JPS59193833A - 新規な二官能配位子化合物含有放射性診断剤 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、特定臓器の描出、特定疾患の検出および生理
活性化合物の動態検査などを目的とした核医学的用途に
有用な、新しい安定な放射性金属標識つき放射性診断剤
に関するものである。すなわら１本発明は、化学式 く式中ｎはＯ〜４の整数、Ｒは水素もしくは炭素数１〜
３のアルキル基を表す）で示されるチオセミカルバゾン
誘導体（以下、ＧＰＴＳと略称する）を特定臓器および
特定疾患部位への局在性を有する生理活性化合物と結合
させて形成することからなる化合物を含むことを特徴と
する非放射性組成物に関するものであり、また他の点か
らは、ＧＰＴＳを該生理活性化合物と結合させて形成す
ることからなる化合物を含むことを特徴とする非放射性
組成物を、放射性金属イオンを含有する溶液と接触させ
て形成することからなる放射性金属標識つきの安定な放
射性診断剤に関するものである。

特定臓器の描出、特定疾患の検出および動態検査などを
目的とした非侵襲的核医学診断のために。

従来、ヨード−１３１で標識された生理活性化合物が汎
用されて来た。例えば、血液循環系の描出および動態検
査に用いられるヨード−１３１標識人血清アルブミン、
血栓の検出を目的としたヨー）”　−１３１標識フィブ
リノ−ケンなどが挙げられる。しかしながら、ヨード−
１３１は、半減期が約８日と長く、かつ、核医学診断に
有用なガンマ線の他に、ヘータ線を放出するため、被験
者に多量の放射線被爆を与える欠点があることが指摘さ
れている。

核医学診断により適した物理的特性を有する放射性金属
を、他の方法により生理活性化合物に導入し、有用な放
射性診断剤を得ようとする試みが続けられている。ずな
わち、キレート結合の形成を期待して、生理活性化合物
に直接、放射性金属塩を作用させておこなう標識法であ
る。例えば。

人血清アルブミンに適当な還元剤の存在下に、過テクネ
チウム酸塩の形でテクネチウム−９９ｍを含む水１ｇ液
を作用させて、テクネチウムー９９ｍ標識人血清アルブ
ミンを得る方法、プレオマイシンに、塩化インジウムの
形でインジウム−１１１を含む水溶液を作用させて、イ
ンジウム−１１１標識プレオマイシンを得る方法などが
これにあたる。しかしながら、これら、標識されるべき
生理活性化合物のキレート形成性は、必ずしも大きくな
く、前記のテクネチウム−９９ｍ標識人血清アルブミン
、インジウム−１１１標識プレオマイシンの場合におい
ても２体内投与後の安定性が低く。

放射能の体内挙動が、生理活性化合物の挙動と一致せず
、核医学診断を目的とする用途において。

満足すべきものでないことが指摘されてきた。

ここで言う生理活性化合物とは、特定Ｗ＆器または特定
疾患部位に特異な集積性を示し、または。

生体内における生理的な諸状態に対応した特異な動態を
とるような化合物を指すものであり、その体内挙動を追
跡することにより、各種の診断に有用な情報を提供する
ことが期待されるような化合物である。このような生理
活性化合物に、優れた物理的特性を有する放射性金属を
安定に、しかも。

該化合物の生理活性をそこなうことな（導入することが
できれば、核医学診断において、極めて有用な用途が期
待され、核医学界においてそのような放射性診断剤の出
現が強く要望されているところである。

本発明者らは、前記の要望に応えて、各種の生理活性化
合物の、優れた物理的性質を持つ放射性金属標識化合物
であるような、かつ、安定であり更には、より容易な手
法によってｉＭられるような。

更には、該生理活性化合物の活性を保持した標識化合物
であるような放射性診断剤を提供すべく鋭意研究を進め
、３−オキソブチラールヒス（Ｎ−メチルヂオセミ力ル
ハゾン）カルボン酸を三官能配位子化合物として導入し
た種々の生理活性化合物が放射性診断剤を与える組成物
として有用であり、この組成物を放射性金属溶液と接触
して得られる放射金属標識化合物が核医学的用途に有用
であることを見い出した（特開昭５６−３４６３４）。

