎ、８．４７；Ｃ１，１０，７２；Ｆ、１１．４実測値：Ｃ，６１，５９：Ｈ，２，８２：Ｎ、８．４８　；Ｃ１，１０，６；Ｆ、１１．３７実施例２５　１−（４−クロロベンゾイル）−６，８− ジフルオロ−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリン実施例１ａの方法に従い、キノリンのかわりに６，８−ジフルオロキノリン（調製例２）を、酸塩化物として、塩化４−クロロベンゾイルを用いる。生成物１− （４−クロロベンゾイル）−６，８−ジフルオロ−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリンの融点は、１６４〜１６５℃である。

実施例２６　１−（４−クロロベンゾイル）−７，８−ジフルオロ−２−シアノ −１，２−ジヒドロキノリン実施例１ａの方法に従い、キノリンのかわりに７．８−ジフルオロキノリン（調製例３）を、酸塩化物として、塩化４−クロロベンゾイルを用いる。融点１５４〜１５５℃。

計算値：Ｃ，７２，７２；Ｈ，４，２７：Ｎ、８．４８実測値：　Ｃ，７２，５４：Ｈ，４，３５；Ｎ、８．４４実施例２７　１−Ｅ−（３−（４−ブロモフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリン実施例１ａの方法に従い、該酸ハロゲン化物のかわりに塩化Ｅ−４−ブロモシナモイルを用いる。生成物１−Ｅ−（３−（４−ブロモフェニル）−１−オキソ −２−プロペニル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリンの融点は、１７５〜１７７℃である。

実施例２８　１−Ｅ−（３−（４−クロロフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２−シアノ−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノリン実施例１ａの方法に従い、キノリンのかわりに６．７−ジフルオロキノリン（調製例１）を、酸塩化物として、塩化４−クロロシナモイルを用いる。生成物１−Ｅ−（３ −（４−クロロフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２−シアノ−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノリンの融点は、９７〜９８℃である。

実施例２９　１−Ｅ−（３−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２−シアノ−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノリン実施例１ａの方法に従い、キノリンのかわりに６，７−ジフルオロキノリン（調製例１）を、酸塩化物として、塩化４−フルオロシナモイルを用いる。生成物１−Ｅ− （３−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２−シアノ −６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノリンの融点は、１３１〜１３２℃ 才ロー１．２−ジヒドロキノリン実施例１ａの方法に従い、キノリンのかわりに６．７．８−トリジフルオロキノリンを用い、酸塩化物には、塩化４−クロロシナモイルを用いる。生成物１−（４−クロロベンゾイル）−２−シアノ−６、７，８−トリフルオロ−１，２−ジヒドロキノリンの融点は、１５９〜１６０℃である。

実施例３０ｂ　１．Ｅ、Ｅ−（オキソ−２，４−ペンタジェニル−５−フェニル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリン実施例１ａの方法に従い、酸塩化物として、塩化スチリルアクロリルを用いる。

標記化合物を得る。

宜ＨＭＮＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１５）：ｄ　６．０４（ｄｄ、Ｊ＝１１．１５Ｈｚ。

ＩＨ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、ＩＨ）、６．３７（ｄｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、ＬＨ）、６゜７７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝１１．１５Ｈｚ、ＩＨ）、７．２２−７．３７（ｍ、７Ｈ）、７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝１１．１５Ｈｚ、ＩＨ）実施例３１　１−（４−トリフルオロベンゾイル）−２−シアノ−３−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン５００ｍｇ（１，５２ｍｍｏ　＋）の１−（４−トリフルオロベンゾイル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリンに２０ｍ１の塩化メチレンおよび３ｍｌの無水ジメチルアミン（−２０℃に冷却しておき、開封は慎重に）を添加する。反応物を、室温で、４８時間撹拌し、生じた塩化メチレン溶液を濾過し、乾固するまでエバポレーションする。残渣を、塩化メチレンおよび水に分配し、有機層を水で２回洗浄する。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固し、粗生成物を得る。３５％酢酸エチルを用いて、粗生成物をクロマトグラフィー的に分離し、静置するとゆっ（つと結晶化する１−（４−トリフルオロベンゾイル）−２−シアノ−３−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る。融点１０４〜１０６℃。

実施例３２　１−（４−クロロベンゾイル）−２−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１００ｍ１の９５％エタノール中の１ｇの１−（４−クロロベンゾイル）−２− シアノ−１，２−ジヒドロキノリン（３，４ｍｍｏ　１）Ｅｏ、１０ｇの酸化白金を添加する。大気圧における水素下での還元反応を４時間行う。反応物を、ＴＬＣ（３５％酢酸エチル／ヘキサン）に供する。反応物を濾過し、生じたエタノール溶液を、減圧下で乾燥する。粗面体を、５ｍｌの無水エタノールから再結晶し、該テトラヒドロキノリン１−（４−クロロベンゾイル）−２−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン０．２１ｍｇ、融点１３４〜１３５℃、を得る。

計算値：Ｃ，６８，７８；Ｈ，４，４１；Ｎ、９．４４；Ｃ１，１１，９４実測値：Ｃ，６８，６６；Ｈ，４，８１；Ｎ、９．１６；Ｃ１，１１，７１実施例３３　１−Ｚ−（１−オキソ−３−フェニル−２−プロペニル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリンａ）フェニルプロピオル酸（ケイ・アンド・ケイ・ケミカルズ（Ｋ＆Ｋ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、１．０５ｇ、７．２ｍｍｏ　Ｉ）を、１４ｍ１の塩化メチレンニ溶解し、０℃に冷却する。塩化オキサリル（０，６３ｍ　ｌ　）およびジメチルホルムアミド（１４０μｌ）を添加する。ついで、室温に暖め、さらに３時間撹拌する。反応物を減圧濃縮し、さらに減圧下、室温で３時間乾燥させる。キノリン（０，５７ｍ１４．８ｍｍｏｌ）を１４ｍ１の塩化メチレンに溶解し、０．４２ｍ１のシアン化トリメチルシリルを添加する。この溶液に、上で調製したフェニルブロビオリル酸塩化物を添加する。塩化アルミニウム（触媒、５モルパーセント）を添加し、反応物を、室温で一晩撹拌する。反応物を、栓状につめたシリカゲルで濾過し、７５　ｍ　ｌの塩化メチレンで洗浄する。有機層を、飽和炭酸ナトリウムで洗浄し、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製で、６００ｍｇの所望生成物を得る。

ｂ）上記生成物（２００ｍｇ）を、７ｍｌのメタノールに溶解し、鉛をともなった炭酸カルシウム上の２２．６ｍｇのパラジウム（５％パラジウム、アルドリッチ（＾１ｄｒｉｃｈ）社）および９ｍｇのキノリンを添加する。反応物を、１８ｐｓ　ｉで７゜５時間水素化する。反応物を濾過し、減圧濃縮し、油状物質を得、９５％エタノールに溶解し、５℃で２０分間冷却する。結晶生成物を集め、１ −（１−オキソ−３−フェニル−２−プロペニル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリンを得る。

