JPH0375542B2 - - Google Patents

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JPH0375542B2
JPH0375542B2 JP57143479A JP14347982A JPH0375542B2 JP H0375542 B2 JPH0375542 B2 JP H0375542B2 JP 57143479 A JP57143479 A JP 57143479A JP 14347982 A JP14347982 A JP 14347982A JP H0375542 B2 JPH0375542 B2 JP H0375542B2
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lower alkyl
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lower alkoxy
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Haineman Heningu
Jasuran Danieru
Mirukofusukii Uorufugangu
Yauorudeiosu Deimitori
Tsuoigunaa Horusuto
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Kali Chemie Pharma GmbH
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、新規の２−ピペラジノアルキル−
１，５−ジフエニルピラゾリン−３−オン化合物
及びその塩ならびに該化合物を含有する医薬品及
び該化合物を製造するための方法及び中間生成物
に関する。 本発明の課題は、重要な薬理作用を有する新規
の１，５−ジフエニルピラゾリン−３−オン化合
物及びその製造法を提供することである。 ところで、新規の１，５−ジフエニルピラゾリ
ン−３−オン化合物は、重要な薬理作用、殊に顕
著な抗アレルギー作用、ならびにその上血圧降下
作用を有し、かつ良好な治療範囲及び少ない毒性
を有する有利な作用プロフイールを有することが
判明した。前記作用により、新規の化合物は、例
えばアレルギー条件喘息又は枯草熱のようなアレ
ルギー性疾患を治療する医薬品として好適であ
る。 従つて、本発明は、一般式： 〔式中、 R1は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、トリフル
オルメチル基又は低級アルカノイルオキシ基を表
わし、 R2は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基又はハロゲン原子を表わすか、又は R1及びR2は隣接した炭素原子と結合し、一緒
になつてメチレンジオキシ基又はエチレンジオキ
シ基を表わし、 R3は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、トリフル
オルメチル基又は低級アルカノイルオキシ基を表
わし、 R4は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基又はハロゲン原子を表わすか、又は R3及びR4は隣接した炭素原子と結合し、一緒
になつてメチレンジオキシ基又はエチレンジオキ
シ基を表わし、 ｚは２〜６個の炭素原子を有するアルキレン基
を表わし、 R5は置換されていないか又は低級アルキル基、
ハロゲン原子もしくは低級アルコキシによつてモ
ノ置換されたピリジル基、又はチエニル基又は置
換されていてもよいフエニル基ａ： （但し、 R6は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、トリフル
オルメチル基又は低級アルカノイルオキシ基を表
わし、 R7は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基又はハロゲン原子を表わすか、又は R6及びR7は隣接した炭素原子と結合し、一緒
になつてメチレンジオキシ基又はエチレンジオキ
シ基を表わす）を表わす〕で示される新規の１，
５−ジフエニルピラゾリン−３−オン化合物、な
らびにその酸付加塩に関する。 式の化合物中で、フエニル環の置換分R1〜
R4及び基R5中に含まれる置換分が１個の低級ア
ルキル基を有する場合には、これらの基は、直鎖
状又は分枝鎖状であることができ、殊に１〜４個
の炭素原子を有することができる。従つて、これ
には、殊にメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基又は第三ブチ
ル基、有利にメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基及びイソプロピル基が当てはまる。殊に、フエ
ニル環がジ置換である場合、アルキル基として
は、エチル基及び殊にメチル基が有利である。低
分子量アルコキシ置換分は、メトキシ基又はエト
キシ基であるのが有利である。 ピリジン環中及び／又はピリジル環中のハロゲ
ン置換分としては、殊に弗素原子、塩素原子又は
臭素原子がこれに該当する。フエニル環がトリフ
ルオルメチル基によつて置換されている場合に
は、モノ置換が有利である。ハロゲン原子及び／
又はアルキル基置換分ないしはハロゲン原子及
び／又はアルコキシ置換分の場合には、モノ−又
はジ置換が有利である。 基ｚは、２〜６個の炭素原子を有する直鎖状又
は分枝鎖状アルキレン鎖であり、この場合には、
２〜４個の炭素原子を有するアルキレン鎖が有利
