JPH06505995A - 感染のイメージング法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 感染のイメージング法 本発明は感染のイメージング法、特に金属性放射性核種を用いた、感染の診断的 イメージング法に関する。

細菌の感染部位の検出および同定は、例えば手術後の患者において長い間問題に されてきた。この診断に現在使用されている方法は放射性核種（例えばＴｃ−９ ９ｍとＧａ−６７）と放射性同位元素でラベルされた抗体を用いたシンチグラフ ィー・スキアニングであるが、この方法では感染の中心と炎症の中心とが区別で きないので特異性に欠ける。特異的な手段としては、取出して精製した白血球細 胞をＩｎ−Ｔｎでラベルし、これを再び患者に導入する方法がある。この方法は 満足すべき結果を得るために時間がかかり、熟練した操作を必要とする。感染に は細菌とのかかわり合いがあり、一方、炎症はしばしば感染に続く機械的な損傷 に起因すると考えられるので、両者の状態を識別することが重要である。即ち補 足処理は感染と炎症とで異っており、限定的であってよい。

本発明は上記問題を解決するための完全に新しい方法を提供するものであり、炎 症とは関係なく放射性核種でラベルされた抗生物質を使用して、細菌感染部位を ターゲットにする感染の早期同定法を提供する方法である。抗生物質は放射性核 種イメージングに使用する上で自明のものではない。これらは通常、構造的に半 合成品（例えばペニシリン類）であり、それら自体、金属との錯体形成には向い ていない。それらは、体内での耐性や感受性を増大させるであろう。さらにそれ らは感染部位に純粋に取込まれると云うよりはむしろ体の殆んどの組織で集中的 な治療を施すと云う観点で設計される。それらが背景に対して優れたターゲット 比を与えることができるかどうかは必らずしも明らかでない。

本発明によれば金属放射線核種を患者のガンマ線ンンチグラフィー診断イメージ ングに使用するための４−キノロン抗生物質化合物またはそれらの生理学的に許 容し得る塩を提供する。

４−キノロン抗生物質は公知の抗菌剤の一種であり、すでに認識されているこの 種の抗生物質についてはチューら著アンチミクロバイアル・エイジェント・アン ド・ケモセラビ一旦旦、Ｎｏ、２．１９８９．１３１−１３５に記載されている 。

用語“４−キノロン抗生物質”はキノロン、ナフチリジンおよびベンゾキサジン 環を含む構造を云う。好ましいキノロン類は、３−カルボキシ置換基を有し、好 ましくはまた、６−位にハロゲン置換基、特にフッ素を有するものである。

４−キノロン抗生物質が好ましいサブグループは式Ｉ：［式中、Ｒ１は置換基を 有していてもよい環式または脂環式ヒドロカルビル基であり、Ｒ１は水素または アルキル基、Ｘはハロゲン原子、Ｙは窒素原子または基”：；ＣＲ３（式中、Ｒ ３は水素またはアルキル基、またはＲ１とＲ３はそれらが結合する環炭素および 窒素原子と合して置換基を有してもよい炭素環または異項環を形成する基である ）、あるいはそれらの化合物の光学活性異性体を表わす］で表わされる化合物ま たはそれらの生理学的に許容できる塩である。

ハロゲン原子は好ましくはフッ素である。

式！で示される適当な抗生物質の好ましい具体例の一つはシプロフロキサシンと して知られているものであって、式１においてＲ１がシクロプロピル、Ｙが＞Ｃ Ｈ２、Ｘがフッ素およびＲ２が水素の化合物である。別の好ましい化合物の例は 式ＩにおいてＹが〉ＣＲ３でＲ１とＲ３が、それらが結合したＣとＮ原子と合っ して２−メチルモルホリン環を形成し、Ｘがフッ素で、Ｒ２がメチルである化合 物（オフロキサシンとして知られている）、またはＲ１がエチル、Ｘがフッ素、 ＹがンＣＨ２およびＲ２が水素である化合物（ノルフロキサシンとして知られて いる）がある。