計算値：Ｃ，７９，７０；Ｈ，４，９３；Ｎ、９．７９実測値：　Ｃ，７９，３１；Ｈ，５，０１；Ｎ、９．５６ペンズオキサジンの調製手順（反応経路Ｂ）反応経路Ｂ１図１を参照して、１−（０−アミノフェノキシ）−２，２−ジェトキシエタン（１ｅ　Ｑ）を、エフ・チョイカラ（Ｆ、　Ｃｈｏｉｃｃａｒａ）ら、ヘトラへドロン（Ｔｅｔｏｒａｈｅｄｒｏｎ）　３２．１４０７（１９７６）の方法に従い、調製する。ジェトキシエタンを、好ましくはエーテルに溶解しく０．１〜０．３Ｍとする）、エチルイソプロピルアミン（１〜１．２　ｅ　ｑ’）を添加する。反応物を０℃に冷却し、１当量の適当な桂皮酸ハロゲン化物、好ましくは置換桂皮酸塩化物を滴下する。充分時間、例えば、１０分〜１時間反応を進行させ、可能な限り反応を完結させる。反応物を飽和炭酸ナトリウムに添加し、塩化メチレンで抽出する。有機層を集め、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮する。アミド生成物（反応経路Ｂ１図２）を、酢酸エチル／ヘキサン中のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。

アミド（反応経路Ｂ１図２Ｘ１ｅＱ）を塩化メチレン（０，４〜０．５Ｍ）に溶解し、反応物を一２０℃に冷却する。酸、好ましくは三フッ化硼素エーテラート（１〜１、２　ｅ　Ｑ）を添加し、反応混合物を撹拌し、ゆっくりと室温に暖める。１２〜２０時間撹拌を続ける。混合物を、塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧乾燥する。生成物である置換３，４−ジヒドロ−３−エトキシ−２８−１，４−ベンズオキサジン（反応経路Ｂ１図３）を、酢酸エチル／ヘキサンを溶媒に用い、フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。

ベンズオキサジン（反応経路Ｂ、図３．１ｅｑ）を、塩化メチレンに溶解しく０．１〜０．２Ｍとする）、（それぞれ）ｌｅｑのアジドトリメチルシランおよび三フッ化硼素エーテラートを添加する。反応物を、室温で３〜２４時間撹拌し、塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸ナトリウムで洗浄し、再度飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧乾燥させる。酢酸エチル／ヘキサン中、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、置換３，４−ジヒドロ−２Ｈ −１゜４−ジヒドロベンズオキサジン−３−アジド（反応経路Ｂ１図４）を得る。エチレン／ヘキサン中の再結晶により、さらに精製する。

実施例３４４−（ｐ−クロロシナモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４− ベンズオキサジン−３−アジドａ）２−（４−クロロシナメジニル）フェノキシ−１，１−ジェトキシエタン以下のエフ・チョッカラ、エフ・ブロク、アール・エイチ・トンプソン（Ｆ。

Ｃｈｏｃｃａｒａ、　Ｆ、　Ｐｒｏｔａ、　Ｒ，Ｉｌ、　Ｔｈｏｍｐｓｏｎ）、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）　３２．１４０７（１９７６）の方法に従い調製した、１．２４ｇの１−（０−アミノフェノキシ）−２，２−ジェトキシエタン（４，８５ｍｍｏ　１　）を、４０ｍ１のエーテルに溶解し、エチルジイソプロピルアミン（５，８２ｍｍｏ　１．０．７５　ｇ）を添加する。反応物を０℃に冷却する。１０ｍ１のエーテルに溶解した塩化ｐ−クロロシナモイル（４，８５ｍｍｏｌ）を滴下する。１０分後、撹拌しながら反応物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２００ｇシリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製で、２−（２−（ｐ−クロロシナメジニル）フェノキシ）−１゜１−ジェトキシエタンを得る。

ｂ）４−（ｐ−クロロシナモイル）−３，４−ジヒドロ−３−エトキシ−２Ｈ− １゜４−ベンズオキサジン上で合成した２　−（２−（ｐ−クロロシナモイル）フェノキシ）−１，１−ジェトキシエタン（１ｍｍｏｌ）を、２ｍｌの塩化メチレンに溶解し、反応物を一２０℃に冷却する。三フッ化硼素エーテラート（１，２ｍｍｏ　１）を添加し、２時間以上かけて反応物をゆっくりと室温にまで暖め、ついで−晩撹拌する。塩化メチレンで混合物を希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾熾し、減圧濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇシリカゲル、１００％クロロホルム）により、４−（ｐ−クロロシナモイル）−３，４−ジヒドロ−３−エトキシ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジンを得る。

ｃ）４−（ｐ−クロロシナモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン３−アジド段階（ｂ）で合成した、４−（ｐ−クロロシナモイル）−３，４−ジヒドロ−３ −エトキシ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン（１ｍｍｏｌ）を７ｍｌの塩化メチレンに溶解する。アジドトリメチルシラン（１ｍｍｏｌ）および三フッ化硼素エーテラート（１ｍｍｏりを添加する。約３時間室温で撹拌した後、塩化メチレンで反応物を希釈し、飽和炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により、４−（ｐ−クロロシナモイル）− ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３−アジドを得る。

アミドオキシムの調製手順（反応経路Ｃ）反応経路Ｃ１図１を参照して、ライサート化合物（０，６８ｅｑ）を、３０〜５０℃で、メタノールに溶解し、０℃で、メタノール中ヒドロキシルアミンにゆっくりと添加する。ナトリウムメトキシド（１０ｅ　Ｑ）をメタノール中の塩酸ヒドロキシルアミン（１ｅ　Ｑ）に添加することにより、該ヒドロキシルアミンを調製する。

ライサート−ヒドロキシルアミン反応を、室温で撹拌することにより行う。次いで、３０℃から還流温度まで１〜２４時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、飽和炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。精製物（反応経路０１図２）を、９５％メタノール水溶液から再結晶する。

別法を以下に示す。

塩酸ヒドロキシルげミン（１ｅ　Ｑ）を、撹拌しながら５０％エタノール水溶液中のｌｅａの炭酸ナトリウム（０，６〜０．８Ｍ）に添加する。反応物を、無水エタノールで０．０６〜０．０８Ｍに希釈する。次いで、０．８　ｅ　Ｑの所望ライサート化合物を添加し、反応物を５０℃から還流温度まで２．５〜２４時間、窒素下で加熱する。反応物を水冷水中に注ぎ、混合し、酢酸エチルまたはブタノールで抽出する。有機層を減圧濃縮し、エタノールに溶解し、冷却する。固体生成物を集め、乾燥する。

アミドオキシムの医薬上許容される塩を、適当な酸を用いて合成する。かかる酸の例は、塩酸、臭化水素、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、トシラートおよびメジラードを包含する。

実施例３５　１−（４−クロロベンゾイル）−２−カルボキシイミドアミド−１゜２−ジヒドロキノリン１−（４−クロロベンゾイル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリン（ｏ、２Ｌ　０．６８ｍｍｏｌ、上で引用のポツプの文献参照）を、温メタノールに溶解し、メタノール中ヒドロキシルアミン溶液を添加する。ナトリウムメトキシド（０，２３２ｍｍｏ　１の２５％ｗ／ｗメタノール中溶液）を７０ｍｇのメタノール中塩酸ヒドロキシルアミン（１ｍｍｏｌ）に添加し、濾過により沈澱を除去することにより、該ヒドリキシルアミン溶液を調製する。ライサート−ヒドロキシルアミン反応物を室温で３時間撹拌し、次いで、４０’Ｃに１時間加熱する。

混合物をエバポレーションし、乾固させ、２ｍｌのメタノールに溶解し、１滴の水を添加し、５℃に冷却する。固体を集め、メタノールで洗浄し、１−（４−クロロベンゾイル）−２−カルボキシイミドアミド−１，２−ジヒドロキノリンを得る。融点１６０〜１６１℃。

