JPH06506142A - 有機化合物の濃縮ならびに精製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 有機化合物の濃縮ならびに精製法 本発明は、水溶性の非イオン性有機化合物、好ましくは膜（ｍｅｍｂｒａｎｅ） 上の接線濾過（ｔａｎｇｅｎｔｉａｌ　ｆｉｌｔｒａｔｆ。

口）の技術の使用による、例えばＸ−線、ＮＭＲおよび超音波診断のような診断 法における造影増強剤として有用である有機化合物の原料水溶液を濃縮ならびに 精製することを目的とする方法に関する。この方法はまた、もしあれば、過剰な 有用な反応体および反応溶媒の回収をも可能にする。これは、特に、Ｘ−縁結像 において現在広く使用されている高価な非−イオン性沃素化化合物を精製するた めに有用である。

不透明剤として非イオン性沃素化化合物を含有する造影剤の、Ｘ−線診断におけ る導入は、この技術状態における顕著な進歩を表し、その結果これらの造影剤が 伝統的な沃素化イオン性生成物については置き換わるであろう［グレインガー（ Ｇｒａｉｎｇｅｒ）およびドーソン（Ｄａｗｓｏｎ）。

クリニカルラジオロジー（Ｃ１ｉｎｉｃａｌ　Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ）　、１９９ ０゜４２、　ｌ−５参照］。

しかしながら、これらの生成物の合成法そして特に最終精製は、イオン性の造影 剤を得るために以前に使用されたものよりも複雑で費用がかかる。事実、中性の 沃素化不透明剤は、それらの水中の高い溶解度のためにこの溶媒からの沈殿によ って単離して精製することができないので、イオン性のものとは異なっている。

このため、次の問題がまだ好都合に解決されな（ではならないのである：すなわ ち、最終反応混合物中にあるイオン性の種、通常は無機塩、の除去、過剰な有用 な試薬および水溶性反応媒質の回収。実施されるべき好ましい技術（特許：Ｄ　 Ｅ　１９０９４３９、Ｇ　Ｂ　１４７２０５０、Ｅ　Ｐ　２６２８１参照）はニ ー溶媒、通常はジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）またはジメチルホルムアミド （ＤＭＦ）　、の蒸発による予備除去、 一残留物の水による希釈、 一残留反応媒質の、好ましくは塩素化溶媒による抽出、−陽イオンおよび陰イオ ンイオン交換樹脂のカラム系上での水性層の溶出、 一蒸発による溶出液の濃縮、 −中性型の最終不純物を除去するためのヒドロアルコール性（ｈｙｄｒｏａｌｃ ｏｈｏｌ　ｉｃ）混合物からの粗製残留物の結晶化、 のような複雑な一連“の操作を造影剤の原料溶液に行うことに基づくものである 。

この型の方法に関連する欠点は明らかである。例えばイオン交換樹脂用の大きな 精製プラントが必要とされ、それらの運転は非常に複雑で費用がかさむ。その上 、使用されるべき多量の水の濃縮のために大量の熱エネルギーが必要とされる。

また、塩素化有機溶媒のような汚染性で毒性の有機溶媒の使用、回収ならびに除 去も予見される。最後に、しかし最も小さいことではない問題として、極端に希 釈された溶液の濃縮によって、相当する不純物痕跡の濃縮および最終生成物の長 時間にわたる熱処理が起こる。

実施可能なもう一つの方法（特許：　Ｅ　Ｐ　８３９６４．Ｗ　Ｏ８９０８１０ １参照）は、分取液体クロマトグラフィーによる非イオン性造影剤の原料溶液の 精製を含む。この技術もまた極端に複雑で費用がかさみ、しかもその上この方法 は一般化した工業的応用には不適当である。

今日まで誰も、上述の化合物を精製するために限外濾過またはナノ濾過（ｎａｎ ｏｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）技術を使用しなかった。本発明の方法がはじめ文常識 に比較するならば極端に有望で全（予想外の結果を得ることによって、水溶性の 中性沃素化造影剤の高濃度の溶液にこの技術を実施する。

限外濾過（Ｕ、Ｆ、）またはナノ濾過（Ｎ、Ｆ、）膜を用いることによる接線濾 過法により低い相対質量（ｒｅｌａｔｉｖｅ　ｍａ−ｓｓ）をもつ有機不純物お よび／または無機塩を希薄水溶液から除去することができることは公知である［ ブンガイ・ピー・エム（Ｂｕｎｇａｙ　Ｐ、　Ｍ、　）　、ランズデール・エイ チ・ケイ（Ｌａｎ５ｄａｌｅ　Ｈ，に、）、デ・ビンホーｘム・エヌ（ＤｅＰｉ ｎｈｏ　Ｍ、Ｎ、）　、”シンセティック・メンブランズ：サイエンス、エンジ ニアリング・アンド・アプリケイシランズ（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｍｅｍｂｒａ ｎｅｓ：　５ｃｉｅｎｃｅ、　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ　ａｎｄ　Ａｐｐｌｉｃ ａｔｉｏｎｓ）　”、ディー・レイデル（Ｄ、　Ｒｅ１ｄｅｌ、　Ｃｌ８１゜１ ９８６）およびアプリゲート・エル・イー（Ａｐｐｌｅｇａｔｅ　Ｌ。