これらのキノリン抗生物質は巾広い抗菌活性スペクトルを有する純粋に合成した 抗生物質であり、微生物に耐性が生ずる傾向は非常に少ない。シプロフロキサシ ンのごとき抗生物質の作用の主なメカニズムは、微生物ＤＮＡＮウジゼの阻害、 ＤＮＡ複写における酵素活性の阻害であると考えられる。

このことは、先にヘフケンら（ユーロピアン・ジャーナル・オブ・クリニカル・ マイロクバイオロジー、、１９８５．４　Ｎｏ、３．ｐ３４５）およびスミスら （アブストラクツ・オブ・ザ・６ｔｈ・メディテラニアン・コンブレス・オブ・ ケモセラビ−１９８８，アブストラクツＮｏ、３７４．ｐ１６７）により報告さ れ、より最近では、カラら著、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・クリニカル ・ファーマコロジー１９９１．３１，２５７−２６１１：４−キノロン抗菌剤が ある種の多価金属、例えばマグネシウムやアルミニウムと相互作用することが述 べられている。

これらの著者は、観察されたドラッグの生物学的供給が減少しているので、これ らの抗生物質と一緒に制酸剤を投与すべきである旨述べている。これはこの種の 抗生物質の潜在的不利益として考察されている。

これに対し、本発明ではキノロン抗生物質がある種の金属と相互に作用すると云 う能力を有益なものとして認識している。即ち、驚（べきことにテクネチウム− ９９１ｓのごとき放射性核種が式Ｉの化合物と相互作用して、微生物によりなお 取込まれる錯体を与えることを究明した。さらにこの取込み量は、シントゲラフ イック・スキャニングに通常用いられ、コントロールとして使用される公知のメ チレンジホスホネート（ＭＤＰ）とＴｃ−９９ｍとの錯体に対するよりかなり大 きいことがわかった。

イメージング用に意図された放射性核種は好ましくはＴｃ−９９ｍであり、これ は、半減期が短く、純粋なガンマ線放射体であり、イン・ビポ・イメージングへ の使用に適した公知の医薬上許容し得る放射性核種である。Ｔｃ−９９ｍは、“ 発生器”からバーテクネテート（Ｔ　ｃ　Ｏ４−）の形で、おきまりの手順で得 られる。これは錯体に適した形に還元することが必要である。しかしながら還元 を必要としない他の金属放射性核種を本発明に用いてもよい。その様な例として Ｇａ−６７、Ｉｎ−１１１またはＩｒ＋−１１３ｍかあ６゜還元を必要とする放 射性核種を用いるときは、より低い酸化状態にある放射性核種を提供できる手段 が必要であり、その種な手段は放射性核種の性質に依存して選択される。一般に 、適当な化学還元剤を使用する。Ｔｃ−９９ｉ＋に対する好ましい還元剤は非金 属還元剤、例えばホルムアミジンスルホン酸（Ｆ　Ｓ　Ａ）がある。

他の還元剤、例えば第１錫ハライド（例えば塩化第１錫）、酒石酸第１錫、およ びその他の第１錫化合物、金属錫、アスコルビン酸と塩化第２鉄の混合物、濃塩 酸、水素化硼素ナトリウム、ナトリウム・ジチオナイト、または硫酸第１鉄など がある。放射性核種を還元できる別の手段として電気分解がある。更に別の手段 として、Ｔｃが所望の低い酸化状態にある不安定な錯体とリガンドを交換するこ とにより、所望の錯体を提供してもよい。

本発明はさらに、金属放射性核種を用いた、患者のガンマ−線シンチグラフィー 診断イメージングに用いるためのキットを提供する。このキットは４−キノロン 抗生物質または、薬理学的に許容し得るそれらの塩と、イメージングに使用され る金属放射性核種をより低い酸化状態で提供し得る手段を含む。