同様の方法で、適当なライサート化合物に置き換えて、以下の化合物を合成する。

実施例３６ａ　１−Ｅ　−（３−（４−ブロモフェニル）−オキソ−２−プロペニル）−２−カルボキシイミドアミド−１，２−ジヒドロキノリン実施例３５の方法に従い、ライサート化合物として、１−Ｅ−（３−（４−ブロモフェニル） −オキソ−２−プロペニル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリンを用いる。生成物１−Ｅ−（３−（４−ブロモフェニル）−オキソ−２−プロペニル）− ２−カルボキシイミドアミド−１，２−ジヒドロキノリンの融点は、１８０〜１８１℃である。

ニル］−Ｎ−（アセトキシ）−２−キノリンカルボキシイミドアミド実施例３６ａの精製した生成物を、０．７５ｍ　ｌの塩化メチレンに溶解する。

ピリジン（２１μｌ）を添加し、反応物を０℃に冷却する。無水酢酸（２５μｍ）を添加し、反応物を０℃で１５分撹拌し、次いで、室温にする。１時間後、反応物を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣を９５％エタノール水溶液に粉砕し、固体を集め、１−Ｅ−［３−（４−ブロモフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］　−Ｎ−（アセトキシ）−２−キノｌルカルポキシイミドアミドを得る。融点１５１〜１５３℃。

ニル）−２−カルボキシイミドアミド−１，２−ジヒドロキノリン実施例３５の方法により、１−Ｅ−（３−（４−クロロフェニル）−２−シアノ−１−オキソ −２−プロペニル）−２−カルボキシイミドアミド−１，２−ジヒドロキノリンをライサート化合物として用いる。生成物１−Ｅ−（３−（４−クロロフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２−カルボキシイミドアミド−１゜２−ジヒドロキノリンの融点は、１７４〜１７５℃である。

ニル）−２−カルボキシイミドアミド−１，２−ジヒドロキノリン塩酸塩実施例３７ａの生成物である１−Ｅ−（３−（４−クロロフェニル）−１−オキソ−２ −プロペニル）−２−カルボキシイミドアミド−１，２−ジヒドロキノリンをメタノールに溶解し、クロロトリメチルシランを添加する。ジエチルエーテルを添加すると、所望の塩が結晶化する。結晶を集めて、１−Ｅ−（３−（４−クロロフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２−カルボキシイミドアミド−１゜２−ジヒドロキノリン塩酸塩を得る。融点１５８〜１６０℃。

実施例３７　ｃ　１−Ｅ−（３−（４−クロロフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２−カルボキシイミドアミド−１，２−ジヒドロキノリンメタンスルホン酸塩実施例３７ａの生成物である１−Ｅ−（３−（４−クロロフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２−カルボキシイミドアミド−１，２−ジヒドロキノリンをメタノールに溶解し、メタンスルホン酸を添加する。減圧下で気化性物質を除去し、残渣を、ジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶する。結晶を集め、乾燥させ、１−Ｅ−（３−（４−クロロフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２−カルボキシイミドアミド−１，２−ジヒドロキノリンメタンスルホン酸塩を得る。融点１３９〜１４０℃。

実施例３７ｄ　１−Ｅ−［３−（４−クロロフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］−Ｎ−（アセチルオキシ）−２−キノリンカルボキシイミドアミド実施例３６（ｂ）に従い、しかも重大な変更をせず、しかし、実施例３７（ａ）の生成物である１−Ｅ−（３−（４−クロロフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２−カルボキシイミドアミド−１，２−ジヒドロキノリンを出発物質として、標記化合物１−Ｅ−［３−（４−クロロフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］−Ｎ−（アセチルオキシ）−２−キノリンカルボキシイミドアミドを得る。融点１３２〜１３３℃。

実施例３７ｅ　１−Ｅ　−［３−（４−クロロフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］７Ｎ−メトキシカルボニルオキシ−２−キノリンカルボキシイミドアミド実施例３６（ｂ）記載の一般的方法に従い、しかも重大な変更をせず、しかし、実施例３７（ａ）の生成物である１−Ｅ−（３−（４−クロロフェニル）− １−オキソ−２−プロペニル）−２−カルボキシイミドアミド−１，２−ジヒドロキノリンを出発物質として、ギ酸クロロメチルを用いて、標記化合物１−Ｅ− ［３−（４−クロロフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］−Ｎ−メトキシカルボニルオキシ−２−キノリンカルボキシイミドアミドを得る。融点１７３〜１７４℃。

実施例３８　１−Ｅ−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２−カルボキシイミドアミド−１，２−ジヒドゴキノリン炭酸ナトリウム（０，３１ｇ）を２ｍｌのエタノールおよび２ｍｌの水に溶解する。塩酸ヒドロキシルアミン（０，２０２ｇ）を添加し、反応物を４０ｍ１の無水エタノールで希釈する。１−Ｅ−（３−（４−アセトキシフェニル）−１−オキソ−２ −プロペニル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリン（実施例１４．０．８０ｇ）を添加し、反応物を還流下、１．５時間加熱する。冷却後、反応物を、４００ｍ１の氷冷水に注ぎ、クロロホルムで抽出する（３Ｘ２００ｍｌ）。減圧濃縮し、残渣を３ｍｌのメタノール中に粉砕する。生成した固体を集め、１９９ｍｇの標記化合物１−Ｅ−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−２− プロペニル）−２−カルボキシイミドアミド−１，２−ジヒドロキノリンを得る。

融点１６４〜１６６℃。

実施例３９　１−（４−クロロベンゾイル）−８−フルオロ−２−カルボキシイミドアミド−１，２−ジヒドロキノリン実施例３８の一般的方法に従い、重要な変更を行わず、しかし１−（４−クロロベンゾイル）−２−シアノ−８−フルオロ−２−カルボキシイミドアミド−１゜２−ジヒドロキノリン（実施例２１）を用いて、標記化合物（１−（４−クロロベンゾイル）−８−フルオロ−２−カルボキシイミドアミド−１，２−ジヒドロキノリン、融点１８６〜１８７℃）を得る。

実施例４０　１−（４−クロロベンゾイル）−６，７−ジフルオロ−２−カルボキシイミドアミド−１，２−ジヒドロキノリン実施例３８の方法に従い、１−（４−クロロベンゾイル）−６，７−ジフルオロ−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリン（実施例２４）を用いて、標記化合物（１−（４−クロロベンゾイル） −６，７−ジフルオロ−２−カルボキシイミドアミド−１，２−ジヒドロキノリン、融点１２８〜１２９℃）を得る。

実施例４１　１−（４−クロロベンゾイル）−６−フルオロ−２−カルボキシイミドアミド−１，２−ジヒドロキノリン実施例３８の一般的方法に従い、重要な変更を行わず、しかし１−（４−クロロフェニル）−２−シアノ−６−フルオロ−１，２−ジヒドロキノリン（実施例１９）を用いて、標記化合物（１−（４−クロロベンゾイル）−６−フルオロ−２ −カルボキシイミドアミド−１，２−ジヒドロキノリン、融点１６２〜１６３℃ ）を得る。

実施例４２ａ　１−Ｅ−（３−（４−シアノフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２−カルボキシイミドアミド−１，２−ジヒドロキノリン実施例３５の一般的方法に従い、重要な変更を行わず、しかし１−Ｅ−（３−（４−シアノフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリン（実施例１１．０．２０　ｇ）を用いて、標記化合物（１−Ｅ−（３−（４−シアノフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２−カルボキシイミドアミド−１，２−ジヒドロキノリン、０．１１　ｇ、融点２０５〜２０６　ｇ）を得る。