Ｅ、）、”メンプラン・セパレーション・プロセス（Ｍｅｍｂｒａｎｅ　５ｅｐ ａｒａｔｉｏｎ　Ｐｒｏｃｅｓｓ）　”、Ｃｈｅｗ、Ｅｎｇ−１第６３−８９ペ ージ、１１．０６．１９８４］。これらの膜は、与えられた値よりも低い相対質 量を有する物質に対して部分透過性であるので、比較的低い相対質量をもつ不純 物の一部は水とともに透過して、所望の生成物の濃縮以外に部分精製もできる。

濃縮工程に続いて水による透過しなかった溶液（残留物）の希釈工程を実施する ことにより、より高い水準の精製を達成することができる。ダイアフィルトレー ジョン（ｄｉａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）と命名されたこの工程には、残留物の脱 イオン水による補給／希釈が包含される。希釈された残留物は、残留する不純物 を透過させるために濾過膜を通して再び濾過される。

この技術の主たる欠点は、高い純度を得るために大量の補給水が残留物に加えら れなくてはならないこと、すなわち、高い希釈が必要とされることである。この ことは、大きな膜表面が必要とされるので、かなりの装置サイズを包含すること になる。さらに、もしもいくつかの透過種の回収が必要であるならば、そしてこ れが実情であって、透過物はたいへんなエネルギー消費と熱応力とをともなって 熱的に濃縮されねばならない。

大量の溶媒の使用はまた、結果として有用な生成物の損失をももたらす。２００ ０より小さい相対質量をもつ生成物（非イオン性沃素化造影剤のような）に対す る市場で入手可能な膜の排除（ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）は十分に高くはな（て、そ のためこの精製法の最終的な収率は公知方法によって得られるものよりも低い。

精製されるべき生成物のコストが非常に高く、収率の低下は受け入れることがで きないので、この欠点は特に重大である。

この方法のもう一つの制限因子は、もし腰を横切る浸。

透圧差であるＤＰ（ＤＰは残留物と透過物との間の浸透圧の差に相当する）が膜 モジュールの最大使用圧力（これは通常は２．５および４　Ｍ　Ｐ　ａの間の範 囲である）を超えるならば、分離の実施不能性によって与えられる。また一方で は、有用な透過物流量は、使用圧力がＤＰを１または２　Ｍ　Ｐ　ａ超過すると きにのみ得ることができることは公知である［ブンガイ・ビー・エム（Ｂｕｎｇ ａｙ　Ｐ、　Ｍ、　）、“シンセティック・メンブランズ（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ 　Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ）”引用文献、第１１０−１１２ページから］。この理由 により、２、５　Ｍ　Ｐ　ａより高いＤＰ膜内外圧を記録する溶液はナノ−また は限外濾過によっては都合よ（精製はされない。

これに関しては、表１が、例えば（Ｌ）−５−（２−ヒドロキシ−プロピオニル ）−アミノ−２，４，６−１−リョードービス−（１，３−ジヒドロキシ−イソ プロビル）イソフタルアミド［イオパミドール（ＩＯＰＡＭＩＤＯＬ）　、ブラ フ：ｙ　（Ｂｒａｃｃｏ）の特許Ｇ　Ｂ　１４７２０５０、実施例１、化合物Ａ ］を含有する原料溶液について、引用文献を考慮しながら予見し得る情況を示し ている。

艮ユ・２０℃で操作する、イオパミドール、塩化ナトリウム（ＮａＣ１）　、２ −アミノ−１，３−プロパンジオール（ＡＰＤ）　、ジメチルアセトアミド（Ｄ ＭＡＣ）を含有する水溶液について予見し得る浸透圧および膜内外圧 ａ）各成分に対する排除値は、使用された膜型［ＮＡＮＯＦＩＬＭ”ＮＦ４Ｇ、 フィルレムチック社（Ｆｉｌｍ　Ｔｅｃ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ／ダウ・ケミ カル（Ｄｏｔ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ）　］の製造者。

によって供給されたデータから、または純粋な成分の水溶液から実験的に、導か れた。

ｂ）精製されるべき溶液の浸透圧は、ファント・ホック（Ｖａｎ’ｔ　Ｈｏｆｆ ）の方程式［ブンガイ・ビー・エム（Ｂｕｎｇａｙ　Ｐ、Ｍ、）　、”シンセテ ィック・メンブランズ（５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｍｅｗｅｂｒａｎｅｓ）　、引用 文献、第１０９−１５３ページ］に従って計算された。

Ｃ）予見し得る膜内外圧は残留物と透過物との浸透圧の間の差によって計算され た。

イオパミドール０．７Ｍの溶液（溶液Ａ）を使用するとき、非常に高い浸透圧お よび明らかに望ましくないＤＰ膜内外圧が予見され、一方受容できる精製のため に大体において有用である同じ化合物の最大濃度は、０．２モル／ｌ　（溶液Ｂ ）で予見される。この濃度限界はあまりに低くて、使用されるべき液体の体積お よびその結果として装置のサイズおよびその経済的運転に結局負の影響力をもつ であろう。

人は、非イオン性の沃素化造影剤溶液に適用される限外濾過またはナノ濾過は、 極端に高い圧力のために不可能であるか、または希釈された溶液を用いて作業さ れるときの公知方法と比較して競争できないであろうと予想したであろう。