である。 R5がピリジル基を表わす場合には、この基は
２−、３−又は４位、殊に２位で残りの分子と結
合することができる。ピリジル基は、置換されて
いなくともよいか又は前記の置換分の１個、殊に
低級アルキル基又はアルコキシ基、有利にメチル
基又はメトキシ基によつて置換されていてもよ
い。 R5がチエニル基を表わす場合には、この基は、
２−又は３位、有利に２位で残りの分子と結合す
ることができる。 本発明によれば、式の新規の１，５−ジフエ
ニルピラゾリン−３−オン化合物及びその酸付加
塩は、自体公知の方法で、 ａ 式又は 〔上記二式中、 R1，R2，R3及びR4はそれぞれ前記のものを表
わし、ｚは前記のものを表わし、Ｙはアミノリシ
スにより離脱しうる基を表わすか又はz′は２〜４
の炭素原子を有するアルキレン鎖を表わし、
Y′はハロゲン原子を表わす〕で示される化合物
又はその混合物を、式： 〔式中、R5は前記のものを表わす〕で示され
る化合物と反応させるか、又は ｂ 式ａ： 〔式中、 R1，R2，R3，R4及びｚはそれぞれ前記のもの
を表わし、R5′は置換フエニル基a′： （但し、R6′はオルト位又はパラ位であり、
CF3を表わす）を表わす〕で示される化合物を製
造するために、式： 〔式中、R1，R2，R3，R4及びｚはそれぞれ前
記のものを表わす〕で示される化合物を、式： 〔式中、 R6′は前記のものを表わし、 Ｕはハロゲン原子を表わす〕で示される化合物
と反応させ、場合によつては式の遊離化合物を
その酸付加塩に変換するか又は酸付加塩を式の
遊離化合物に変換することにより得られる。 前記別法ａ）によれば、式又はの化合物、
又はその混合物と、式の化合物との反応は、そ
れ自体アミンのアルキル化に常用の方法により実
施することができる。 反応条件下で有利に不活性の有機溶剤の反応
は、塩基性条件下で実施される。式の化合物中
でアミノリシスにより離脱しうる基としては、殊
にハロゲン原子、例えば塩素原子、臭素原子又は
沃素原子、殊に塩素原子又は臭素原子がこれに該
当する。適当な溶剤の例としては、芳香族炭化水
素、例えばベンゾール、トルオール又はキシロー
ル、環式エーテル、例えばジオキサン、ジメチル
ホルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾ
リジノン、ヘキサメチル燐酸トリアミド、スルホ
ラン、ジメチルスルホキシド、テトラメチル尿素
又は低級アルカノール、例えばイソペンタノール
が挙げられる。温度は、室温と、150℃との間で
あることができ、その際式の化合物を使用する
場合には、高められた温度、例えば50℃〜150℃、
殊に90℃〜150℃の温度を使用するのが有利であ
り、式の化合物を使用する場合には、室温と、
溶剤の沸点との間の温度を使用することができ
る。しかし、必要に応じて、式又はの化合物
と、式の化合物との反応は、溶剤なしに融液中
で行なうこともできる。反応は、有利に有機又は
無機塩基の添加下で実施することができる。しか
し、式の化合物の過剰量を使用することもで
き、これは内部塩基として利用することもでき
る。適当な無機塩基は、殊にアルカリ金属炭酸塩
又は−重炭酸塩例えば炭酸ナトリウム、重炭酸ナ
トリウム又は炭酸カリウムである。有機塩基とし
ては、第三有機アミン、殊に第三低級アルキルア
ミン、例えばトリエチルアミン、ｎ−トリプロピ
ルアミン、ｎ−トリブチルアミン、１，４−ジメ
チルピペラジン又はピリジンが適当である。 式，又はの化合物が置換分として遊離ヒ
ドロキシ基を有する場合には、この化合物は、有
利に反応の間に自体公知の方法で保護基を備え
る。反応後に簡単に再び離脱しうる適当な保護基
は、例えばマツコミ−（E.McOmie）、“プロテク
テイブ・グループス・イン・オーガニツク・ケミ
ストリー（Protective Groups in Organic
Chemistry）”、プレナム（Plenum Press）社刊、
1971年、から公知である。例えば、ヒドロキシル
官能基を保護するためには、エーテル、殊にテト
ラヒドロピラニルエーテルが適当である。この保
護基は、反応後に公知方法で簡単に再び分離する
ことができる。 式の化合物と、式の化合物との反応は、同
様に自体公知の方法でアミンをアルキル化するの
に普通の条件下、例えば式の化合物と、式の
化合物との反応に対して前記した条件下で行なう
ことができる。置換ハロゲン化フエニル化合物
は、式のピペラジン誘導体との反応に適応させ
るために、第２の順位の置換分が存在することに
よつて十分に活性化されている。 式の化合物は、自体公知の方法で反応混合物
から単離し、精製することができる。酸付加塩
は、常法で遊離塩基に変換することができ、この
遊離塩基は、必要に応じて公知方法で薬学的に認
容性の酸付加塩に変換することができる。 式の化合物の薬学的に認容性の酸付加塩とし
ては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゾール
スルホン酸、ｐ−トルオールスルホン酸、クエン
酸、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル
酸、リンゴ酸、酒石酸、安息香酸、フエニル酢酸
又はマンデル酸とのその塩が適当である。 式の化合物は、２つの塩基中心を有するか、
又はR5が置換されていてもよいピリジル基を表
わす場合には、３つの塩基中心を有し、したがつ
て１，２又は３当量の酸との酸付加塩を形成する
ことができる。製薬学的調製剤を製造するために
は、殊に一酸塩が好適である。数当量の酸を含有
する塩は、必要に応じて自体公知の方法で、例え
ば遊離塩基に変換し、引続きこの塩基を１当量の
酸と反応させることによつて一酸塩に変換するこ