実施例４２ｂ　１−Ｅ−（３−（４−シアノフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２−カルボキシイミドアミド−１，２−ジヒドロキノリン塩酸塩実施例４２ａの生成物（１，０ｇ）を１０ｍ１のメタノールに懸濁し、濃塩酸（０，２９ｍ１）を添加する。溶液をエーテルで希釈して、結晶を生成させ、次いで、５℃に冷却する。結晶を集め、乾燥し、０．６８　ｇの塩酸塩（１−Ｅ−（３− （４−シアノフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２−カルボキシイミドアミド−１，２−ジヒドロキノリン塩酸塩、融点１５７〜１５８℃）を得る。

生物学的活性本発明開示の方法の実施に用いる化合物が、ヒト免疫不全ウィルスの複製に必須の酵素であるウィルスの逆転写酵素を阻害する能力により、本発明化合物の有用性を示す。この酵素は、他の既知の細胞のポリメラーゼとは異なっており、未感染細胞中には見いだされない独特の酵素であるという性質を有している。ウィルスの逆転写酵素は、ラーダー・ビー（Ｌａｒｄｅｒ、　Ｂ、　）、プリフォイ・ディー（Ｐｕｒｉｆｏｙ。

Ｄ、）、パラエル・ケイ（Ｐｏｗｅｌｌ、　Ｋ）およびジービー・ジー（Ｄａｒｂｙ、　Ｇ、　）、「大腸菌における高レベル発現により定義されるエイズウィルスの逆転写酵素」（”ＡＩＤＳＶｉｒｕｓ　Ｒｅｖｅｒｓｅ　Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ　Ｄｅｆｉｎｅｄ　ｂｙ　Ｈｉｇｈ　Ｌｅｖｅｌ　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　１ｎＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ”）、エムポー・ジャーナル（ＥＭＢＯＪ、）６　：　３１３３−３１３７（１９８７）記載の方法により調製した細菌のクローンの抽出物中に見い出される。

この酵素の阻害を、ＤＮＡ中に取り込まれる放射性前駆体のレベルを測定する無細胞系分析で測定する。フレイド・ディー・ジー（Ｋｌｅｉｄ、　Ｄ、　Ｇ、　）ら、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、１１２５−１１２９（１９８１）の方法により調製した抽出物を、阻害剤混合物、２０ｍＭジチオスレイトール、６０ｍＭ塩化ナトリウム、０．０５％ＮＰ−４０，１０ｍＭ塩化マグネシウム、５０ｍＭ）リスＩ）Ｈ８，３，１０μＭｐｓ３］−標識デオキシヌクレオシド−５′− 三りん酸、１０μｇ／ｍｌ　ＲＮＡ鋳型（ポリｒＣまたはポリｒＧ）および５μ ｇ／ｍｌ　ＤＮＡプライマー（オリゴｄＧまたはオリゴｄＴ）からなる反応液中、３７℃、１５分インキニベーションする。放射性標識した前駆体の取り込みを、反応液の部分標品をＤＥ８１濾紙にスポットすることにより測定する。濾紙を洗浄し、取り込まれていない前駆体を除去し、濾紙を乾燥し、カウントを測定する。種々の分析結果を総合し、薬剤１００μＭ用量における逆転写酵素阻害の％値として、表１に示した。

本発明開示の方法の実施の用いる種々の化合物が、ＨＩＶ感染したＭＴ−２細胞を用いた組織培養分析における、ＨＩＶ誘導性の融合細胞形成を阻害する能力により、本発明の化合物の有用性を、さらに示す。この試験は、ナラ（Ｎａｒａ）ら、ｒＨＩＶ−１および２に関する定量的感染性分析」（”Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ　１ｎｆｅｃｔｉｖｉｔｙａｓｓａｙ　ｆｏｒ　ＨＩＶ−１ａｎｄ−２つ、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）３３２　：　４６９−４７０．１９８８年、ノミならず、マリアーノ・ブッ゛バ１ｌａｒｉａｎｏ　ｂｕｓｓｏ）ら、エイズ・リサーチ・アンド・ヒユーマン・レトロウィルシズ（ＡＩＤＳ　ＲＥＳＥＡＲＣＩＩ　ＡＮＤ　ＨＵＭＡＮＲＥＴＩ？０ＶＩＲＵＳＥＳ）第４巻、第６号中、４４９−４５５頁［生体外においてヌクレオチド・ダイマーはＨＩＶ発現を抑制するＪ　（”Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　Ｄｉｎｅｒｓ　５ｕｒｐｒｅｓｓ　ＨＩＴＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ−）、１９８８年、マリ−・アン拳す−ベント番インク・パブリッシャーズ（ｌｌａｒｙ　Ａｎｎ　Ｌｉｅｂｅｎｔ、　Ｉｎｃ、　、　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）に記載されている。種々の分析結果（ＩＣｓｏは融合細胞形成を５０％阻害するのに要する薬剤のμｇで表した濃度）を総合し、表Ｉに示した。比較すると、既知の市販化合物ＡＺＴは、約１μＭおよび０．２μＭの濃度で、融合細胞形成を、それぞれ、１ｏｏおよび５０％減少させる（データを示さず）。

−次末梢血リンパ球におけるＨＩＶ感染の阻害（−次ＰＢＬ分析）における本発明化合物の活性により、本発明開示の方法を実施するための化合物の有用性を、さらに示す。−次ＰＢＬ分析は、次の利点を有する：（ａ）−次ヒト・リンパ球で分析を行う。それゆえ、宿主細胞およびウィルスが相互適用の過程を経る形質転換細胞系に対する望ましくない試験を避けられる。

培地を含む血清中の細胞培養の品質が、生体内の状態に酷似している。（ｂ）− 次ＰＢＬ分析は、薬剤による真の抗ウイルス効果および細胞増殖抑制性／細胞毒性反応による効果を区別する。（Ｃ）ウィルス複製は、正確に、ウィルス核酸および蛋白の動力学的測定に従う。（ｄ）核酸（細胞内および細胞外の全ＨＩＶ− ＲＮＡ）および蛋白（ｐ２４から分泌）を、ウィルス複製およびウィルス蛋白発現への化合物の影響を区別するために、２系並行して測定する。このことは、試験化合物の有効性に関連する付加的な情報を提供する。（ｅ）低レベルの有機溶媒に対する細胞培養の耐性もまた、疎水性物質の研究を可能にする。（ｆ）ウィルス複製の最大抑制に要する半分の薬剤の用量を測定する。（ｇ）検索系を、高度に標準化および自動化する。

一次ＰＢＬ分析には、以下の手順を用いる：細胞増殖に及ぼす本発明化合物の影響を、リンパ球増殖分析により測定する。

１００マイクロモル溶液から始めて、化合物を、血清で１０倍に希釈する。細胞増殖の最大抑制の半分を引き起こす化合物の１ｏ分の１の濃度を、引き続いて試験に用いる。

末梢のヒト・リンパ球を、密度勾配遠心により単離する。マイトジェンによる刺激の後、細胞を、ＨＩＶの標準化標品に感染させる。次いで、感染細胞を、薬剤の存在下で４日間培養する。個々の培養を完成し、感染後、３および４日目のウィルス複製を測定する。無処理細胞およびＡＺＴ−処理細胞を２系並列して、試験すべき薬剤に対する対照に含める。