これに反して、本発明の方法は、非伝統的やり方で運転することができる革新的 濾過ユニットの実現のおかげで、すなわち、操作のための通常の膜内のシステム 作動圧力を保ちながら、造影剤の高濃縮溶液および残留物の補給のための限定さ れた水の体積を用いることによって、優れて、完全に予想外の程度の所望生成物 の精製ならびに回収を記録した。濾過装置は、添付の図１に示されるように、２ つの濾過グループを連続して接続することによって構成された。第２のグループ は第１グループと類似しているが、サイズがより小さくて第１工程からの透過物 中に残留する少量の沃素化化合物を最終生成物の損失なしに回収するようにデザ インされた。２つの濾過ユニット（ユニット１／ユニツト２）の膜表面の間の比 率は、１．５から６まで、好ましくはヂ２．５から４まで、の範囲であることが できる。適当な膜は、８５％以下、好ましくは７０％未満、の塩化ナトリウムに 対する排除（濃度２０００ｐｐｍ、圧力１．６ＭＰａ、＠度２５℃で測定）およ び８５％より高い、好ましくは９５％より高い、ラフィノースに対する排除を特 徴とする市販の膜から選出ＯＦＩＬＭ　（商標名）ＮＦ４０［フィルムチック（ ＦｉｌｍＴｅａ）　／ダウ・ケミカル（Ｄｏｔ　Ｃｈｅｗ＋１ｃａｌ）　〕、Ｒ ＯＭＥＭＢＲＡ　（商標名）Ｓ　Ｕ−２０Ｏ３，Ｓ　Ｕ−２２Ｏ３，Ｓ　Ｕ−６ ００［トーレイ（Ｔｏｒａｙ）］、Ｎ　Ｔ　Ｒ７４１０、Ｎ　Ｔ　Ｒ４５５０［ 二ｙトー（Ｎｉｔｔｏ）　］、ＭＯＬＳＥＰ（商標名）ＤＲＡ−４０２０［ダイ セル（Ｄａｉｃｅｌ）　］、００３Ｍ０ＴＩＣ３０３Ｍ０４１１Ｔ１１０１２． ４１１ＴＭＸＯ２，４１１ＴＢＱＯ１、または不斉ポリスルホン膜、すなわちＰ ＳＲＯ［ミリポア（輩１１１ｉｐｏｒｅ）］。

もちろん、もし熟練した技術者が同様の特徴をもつ他の型や膜を使用するならば 、結果は近いものであり、そのため上記のリストは本発明に対して完全に非限定 的なものである。接線濾過ユニットは管状であるかまたは好ましくは平らである かまたはらせん状に曲げた膜を備えていることができる。

使用温度は、使用する膜に従って１０℃ないし９０℃、好ましくは２５℃ないし ４５℃、の範囲である。

使用圧力は、１．５ないし５．５ＭＰａ、好ましくは２ないし３．５ＭＰａ、の 範囲である。

濾過ユニットは、もしあるならば溶媒を回収し、そしてそれらの回収の前に透過 物中にある塩、過剰な有用反応体および反応副生物を濃縮するための蒸発−冷却 器グループに接続される。さらにそれは後半の段階において、少体積のイオン交 換樹脂のガードと統合されて、もしまだ存在するならばイオン性の種の最後の痕 跡の完全な除去を行うことができる。これらのカラムの作動には、その限定され たサイズのため事実上のエネルギー消費または相当の特別コストは包含されない 。

この濾過ユニットは、驚くべきことに極端に高い造影剤濃度という条件下でも作 動することができる。事実、処理されるべき水溶液は通常　重量で（ｗ／ｗ）　 １５ないし６０％、好ましくは２０ないし５０％の範囲の濃度の非イオン性水溶 性沃素化化合物、約１５０より低い相対質量をもつ、アルカリまたはアルカリ土 類金属またはアンモニウムあるいはアルキルアンモニウムの塩化物、臭化物、沃 化物、亜硫酸塩のような無機塩、約２００より低い相対質量をもつ有機化合物、 一般にはアミノアルコール、例えば２５％（ｗ／ｖ）以下、好ましくは１５％以 下の濃度のジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、エタノール、ジメチ ルアミノエタノールのような水溶性溶媒、を含んでいる。

造影剤、無機塩、約２００より低い相対質量の有機化合物および溶媒（ＤＭＡＣ ，ＤＭＦなど）を含む原料溶液を第１濾過グループの膜上にポンプで送る。水、 塩、２００より小さい相対質量の有機化合物およびもしあるならば溶媒、造影剤 に関して部分濃縮され精製された膜を通った透過物および残留物は、少量の脱イ オン化補給水で希釈後層１工程で再循環させる。まだ少量の沃素化化合物を含む 透過物は、第２濾過グループの方へ進む。

ここから、新しい残留物は、回収された造影剤を十分に精製するために第１濾過 グループに流れて戻り、一方策２濾過グループの透過物は、塩、回収されるべき 有機化合物、あるとすれば溶媒の水溶液より成り、造影剤を含んでいない。