本発明はまたＴｃ−９９ｍのごとき金属放射性核種と上述のキットとの組合せを 含む。Ｔｃ−９９ｍを備えた、あるいは備えないキットは静脈注射に適した形で 供給してもよい。この場合キャリアービヒクル、例えば生理食塩水を抗生物質お よび還元剤用に用いてもよい。使用に便利な形態は還元剤と抗生物質の凍結乾燥 混合物を供給することであり、この乾燥品にパーテクネテートの生理食塩水溶液 を加えて注射可能な溶液にする。

好ましくは、本発明キットは単一投与量、例えば抗生物質１〜１００ａ＋ｇ（即 ち、治療用に用いるよりは少量）を当量の還元剤と共に含む。この量は放射性核 種としてＴｃ−９９■の２００ＭＢｑから８００ＭＢｑの投与での使用に適して いる。注射用の投与容量、好適には５ｍｌまでを与えるよう稀釈剤またはキャリ アを用いてよい。

４−キノロン類の塩、例えば塩酸のごとき酸塩、あるいはアミン塩を用いてもよ い。化合物がキラリティーを示すときは、光学的に活性な形を選択的に採用して 増強したイメージング効果を与えてもよい。

本発明はまた上述のキットの使用を含み、病巣感染部位をきめるために、患者の ガンマ線シンチグラフィー診断イメージングに金属放射性核種と共に使用するこ とを含む。加えて本発明は病巣感染部位をきめるために、患者のガンマ線シンチ グラフィー診断イメージングに使用するためのキットを調製するため金属放射性 核種と共に式Ｉの化合物またはその塩を使用することを含む。

本発明は更に金属放射性核種でラベルした４−キノロン抗生物質または薬理学的 に許容し得るそれらの塩を投与した患者のガンマ線シンチグラフィー診断イメー ジングを含む病巣感染位置を決定する方法に関する。

本発明を以下の実施例にもとづいて説明する。

実施例ＩＴｃ−９９ｍ−シプロフロキサシン錯体の調製シプロフロキサシンをバ イエル・ファーマシウテイカルズから２　ｍｇ（ラクテート型）／■ｌ含有静注 用の形態で入手した。これをＢＤ−インシュリン・シリンジ（マイクロ−ファイ ン■）を用い０．５ｍｌづつ、滅菌窒素充填バイアル（アマ−ジャム）中にアリ コートした。（このインシュリン・シリンジは金属針の大きさで２５ＧＸ５／８ （１６ｍ５／１０）より小さいので用いた。従って針からの遊離の金属イオンに よる汚染を最小にし得る）。これらのアリコートを冷蔵庫に暗状態で保管した。

ホルムアミジン・スルホン酸（Ｆ　Ｓ　Ａ）をシグマ・ケミカル・カンパニーか ら入手した（Ｆ５８７７）。使用当日、注射用水（フェエックス・ファーマシュ ラテイカルズ）１００＋ｅｌを用いＩｍｇ／ｍｌ含有溶液を新に調製した。次い で１００μｇを糖尿病用極細シリンジを用い、シプロフロキサシン含有窒素充填 バイアル中に入れた。

高特異活性（＞　１０００　ＭＢＱ／ｍ１）Ｔｃ　−９９ｍパーテクネテートを アマーチック■発生器（アマーシアム）から入手した。最善の結果は２４時間経 過後に溶離した発生器からのパーテクネテートで得られた。

パーテクネテート（５００ＭＢｑ）をバイアル中に無菌的に導入した。反応混合 物を放射性核種添加後１０分間煮沸した。セファデックスＤＥＡＥＡ２５カラム を介して濾過した後、得られた錯体を放射線化学的純度９８％±３％を有するよ うアッセイした。このアッセイを２段階クロマトグラフィー法を用い、第１段階 でインスタント薄膜クロマトグラフィー・シリカゲル・ペーパー（ＩＴＬＣ−８ Ｇ、ゲルマン）を用いアセトンで展開して実施した。遊離バーテクネテートは溶 剤先端部に移行した。第２段階ではメタノール：通常の生理食塩水：酢酸４５： ５５：１の溶媒と、プラスチックを背板にしたシリカゲル（６０）プレート（メ ルク）を用いた。Ｔｃ−９９■シプロフロキサシンはＲｆｏ、８の単一ピークと して得られた。