とができる。 式（但し、ｚは分枝鎖状アルキレン鎖を表わ
す）の化合物は、合成の際にそのラセミ化合物の
形で得られる。この化合物のラセミ混合物ならび
に光学活性形は、本発明の保護下で生じる。光学
活性化合物は、ラセミ混合物から自体公知の方法
で、例えば酒石酸、ｏ，o′−ジベンゾイル−酒石
酸、マンデル酸、ジ−ｏ−イソプロピリデン−２
−オキソ−Ｌ−グロン酸のような適当な光学活性
酸と反応させ、引続き得られた塩を分別結晶させ
ることによつてその光学活性の対掌体に分離する
ことができる（“Tetrahedron”、第33巻、1977
年、第2725頁〜第2736頁）。 式及びの化合物は、これまでまだ刊行物に
記載されたことがなく、薬学的に有効な化合物、
例えば式の化合物を製造するための新規の重要
な中間生成物である。 式及びの化合物は、自体公知の方法により
得ることができる。従つて、殊に式（但し、Ｙ
はハロゲン原子を表わす）の化合物及び式の化
合物は、その場で得られた、式： 〔式中、R1，R2，R3及びR4はそれぞれ前記の
ものを表わす〕で示される１，５−ジフエニルピ
ラゾリン−３−オン化合物のアルカリ金属塩を、
式： Ｙ−Ｚ−Y′ 〔式中、Ｚ及びＹは前記のものを表わし、
Y′はハロゲン原子を表わす〕で示される化合物
と反応させることにより、得ることができる。こ
の場合、Y′は、塩素原子又は臭素原子であるの
が有利である。 反応は、反応条件下で不活性の溶剤中で０℃
と、溶剤の沸点との間の温度で行なうのが有利で
ある。一般には、０℃と、100℃との間の温度が
有利である。溶剤としては、例えば低級アルコー
ル、例えばメタノール、エタノール、イソプロパ
ノール、ブタノール又は第三ブタノールが適当で
あるが、芳香族炭化水素、例えばベンゾール又は
トルオール、ジメチルホルムアミド、スルホラ
ン、ヘキサメチル燐酸トリアミド、テトラメチル
尿素又は環式エーテル、例えばジオキサン又はテ
トラヒドロフランも適当である。 １，５−ジフエニルピラゾリン−３−オン化合
物のアルカリ金属塩としては、その場で式の化
合物と、アルカリ金属アルコラート又はアルカリ
金属水素化物とを反応させることによつて得られ
るリチウム−、ナトリウム−又はカリウム塩、有
利にナトリウム塩がこれに該当する。 式の化合物中で、Ｚが２〜４個の炭素原子を
有するアルキレン鎖を表わす場合には、反応の際
に式の開鎖アルキル化生成物とともに式の環
式アルキル化生成物も得られる。化合物及び
は、使用した溶剤及びアルカリ金属化合物、反応
時間及び個々の置換分のそれぞれの定義に応じて
反応混合物中に相互の量比で存在する。従つて、
例えば低級アルコール及び相当するアルカリ金属
アルコラートを使用する際には、長い反応時間、
例えば12〜35時間で主に環式化合物が形成さ
れ、ジメチルホルムアミド及びアルカリ金属水素
化物を使用する際には、例えば１〜５時間の反応
時間で主に化合物が生成する。両化合物及び
又はそれらの混合物は、その次の反応に使用す
ることができるので、これら双方の化合物の分離
は、さらに反応させることを必要としない。しか
し、勿論環式化合物は、結晶させることによつて
自体公知の方法で開鎖生成物と分離させることが
できる。従つて、環式インモニウム塩は、例え
ば芳香族炭化水素及び／又はハロゲン化炭化水
素、例えばベンゾール、トルオール又はクロロホ
ルムから簡単に晶出させることができる。 式の１，５−ジフエニルピラゾリン−３−オ
ン化合物を式の化合物でアルキル化すると、一
般には、所望のＮ−アルキル化生成物と、その異
性体Ｏ−アルキル化生成物とからなる混合物が得
られる。この混合物からＮ−アルキル化生成物
は、クロマトグラフイー処理するか又は結晶させ
ることによつて分離することができる。 Ｏ−アルキル化副生成物は、１回加熱すること
によつて相当するＮ−アルキル化生成物及び環
式インモニウム塩に転移させることができる。
転移温度は、60℃〜200℃の間にあるのが有利で
ある。必要に応じて、転移は、不活性溶剤の存在
下で有利に溶剤の沸点で実施することができる。
適当な溶剤は、前記の沸点範囲内の低級アルコー
ル、例えばメタノール、ブタノール又はイソペン
タノール、又は芳香族炭化水素、例えばベンゾー
ル、トルオール又はキシロールである。熱転移反
応は、アルキル化の際に生じる、環式インモニウ
ム化合物、Ｎ−アルキル化生成物及びその異
性体Ｏ−アルキル化生成物からなる混合物を予め
分離することなしに直接に使用してもよい。 式の化合物は、これまでまだ刊行物に記載さ
れたことがなく、薬学的に有効な化合物、例えば
式の化合物を製造するための新規な重要な中間
生成物である。 式の化合物は、自体公知の方法により、例え
ば式又はの化合物をピペラジンの過剰量と反
応させることにより、得ることができる。この反
応は、アミンをアルキル化するのにそれぞれ自体
常用の方法により、例えば式又はの化合物
と、式の化合物との反応に対して前記した条件
下で実施することができる。 式の化合物は、式： 〔式中、R1，R2，R3，R4及びＺはそれぞれ前
記のものを表わし、Ｑはアミン保護基を表わす〕
で示される化合物から、アミン保護基を自体公知
の方法で離脱することにより得ることもできる。
アミン保護基としては、自体公知の、アミン官能
基を保護するのに常用される保護基、例えば加水
分解により離脱しうるアシル基又は水添分解によ
り離脱しうるベンジル基がこれに該当する。適当
な保護基は、例えばマツコミー（E.McOmie）、
“プロテクテイブ・グループス・イン・オーガニ
ツク・ケミストリー（Protective Groups in
Organic Chemistry）”、プレナム（Plenum
Press、London）社刊、1971年、第44頁以降、か