この溶液は、蒸発によって濃縮され、その中の有用な種の回収が行なわれる。

ダイアフィルトレージョン工程中に使用される補給水は通常、沃素化化合物１モ ルあたり１２ｋｇを超えず、好ましくは８ｋｇ１モル以下である。

この方法によって得られる精製度は、最終再循環残留物中の残留不純物の総量が 最初のそれの１０％、好ましくは５％を超えないようなものである。濾過パラメ ーター、特に、残留物流量と同様に溶液ならびに希釈水供給量そしてもちろん操 作圧力は、上記の純度を得るために濾過膜のサイズおよび多孔率に関連して実験 的に選択されるべきである。

最終再循環残留物は、必要ならば最終生成物の結晶化を行わせる前にすべての無 機塩の痕跡を除去するためにイオン交換樹脂のカラムの小さなガード上でパーコ レートすることができる。

本発明の方法に従えばダイアフィルトレージョン段階中に供給される補給水の量 の関数として得られる精製水くほど良い。

嚢」−：イオパミドール１モルあたりに加えられた補給水の量に関連させた、イ オパミドール、ＮａＣＬＡＰＤ、ＤＭＡＣを含有する水溶液中の不純物の含分率 残留水準 た。

ｂ）各成分に対する排除値は、ＮＡＮＯＦＩＬＭ　（商標）ＮＦ４０の膜製造者 によって供給されたデータから、または、純粋な成分の水溶液によって実験的に 、導かれた。

Ｃ）方程式［アブチル・ビー（Ａｐｔｅｌ　Ｐ）　、クリフトン・エム（Ｃ１ｉ ｆｔｏｎ　Ｍ）　、”シンセティック・メンブランズ（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｍ ｅｍｂｒａｎｅｓ）−１引用文献、第２４９−３０５ページ］　： Ｃ’Ａ＝Ｃ”Ａ−ｅ　ｘ　ｐ　［−ＶＷ／Ｖ’（１−ＲＡ）Ｅここで： ＶＷ＝補給水体積 ｖ’　＝　残留物体積 ＣＡ＝成分Ａの濃度 ＣｏＡ＝　成分Ａの初期濃度 Ｒ，＝　成分Ａに対するｇ％除 ｄ）実験値 本発明の方法は、はじめて、Ｘ−線水溶性非イオン性不透明剤の原料溶液を簡単 で経済的でしかも環境的に受容できるように濃縮および精製することを可能にす る。

特に、それは、造影化合物およびその他の有用な成分のより高い回収収率、その 総除去を越えるイオン交換樹脂を再生するために必要とされる大量の塩基および 酸反応体の除去、および溶出液の濃縮のために必要な水蒸気の顕著な減少を可能 にする。最後に、それは塩素化溶媒のような有機毒性溶媒を用いる反応媒質の抽 出を回避する。これらはすべて経済的ならびに環境的観点からの重要な操作上の 利点を意味している。

表３は、本発明の方法がイオパミドール１０００ｋｇの精製について当技術分野 の状態にもたらす利点を示している。

艮１：接縫濾過によるイオパミドール１０００ｋｇの脱塩および有用な副生物の 回収法の全消費量。

当技術分野の状態との比較 本発明の方法はまた、Ｘ−線診断に使用するかＮＭＲ診断に使用するためのすべ ての非イオン性の水溶性造影剤の溶液に適用することもできる。

特に、これは好ましくは、たとえそれらが単量体であっても、二鳳体であっても 、または三量体であっても、すべての非イオン性水溶性沃素化化合物の溶液に適 用することができる。

下記の実験例は、本発明の詳細な説明するが、それを限定はしない。指示された パラメーターの別の可能な変化は、習熟した技術者には完全に明白である。

実　施　例　１ （Ｌ）−５−（２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−２，４，６−トリヨー ドービスー（１，３−ジヒドロキシ−イソプロビル）−イソフタルアミド（イオ パミドール：特許Ｇ　Ｂ　１４７２０５Ｇ、実施例１）の精製イオパミドール１ ５．５ｋｇを含む水溶液（２２％、　ｗ／ｗ）７０ｋｇ、塩化ナトリウム２．３ 　ｋｇ、酢酸ナトリウム１，６−１２−アミノ−１，３−プロパンジオール４． ４ｋｇおよびジメチルアセトアミド１２ｋｇ１全部で４ｍのＴＦＭ”ＤＥＳＡＬ −Ｇ　−５膜（第１工程用の２．５”×４０”らせんモジュール１枚および第２ 工程用の２．５”×２１“らせんモジュール１枚）をとりつけた２一工程濾過プ ラントのタンク内に供給する。第１段階（１，５ｈ）においては、両工程につき 使用圧力３ＭＰａ、再循環速度７５０１／ｈで３０℃で操作することによって溶 液を約３７　ｋｇまで濃縮する。次に、ダイアフィルトレーション工程を、計量 ポンプにより水を連続して再組込みすることにより始める。この工程は６．５時 間後に導電率が１０００ｍ　Ｓ　／　ａｓ未浦に下がったとき停止させ、最初の イオパミドールの９９．６％を含む（ＨＰＬＣ決定）最終残留物を１対のイオン 交換樹脂のカラム上でパーコレートさせ、続いて結晶化させる。必要とされる分 析特徴に従う純粋な生成物１４．６ｋｇ（精製収率：９４．２％）が得られる。

重量がほぼ１２０ｋｇの透過物はイオパミドールを最初の量の０．４％より少な く、そして混合物中のその他の種を最初の量の９６％より多く含有している。こ の透過物！、有用な成分の回収工程に付す畢。回収は、比較的少。