実施例２　Ｔｃ−９９ｍシプロフロキサシン錯体の調製治療用に適したＴｃ−９ ９ｍ−シプロフロキサシン錯体を実施例１に代えて以下の方法で調製し、治療用 の常法に従って設計した。

ホルムアミジンスルホン酸（Ｆ　Ｓ　ＡＸシグマ・ケミカル・カンパニーから入 手）を新に調製しく１　ｍｇ／＋＊１）、ｐＨを７．８〜８．０に調節した。こ の溶液を滅菌窒素充填バイアル中にアリコートし、凍結乾燥した。凍結バイアル を冷蔵庫のボックス中に保存した。

Ｔｃ−９９ｍ−シプロフロキサシンが必要なとき、シプロフロキサシン（２ｍｇ ／ｅ＋１）（バイエル・ファーマシュウティカルズから入手）のｐＨを７．０〜 ７．２に合わせ、得られた溶液（１ｍｇ）をＢＤ−インシュリン・シリンジを用 いＦＳＡの凍結乾燥キットに加えた。これを、少なくとも１００１００Ｏ／ｍｌ 含む、発生器から溶出して来る溶液から得られるＴｃ−９９ｍ−パーテクネテー ト（５００ＭＢｑ）に直ちに添加した。混合物を振盪し、１０分間煮沸し、次い で冷却した。

溶液の放射線化学純度をアッセイするため二段階クロマトグラフィー法を採用し た。インスタント薄膜クロマトグラフィー（ＩＴＬＣ−８Ｇ、ゲルマン）を９５ ％アセトンまたはメチルエチルケトンで展開し、溶媒先端部に位置する遊離パー テクネテートの測定が可能であった。第２のシステムでは、ワットマン３Ｍ紙を 用い１Ｍ塩酸中で展開した。このシステムではＴｃ−９９ｍ−シクロフロキサシ ンは溶媒先端と共に移動した。ベースに残存する活性物質のパーセントは還元さ れ加水分解された錯体の概算レベルを示す。放射線化学純度の平均％は、８５〜 ９０％と計算された。

より高度の精製が必要なときは、溶液をサーマル・フィルター（２，Ｏｃｔａｓ 孔径０．２２μ）に付したセファデックスＤＥＡＥ　Ａ２５カラムを通してもよ い。

実施例３　バクテリアによるＴｃ−９９ｍ−シプロフロキサシンの摂取スタフィ ロコッカス・オーレウス（ＳＡ）、シウドモナス・アバウビノバ（ＰＡ）および エツシエリヒア・コリ（ＥＣ）を含むバクテリア・ブロスを病院の微生物デパー トメントから入手した。微生物の試料（１ｍｌ、１０９カウント含有）をそれぞ れ実施例１に記載した（但し追加の精製はせず）方法で調製した０、５ｍｉのＴ ｃ−９９■−シプロフロキサシン（ＣＩ　Ｐ）でインキュベートした。比較実験 を０．５ｍｉのＴｃ−９９ｍ−メチレンジホスホネート（ＭＤＰ）を用い、バク テリアサンプル１＋１上で実施した。２．４および２１時間インキュベートした 後、サンプル０．１μ！をゲルマン・アクロディスク・フィルター（０，２μ） にとり、通常の生理食塩水（１ｍｌ）で洗浄した。結果を微生物中に残る放射線 核種のパーセンテージで表１に示す。

表−１ 実施例４ Ｔｃ−９９ｍ−ＣＩ　Ｐ錯体の別のサンプルを実施例１の記載とほぼ同様にして 得た。Ｔｃ−９９ｉ錯化オフロキサシンの試料（ヘキストから粉末状で入手）と ノルフロキサシン（メルク・シャープ・アンド・ドームから粉末状で入手）をシ プロフロキサシンに対して記載したのと同様にして得た。製造に先立って錯体の パーセントの範囲を測定した。結果は以下の通りであった。