ら公知である。殊に、ホルミル基及び低級カルボ
アルコキシ保護基が適当である。この保護基は、
自体公知の方法で酸又はアルカリ加水分解によつ
て離脱することができる。 式の化合物は、自体公知の方法で、例えば式
又はの化合物を、式： 〔式中、Ｑは前記のものを表わす〕で示される
化合物と反応させることによつて得ることができ
る。この反応は、アミンをアルキル化するのに常
用の方法により、例えば式又はの化合物と、
式の化合物との反応に対して記載した反応条件
下で行なうことができる。 式の１，５−ジフエニル−ピラゾリン−３−
オンは、公知であるか又は自体公知の方法、例え
ばミカエリス（Michaelis）及びラスマン
（Rassmann）（“Ann.”第352巻、1970年、第158
頁）ならびにミカエリス（Michaelis）及びウイ
ルラート（Willert）（“Ann.”、第358巻、1908年、
第159頁）によつて記載された方法、例えば相当
する置換ベンゾイル酢酸エステル及び相当する置
換β−アセチル−フエニル−ヒドラジンから出発
することにより製造することができる。 式の化合物は、公知であるか又は自体公知の
方法により、例えば式XI： H2N−R5 XI 〔式中、R5は前記のものを表わす〕で示され
るアミンと、相当するジ（ハロゲン化アルキル）
アミンとを、アミンをアルキル化するのに常用の
条件下で反応させることによつて製造することが
できる。 式の化合物及びその薬学的に認容性の酸付加
塩は、重要な薬理作用を示し、殊に抗アレルギー
作用を示す。更に、この化合物は、少ない毒性の
みで良好な認容性を有し、殊に治療に有効な用量
と、毒性用量との間の大きい隔たりを示す。 式の化合物及びその薬学的に認容性の塩は、
その抗アレルギー作用により抗アレルギー剤とし
て、例えば気管支喘息又はアレルギー性鼻炎のよ
うなアレルギー性疾患を治療するのに好適であ
る。 式の化合物の抗アレルギー作用は、小動物の
薬理標準試験で検出することができる。例えば、
この物質は、アレルギー性反応を導く、肥満細胞
又は好塩基性白血球からの内因性調停器の解放に
対して阻止作用を有する。使用すべき用量は、勿
論使用される物質の種類、投与方法及び治療すべ
き状態に応じて変動する。しかし、一般に満足な
結果は、動物試験で体重１Kg当り0.05〜75mgの用
量を用いて得られる。従つて、新規の化合物は、
ラツトでの次に記載したPCA−試験（Passive
Cutane Anaphylaxie）で比阻止作用を示す。 受動皮膚過敏症の阻止を測定するためには、次
の試験法が記載される（PCA−試験は、“Arch.
int.Pharmacology、“第252巻、1981年、第316頁
〜第326頁、を参照。）。 モタ（Mota）（“Immunology”、第７巻、1964
年、第681頁）及びグース（J.Gcose）
（“Immunology”、第16巻、1969年、第749頁）の
方法により、試験で使用されるIgE−抗卵アルブ
ミン血清を得るために、体重200〜250ｇの雄のウ
イスター（Wistar）−ラツトを卵アルブミン１mg
及びボルデテラ（Bordetella）−百日咳菌−懸濁
液（“Vaxicoq ”、Merieux、菌3.1010／ml）皮
下注射によつて感作させた。14日後、この動物か
ら血液を取出し、この血液を遠心分離する。こう
して得られる抗血清を20℃で貯蔵する。 感作されてないラツトの剃毛した背中のそれぞ
れ異なる４個所に抗血清0.1ml宛を皮内注射する。
72時間後、試験化合物の溶液又は比較のための溶
剤だけを経口投与し、10分後に0.9％のNaCl−溶
液中の卵アルブミン５mg及び青色染料（Evans
Blue）５mgを腹腔内投与する。30分後、この動
物を死亡させ、抗血清を注射した個所に生じた青
色の斑点の直径を測定する。試験物質の阻止効果
を生じる青色の斑点の大きさから測定する。 次表には、前記試験により得られた結果が記載
されている。式の化合物に対して記載した例の
番号は、次の製造例に対するものである。 式の試験物質 例No. P.C.A.阻止 EO50mg／Kg経口 １ 0.8 13 8.5 22 9.8 27 8.2 マウスに対して最小毒性用量を測定する。前記
物質を300mg／Kgまでの用量で経口投与した場合
には、毒性症状は、測定することができなかつ
た。 薬剤として、式の化合物及びその薬学的に認
容性の塩は、常用の製薬学的助剤と一緒に、例え
ば錠剤、カプセル剤、坐薬又は溶液のような生薬
調製剤中に含有させることができる。この生薬調
製剤は、自体公知の方法により、例えばタルク、
乳糖もしくは澱粉のような常用の固体担持剤又は
例えば水、脂肪油もしくは液状パラフインのよう
な液状稀釈剤を用いて製造することができる。 式の化合物は、単位用量当り作用物質約0.5
〜100mg、有利に0.5〜25mgを含有する製薬学的に
常用の形で投与することができる。使用すべき用
量は、勿論治療すべき種族及び個々の要件に適合
させる。非経口的処方は、一般に経口投与のため
の製剤よりも少ない作用物質を含有する。 式の新規の化合物及び新規の中間生成物の製
造を次の例により詳説するが、本発明はこれによ
つて限定されるものではない。 新規の化合物の構造は、分光分析検査、殊に
IR−及びNMR−スペクトルの正確な分析によつ
て保証された。 １，５−ジフエニルピラゾリン−３−オン化合
物のIR−スペクトルは、約1630〜1680cm-1でピ
ラゾリン−３−オン環のカルボニル−吸収バンド
を示し、ピラゾール誘導体中で観察しうる−Ｃ＝
Ｎ−バンドを有しない。 例 １ １，５−ジフエニル−２−｛３−〔４−（２−ピ
リジル）−ピペラジン−１−イル〕−プロピル｝