感染細胞により合成および分泌されたウィルスコアー蛋白ｐ２４の量を、３および４日目に、その上清を用いて、ＥＬＩＳＡ法により測定する。標準標品と比較することにより、ウィルス感染細胞により生成された蛋白量を定量する。

感染リンパ球により合成されたウィルスＲＮＡ総量を、培養３および４日目に、特別な核酸ハイブリダイゼーションの手法により測定する。ＨＩＶ−ＲＮＡの標準標品を含めることにより、合成されたＲＮＡ量を定量する。

−次分析において、薬剤が抗ウイルス効果を示したならば、−次分析の全段階を繰り返す。さらに、ＨＩＶ感染細胞の生存性を、ウィルスｐ２４およびＲＮＡに関する２系並列分析において測定する。薬剤の最大抗ウイルス効果の半分を測定するために、薬剤の作用の濃度依存性を測定する。

本発明化合物を、この方法により分析する。ＨＩＶ感染ヒト・リンパ球におけるコアル２４蛋白の分泌により測定されるような抗−ＨＩＶ活性を、抗ウィルスＥＤ、ｏ値（ｐ２４合成を５０％減少させるに要する濃度）を計算するために使用する。結果を表Ｉに示す。

式反応経路Ａ反応経路Ｂ反応経路Ｃ表！　バイオアッセイの結果１表■　続き１−明細書記載の分析２−既知化合物３−既知化合物：１−（４−）ルオイル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリン国際調査籍失フロントページの続き、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ）、ＡＵＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＵＳ（７２）発明者　バイルズ、キヤロリンアメリカ合衆国ミシガン州４９０３４、フライマックス、ニス・サーチイーシックスス・ストリート４９７７番（７２）発明者　マーティン、デビット・グレンアメリカ合衆国ミシガン州４９００１、カラマズー、インクスター３１１番（７２）発明者　ロメ口、ダナ・り一アメリカ合衆国ミシガン州４９００８、カラマズー、レイク・チェビイ・チェイス・ドライブ２７２１番（７２）発明者　スカルニック、バービー・アービングアメリカ合衆国ミシガン州４９００９、カラマズー、オールド・ディア・ラン１７４５＃（７２）発明者　スミス、バーマン・ウオールデンアメリカ合衆国ミシガン州４９００７、カラマズー、ボズウェル・レイン８０６番