シプロフロキサシン　５１．７ オフロキサシン　８８．５ ノルフロキサシン　７６．５ 実施例５ 実施例４に記載のごとくして調製した錯体をさらに煮沸（１５分）により調製し 、セファデックス精製カラム（１インチセファデックスＤＥＡＥ　Ａ２５ミニ・ カラム）を通した。精製した錯体を、イン・ビトロのバクテリヤ摂取を示すため に実施例３に記載したごと（試験した。４時間のインキュベーションの結果を、 微生物中に残る放射性核種のパーセントとして表−２に示す。

表−２ ＥＣＳＡ　ＰＡ シプロフロキサシン　４３．８９　５８．４７　５０．２０オフロキサシン　７ ７．９５　７６．９４　７９．３９ノルフロキサシン　４８．２８　３７．８６ 　４４．５３実施例６ Ｔｃ−９９ｍ　ＣＩＰ（５０７ＯＭＢｑ間の量で）を、肢低部に感染症を有する 二ニージランド・ホワイト・ラビットに注射した。

中位エネルギー絞器を備えたＩＣＥガンでカメラを用い、イメージを得、感染肢 の取込みを観察した。データをノブフレスト・システム３に集めた。動物はガン マ・カメラ上に平らに固定し、物が動（のを抑えた。ラベル化Ｔｃ９９＋ａシプ ロフロキサシンの生体内分布は非ラベル化シプロフロキサシンのそれと類似して いた。即ち、腎臓および肝臓への主たる取込みを伴なう体全体への拡散性の取込 みと、急速な腎浄化率（４時間で〉２０％投与量）を示した。

実施例７ 以下のプロセスに従って最初に調製したシプロフロキサシンとホルムアミジンス ルホン酸含有滅菌窒素充填バイヤルを用い、インビボで患者のＴｃ−９９ｍＣＩ Ｐラベリングを行なった。調製ラベリング材料は、全ての成分が滅菌され、粒子 を含まず等調性であり、調製をＢ５５２９５に示した条件で行なっているので、 生理学的に注射用グレードである。

１、滅菌条件で以下の操作を実施する。

２、操作中の煮沸工程のためにウォーター・バスのスイッチを入れる。

３、各成分を入れたノ、クイアルを手頃な鉛シールド中に置（。

４、滅菌した発熱源をもたない、５００ＭＢｑのＴｃ−９９１１−パーセンテー ジ（高い特異活性、好ましくは＜Ｑ、５ｍｌ容）をオレンジ・ニードルとｌｌ１ １１シリンジを用いて、バイアル中に滅菌的に導入する。

５、これを混合し、好ましくは垂直に立てて煮沸ウォーター・バスに少なくとも １５分間装いた。ウォーター・バスはカバーしたまま維持する。

６．１５分後、冷水道水または、氷冷水で２．３分冷却する。

７、金属性のタブを取除き、端部を滅菌してセファデックス・カラムを調製する 。

８、セファデックス・カラムをその頂部にゴム製隔膜を有する滅菌プラスチック 容器中に垂直に置く。カラムの基部に針を触れる必要がない。

９、　ｍｌシリンジおよびオレンジ・ニードルを用い、煮沸バイアルから内容物 を完全に吸い取る。

１０、この内容物をセファデックス・カラムの頂部に移す。

１１．５ｅｌシリンジとオレンジ・ニードルを用い、提供アンプルから塩化ナト リウム０．９％注射液（生理食塩水）１ｍ１を吸い取る。この食塩水をバイアル に加え、バイアルを洗浄する。