−ピラゾリン−３−オン。 Ａ １，５−ジフエニルピラゾリン−３−オン
47.2ｇ（200ミリモル）をジフエニルホルムア
ミド350mlに溶解する。この溶液に撹拌下で80
℃で少量ずつ水素化ナトリウム6.6ｇ（80％、
220ミリモル）を添加する。得られる懸濁液を
60℃に冷却し、これにジメチルホルムアミド
150ml中の１−ブロム−３−クロルプロパン
34.7ｇ（220ミリモル）の溶液を滴加する。こ
の場合、温度は、約40℃に低下する。この温度
でこの混合物を12時間さらに撹拌する。引続
き、ジメチルホルムアミドを充分に減圧下（油
ポンプ）で取出し、この場合には未反応のブロ
ムクロムプロパンも反応混合物から除去され
る。この残滓を塩化メチレンに引取り、この溶
液を撹拌する。この場合には、臭化ナトリウム
及び未反応のジフエニルピラゾリンが生じ、そ
れは吸引濾過しうる。塩化メチレン溶液を水で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、
溶剤を減圧下で取出す。 異性体１，５−ジフエニル−２−（３−クロ
ルプロピル）−ピラゾリン−３−オンと、１，
５−ジフエニル−３−（３−クロルプロポキシ）
−ピラゾールとの混合物を含有する粘稠な明黄
色の油60ｇが残留する。この１，５−ジフエニ
ル−３−（３−クロルプロポキシ）−ピラゾール
をこの混合物を170℃に１時間加熱することに
よつて同様に１，５−ジフエニル−２−（３−
クロルプロピル）−ピラゾリン−３−オンに転
移する。得られる生成物は、後精製することな
しに次の反応過程に使用することができる。 Ｂ １，５−ジフエニル−２−（３−クロルプロ
ピル）−ピラゾリン−３−オン31.3ｇをトルオ
ール300mlに溶解し、この溶液にＮ−（２−ピリ
ジル）−ピペラジン16.3ｇ及び炭酸カリウム
15.9ｇを添加する。この懸濁液を撹拌下で20時
間還流下に加熱する。冷却後、この反応混合物
を水と一緒に振出し、有機相を充分に減圧下で
濃縮し、残滓を希塩酸で引取り、こうして得ら
れる懸濁液を塩化メチレンで抽出する。今や澄
明な水相を希苛性ソーダ液でアルカリ性にし、
酢酸エチルで抽出する。この有機抽出液を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発
濃縮する。残滓としては、目的化合物42.4ｇが
明黄色の油として残留する。 この残滓を目的化合物の三塩酸塩を形成する
ためにイソプロピルアルコールに溶解し、この
溶液にジエチルエーテル中の塩化水素の飽和溶
液を撹拌下で滴加する。沈殿した三塩酸塩−結
晶を吸引濾過し、イソプロピルアルコール及び
エーテルで後洗浄する。収量：41.6ｇ。融点
196℃〜198℃。 例 ２ １，５−ジフエニル−２−｛３−〔４−（２−ピ
リジル）−ピペラジン−１−イル〕−プロピル｝
−ピラゾリン−３−オン。 Ａ １，５−ジフエニルピラゾリン−３−オン
118ｇをメタノール１に懸濁し、この懸濁液
に撹拌下でメタノール（30％の溶液）中のナト
リウムメチラート99ｇの溶液を添加する。生じ
た澄明な溶液に15分後に１−ブロム−３−クロ
ルプロパン54mlを滴加し、この溶液を還流下で
48時間加熱する。次に、溶剤の主体量を減圧下
で留去し、この残滓をジクロルメタン１に溶
解し、この有機溶液を２回水250ml宛で洗浄す
る。この洗浄水をなお１回塩化メチレン300ml
で抽出し、有機相を合し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濾過する。溶剤を減圧下で取出した
後、粗製１，５−ジフエニルピラゾロ−〔２，
３−ｂ〕−ジヒドロ−１，３−オキサジニウム
−クロリド150ｇが黄色の結晶性残滓として残
留する。この残滓をアセトン200mlに懸濁し、
この懸濁液を還流下で５分間加熱し、次いで撹
拌下に冷却する。結晶を濾別し、再び同様にし
て酢酸エチル250mlで洗浄する。引続き、この
結晶を乾燥室中で60℃で５時間乾燥する。融点
208℃〜210℃、収量102ｇ。 Ｂ １，５−ジフエニルピラゾロ−〔２，３−ｂ〕
−ジヒドロ−１，３−オキサジニウム−クロリ
ド156.3ｇをトルオール1.5に懸濁し、この懸
濁液に炭酸カリウム165ｇを添加し、この懸濁
液を50℃に加熱する。この懸濁液に撹拌下で10
分間で１−（２−ピリジル）−ピペラジン77mlを
滴加し、その次にこの反応混合物を還流下で５
時間加熱する。冷却後、この反応混合物を15％
の塩酸水溶液650mlで酸性にし、水相を有機相
と分離し、酢酸エチル300mlで洗浄する。この
有機相を廃棄する。この水相に水175ml中の水
酸化ナトリウム175ｇの溶液を添加し、この混
合物を３回塩化メチレン250ml宛で抽出する。
合した塩化メチレン相を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濾過する。この溶剤を減圧下で除去した
後、粗製１，５−ジフエニル−２−｛３−〔４−
（２−ピリジル）−ピペラジン−１−イル〕−プ
ロピル｝−ピラゾリン−３−オン225ｇが黄色の
油として残留する。この油をイソプロパノール
4.5に溶解する。次に、この溶液に撹拌下で
塩化水素ガスの過剰量を導入し、１時間撹拌す
る。形成された結晶性沈殿物を濾別し、２回イ
ソプロパノール250ml宛で洗浄し、乾燥室中で
60℃で12時間乾燥する。融点196℃〜198℃を有
する目的化合物の三塩酸塩212ｇが得られる。 Ｃ 一塩酸塩への目的化合物の三塩酸塩の変換：
三塩酸塩212ｇを水500mlに溶解し、この溶液に
水55ml中の水酸化ナトリウム55ｇの溶液を添加
し、これを３回塩化メチレン250ml宛で抽出す