今回９本発明者らは以下の観点からさらに研究を進めた
。

１、三官能配位子化合物の導入される生理活性化合物と
三官能配位子化合物の配位部位との相互作用を可能なか
ぎりおさえ、該生理活性化合物の活性を保持する。

２、より簡便な方法により得られる三官能配位子化合物
の追求。

その結果１本発明者らは１本発明に係わるＧＰＴＳを三
官能配位子化合物として用いるとき、非常に優れた非放
射性組成物および放射様診断剤を製造し得ることを発見
した。すなわち、ＧＰＴＳをタンパクの化学修飾法とし
て通常用いられる混合酸無水物法、アジド法およびカル
ボジイミド法でアミン基を有する生理活性化合物と接触
させるという極めて穏和な方法によって生理活性化合物
の変性および失活をともなうことなく、ｃｐＴｓの末端
カルボキシル基を介して生理活性化合物との間に化学結
合を形成せしめ、非常に強いキレート形成能を持った化
合物を含む非放射性組成物を製造しうろことを見い出し
た。ついで、これらの非放射性組成物に、放射性金属イ
オンを接触させるという極めて簡便な方法によって、放
射性金属標識つき生理活性化合物であるような放射性診
断剤を製造し得ることを見い出した。

なお、核医学診断において汎用される過テクネチウム酸
塩の形で市販されているテクネチウム−９９ｍなどの放
射性金属イオンのように、そのままの原子価状態では前
記の非放射性組成物と強固に結合しない場合、このよう
な放射性金属イオンを９強固な結合の形成に有利な低原
子価状態に還元するために、塩化第一スズ塩等の還元剤
をそのままの形で、又はイオン交換樹脂に吸着した形で
あらかじめ非放射性組成物中に含有させておりば。

前述と同様の簡便な方法により放射性金属標識つき放射
性診断剤を製造し得る。

本発明の方法により製造される非放射性組成物および放
射性診断剤は特定臓器の描出、特定疾患の検出および動
態検査を目的とした核医学的用途に極めて有用な利点を
有する。

まず、非放射性組成物の特長について述べると以下のご
とくである。

ａ）　　１１！！造後、充分な期間、安定である。

ｂ）　　ＧＰＴＳが末端カルボキシル基を有するため、
一般にタンパクの化学修飾に用いられる極めて穏和な方
法により製造しうるので、生理活性化合物の失活、変性
２分解など好ましくない副反応をともなわない。

Ｃ）　生理活性化合物の分子中に、アミン基を有してい
れば、容易に目的とする非放射性組成物を製造し得る。

ｄ）　アミノ基を有しない生理活性化合物の場合には、
適当な方法によりアミノ基を導入した生理活性化合物誘
導体を前駆体として用意することにより５同様に非放射
性組成物を製造し得る。

ｅ）　放射性金属イオンを接触させるという操作だけで
極めて簡便に放射性金属標識つき放射性診断剤を８ｔ！
ｉ１Ｍすることができる。

ｆ）　三官能配位子化合物の導入される生理活性化合物
と三官能配位子化合物の配位部位との相互作用をおさえ
ることができ、該生理活性化合物の活性を保持し得る。

次ぎに、放射性金属標識つき放射性診断剤についての特
長をあげれば、以下のごと（である。

ａ）　製造後、充分な期間、安定である。

ｂ）　放射性金属による標識はほぼ１００％であり極め
て高い。

Ｃ）　標識操作による５生理活性化合物の失活。

変性２分解などの好ましくない副反応はともなわない。

ｄ）　半減期、放出ガンマ線エネルギーなどの物理的特
性の面で核医学診断に適した種々の放射性金属のうちか
ら、目的とする核医学的診断に最も適した放射性金属を
選ぶことができ。

したがって、核医学診断におりる情報量、精度を向上さ
せ、かつ患者の被爆線量を軽減することができる。

本発明にかかわる生理活性化合物について例示すると９
人血清アルブミン、ウロキナーセ、フィブリノーゲン、
免疫抗体であるＩｇＧのごときタンパク、フレオマイシ
ン、カナマインンのごとき抗生物質、ボ刀かセン類２糖
顆、脂肪酸およびそれらの誘導体か挙りられる。しかし
、これらに限らず。

特定臓器または特定疾患部位に特異な築積性を示し、ま
たは、生体内における生理的な諸状態に対応した動態を
とり、その体内挙動を追跡することにより、各種の診断
に有用な情報を提供することが期待されるような化合物
であれば２本発明にかかわる生理活性化合物として使用
できる。