１２、この洗浄水をセファデックス・カラムの頂部に移す。

１３、残りの生理食塩水（４ｍｌ）を吸い取り、それをセファデックス・カラム を通過させ、濾液を滅菌プラスチック容器に集める。

１４、最後の１滴がカラムを通過した後、回収した全活性、セファデックス・カ ラム上の全活性およびもとのバイアル中に残存する量を測定する。

１５、活性物質を５ｍｌシリンジに吸い取り、注射用にブルー・ニードルを取付 ける。

１６、各患者にラベル化物の少な（とも１００ＭＢｑを注射する。

１７．１時間、２時間および４時間目のイメージで患者を走査する。必要なら２ ２または２４時間目にスキャンする。

正常な志願者に対する結果（そこでは感染の局在化はみられなかった）は以下に 記載するごとく、放射線活性は迅速になくなった。

この放射性医薬はすぐに肝臓、膵臓、腎臓に取り込まれ、これらの臓器に高い血 流をもたらせた。他の領域は抗生物質の典型的な、拡散型の取込みを示したが、 この場合驚くべきことに、これが錯化した放射性医薬であって、もとの抗生物質 （これは放射線活性でなく、従ってスキャンに現われない）そのものではなかっ たことである。

シプロフロキサシン：Ｔｃ９９ｍは３：１錯体または２突起型構造であってよく 、従ってその生物学的挙動は薬理学的および動薬理学的であり、親の抗生物質か ら推論することはできない。シプロフロキサシン分子上のカルボキシル基および ケト基が近接していることがＴｃ９９ｍとの安定な錯体を形成する理由と考えら れる。

胃、唾液腺または甲状腺への蓄積はないようであり、従ってこの錯体のイン・ビ ボでの優れた安定性をもたらすものと考えられる。一般的な拡散による摂取は経 時的に減少し、４時間のイメージでほとんど消滅する。この４時間のスキャンは まだ他の特異的な臓器への摂取は示さなかった。４時間目の、および１８時間目 のイメージにおいてさえ、甲状腺、胃および唾液腺中の放射性医薬鎖体は顕著に 欠如していた。これは、Ｔｃ−９９ｍシプロフロキサシン饋体のイン・ビポ安定 性を意味している。

肝臓および腎臓での活性は経時的に減衰する。これは非特異的摂取および排出を 示している。腸はきれいに維持される。このことは腹腔部の膿瘍に注意を集中し 、現在不可能である炎症性の腸炎と感染性の腸炎とを識別する上で重要である。

腎の分析除去データーはＴｃ−９９ｍニジプロフロキサシン錯体に対して２３０ ｍ１Ｚ分の値を示しており、この値は腎糸球体濾過速度よりも早いと思われ、従 っである有効な細管排出があることを予測させる。もとのシプロフロキサシンは 腎細管から有効に排出されることが知られている。細管排出は基質特異性、即ち 、Ｔｃ−９９ｍニジプロフロキサシン錯体はもとの抗生物質に共通のある種の基 質特性を示すように思われる。このことは、有効な細管排出が感染位置の良好な コントラストを与えるキーとなるので有用である。

実施例８ 図１．２および３を用い本発明を以下の治療例で説明する。

５１才の男性が右手第２指の爪先端部に感染症を患らっており、これは末端部周 辺に壊痘性の変化を示した。これを手術により処置し、末端指骨を除去し、抗生 物質で治療した。しかしながら手術の傷は感染したままであった。この段階でＴ ｃ−９９■−シプロフロキサシン（実施例１のごとくして調製）、Ｉｎ−１１１ −白血球細胞（ＷＢＣ）およびＴｃ−Ｔｃ−９９ｉでスキャンを行なった。結果 を図１．２および３にそれぞれ示す。

図１は注射１０分後のＴｃ−９９ｍ−シプロフロキサシンイメージを示している 。

この手のイメージは感染部位に相当する右第２指の末端の周囲にトレーサーの摂 取量が増加したことを示している。わずかな活性の増加が、血管が多い母指法領 域に伸びた指の残りの部分にも観察された。このトレーサーの分布パターンは注 射後４時間まで変らなかった。

図２は注射４時間後のＩｎ−１１１−ＷＢＣイメージを示す。このイメージは感 染部位に相当する右第２指の末端部でのトレーサー摂取量の増加領域を示す。

図３は注射３時間後のＴｃ　９９ｖ−ＭＤＰ骨スキスキャンメージを示す。イメ ージは右第２指の真中の指骨へのトレーサー摂取量を示す。加えて患者の急性関 節炎によるトレーサー摂取量の増加が右および左末端第３指指間関節、第２掌指 間関節および右手首関節にも観察された。