る。この有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濾過する。溶剤を減圧下で除去した後、塩基が
無色の油状残滓として残留する。この残滓をイ
ソプロパノール2.5mlに溶解する。この溶液を
撹拌下で予め製造した、イソプロパノール500
ml中のガス状塩化水素９ｇの溶液と一緒にす
る。この場合、形成する沈殿物は、目的化合物
の一塩酸塩からなる。この混合物をなお１時間
撹拌し、次に結晶を濾別し、３回イソプロパノ
ール200ｇ宛で洗浄し、乾燥室中で60℃で12時
間乾燥する。融点206℃〜208℃、収量164ｇ。 例 ３ １，５−ジフエニル−２−〔３−（４−フエニル
ピペラジン−１−イル）−プロピル〕−ピラゾリ
ン−３−オン。 １，５−ジフエニル−２−（３−クロルプロピ
ル）−ピラゾリン−３−オン（例1Aと同様にして
製造した）31.3ｇをトルオール300mlに溶解し、
この溶液にＮ−フエニルピペラジン18.6ｇ及び炭
酸カリウム15.9ｇを添加する。生じた懸濁液を撹
拌下で20時間還流下に加熱する。冷却後、この反
応溶液を水と一緒に振出し、有機相を分離し、減
圧下で充分に濃縮する。この残滓に希塩酸を添加
し、この場合得られる懸濁液を塩化メチレンで抽
出する。今や澄明な水相に希苛性ソーダ液をアル
カリ性反応が起こるまで添加し、酢酸エチルで抽
出する。この有機抽出液を分離し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発濃縮する。
粗製１，５−ジフエニル−２−〔３−（４−フエニ
ルピペラジン−１−イル〕−プロピル）−ピラゾリ
ン−３−オンが明黄色の油として残留する（41.2
ｇ）。 この残滓を二塩酸塩を形成するためにイソプロ
パノールに溶解し、この溶液にジエチルエーテル
中の塩化水素ガスの飽和溶液を撹拌下で添加す
る。沈殿した結晶性二塩酸塩を吸引濾過し、イソ
プロパノール及びエーテルで後洗浄する。融点
227℃〜230℃、収量38.7ｇ。 例 ４ １，５−ジフエニル−２−｛３−〔４−トリフル
オルメチルフエニル）−ピペラジン−１−イル〕
−ピロピル｝−ピラゾリン−３−オン。 Ａ 例2Aにより得られた１，５−ジフエニルピ
ラゾロ−〔２，３−ｂ〕−ジヒドロ−オキサジニ
ウム−クロリド24.2ｇをイソプロパノール200
ml中でＮ−ホルミルピペラジン22.8ｇ及び臭化
カリウム2.5ｇと一緒に還流下で12時間加熱す
る。その後に、イソプロパノールを真空中で留
去し、残滓をトルオールに引取る。このトルオ
ール相を希塩酸で抽出し、塩酸抽出液に希苛性
ソーダ液をアルカリ性反応が起こるまで添加
し、これを塩化メチレンで抽出する。この塩化
メチレン相を分離し、中和洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、真空下で蒸発濃縮する。残滓
として、１，５−ジフエニル−２−〔３−（４−
ホルミルピペラジン−１−イル）−プロピル〕−
ピラゾリン−３−オンが得られる。 Ｂ １，５−ジフエニル−２−〔３−（４−ホルミ
ルピペラジン−１−イル〕−プロピル）−ピラゾ
リン−３−オン19.2ｇをエタノールと20％の塩
酸との混合物（１：１）200mlに溶解する。こ
の溶液を室温で12時間放置し、引続きこれを還
流下でなお２時間加熱し、次にエタノールを真
空中で留去する。この残滓にトルオール及び希
苛性ソーダ液を添加する。このトルオール相を
分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、真空中で蒸発濃縮する。残滓として１，５
−ジフエニル−２−〔３−（ピペラジン−１−イ
ル）−プロピル〕−ピラゾリン−３−オンが得ら
れる。 Ｃ 前記により得られたピペラジン化合物13.3ｇ
をジメチルホルムアミド150mlに溶解し、この
溶液に炭酸カリウム７ｇ及び４−トリフルオル
メチル−ブロムベンゾール8.5ｇを添加し、こ
れを撹拌下で16時間120℃に加熱する。その後
に、この溶剤を充分に減圧下で取出し、暗褐色
の残滓を希塩酸で引取り、この溶液をその後に
廃棄しうる酢酸エチルで抽出する。その後に、
この水相をアルカリ性にし、ジクロルメタンで
抽出する。この有機相を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、短い珪酸ゲルカラムを介して濾過する。
溶剤を蒸発濃縮した後、目的化合物は、無色の
粘稠な油として残留する。 例１〜４に記載の方法により、次表に示した
式の１，５−ジフエニル−２−〔（ピペラジン
−１−イル）−アルキル〕−ピラゾリン−３−オ
ン化合物は、式，又はの相当する化合物
から製造することもできる。
【表】
【表】 例 １錠剤 錠剤は、錠剤１錠当り次の組成で製造される： １，５−ジフエニル−２−｛３−〔４−（２−ピ
リジル）−ピペラジン−１−イル〕−プロピル｝
−ピラゾリン−３−オン−一塩酸塩 25mg トウモロコシ澱粉 60mg 乳糖 130mg ゼラチン溶液（10％溶液） ６mg 作用物質、トウモロコシ澱粉及び乳糖を10％ゼ
ラチン溶液と一緒に濃稠化する。このペーストを
粉砕し、生じた顆粒を適当な薄板上に施こし、45
℃で乾燥する。乾燥した顆粒を粉砕機に導通さ
せ、ミキサー中で他の次の助剤： タルク ５mg ステアリン酸マグネシウム ５mg トウモロコシ澱粉 ９mg と混合し、その次に240mgの錠剤に圧縮する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ［式中、 R1は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、トリフル
    オルメチル基又は低級アルカノイルオキシ基を表