また２本発明にかかわる放射性金属については。

核医学診断に適した物理的特性ををし、そのままの形で
、もしくは適当な還元剤の存在下に、ＧＰＴＳと安定な
キレートを形成するような放射性金属であればよく１例
えば、ガリウム−６７、ガリウム−６８，インジウム−
１１１，クリラム−２０１、テクネチウム−９９ｍなど
、現在、核医学分野で汎用されている放射性金属を挙げ
ることができる。

本発明の実施について具体的に説明すると下記のように
なる。まず２本発明に使用するＧＰＴＳの製造方法につ
いてであるが、下記の反応式で示すように、ｐ−アセチ
ルフェニルカルボン酸誘導体をセレン酸化することによ
って得られたｐ−グリオキサルフェニルアルキルカルボ
ン酸誘導体を単回することなく、その誘導体にチオセミ
カルバシーもしくはそのＮ−アルキル誘導体を酸性触媒
下で縮合させることにより、実質的に一段階の反応で簡
便に得るごとができる。

ｅＯ２ １ Ｎ１１２−Ｎ１１−Ｃ−ＮＩＩＩ？、１１（１ （式中の１１は０〜４の整数、）マは水素もしくは１〜
３のアルキル基を表す） アジド法による製造において用いられるアジド化合物と
しては、ジフェニルリン酸アジドもしくＵヒトラソンの
ような一般にタンパク修飾剤とし−ｒ用いられる化合物
が適している。カルボジイミド法による製造において使
用される水溶性カルボジイミドは、１−シクロへキシル
−３−（２−モルホリニル−４−エチル）カルボジイミ
ド（ＣＭＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）のような、一般に
、タンパクの修飾剤として用いられるようなカルボジイ
ミド化合物が用いられる。同様に混合酸無水物法も該組
成物の製造に際して有効に使用し得る。

アンド法、カルボジイミド法および混合酸無水物法のい
ずれの場合においても２反応の終了後の精製には、該生
理活性化合物の化学的、物理的性質を勘案して選択され
るカラムクロマトグラフ法。

ゲル濾過法、透析法などの道當の精製法が探られる。

また、所望により、標識すべき放射性金属イオンの原子
価状態を調整するだめの還元剤を、あらかしめ非放射性
組成物に含有させておくことができる。ここで言う還元
剤としては、薬剤学」二、容認される還元剤が使用され
るが、好ましくは第一スス塩が挙げられる。本発明の実
施において有用な第一スズ塩は、二価のススが形成する
塩であって、具体的には例えは、塩素イオン、フン素イ
オンなとのへロケン陰イオン、硫酸イオン、硝酸イオン
などの複素無Ｒ酸残基イオン、酢酸イオン。

クエン酸イオンなどの有ｔＪｌ［を残基イオンと形成す
る塩をいう。

ごのようにして得られる非放射性組成物は、そのまま溶
液の形で放射性金属による標識化に供してもよく、また
、凍結乾燥法または低温減圧芸発法などの方法により溶
媒を除去した乾燥品の形にした後、放射性金属による標
識化に供してもよい。

製造にあたって２例えば、ｐｌｌを調整するための酸、
塩基または適当な緩（■ｊ液の添加、アスコルビン酸の
如き酸化防止作用を有する化合物の安定化剤としての添
加、また塩化すトリウムの如き等張化剤、ベンジルアル
コールのような保存剤を添加することは１本非放躬性組
成物の目的とする用途をなんら妨げるものではない。

次に放射性金属標識つき放射性診断剤についてであるが
、非放射性組成物と接触させる放射性金属イオンを含む
水溶液への、ｐＨを調整するための酸、塩基または適当
な緩衝液の添加、放射性金属イオンの原子価状態を調整
するための還元剤又は酸化剤の添加、および安定化剤１
等張化剤、保存剤の添加は５本放射性金属標識つき放射
性診断剤の目的とする用途をなんら妨げるものではない
。

非放射性組成物の量については、放射性金属とのキレー
ト形成性を考慮して決定すればよく、かつ薬剤学上許容
される範囲であることが望ましいことばいうまでもない
。また、所望により加えられる第一スズ塩については、
放射性金属イオンを適当な原子価状態に還元するのに充
分な量で、しかも薬剤学上許容される範囲であればよい
。