Claims

【特許請求の範囲】

１．式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ［式中、Ｒ２は−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＣＮ、ならびに−Ｃ（＝ＮＯＲ１０）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｈ、−Ｃ（＝ＮＮＲ１０）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＨ２、 −Ｃ（＝ＮＯＲ１０）Ｈおよび−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ１０）ＨのＥまたはＺ異性体；Ｒ１０は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ａｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、−フェニル、−ＰＯ２−Ｏ−カチオン＋、−ＣＯ−ＣＨ（ＡＡ）ＮＨ２、−ＣＯ−Ｃ６Ｈ６−ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＣＯ−Ｃ６Ｈ６−ＣＨ２−ＮＲ１１Ｒ１２；ＡＡは−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、および−（ＣＨ２）３−ＮＨ２；Ｒ１１およびＲ１２は同じであっても異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｒ１１およびＲ１２は一緒になって、モルフォリニル、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）、ピロリジニル、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｙｌ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）；２位および３位の間の結合が単結合である場合には、Ｒ３は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、および−（ＣＨ２）ｂＲ１３；Ｒ１３は−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＯＰＯ３Ｈ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｏ２Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、−ＯＲ１４、および−ＮＲ１４；Ｒ１４はＮ−末端アミノ酸；ａは０〜６の数；ｂは０〜５の数；ＡはＣＨ、ＣＨ２、およびＣＨＮ（ＣＨ３）２；ＸはＣＨ、ＣＨ２、およびＣ− Ｒ４；Ｒ４は−ＣＨ３、ＯＣＨ３、および−ＯＡｃ；Ｒ５、Ｒ６、、Ｒ７、Ｒ８は同じであっても異なっていてもよく、水素およびフッ素；Ｗは酸素およびイオウ；Ｙ１は−Ｃ１、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｃＲ１７、− ＣＨＯ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＡｃ、−ＣＮ、−ＮＯ２、 −ＳＨ、および−ＳＣＨ３；ｃはＯ〜５の数；Ｒ１７は−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＯＰＯ３Ｈ、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−Ｏ−糖、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、 −Ｏ２ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２Ｎ＝ＣＨＮ（ＣＨ３）２、−ＯＲ１８、および−ＮＲ１８；Ｒ１８はＮ−末端アミノ酸；Ｙ２は水素；Ｙ１およびＹ２は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＲ１９−ＣＨ＝ＣＨ−；Ｒ１９は水素、−Ｃ１、−Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＮ、および−ＯＡｃ；ただし、ＡおよびＸがそれぞれＣＨであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がそれぞれ水素であり、Ｒ２が−ＣＮである場合には、Ｙ１は−Ｃ１、−Ｆまたは−ＣＨ３ではなく、Ｒ１０は水素ではなく、Ｒ２が−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ１０）Ｈであり、Ｒ１０が水素である場合には、Ｒ１０は水素ではなく、Ｙ１が−ＯＣＨ３である場合には、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つはフッ素、Ｙ１が−ＣＦ３である場合には、３位および４位の間の結合は二重結合であり、あるいは、Ｙ１が−ＣＦ３であり、ＸがＣＨ２であり、ＡがＣＨＮ（ＣＨ３）２である場合には、３位および４位の間の結合は単結合、Ｒ４が−ＣＨ３である場合には、Ｒ３は水素、Ｒ４が−ＣＨ３である場合には、Ｙ１は−Ｃ１、−Ｆ、− Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＣＮまたは−ＮＯ２、そして、Ｒ５がフッ素である場合には、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
２．Ｒ２は−ＣＮ；Ｒ３は水素；ＡはＣＨ；ＸはＣＨおよびＣ−Ｒ４；Ｒ４は−ＣＨ３；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素；Ｗは酸素；Ｙ１は−Ｃ１、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＯ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＡｃ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＨ、および−ＳＣＨ３；Ｙ１およびＹ２は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＲ１０−ＣＨ＝ＣＨ−；Ｒ１９は水素、− Ｃ１、−Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＮ、および −ＯＡｃ；ただし、ＡおよびＸがそれぞれＣＨであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がそれぞれ水素であり、Ｒ２が−ＣＮである場合には、Ｙ１は−Ｃ１、−Ｆまたは−ＣＨ３ではなく、Ｒ１０は水素ではなく、そして、Ｒ４が−ＣＨ３である場合には、Ｙ１は−Ｃ１、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＮＯ１、−ＣＮまたは−ＣＦ３である請求項１記載の化合物。
３．１−（４−ブロモベンゾイル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリン、１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリン、１−（４−カルボメトキシベンゾイル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリン、１−（４−クロロベンゾイル）−２−シアノ−４−メチル−１，２ −ジヒドロキノリン、および１−（４−シアノベンゾイル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリンからなる群より選択される請求項２記載の化合物。
４．Ｒ２は−ＣＮ；Ｒ３は水素；ＡはＣＨ；ＸはＣＨまたはＣ−Ｒ４；Ｒ４は−ＣＨ３；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は同じであっても異なっていてもよく、水素およびフッ素；Ｗは酸素；Ｙ１は−Ｃ１、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＯ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＡｃ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＨ、および−ＳＣＨ３；Ｙ２は水素；Ｙ１およびＹ２は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＲ１９−ＣＨ＝ＣＨ−；Ｒ１９は水素、−Ｃ１、−Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＮ、および−ＯＡｃ；ただし、上記の場合、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち１つがフッ素であるとし、Ｒ４が−ＣＨ３の場合には、Ｙ１は−Ｃ１、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＣＮまたは−ＮＯ２であり、そして、Ｒ５がフッ素である場合には、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素である請求項１記載の化合物。
５．１−（４−クロロベンゾイル）−２−シアノ−５−フルオロ−１，２−ジヒドロキノリン、１−（４−クロロベンゾイル）−２−シアノ−７−フルオロ−１，２−ジヒドロキノリン、１−（４−クロロベンゾイル）−２−シアノ−６，７ −ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノリン、１−（４−クロロベンゾイル）−２ −シアノ−６−フルオロ−１，２−ジヒドロキノリン、１−（４−メトキシベンゾイル）−２−シアノ−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノリン、１− （４−クロロベンゾイル）−２−シアノ−８−フルオロ−１，２−ジヒドロキノリン、１−（４−クロロベンゾイル）−６，８−ジフルオロ−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリン、１−（４−クロロベンゾイル）−７，８−ジフルオロ− ２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリン、および１−（４−クロロベンゾイル） −２−シアノ−６，７，８−トリフルオロ−１，２−ジヒドロキノリンからなる群より選択される請求項４記載の化合物。
６．Ｒ２は−ＣＮ；Ｒ３は水素；ＡはＣＨ２およびＣＨＮ（ＣＨ３）２；ＸはＣＨ２；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は同じであっても異なっていてもよく、水素およびフッ素；Ｗは酸素；Ｙ１は−Ｃ１、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＯ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＡｃ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＨ、および−ＳＣＨ３；Ｙ１およびＹ２は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＲ１９−ＣＨ＝ＣＨ−；Ｒ１９は水素、−Ｃ１、−Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＯＨ、− ＯＨ、−ＣＮ、および−ＯＡｃ；ただし、Ｙ１が−ＯＣＨ３である場合には、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうち少なくとも１つはフッ素、Ｒ５がフッ素である場合には、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８はそれぞれ水素、そして、Ｙ１が−ＣＦ３である場合には、ＡはＣＨＮ（ＣＨ３）２である請求項１記載の化合物。
７．１−（４−クロロベンゾイル）−２−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、および１−（４−トリフルオロベンゾイル）−２−シアノ−３−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンからなる群より選択される請求項６記載の化合物。
８．Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ１０）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｈ、−Ｃ（＝ＮＮＲ１０）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＯＲ１０）Ｈ、および −Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ１０）ＨのＥまたはＺ異性体；Ｒ１０は水素；Ｒ１４はＮ−末端アミノ酸；Ｒ３は水素；ＡはＣＨ；ＸはＣＨ；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は同じであっても異なっていてもよく、水素およびフッ素；Ｗは酸素；Ｙ１は−Ｃ１、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＯ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＡｃ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＨ、および−ＳＣＨ３；Ｙ２は水素；Ｙ１およびＹ２は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＲ１９−ＣＨ＝ＣＨ−；Ｒ１９は水素、−Ｃ１、−Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＨ、−ＣＮ、および−ＯＡｃ；ただし、Ｒ２が−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ１０）Ｈであり、Ｒ１０が水素である場合には、Ｒ１９は水素ではなく、Ｙ１が−ＯＣＨ３である場合には、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうち少なくとも１つは、フッ素、そして、Ｒ５がフッ素の場合には、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素である請求項１記載の化合物。