量の希釈水のおかげで非常に簡単で安上がりである。

実　施　例　２ ５−（Ｎ−メチル−ヒドロキシアセチル）アミノ−２゜４．６−トリヨードービ スー（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−イソフタルアミド［イソプロビル（ Ｉｏ■ｅｐｒｏｌ）：　Ｅ　Ｐ　２６２８１．実施例１１］の精製イソプロビル １４．２ｋｇを含有する水溶液（２８％。

ｗ／ｗ）　５０　ｋｇ−塩化ナトリウム１．９ｋｇ、酢酸ナトリウム１．５ｋｇ 、１−アミノ−２，３−プロパンジオール０．９眩およびジメチルアミノエタノ ール１５ｋｇを実施例１に記載したようならせん状に曲げたモジュールの４ｍの ＮＡＮＯＦＩＬＭ　Ｎ　Ｆ　４０膜を備えた濾過ユニットのタンク内に供給する 。精製を実施例１と同様に実施する。１３．２ｋｇの純粋な生成物を得る（総合 精製収率：９３％）。

実　施　例　３ １．３−ビス［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−５−（１， ３−ジヒドロキシ−イソプロビル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨード ーベンゾイルーアミノ］−２−ヒドロキシプロパン（イタリア国特許出願ｎ　’ 　２２０８８Ａ　／　９０、実施例１）の精製上記の生成物１４．８ｋｇを含有 する水溶液（３７％ｗ／ｗ）４０ｋｇ、塩化ナトリウム１．１ｋｇ、酢酸ナトリ ウム２．４−および１，３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン０゜５ｋｇを、 実施例１に記載した手順で精製する。１４．４μの純粋な生成物が得られる（精 製収率：９７．３％）。

図１：濾過プラント略図 補正書の写しくＩＩ訳文）提出書 （特許法第１８４条の８） 平成５年８月２０日 １、特許出願の表示　ＰＣＴ／ＥＰ９２１００３４１、発明の名称　有機化合物 の濃縮ならびに精製法３、特許出願人 住所　イタリア国、　２０１３４ミラノ、ヴイアエ、フォッリ、５０氏名　ブラ ソフ　エッセ、ビ、ア、　（ほか１名）４、代理人 住所　〒１７０　東京都豊島区東池袋１丁目２８番１号グローリア初穂池袋７０ ８号 ６、添付書類の目録 英文差替シート３．３８頁（原ｓｉｔ訳文３頁４行〜４頁８行）実施可能なもう 一つの方・法（特許：　Ｅ　Ｐ　８３’１６４．　Ｗ　０８９０８１０１参照） は、分取液体クロマトグラフィーによる非イオン性造影剤の原料溶液、の精製を 含む。この技術もまた極端に複雑で費用がかさ、み、しかもその上この方法は一 般化した工業的応用には不適当である。

Ｅ　Ｐ　０３９１６２１は、イオン化ヒドロキシエチル澱粉製造の任意の精製工 程として、限外濾過又はカラムクロマトグラフィーを使用する可能性を述べてい る。

限外濾過又は逆浸透技術に関する一般的論文は、”分離工程技術ハンドブック（ Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　５ｅｐａｒａｔｉｏｎ　Ｐｒｏｃｅｓｓ　Ｔｅｃｈｎ ｏｌｏｇｙ）Ｒ，Ｗ、　Ｒｏｕｓｓｅａｕ編、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄＳ ｏｎｓ、　１９８７年、に見られる。

ダイアフィルトレージョン（ｄｉａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）法は、例えば”化学 技術者用の分離技術（Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ　Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ。

ｆｏｒ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ）”、　Ｐ、Ａ、　Ｓｃｈｗｅ ｉｔｚｅｒ編、ＭｃＧｒａｔ　Ｈｉｌｌ　Ｂｏｏｋ　Ｃｏｍｐａｎｙ＋　１９８ ８年、に記載されている。本発明の方法がはじめて、常識に比較するならば極端 に有望で全く予想外の結果を得ることによって、水溶性の中性沃素化造影剤の高 濃度の溶液にこの技術を実施する。

限外濾過（Ｕ、Ｆ、）またはナノ濾過（Ｎ、Ｆ、）膜を用いることによる接線濾 過法により低い相対質量（ｒｅｌａｔｉｖｅ■ａｓｓ）をもつ有機不純物および ／または無機塩を希薄水溶液から除去することができることは公知である［ブン ガイ・ピー・エム（Ｂｕｎｇａｙ　Ｐ、Ｍ、）　、ランズデール・エイチ・ケイ （Ｌａｎ５ｄａｌｅ　Ｈ，Ｋ、　）　、デ・ビンホ・エムーエヌ（ＤｅＰｉＱｈ ｏ　Ｍ、Ｎ、）　、”シンセティック・メンブランズ：サイエンス、エンジニア リング・アンド・アプリケイションズ（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｍｅｍｂｒａｎｅ ｓ：　５ｃｉｅｎｃｅ、　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ　ａｎｄ　Ａｐｐｌｉｃａｔ ｉｏｎｓ）”、ディー・レイデル（Ｄ、　Ｒｅ１ｄｅｌ、　Ｃｌ８１゜１９８６ ）およびアプリゲート−ｘル・イー（Ａｐｐｌｅｇａｔｅ　Ｌ。