接触させる放射性金属の放射能は任意であるが。

目的とする核医学診断を実施するに際して、充分な情報
が得られるような放射能であり、かつ１被検者の放射線
被爆を可能な限り低くするような放射能の範囲であるこ
とが望ましいのはいうまでもない。

投与方法については、一般に静脈内投与が行われるが、
標識されるべき生理活性化合物の投与後その活性が発現
されるに有利な投与方法であればよく、他の投与方法も
実施し得る。

）；）、’Ｆに実施例をあげながら１本発明をさらに具
体的に説明する。

実施例１　ｐ−グリオキサルフェニルプロピオン酸ヒス
（Ｎ−メチルチオセミカルバゾン）を人血ｌ？１アルブ
ミンに結合させて形成する化合物を含む非放射性組成物
の製造（］） 水浴上１人血清アルブミン（凍結乾燥品）１７０ｍｇを
ｐＨ９，５の０　、０　］、Ｍホウ酸ＩＮ　溶液１０ｍ
１に熔解する。ごの溶液をＡ液とする。別に、水浴上、
ｐ−グリオキサルフェニルプロピオン酸ヒス（Ｎ−メチ
ルチオセミカルバゾン）　１９．０ｍｇをジメチルボル
ムアミｆ”　［Ｌ５ｍｌに溶解する。この溶液にトリエ
チルアミン７μＩ、ジフェニルリン１管了シ）”　１１
．８６μｌを順次加え、水浴上、約１時間攪拌した。こ
の溶液をＢ液とする。水浴上、Ａ液にＢ液の全量を加え
、約１時間攪拌反応した。この反応混合物を通常の透析
チューブに入れ、　ｐｌｌ５．０．イオン強度０．０２
５の酢酸緩衝液に刻して約２４時間透析した後、遠心分
離により（１００００ｒｐｍ　、　３０分間）固型成分
を沈殿させた。この遠心上清をＤＥＡＥセファロースカ
ラム（５φＸ　３０ｃｍカラム）に添加し。

ｐＨ５，０、イオン強度０．０２５の酢酸緩衝線でカラ
ムを洗浄した。この後、ρＩ＋　４．６５．イオン強度
０．０２５の酢酸緩衝液をカラムに流しその溶出液を１
人血１青フルフ゛ミンとして１０ｍｇ／ｍｌになるよう
にン夜景を調整し、１ｍｌずつ内部を窒素置換したバイ
アルに充填し、凍結乾燥して目的とする非放射性組成物
を得た。以上の操作はすべて無菌的に行った。

本実施例により得られた非放射性組成物は、白色の綿状
の結晶であり、水を加えて溶解するとき。

ごく薄い淡黄色の澄明な液を与える。

実施例２　ｐ−グリオキサルフェニルプロピオン酸ヒス
（Ｎ−メチルチオセミカルバゾン）を人血清アルブミン
に結合させて形成する化合物を含む非放射性組成物の製
造（２） 実施例１の製造において、内部を窒素置換したバイアル
に充填する直前に５．７μｇ／ｍｌの濃度になるよ・う
に塩化第一スズを加え、同様なバイアルに充よし目的と
する非放射性組成物を１４ｔた。以上の操作はずべ゛Ｃ
無菌的に行った。本実施例により得られた非放射性組成
物はごく薄い淡黄色の澄明な液であった。

実ｈｔＥ　例３　　ｐ−グリオキザルフェニル吉草酸ビ
ス（Ｎ−−メチルチオセミカルバゾン）を人血清アルブ
ミンに結合させて形成する化合物を含む非放射性組成物
の製造 水浴上２人血清アルフミン（凍結乾燥品）１７０ｍＢを
１０ｍ１の水に溶解し、　　０．ＩＮ水酸化すトリウム
水ｌ容ｌ夜でｐｌｌを８．２に６周節する。この液をＡ
Ｉ夜とする。

別に、ｐ−グリオキサルフェニル吉草酸ビス（Ｎ−メチ
ルチオセミカルバゾン）　２０．４ｍｇを無水ジメチル
ポルムアミド０．５ｍｌに溶解する。ごの溶液を一５°
Ｃ〜−１０゛Ｃに冷却し、塩化ぎ酸イソブチル７．２μ
ｍ、トリーｎ−ブチルアミン１３．１μｍを順次加え、
３０分間攪拌した。この溶液をＢ液とする。