    わし、 R2は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基またはハロゲン原子を表わすか、又は R1及びR2は隣接した炭素原子と結合し、一緒
    になつてメチレンジオキシ基又はエチレンジオキ
    シ基を表わし、 R3は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、トリフル
    オルメチル基又は低級アルカノイルオキシ基を表
    わし、 R4は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基又はハロゲン原子を表わすか、又は R3及びR4は隣接した炭素原子と結合し、一緒
    になつてメチレンジオキシ基又はエチレンジオキ
    シ基を表わし、 Ｚは２〜６個の炭素原子を有するアルキレン基
    を表わし、 R5は置換されていないか又は低級アルキル基、
    ハロゲン原子もしくは低級アルコキシによつてモ
    ノ置換されたピリジル基、又はチエニル基又は置
    換されていてもよいフエニル基ａ： （但し、 R6は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、トリフル
    オルメチル基又は低級アルカノイルオキシ基を表
    わし、 R7は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基又はハロゲン原子を表わすか、又は R6及びR7は隣接した炭素原子と結合し、一緒
    になつてメチレンジオキシ基又はエチレンジオキ
    シ基を表わす）を表わす］で示される１，５−ジ
    フエニルピラゾリン−３−オン化合物、ならびに
    その酸付加塩。 ２ Ｚ、R1、R2、R3及びR4がそれぞれ前記のも
    のを表わし、R5が置換されていてもよいフエニ
    ル基ａ： （但し、R6及びR7は前記のものを表わす）を
    表わす、特許請求の範囲第１項記載の１，５−ジ
    フエニルピラゾリン−３−オン化合物。 ３ Ｚ、R1、R2、R3及びR4がそれぞれ前記のも
    のを表わし、R5が置換されていないか又は低級
    アルキル基、ハロゲン原子もしくは低級アルコキ
    シ基によつてモノ置換されたピリジル基を表わ
    す、特許請求の範囲第１項記載の１，５−ジフエ
    ニルピラゾリン−３−オン化合物。 ４ １，５−ジフエニル−２−｛３−［４−（２−
    ピリジル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝
    −ピラゾリン−３−オン及びその酸付加塩であ
    る、特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ５ 一般式： ［式中、 R1は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、トリフル
    オルメチル基又は低級アルカノイルオキシ基を表
    わし、 R2は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基またはハロゲン原子を表わすか、又は R1及びR2は隣接した炭素原子と結合し、一緒
    になつてメチレンジオキシ基又はエチレンジオキ
    シ基を表わし、 R3は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、トリフル
    オルメチル基又は低級アルカノイルオキシ基を表
    わし、 R4は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基又はハロゲン原子を表わすか、又は R3及びR4は隣接した炭素原子と結合し、一緒
    になつてメチレンジオキシ基又はエチレンジオキ
    シ基を表わし、 Ｚは２〜６個の炭素原子を有するアルキレン基
    を表わし、 R5は置換されていないか又は低級アルキル基、
    ハロゲン原子もしくは低級アルコキシによつてモ
    ノ置換されたピリジル基、又はチエニル基又は置
    換されていてもよいフエニル基ａ： （但し、 R6は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、トリフル
    オルメチル基又は低級アルカノイルオキシ基を表
    わし、 R7は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基又はハロゲン原子を表わすか、又は R6及びR7は隣接した炭素原子と結合し、一緒
    になつてメチレンジオキシ基又はエチレンジオキ
    シ基を表わす）を表わす］で示される１，５−ジ
    フエニルピラゾリン−３−オン化合物、ならびに
    その酸付加塩の製造法において、式又は： ［上記二式中、 R1、R2、R3及びR4はそれぞれ前記のものを表
    わし、Ｚは前記のものを表わし、Ｙはアミノリシ
    スにより離脱しうる基を表わすか又はZ′は２〜４
    個の炭素原子を有するアルキレン鎖を表わし、
    Y′はハロゲン原子を表わす］で示される化合物
    又はその混合物を、式： ［式中、R5は前記のものを表わす］で示され
    る化合物と反応させ、場合によつては式の遊離
    化合物をその酸付加塩に変換するか又は酸付加塩
    を式の遊離化合物に変換することを特徴とす
    る、一般式の１，５−ジフエニルピラゾリン−
    ３−オン化合物の製造法。 ６ 一般式： ［式中、 R1は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、トリフル