９．１−（４−クロロベンゾイル）−２−カルボキシイミドアミド−１，２−ジヒドロキノリン、１−（４−クロロベンゾイル）−２−カルボキシイミドアミド −８−フルオロ−１，２−ジヒドロキノリン、１−（４−クロロベンゾイル）− ２−カルボキシイミドアミド−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノリン、および１−（４−クロロベンゾイル）−６−フルオロ−２−カルボキシイミドアミド−１，２−ジヒドロキノリンからなる群より選択される請求項８記載の化合物。
１０．式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ［式中、Ｒ２は−ＣＮ、−ＳＣＮ、ならびに−Ｃ（＝ＮＯＲ１０）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｈ、−Ｃ（＝ＮＮＲ１０）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＯＲ１０）Ｈおよび−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ１０）ＨのＥまたはＺ異性体；Ｒ１０は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ａｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、および−フェニル；ＡはＣＨおよびＣＨ２；ＸはＮＨ；２位および３位の間の結合が単結合である場合には、Ｒ３は水素；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は同じであっても異なっていてもよく、水素およびフッ素；Ｗは酸素；Ｙ１は−Ｃ１、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＯ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＡｃ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＨ、および−ＳＣＨ３；Ｙ１およびＹ２は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＲ１０−ＣＨ＝ＣＨ−；Ｒ１９は水素、−Ｃ１、−Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＯＨ、− ＣＮ、および−ＯＡｃ；ただし、Ｒ２が−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ１０）Ｈであり、Ｒ１０が水素である場合には、Ｒ１０は水素ではなく；Ｙ１が−ＯＣＨ３である場合には、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうち少なくとも１つはフッ素、Ｒ５がフッ素である場合には、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
１１．１−（４−クロロベンゾイル）−２−シアノ−１，４−ジヒドロキノキサリンである請求項１０記載の化合物。
１２．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ［式中、Ｒ２は−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＣＮ、ならびに−Ｃ（＝ＮＯＲ１０）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｈ、−Ｃ（＝ＮＮＲ１０）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＨ２、 −Ｃ（＝ＮＯＲ１０）Ｈおよび−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ１０）ＨのＥまたはＺ異性体；Ｒ１０は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ａｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、−フェニル、−ＰＯ２−Ｏ−カチオン＋、−ＣＯ−ＣＨ（ＡＡ）ＮＨ２、−ＣＯ−Ｃ６Ｈ６−ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＣＯ−Ｃ６Ｈ６−ＣＨ２−ＮＲ１１Ｒ１２；ＡＡは−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、および−（ＣＨ２）３−ＮＨ２；Ｒ１１およびＲ１２は同じであっても異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｒ１１およびＲ１２は一緒になって、モルフォリニル、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）、ピロリジニル、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｙｌ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）；２位および３位の間の結合が単結合である場合には、Ｒ３は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ａＣＮ、および−（ＣＨ２）ｂＲ１３；Ｒ１３は−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＯＰＯ３Ｈ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｏ２Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、−ＯＲ１４、および−ＮＲ１４；Ｒ１４はＮ−末端アミノ酸；ａは０〜６の数；ｂは０〜５の数：ＡはＣＨ、ＣＨ２、およびＣＨＮ（ＣＨ３）２；ＸはＣＨ、ＣＨ２、およびＣ− Ｒ４；Ｒ４は−ＣＨ３、ＯＣＨ３、および−ＯＡｃ；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は同じであっても異なっていてもよく、水素およびフッ素；Ｗは酸素およびイオウ；Ｚは、−（ＣＯ）−、−ＣＨ＝ＣＨ＝ＣＨ＝ＣＨ−（すべてＥ）、−ＣＲ１５＝ＣＲ１６−（ＥまたはＺ）、または−ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ−からなる群より選択されるリンカー；Ｒ１５およびＲ１６は同じであっても異なっていてもよく、水素およびフッ素；Ｙ１は水素、−Ｃ１、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｃＲ１７、−ＣＨＯ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＡｃ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＨ、および−ＳＣＨ３；ｃはＯ〜５の数；Ｒ１７は−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＯＰＯ３Ｈ、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−Ｏ−糖、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、 −Ｏ２ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２Ｎ＝ＣＨＮ（ＣＨ３）２、−ＯＲ１８、および−ＮＲ１８；Ｒ１８はＮ−末端アミノ酸；Ｙ２は水素、−Ｃ１、−Ｆ、−ＯＣＨ３、および−ＣＦ３；Ｙ１およびＹ２は、一緒になって、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＮＨ−、 −ＮＨＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２Ｓ、または−ＳＣＨ２Ｏ−；ただし、Ｚが−ＣＲ１５＝ＣＲ１６−（Ｅ）であり、Ｙ２、Ｒ１５およびＲ１６がそれぞれ水素である場合には、Ｙ１は水素ではなく、Ｒ４が−ＣＨ３である場合には、Ｒ３は水素、Ｒ４が−ＣＨ３である場合には、Ｙ１は−Ｃ１、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、− ＣＮ、または−ＮＯ２であり、そして、Ｒ５がフッ素である場合には、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
１３．Ｒ２は−ＣＮおよび−Ｎ３；Ｒ３は水素；ＡはＣＨ；Ｘは−ＣＨおよびＣＨ２；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は同じであっても異なうていてもよく、水素およびフッ素；Ｗは酸素：Ｚは、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（すべてＥ）および−ＣＲ１５＝ＣＲ１６− （ＥまたはＺ）からなる群より選択されるリンカー；Ｒ１５およびＲ１６は同じであっても異なっていてもよく、水素およびフッ素；Ｙ１は水素、−Ｃ１、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＯ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＡｃ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＨ、および−ＳＣＨ３；Ｙ２は水素、−Ｃ１、−Ｆ、−ＯＣＨ３、および−ＣＦ３；Ｙ１およびＹ２は、一緒になって、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＮＨ−、 −ＮＨＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２Ｓ、または−ＳＣＨ２Ｏ−；ただし、Ｚが−ＣＲ１５＝ＣＲ１６−（Ｅ）であり、Ｙ２、Ｒ１５およびＲ１６がそれぞれ水素である場合には、Ｙ１は水素ではなく、そして、Ｒ５がフッ素である場合には、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素である請求項１２記載の化合物。
１４．１−Ｅ−（３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−オキソ−２− プロペニル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリン、１−Ｅ−（３−（４− クロロフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリン、１−Ｅ−（３−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリン、１−Ｅ−（３−（３，４ −ジクロロフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２−シアノ−１，２− ジヒドロキノリン、１−Ｅ−（２−フルオロ−１−オキソ−３−フェニル−２− プロペニル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリン、１−Ｅ−（３−（４− シアノフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリン、１−Ｅ−（３−（４−クロロフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２−シアノ−６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキノリン、１− Ｅ−（３−（４−アセトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２− シアノ−１，２−ジヒドロキノリン、１−Ｅ−（３−（４−メトキシフェニル） −１−オキソ−２−プロペニル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリン、１ −Ｚ−（１−オキソ−３−フェニル−２−プロペニル）−２−シアノ−１，２− ジヒドロキノリン、１−Ｅ−（３−（４−ブロモフエニル）−１−オキソ−２− プロペニル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリン、１−Ｅ−（３−（４− カルボメトキシベンゾイル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリン、１−Ｅ−（３−（４−メチルフェニル）−１−オキソ −２−トランス−プロペニル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリン、１− Ｅ−（３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリン、１−Ｅ−（３−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２−シアノ−６，７−ジフルオロ −１，２−ジヒドロキノリン、および１−Ｅ，Ｅ−（１−オキソ−２，４−ペンタジエニル−５−フェニル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリンからなる群より選択される請求項１３記載の化合物。
１５．１−Ｅ−（３−（４−クロロフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル） −２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリンである請求項１４記載の化合物。