水浴上、Ａ液にＢ液の全量を加え、約１時間攪拌反応さ
せた。この反応混合物を実施例１に示した方法により精
製し２人血清アルブミンとして１０ｍｇ／ｍｌになるよ
うに液量を調整し、さらに５．７μｇ／ｍｌの濃度にな
るように塩化第一スズを加え。

バイアルに充填し、凍結乾燥を行い目的とする非放射性
組成物を得た。以上の操作はすべて無菌的に行った。

本実施例により得られた非放射性組成物は、水を加えて
溶解するとき、ごく薄い淡黄色の澄明な液を与える。

実施例４　テクネチウム−９９ｆＴｌ標識つき放射性診
断剤の製造（１） 実施例１の方法によって得た非放射性組成物をｐＨ３，
４の酢酸緩衝液１ｍｌに熔解し、これに塩化第一スズと
して７μｇに相当する第一スズイオンを吸着した陽イオ
ン交換樹脂（３ｍｇ）を加え、ついで過テクネチウム酸
ナトリウムの形でテクネチウム−９９ｍ　１　、　０ｍ
Ｃ１を含む生理食塩水溶液１゜０ｍｌを加え、１５分間
攪拌した。この溶液を室温で３時間以上放置した後、孔
径０．２２μｍのメンブレンフィルターを通すことによ
り、目的とするテクネチウム−９９ｍ標識つき放射性診
断剤を得た。

本実施例で得られたテクネチウム−９９ｍ標識つき放射
性診断剤は、ごく薄い淡黄色の澄明な液であり、ｐｌｌ
は約３．４である。

実ｈ１！ｉ例５　テクネチウム−９９ｍ標識つき放射性
診断剤の製造（２） 実施例２の方法によって得た非放射性組成物に過ナク不
チウム酸ナトリウムの形でテクネチウム−−９９ｍ、１
．０ｍＣ１を含む生理食塩水溶液１゜０ｍ１を加え、１
５分間攪拌することにより目的とするテクネチウム−９
９ｍ標識つき放射性診断剤をｆ４Ｆだ。以上の操作は無
菌的に行った。

本実施例で得られたテクネチウム−９９ｍ標識つき放射
性診断剤は、ごく薄い淡黄色の澄明な液であり、　　ｐ
Ｈは約４．５である。

実施例６　テクネチウム−９９ｍ標識つき放射性診断剤
の性質 実施例４及び５の方法で製造されたテクネチウム−９９
ｍ標識つき放射性診断剤の標識率を調べるため、シリカ
ゲルを保持層とし、ｎ−ブタノール：酢酸：水−４：１
：１の混合溶媒を展開溶媒とする薄層クロマトグラフィ
ーを行い、ラジオクロマトスキャナーで走査した。この
時、放射能は原点に単一なピークとして描出され、遊離
の過テクネチウム酸イオンに相当する放射能ピーク（１
？ｆ＝　０．８　）など放射性夾雑物の存在を認めなか
った。次いで、ヘロナール緩ｉｈ液（ｐｉｆ　８．６．
イオン強度０．０７　）を展開液とし、セルロースアセ
テートを泳動膜（膜中２　ｃｍ）とする電気泳動（５０
０Ｖ。

１５分）を行った後、ラジオクロマトスキャナーで走査
した。放射能の位置は、原線から正側に０．８ｃｍの位
置に単一ピークとして認め、かつ、この放射能ピークの
位置ば、ボンソー３Ｒによる人血清アルブミンの発色ハ
ンドと一致した。

上記の結果から２本発明の方法で製造されたテクネチウ
ム−９９ｍ標識つき放射性診断剤の標識率は、はぼ１０
０％であり、かつ、その電荷状態についても人血清アル
ブミンと差異を認めなかった。

実施例７　テクネチウム−９９ｍ標識つき放射性診断剤
の動物体内分布 実施例４及び５の方法で製造されたテクネチウム−９９
ｍ標識つき放射性診断剤の各々　０．０５ｍ１ずつをと
り、複数のＤＤＹ系雄系中マウス静脈に投与し、血中濃
度および体内分布の経時変化を調べた。結果を表１及び
表２に示した。また、実施例４で得られた放射性診断剤
に関する血中濃度と胃中放射能濃度の経時変化を図１に
、他法によって得られた結果と比較して示した。