    オルメチル基又は低級アルカノイルオキシ基を表
    わし、 R2は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基またはハロゲン原子を表わすか、又は R1及びR2は隣接した炭素原子と結合し、一緒
    になつてメチレンジオキシ基又はエチレンジオキ
    シ基を表わし、 R3は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、トリフル
    オルメチル基又は低級アルカノイルオキシ基を表
    わし、 R4は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基又はハロゲン原子を表わすか、又は R3及びR4は隣接した炭素原子と結合し、一緒
    になつてメチレンジオキシ基又はエチレンジオキ
    シ基を表わし、 Ｚは２〜６個の炭素原子を有するアルキレン基
    を表わし、 R5は置換されていないか又は低級アルキル基、
    ハロゲン原子もしくは低級アルコキシによつてモ
    ノ置換されたピリジル基、又はチエニル基又は置
    換されていてもよいフエニル基ａ： （但し、 R6は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、トリフル
    オルメチル基又は低級アルカノイルオキシ基を表
    わし、 R7は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基又はハロゲン原子を表わすか、又は R6及びR7は隣接した炭素原子と結合し、一緒
    になつてメチレンジオキシ基又はエチレンジオキ
    シ基を表わす）を表わす］で示される１，５−ジ
    フエニルピラゾリン−３−オン化合物、ならびに
    その酸付加塩の製造法において、式ａ： ［式中、R1、R2、R3、R4及びＺはそれぞれ前
    記のものを表わし、R′5は置換フエニル基a′： （但し、R′6はオルト位又はパラ位であり、
    CF3を表わす）を表わす］で示される化合物を製
    造するために、式： ［式中、R1、R2、R3、R4及びＺはそれぞれ前
    記のものを表わす］で示される化合物を、式： ［式中、 R′6は前記のものを表わし、 Ｕはハロゲン原子を表わす］で示される化合物
    と反応させ、場合によつては式の遊離化合物を
    その酸付加塩に変換するか又は酸付加塩を式の
    遊離化合物に変換することを特徴とする、式の
    １，５−ジフエニルピラゾリン−３−オン化合物
    の製造法。 ７ 一般式： ［式中、 R1は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、トリフル
    オルメチル基又は低級アルカノイルオキシ基を表
    わし、 R2は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基またはハロゲン原子を表わすか、又は R1及びR2は隣接した炭素原子と結合し、一緒
    になつてメチレンジオキシ基又はエチレンジオキ
    シ基を表わし、 R3は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、トリフル
    オルメチル基又は低級アルカノイルオキシ基を表
    わし、 R4は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基又はハロゲン原子を表わすか、又は R3及びR4は隣接した炭素原子と結合し、一緒
    になつてメチレンジオキシ基又はエチレンジオキ
    シ基を表わし、 Ｚは２〜６個の炭素原子を有するアルキレン基
    を表わし、 R5は置換されていないか又は低級アルキル基、
    ハロゲン原子もしくは低級アルコキシによつてモ
    ノ置換されたピリジル基、又はチエニル基又は置
    換されていてもよいフエニル基ａ： （但し、 R6は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、トリフル
    オルメチル基又は低級アルカノイルオキシ基を表
    わし、 R7は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基又はハロゲン原子を表わすか、又は R6及びR7は隣接した炭素原子と結合し、一緒
    になつてメチレンジオキシ基又はエチレンジオキ
    シ基を表わす）を表わす］で示される１，５−ジ
    フエニルピラゾリン−３−オン化合物の製薬学的
    に有効な量ならびに通常の製薬学的な助剤及び／
    又は担持剤を含有する、抗アレルギー作用を有す
    る医薬品。
JP57143479A 1981-08-20 1982-08-20 １，５−ジフエニルピラゾリン−３−オン化合物、その製造法及び該化合物を含有する、抗アレルギ−作用を有する医薬品 Granted JPS5839668A (ja)

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DE3132915.2 1981-08-20
DE19813132915 DE3132915A1 (de) 1981-08-20 1981-08-20 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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