Ｅ、）、“メンプラン・セパレーション・プロセス（１１ｅ＊ｂｒａｎｅ　５ｅ ｐａｒａｔｉｏｎ　Ｐｒｏｃｅｓｓ）　”、Ｃｈｅ＋ｏ、Ｅｎｇ、、第６３−８ ９ページ、１１．０６．１９８４］。これらの膜は、与えられた値よりも低い相 対質量を有する物質に対して部分透過性であるので、比較的低い相対質量をもつ 不純物の一部は水とともに透過して、所望の生成物の濃縮以外に部分精製もでき る。濃縮工程に続いて水による透過しなかった溶液（残留物）の希釈工程を実施 することにより、より高い水準の精製を達成することができる。

英文差替シート１３〜１４頁（原翻訳文１３頁１１行〜１５頁末行）イオパミド ール１５．５ｋｇを含む水溶液（２２％、　ＷＯＷ）７０ｋｇ、塩化ナトリウム ２．３ｋｇ、酢酸ナトリウム１．６−１２−アミノ−１，３−プロパンジオール ４．４ｋｇおよびジメチルアセトアミド１２ｋｇと、全部で４　ｍ　２のＴＦｉ ｌ”ＤＥＳＡＬ−Ｇ　−５膜（第１工程用の２．５″×４０”らせんモジュール １枚および第２工程用の２．５”×２１”らせんモジュール１枚）をとりつけた ２一工程濾過プラントのタンク内に供給する。第１段１（１，５ｈ）においては 両工程につき使用圧力３　Ｍ　Ｐ　ａ、再循環速度７５０１／ｈで３０℃で操作 することによって溶液を約３７ｋｇまで濃縮する。次に、ダイアフィルトレージ ョ工程を、計量ポンプにより水を連続して再組込みすることにより始める。この 工程は６．５時間後に導電率が１０００ｍ　Ｓ　／　＞未満に下がったとき停止 させ、最初のイオパミドールの９９．６％を含む（ＨＰＬＣ決定）最終残留物を １対のイオン交換樹脂のカラム上でパーコレートさせ、続いて結晶化させる。必 要とされる分析特徴に従う純粋な生成物１４．６ｋｇ（精製収率：９４．２％） が得られる。

重量がほぼ１２０ｋｇの透過物はイオパミドールを最初の量の０．４％より少な く、そして混合物中のその他の種を最初の量の９６％より多く含有している。こ の透過物を、有用な成分の回収工程に付す。回収は、比較的少実　施　例　２ ５−（Ｎ−メチル−ヒドロキシアセチル）アミノ−２゜４．６−１−リョードー ビスー（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−イソフタルアミド［イソプロピル （Ｉｏｍｅｐｒｏｌ）：　Ｅ　Ｐ　２６２８１．実施例ＩＩＩの精製イソプロピ ル１４．２ｋｇを含有する水溶液（２８％。

ｖ／ｗ）　５０　ｋｇ　１塩化ナトリウム１．９ｋｇ、酢酸ナトリウム１．５ｋ ｇ、１−アミノ−２，３−プロパンジオール０．９眩およびジメチルアミノエタ ノール１５ｋｇを実施例１に記載したようならせん状に曲げたモジュールの４　 ｍ　２のＮＡＮＯＦＩＬＭ　Ｎ　Ｆ　４０膜を備えた濾過ユニットのタンク内に 供給する。精製を実施例１と同様に実施する。１３．２ｋｇの純粋な生成物を得 る（総合精製収率：９３％）。

１．３−ビス［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−５−（１， ３−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨード ーベンゾイルーアミノ］−２−ヒドロキシプロパン（イタリア国特許出５１ｎ　 ’　２２０８８Ａ　／　９０．実施例１）の精製上記の生成物１４．８ｋｇを含 有する水溶液（３７％ｗ／ｗ）４０ｋｇ、塩化ナトリウム１．１ｋｇ、酢酸ナト リウム２．４−および１．３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン０゜５ｋｇを 、実施例１に記載した手順で精製する。１４．４−の純粋な生成物が得られる（ 精製収率：　９７．３％）。

色１：図１に記載された流体の平均百分率組成補正された請求の範囲 １、濃度範囲が重量で１５ないし６０％の範囲であって、溶解不純物として無機 塩および／または相対質量約２００未満の水溶性の残留未消費有機反応体および ／または水溶性有機溶媒を含有する、非イオン性、水溶性、沃素化造影増強性有 機化合物の水溶液から、該有機化合物を濃縮ならびに精製する方法において、下 記の工程を特徴とする。該方法： ａ）上記の水溶液を、２工程式のカスケード接続された接線濾過装置の第１濾過 工程に供給する・ここで該装置は、８５％以下の塩化ナトリウム排除と８５％を 越えるラフィノース排除とを有する濾過膜を備えている。

ｂ）該第１濾過工程からの濾液／透過物を第２濾過工程に送る：ここで第１およ び第２濾過工程の各該濾過膜表面の比は１．５ないし６である： Ｃ）該第２濾過工程からの残留物を第１濾過工程からの残留物へ連続的に再循環 し、得られた残留物を水で希釈する：ここで該水の量は精製工程に付されている 上記の有機化合物１モル当たり１２ｋｇを越えない：ｄ）上記の得られた残留物 に対して工程ｂ）ないしＣ）を繰り返して、第１濾過工程からの最終残留物中の 該有機化合物を、残留不純物の総量が初期の不純物総量の１０％以下となる純度 で得る。