表１　実施例４で得られた放射性診断剤のマウス体内分
布の経時変化（％／ｇ） 表２　実施例５で得られた放射性診断剤のマウス体内分
布の経時変化（％／ｇ） 本発明により得られたチフィ、チウム−９！１人血請）
′ルブミンは，従来法で得られるテクネチウム−９９ｍ
標識人血〆ｎアルブミンに比して高い初期血中濃度を示
し，かつ長時間にわたってこの血中濃度か維１４される
ことを面認した。ｉトた，ヨード　１３１標識人血清ア
ルフミンと同等の血中濃度および長ｏ４間の血中保持率
を示した。さらに。

遊離の過テクネチウム酸イオンあるいはヨードイオンの
出現を示す胃中放射能も他法と比べ低い値を示し２本品
の体内安定性が示された。

以−にの結果より２本発明により得られたテクネチウム
−９９ｍ標識人血清アルブミンの１．Ｉ４ｊい体内安定
性が証明されると共に，血液循環系のｂｉ’ｉ出，動態
検査および定量的測定を目的とする核医学診断の用途に
極めて適したものであることが示された。

実施例８　非放射性組成物の安定性（その１）実施例１
の方法で製造された非放射性組成物を。

冷蔵庫（４℃〜８°Ｃ）中で３０日間保存した後，実施
例４の方法によりテクネチウム−９９ｍ標識つき放射性
診断剤とし，これについて、実施例６の方法により薄層
クロマトグラフィー及び電気泳動を実施し，さらに実施
例７の方法によりマウスにおける体内挙動を調べた。

いずれの場合も，製造直後の非放射性組成物を用いて行
った実験の結果と同様の結果が得られ。

製造直後および３０日間保存後の非放射性組成物の間に
差を認めなかった。

実施例９　非放射性組成物の安定性（その２）実施例２
の方法で製造された非放射性組成物を。

冷蔵庫（４°Ｃ〜８℃）中で３０日間保存した後，実施
例５の方法によりテクネチウム−９９ｍ標識つき放射性
診断剤とし，これについて、実施例６の方法により薄層
クロマトグラフィーおよび電気泳動を実施し、さらに実
施例７の方法によりマウスにおＬＪる体内挙動を調べた
。

いずれの場合も、製造直後の非放射性組成物を用いて行
った実験の結果と同様の結果が得られ。

製造直後及び３０１」間保存後の非放射性組成物の間に
差を認めなかった。

実施例１０　　テクネチウム−９９ｍ標識つき放射性診
断剤の安定性 実施例５の方法で製造した。テクネチウムー９９ｍ標識
つき放射性診断剤を常温（２４°Ｃ〜２７’Ｃ）で３６
ｍ間保存した後実施例６の方法により薄ｊ習クロマＩ・
グラフィーおよび電気泳動を実施し、さらに実施例７の
方法によりマウスにおける体内挙動をＢＥべた。

いずれの場合も、製造直後のテクネチウム−９９１’ｎ
標識つき放射性診断剤について（Ｍられた結果と同様の
結果が得られ、！！造面直後よび３６時間保存後のテク
ネチウム−９９ｍ標識つぎ放射性診断剤の間に差を認め
なかった。

実施例１１　　非放射性組成物の毒性 実施例２に示した方法により得られた非放射性組成物を
、　Ｓ、Ｄ、系雌雄うット各１０匹の各群に対し。

体重１００ｇあたり１ｍｌを（予定してい誌人体投与　
量の４００倍に相当）、またＩＣＲ系雌雄マウス各１０
匹の各群に対し体重１０ｇあたり　０．５ｍｌ　（予定
している人体投与量の２０００倍）を、いずれも静脈内
投与した。別に対照群として同数の各動物群に対して、
同容量の生理食塩水を静脈内投与した。以上の各動物を
１０日間飼育し、毎日体重変化を記録した。体重変化に
おいて、非放射性組成物を投与した群と対照群の間には
有意の差は認められなかった。１０日間の飼育観察の後
、すべての動物を解剖し１各臓器について異常の有無を
観察したが異常を認めた動物はなかった。ずなわぢ２本
発明の製剤は予定している人体投与量の４００ないし２
０００倍を２種の実験動物に投与した場合においても全
く異常は認められなかった。

実施イタ１月２　ケクネヂウム〜９９ｍ標識つき放射性
診断剤の毒性 実施例５に示した方法により得られたテクネチウム−９
９ｍ標識つき放射性診断剤を、放射能を適度に減衰させ
た後、実施例１１と同様の方法により試験を行うとき、
テクネチウム−９！１　ｍ標識つき放射性診断剤を投与
した群と対照群の間には有意の左心、１認められなかっ
た。１０１４間の飼育観察の後。