１６．Ｒ２が−Ｃ（＝ＮＯＲ１０）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｈ、−Ｃ（＝ＮＮＲ１０）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＯＲ１０）Ｈ、および−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ１０）ＨのＥまたはＺ異性体；Ｒ１０は水素、−Ａｃ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３；Ｒ３は水素；ＡはＣＨおよびＣＨ２；ＸはＣＨおよびＣＨ２；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は同じであっても異なっていてもよく、水素およびフッ素；Ｗは酸素；Ｚは−ＣＲ１５＝ＣＲ１６−（ＥまたはＺ）；Ｒ１５およびＲ１６は同じであっても異なっていてもよく、水素およびフッ素；Ｙ１は水素、−Ｃ１、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＯ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＡｃ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＨ、および−ＳＣＨ３；Ｙ２は水素、−Ｃ１、−Ｆ、−ＯＣＨ３、および−ＣＦ３；Ｙ１およびＹ２は、一緒になって、−ＯＣＨ２Ｏ−、− ＯＣ（ＣＨ３）２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２Ｓ− 、または−ＳＣＨ２Ｏ−；ただし，Ｙ２、Ｒ１５およびＲ１６がそれぞれ水素である場合には、Ｙ１は水素ではなく、そして、Ｒ５がフッ素である場合には、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素である請求項１２記載の化合物。
１７．１−Ｅ−（３−（４−クロロフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル） −２−カルボキシイミドアミド−１，２−ジヒドロキノリン、１−Ｅ−（３−（４−クロロフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２−カルボキシイミドアミド−１，２−ジヒドロキノリン１塩酸塩、１−Ｅ−（３−（４−クロロフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２−カルボキシイミドアミド−１，２ −ジヒドロキノリンモノメタンスルホン酸塩、１−Ｅ−（３−（４−ブロモフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２−カルボキシイミドアミド−１，２ −ジヒドロキノリン、１−Ｅ−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ −２−プロペニル）−２−カルボキシイミドアミド−１，２−ジヒドロキノリン、１−Ｅ−［３−（４−ブロモフェニル））−１−オキソ−２−プロペニル］− Ｎ−（アセチルオキシ）−２−キノリンカルボキシイミドアミド、１−Ｅ−［３ −（４−クロロフェニル））−１−オキソ−２−プロペニル］−Ｎ−メトキシカルボニルオキシ−２−キノリンカルボキシイミドアミド、１−Ｅ−［３−（４− クロロフェニル））−１−オキソ−２−プロペニル〕−Ｎ−（アセチルオキシ） −２−キノリンカルボキシイミドアミド、１−Ｅ−（３−（４−シアノフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２−カルボキシイミドアミド−１，２−ジヒドロキノリン、および１−Ｅ−（３−（４−シアノフェニル）−１−オキソ− ２−プロペニル）−２−カルボキシイミドアミド−１，２−ジヒドロキノリン１塩酸塩からなる群より選択される請求項１６記載の化合物。
１８．１種または１種以上のヒト・免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）株に感染したヒトの治療に用いるための医薬製造用の式Ｉ：▲数式、化学式、表等があります▼ Ｉ［式中、Ｒ２は−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＣＮ、ならびに−Ｃ（＝ＮＯＲ１０）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｈ、−Ｃ（＝ＮＮＲ１０）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＨ２、 −Ｃ（ＮＯＲ１０）Ｈおよび−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ１０）ＨのＥまたはＺ異性体；Ｒ１０は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ａｃ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、−フェニル、−ＰＯ２−Ｏ−カチオン＋、−ＣＯ−ＣＨ（ＡＡ）ＮＨ２、−ＣＯ−Ｃ６Ｈ６−ＮＲ１１、Ｒ１２、および−ＣＯ−Ｃ６Ｈ６−ＣＨ２−ＮＲ１１Ｒ１２；ＡＡは−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、および−（ＣＨ２）３−ＮＨ２；Ｒ１１およびＲ１２は同じであっても異なっていてもよく、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキル；Ｒ１１およびＲ１２は、一緒になって、モルフォリニル、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）、ピロリジニル、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｙｌ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）；２位および３位の間の結合が単結合である場合には、Ｒ３は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ａＣＮおよび−（ＣＨ２）ｂＲ１３；Ｒ１３は−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ−ＯＰＯ３Ｈ、−ＯＣＨ２ＣＨ（−ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｏ２Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、−ＯＲ１４、および−ＮＲ１４；Ｒ１４はＮ−末端アミノ酸；ａは０〜６の数；ｂは０〜５の数；ＸはＣＨ、ＣＨ２、ＮおよびＣＨＮ（ＣＨ３）２；ＸはＣＨ、ＣＨ２、ＮＨ、ＯおよびＣ−Ｒ４；Ｒ４は−ＣＨ３、−ＯＣＨ３および−ＯＡｃ；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は同じであっても異なっていてもよく、水素およびフッ素；Ｗは酸素およびイオウ；Ｚは直接結合または−（ＣＯ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（すべてＥ）、 −ＣＲ１５＝ＣＲ１６−（ＥまたはＺ）、および−ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ−；Ｒ１５およびＲ１６は同じであっても異なっていてもよく、水素およびフッ素；Ｙ１は水素、−Ｃ１、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｃＲ１７、−ＣＨＯ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＡｃ、−ＣＮ、−ＮＯ２、− ＳＨ、および−ＳＣＨ３；ｃは０〜５の数；Ｒ１７は−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＯＰＯ３Ｈ、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−Ｏ−糖、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、 −Ｏ２ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２Ｎ＝ＣＨＮ（ＣＨ３）２、−ＯＲ１８、および−ＮＲ１８；Ｒ１８はＮ−末端アミノ酸；Ｙ２は水素、−Ｃ１、−Ｆ、−ＯＣＨ３および−ＣＦ３；Ｙ１およびＹ２は、一緒になって、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＮＨ−、− ＮＨＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２Ｓ、−ＳＣＨ２Ｏ−、および−ＣＨ＝ＣＲ１９−ＣＨ＝ＣＨ−；Ｒ１９は水素、−Ｃ１、−Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＮおよび−ＯＡｃ；ただし、Ｚが直接結合であり、Ｒ２が−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ１０）Ｈであり、Ｒ１０が水素である場合には、Ｒ１９は水素ではなく、Ｚが直接結合である場合には、Ｙ１は水素ではなく、Ｙ１が−ＯＣＨ３であり、Ｚが直接結合である場合には、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つはフッ素、Ｙ１が− ＣＦ３であり、Ｚが直接結合である場合には、３位および４位の間の結合は二重結合、Ｚが直接結合である場合には、Ｙ１はＯではなく、Ｚが直接結合である場合には、Ｒ２は−Ｎ３ではなく、Ｚが直接結合である場合には、Ｙ２は水素または−Ｆであり、ＡがＮである場合には、ＸはＣ−Ｒ４であり、Ｒ４が−ＯＣＨ３または −ＯＡｃであり、３位および４位の間の結合が二重結合であり、ＡがＣＨＮ（ＣＨ３）２である場合には、ＸはＣＨ２であり、Ｒ４が−ＣＨ３である場合には、Ｒ３は水素であり、Ｒ４が−ＣＨ３である場合には、Ｙ１は−Ｃ１、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＣＮまたは−ＮＯ２であり、Ｒ５がフッ素である場合には、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素であり、Ｙ１およびＹ２が、一緒になって−ＣＨ＝ＣＲ１０−ＣＨ＝ＣＨ−である場合には、Ｚは直接結合であり、そして、Ｙ１およびＹ２が、一緒になって、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｏ−、 −ＯＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２Ｓ−、および−ＳＣＨ２Ｏ− となり得る場合には、Ｚはリンカーを意味する］で示される化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、および溶解物の使用。
１９．Ｒ２は−ＣＮおよび−Ｎ３；Ｒ３は水素；ＡはＣＨ；Ｘは−ＣＨおよびＣＨ２；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は同じであっても異なっていてもよく、水素およびフッ素；Ｗは酸素；Ｚは、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（すべてＥ）および−ＣＲ１５＝ＣＲ１６− （ＥまたはＺ）；からなる群より選択されるリンカー；Ｒ１５およびＲ１６は同じであっても異なっていてもよく、水素およびフッ素；Ｙ１は水素、−Ｃ１、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＯ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＡｃ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＨ、および− ＳＣＨ３；Ｙ２は水素、−Ｃ１、−Ｆ、−ＯＣＨ３および−ＣＦ３；Ｙ１およびＹ２は、一緒になって、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＮＨ−、− ＮＨＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２Ｓまたは−ＳＣＨ２Ｏ−；ただし、Ｚが−ＣＲ１５＝ＣＲ１６−（Ｅ）であり、Ｙ２、Ｒ１５およびＲ１６がそれぞれ水素である場合には、Ｙ１は水素ではなく、そして、Ｒ５がフッ素である場合には、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素である請求項１８記載の使用。
２０．該化合物が、１−Ｅ−（３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１− オキソ−２−プロペニル）−２−シアノ−１，２ジヒドロキノリン、１−Ｅ−（３−（４−クロロフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２−シアノ−１，２ジヒドロキノリン、１−Ｅ−（３−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ −２−プロペニル）−２−シアノ−１，２ジヒドロキノリン、１−Ｅ−（３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２−シアノ−１，２ジヒドロキノリン、１−Ｅ−（２−フルオロ−１−オキソ−３−フェニル− ２−プロペニル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリン、１−Ｅ−（３−（４−シアノフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２−シアノ−１，２ジヒドロキノリン、１−Ｅ−（３−（４−クロロフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２−シアノ−６，７−ジフルオロ−１，２ジヒドロキノリン、１− Ｅ−（３−（４−アセトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２− シアノ−１，２ジヒドロキノリン、１−Ｅ−（３−（４−メトキシフェニル）− １−オキソ−２−プロペニル）−２−シアノ−１，２ジヒドロキノリン、１−Ｚ −（１−オキソ−３−フェニル−２−プロペニル）−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリン、１−Ｅ−（３−（４−ブロモフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２−シアノ−１，２ジヒドロキノリン、１−Ｅ−（３−（４−カルボメトキシベンゾイル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２−シアノ−１，２ジヒドロキノリン、１−Ｅ−（３−（４−メチルフェニル）−１−オキソ−２−トランス−プロペニル）−２−シアノ−１，２ジヒドロキノリン、１−Ｅ−（３− （３，４−メチレンジオキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル）−２− シアノ−１，２ジヒドロキノリン、１−Ｅ−（３−（４−フルオロフェニル）− １−オキソ−２−プロペニル）−２−シアノ−６，７−ジフルオロ−１，２ジヒドロキノリン、および１−Ｅ，Ｅ（１−オキソ−２，４−ペンタジエニル−５− フェニル）−２−シアノ−１，２ジヒドロキノリンである請求項１９記載の使用。