Ｔｃ−９９ｍ−シプロフロキサシンは注射１０分以内に感染した指に現われるこ とに注目すべきである。これは４時間口の従来のＩｎ−１１１−ＷＢＣスキャン により確認した。Ｔｃ−９９ｍ−ＭＤＰ骨スキスキャン染に対して特異的ではな い。

国際調査報告 国際調査報告 ＧＢ　９２０１５４８ Ｓ＾　６３６４５

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. １．金属放射性核種を用いた患者のガンマ線シンチグラフィー診断イメージング に使用するための、４−キノロン抗生物質または薬理学的に許容し得るそれらの 塩。
2. ２．金属放射性核種を用いた患者のガンマ線シンチグラフィー診断イメージング に使用するための、３−カルボキシ−６−ハロ−４−キノロン抗生物質または薬 理学的に許容し得るそれらの塩。
3. ３．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１は置換基を有していても よい環式または脂環式ヒドロカルビル基；Ｒ２は水素またはアルキル基；Ｘはハ ロゲン原子；およびＹは窒素原子または基■ＣＲ３（式中、Ｒ３は水素またはア ルキル基、またはＲ１とＲ３はそれらが結合する環炭素原子および窒素原子と共 に炭素環または異項環を形成する、置換基を有してもよい基）を表わす］で表わ される化合物またはその光学的に活性な異性体または生理学的に許容できる塩で あって、金属放射性核種を用いる患者のガンマ線シンチグラフィー診断イメージ ングに使用するための４−キノロン抗生物質。
4. ４．式ＩのＸがフッ素である第３項記載の化合物またはそれらの塩。
5. ５．Ｒ１がシクロプロピル、Ｙが　Ｃ２およびＲ２が水素である第４項記載の化 合物またはその塩。
6. ６．Ｙが■ＣＲ３であり、Ｒ１とＲ３がそれらが結合するＣとＮ原子と合して２ −メチルモルフィリノ環を形成し、Ｒ２がメチルである第４項記載の化合物また はその塩。
7. ７．式ＩのＲ１がエチル、Ｙが■ＣＨ２およびＲ２が水素である第４項記載の化 合物またはそれらの塩。
8. ８．４−キノロン抗生物質または前項いずれかに記載の薬理学的に許容し得る塩 およびイメージングに使用する金属放射性核種をより低い酸化状態で製造するこ とのできる手段とを含む、金属放射性核種を用いて患者のガンマ線シンチグラフ ィー診断イメージングに使用するためのキット。
9. ９．より低い酸性状態で放射性核種を供給できる手段が化学還元剤を含む第８項 記載のキット。
10. １０．成分が静脈注射に適した形態である第８または９項記載のキット。
11. １１．イメージングに使用するための金属放射性核種をさらに含む第８〜１０順 いずれかに記載のキット。
12. １２．放射性核種がテクネチウム−９９ｍである第１１項記載のキット。
13. １３．感染部位を見出すために、患者のガンマ線シンチグラフィー診断イメージ ングにおいて金属放射性核種と共に第８〜１０項記載のいずれかのキットを使用 する方法。
14. １４．感染部位を見出すため、金属放射性核種を用いて患者のガンマ線シンチグ ラフィー診断イメージングに使用するキットの調製のための第１〜７項いずれか に定義された４−キノロン抗生物質の使用。
15. １５．金属放射性核種でラベルされた第１〜７項いずれかに記載の４−キノロン 抗生物質または薬理学的に安定なそれらの塩。
16. １６．Ｔｃ−９９ｍ、Ｇａ−６７、Ｉｎ−１１１またはＩｎ−１１３ｍから選ば れた放射性核種でラベルされた第１５項記載の４−キノロン抗生物質またはそれ らの薬理学的に許容し得るそれらの塩。
17. １７．金属放射性核種でラベルされた第１５または１６項記載の４−キノロン抗 生物質またはその生理学的に許容し得る塩を患者に投与する、患者のガンマ線シ ンチグラフィー診断イメージングを含む感染部位を見出す方法。