すべての動物を解剖し、各臓器について異常の有無を観
察したが異常を認めたりＪ物はなかった。ずなわら２本
発明の製剤は予定している人体投与量の３００ないし１
５０（１（（’ｉを２種の実験動物に投与した場合にお
いても全く異常は認められなかった。

以上の実施例を示して本発明を説明してきたが。

当業者は、ごれらの実施例が２本発明を例示するために
意図されたものであり、その範囲をなんら制限するもの
ではないことを理解すべきである。

【図面の簡単な説明】

第１図は、実施例６で得られたテクネチウム−９９ｍ標
識人血清アルブミン、テクネチウム−９９ｍで直接的に
標識されたテクネチウム−９９ｍ標識人血清アルブミン
（市販の調製用キットを使用）およびヨード−１３１で
標識されたヨード−１３１標識人血清アルフミン（市販
品を使用）についてのマウスにおける血中濃度と胃中放
射能の経時変化を示すグラフである。 横　軸　：　投与後の経過時間（分） 縦　軸　：　投与放射能に対する単位重量当りの分布率
（９Ａ／ｇ） ○：本発明の化合物を用いて得られたテクネチウム−９
９ｍ標識人血清アルブミンのマウス血中濃度（％／ｇ）
。 △：テクネチウムー９９ｍで直接的に標識されたテクネ
チウム−９９ｍ標識人血清アルブミン（市販の調製用キ
ットを使用）のマウス血中濃度（％／ｇ）　　。 ロ：ヨード−１３１で標識されたヨード−１３１標識人
血清アルブミン（市販品を使用）のマウス血中濃度（％
／ｇ）。 ・：本発明の化合物を用いて得られたテクネチウー１ｚ
−９９ｍ標識人血清アルフミンのマウス胃中放射能濃度
（％／ｇ）。 ム：テク不チウム−９９ｍで直接的に標識されたテクネ
チウム−９９ｍ標識人血清アルフミン（市販の調製用キ
ットを使用）のマウス胃中放射能濃度（％／ｇ）。 ０：ヨード−１３１で標識されたコート−１３１標識人
血清アルブミン（市販品を使用）のマウス胃中放射能濃
度（％／ｇ）。 特許出願人　日本メジフィジックス株式会社’１０／ｇ
　　　　　ｓ／　＠ ０１０　　　３０　　　　６０ｍｉｎ −２（

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、化学式 （式中ｎは０〜４の整数、Ｒは水素若しくは炭素数１〜
   ３のアルキル基を表す）で示されるチオセミカルバゾン
   誘導体を生理活性化合物と結合させて形成することから
   なる化合物を含むことを特徴とする。放射性金属標識っ
   き放射性診断剤の製造に有用な非放射性組成物。 ２、化学式 （式中ｎはＯ〜４の整数、Ｒは水素若しくは炭素数１〜
   ３のアルキル基を表す）で示されるチオセミカルバゾン
   誘導体を、生理活性化合物と結合させて形成することか
   らなる化合物を含むことを特徴とする非放射性組成物を
   。 放射性金属イオンを含有する溶液と接触させることから
   なる放射性金属標識つき放射性診断剤。 ３、放射性金属イオンが、特許請求の範囲第１項記載の
   非放射性組成物と結合する低原子（ｉ１１ｉ状態に還元
   するのに十分な量の還元剤をさらに含有する特許請求の
   範囲第１項記載の非放射性組成物。 ４、特許請求の範囲第３項記載の非放射性組成物を５放
   射性金属イオンを含有する溶液と接触させることからな
   る放射性金属標識つき放射性診断剤。 ５、生理活性化合物がタンパ外抗生物質、ホルモン類、
   糖頬、脂肪酸およびそれらの誘導体からなる群より選ば
   れることを特徴とする特許請求の範囲第１項乃至第４項
   記載の非放射性組成物又は放射性診断剤。 ６、還元剤が第一スズ塩である特許請求の範囲第３項又
   は第４項記載の非放射性組成物又は放射性診断剤。 ７、放射性金属イオンが過テクネチウム酸（Ｔｃ−９９
   ｍ　）イオンであるような特許請求の範囲第２項乃至第
   ４項および第５項乃至第６項記載の放射性診断剤。