２、工程ｄ）を繰り返して、残留不純物の総量を初期の不純物総量の５％以下に 到達させる、請求の範囲１に記載の方法。

３、第１濾過工程と第２濾過工程との濾過膜表面の比率が２．５ないし４である 、請求の範囲１の方法。

４、濾過膜が７０％以下の塩化ナトリウム排除および９５％より高いラフィノー ス排除を有する、請求の範囲１〜３に記載の方法。

５、第１および第２濾過工程の操業温度が１０℃ないし９０℃の範囲である、請 求の範囲１〜４のいずれか１項に記載の方法。

６、第１および第２濾過工程の操業温度が２５℃ないし４５℃の範囲である、請 求の範囲１〜５のいずれか１項に記載の方法。

７、第１および第２工程の操業圧力が、１．５ないし５゜５　Ｍ　Ｐ　ａの範囲 である、請求の範囲１〜６のいずれか１　・項に記載の方法。

８、第１および第２工程の操業圧力が、２ないし３．５Ｍ　Ｐ　ａにの範囲であ る、請求の範囲１〜７のいずれか１項に記載の方法。

９、濾過装置が、第２工程からの透過物の揮発性成分を回収するための蒸発−凝 縮器グループに接続されている、請求の範囲１に記載の方法。

１０、最終残留物を、陰イオン性および陽イオン性イオン交換樹脂のガードを通 過させる、請求の範囲１〜９に記載の方法。

１１、工程Ｃ）において、水の量が該有機化合物１モル当たり８ｋｇを越えない 、請求の範囲１に記載の方法。

１２、前記の非イオン性、水溶性、沃素化造影増強剤が、Ｘ−線不透明化剤であ る（Ｌ）−５−（２−ヒドロキシープロピオニル）−アミノ−２，４，６−トリ ヨードービスー（１，３−ジヒドロキシ−イソプロピル）−イソフタルアミドで ある、請求の範囲１に記載の方法。

１３、前記の非イオン性、水溶性、沃素化造影増強剤が、Ｘ−線不透明化剤であ る５−（Ｎ−メチルヒドロキシアセチル）−アミノ−２，４，６−トリヨードー ビスー（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−イソフタルアミドである、請求の 範囲１に記載の方法。

１４、前記の非イオン性、水溶性、沃素化造影増強剤が、Ｘ−線不透明化剤であ る１、３−ビス［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−５−（１ ，３−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−２，４゜６−トリヨー ドーベンゾイルーアミノ］−２−ヒドロキシプロパンである、請求の範囲１に記 載の方法。

１５、連続して接続された二つの濾過装置（Ａ）および（Ｂ）と、該第１濾過装 置（Ａ）に沃素化有機化合物の原料溶液を供給する入口とを含み、該第１濾過装 置（Ａ）と第２濾過装置（Ｂ）との夫々の濾過膜表面の比が１．５ないし６であ る、請求の範囲工ないし１４に記載の方法を実施するための２工程式接線濾過プ ラントであって、下記を特徴とする該プラントニ ー該第１濾過装置（Ａ）の残留物出口が、再循環回路ｅ）によって同じ該第１濾 過装置（Ａ）に接続されていること； 一該第１濾過装置（Ａ）の透過物出口が、回路Ｃ）によって該第２濾過装置（Ｂ ）の供給入口に接続されていることニ ー該第２濾過装置（Ｂ）の残留物出口が、再循環回路ｆ）によって該第１瀘過− 装置（Ａ）に接続されていること； 一該第１濾過装置（Ａ）が補給水ラインｂ）用の接続手段を備えていることニ ー該第２濾過装置（Ｂ）の透過物出口が、回路ｄ）によって廃棄システム又は第 ２回収システムに通じていること；および −該第１濾過装置（Ａ）の最終残留物出口が、純粋な沃素化化合物を回収す゛る ための主要回収回路ｇ）に通じていること。

１６、該第２濾過装置（Ｂ）の透過物出口が回路ｄ）を介して蒸発器ユニットＣ に接続され、該蒸発器は凝縮器を備えている、請求の範囲１５に記載の濾過プラ ント。

１７、該第１濾過装置（Ａ）の最終残留物出口が回路ｄ）を介して陰イオン性お よび陽イオン性樹脂のガードに接続されている、請求の範囲１５に記載の濾過プ ラント。

国際調査報告　。、Ｔ１．−０゜つ／ｎｎｔｌ＋

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．第１工程からの炉液／透過物をさらに濾過するために第２工程まで通過させ 、この第２工程からの残留物ならびに希釈のための比率の水を連続的に第１工程 の残留物に再循環させる透過可能な濾過膜を用いる、２−工程カスケード接続さ れた接線濾過装置の第１工程に連続的に溶液を供給することによって不純物を分 請することを包含し、上記希釈水の割合が精製される中性有機化合物１モルあた り１２ｋｇを超えないことおよび第１工程からの最終再循環残留物中に存在する 下記有機化合物の精製度が、その中の残留不純物の総量が最初の量の１０％を超 えないような量であるように、濾過パラメーター、すなわち操作圧力および残留 物流量と同様に溶液および希釈水の供給量、が濾過膜のサイズおよび多孔度との 相関関係で選択されること、を特徴とする，その濃度範囲が重量で１５ないし６ ０％の範囲であって溶解不純物として無機塩および／または水溶性の残留未消費 有機反応体および／または水溶性有機溶媒を含有する非イオン性有機化合物の水 溶液から非イオン性有機化合物を濃縮ならびに精製する方法。 ２．濾過装置が、第２濾過工程が第１工程より小さくて、第１および第２ユニッ トの膜表面の比率が１．５ないし６、好ましくは２．５ないし４、の範囲である 濾過ユニットを有することを特徴とする、請求の範囲１に記載の方法。 ３．濾過膜が，８５％より低い、好ましくは７０％より低い、塩化ナトリウム排 除および８５％より高い、好ましくは９５％より高い、ラフィノース排除によっ て特徴づけられる、請求の範囲１に記載の方法。 ４．濾過膜が下記のもの： ＴＦＭＴＭＧ−５［デサル（Ｄｅｓａｌ）］，ＮＡＮＯＦＩＬＭＴＭ［フィルム テック（Ｆｉｌｍ　Ｔｅｃ）／ダウ・ケミカル（Ｄｏｗ　Ｃｈｃｍｉｃａｌ）］ ，ＲＯＭＥＭＢＲＡＴＭ　ＳＵ−２００ＳまたはＳＵ−２２０５またはＳＵ−６ ００［トーレイ（Ｔｏｒａｙ）］， ＮＴＲ７４１０またはＮＴＲ４５５０［ニットー（Ｎｉｔｔｏ）］，ＭＯＬＳＥ ＰＴＭＤＲＡ−４０２０［ダイセル（Ｄａｉｃｅｌ）］，ＯＳＭＯＴＩＣＴＭＯ ＳＭＯ４１１ＴＭ０１、または４１１ＴＭＸ０２または４１１ＴＢＲ０１、 ＰＳＲＯ［ミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）］，の中から選択される、請求の範 囲１に記載の方法。 ５．濾過ユニットの使用温度が１０°ないし９０℃、好ましくは２５℃ないし４ ５℃、の範囲である、請求の範囲１に記載の方法。 ６．濾過ユニットの使用圧力が、１．５ないし５．５ＭＰａ、好ましくは２ない し３．５ＭＰａの範囲である、請求の範囲１に記載の方法。 ７．濾過装置が、揮発性成分を回収するための蒸発−冷却器ユニットを備えてお り、しかも場合により、第１濾過ユニットからの最終再循環残留物中のあらゆる イオン性不純物痕跡を避けるため連続して接続した陰イオンおよび陽イオンイオ ン交換樹脂のガードとも統合されている、請求の範囲１に記載の方法。 ８．水溶性の非イオン性有機化合物濃度が重量で１５ないし６０％、好ましくは ２０ないし５０％、であり、ダイアフィルトレーション段階用に使用される補給 水の量が有機化合物１モルあたり水１２ｋｇ未滿、好ましくは１モルあたり８ｋ ｇ未満、であり、そして第１濾過ユニットからの最終再循環残留物中の不純物の 総量が最初の量の１０％未満、好ましくは５％未満、である、前記請求の範囲の いずれか１項に記載の方法。 ９．水溶性の非イオン性有機化合物が、診断法、好ましくはＸ−線、ＮＭＲおよ び／または超音波診断、における造影増強剤として普通に使用される、請求の範 囲１ないし８に記載の方法。 １０．有機化合物が、水溶性の非イオン性沃素化化合物である、請求の範囲９に 記載の方法。 １１．沃素化有機化合物が、好ましくは単量体または二量体であるＸ−線不透明 剤である、請求の範囲１０に記載の方法。反応混合物中の不純物は通常、１５０ 未滿の相対質量をもつアルカリまたはアルカリ土類−金属、またはアンモニウム またはアルキルアンモニウムイオンの塩化物、臭化物、沃化物または亜硫酸塩の ような無機塩、２００未滿の相対質量をもつアミノアルコール類のような過剩な 有機反応体およびジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアミ ノエタノール、エタノールのような水溶性有機溶媒である。 １２．Ｘ−線不透明剤が、化合物（Ｌ）−５−（２−ヒドロキシ−プロピオニル ）−アミノ−２，４，６−トリヨードービス−（１，３−ジヒドロキシ−イソプ ロピル）−イソフタルアミドである、請求の範囲１１に記載の方法。 １３．Ｘ−線不透明剤が、化合物５−（Ｎ−メチルヒドロキシアセチル）−アミ ノ−２，４，６−トリヨード−ピス−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−イ ソフタルアミドである、請求の範囲１１に記載の方法。 １４．Ｘ−線不透明剤が化合物１，３−ビス［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロ ピオニル）アミノ−５−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボ ニル−２，４．６−トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−２−ヒドロキシプロパ ンである、請求の範囲１１に記載の方法。 １５．ユニット１とユニット２との膜表面の比率が１．５ないし６、好ましくは ２．５ないし４であり、それがまた蒸発−冷却器ユニットからも成り、そして場 合により陰イオンおよび腸イオンイオン交換樹脂のガードより成る、事実上カス ケードで接続された２つの濾過ユニットより成ることを特徴とする、請求の範囲 １の方法を実施するための接線濾過プラント。